ES2225052T3 - Derivados de 9-(3,5-dimetoxifenil)-5,8,8a,9-tetrahidrofuro(3,4,6,7)nafto(nafto(2,3-d)(1,3) dioxol-6(5ah)-ona, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de 9-(3,5-dimetoxifenil)-5,8,8a,9-tetrahidrofuro(3,4,6,7)nafto(nafto(2,3-d)(1,3) dioxol-6(5ah)-ona, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuestos de Fórmula (I):**(Fórmula)** en la cual: R representa: - un grupo de fórmula (i): **(Fórmula)** donde: X e Y, idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, amino, alquilamino(C1-C6) lineal o ramificado, o dialquilamino(C1-C6) lineal o ramificado, W representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo, - un grupo de fórmula (ii): **(Fórmula)** donde: representa un enlace sencillo o una cadena alquileno(C1-C6) lineal o ramificada, eventualmente sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno e hidroxi, e incluyendo eventualmente una insaturación, G representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -OR2, -O-T1-NR3R4, -O-T1-NR2-T¿1-NR3R4, -NR3R4, -NR2-T1-NR3R4, -NR2-T1OR5, -NR2-T1-CO2R6, -NR2-T1-C(O)R6, -C(O)-NR3R4, -C(O)-NR2-T2, -O-C(O)-T2, -O-C(S)-T2, -NR2-C(O)-T2, -NR2-C(S)-T2, -O-C(O)-O-T2, -O-C(O)-NR2-T2, -O-C(S)-O-T2, -O-C(S)-NR2-T2, -NR2-C(O)-O-T2, -NR2-C(O)-NR6-T2, -NR2-C(S)-O-T2, -NR2-C(S)-NR6-T2, y -NR2-SO2-T3 en los cuales: R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo (C1-C6) lineal o ramificado.
Description
Derivados de
9-(3,5-dimetoxifenil)-5,8,8a,9-tetrahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-ona,
su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
9-(3,5-dimetoxifenil)-5,8,8a,9-tetrahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-ona,
a su procedimiento de preparación y a las composiciones
farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la invención constituyen
derivados de podofilotoxina, un lignano natural conocido por su
utilidad en el tratamiento del cáncer. Otros derivados sintéticos,
tales como etoposida y teniposida, se utilizan usualmente como
agentes quimioterapéuticos en el tratamiento, particularmente, del
cáncer de pulmón de células pequeñas. Estos diversos compuestos
actúan inhibiendo la actividad catalítica de la topoisomerasa
II.
Sobre estos derivados se han realizado diversas
modificaciones, por ejemplo las descritas en las solicitudes de
patente JP 948782, WO 97/13776 y US 3.634.459. Sin embargo, las
necesidades de la terapéutica anticancerosa exigen el desarrollo
constante de nuevos agentes antitumorales y citotóxicos, con el fin
de obtener medicamentos a la vez más activos, más solubles y mejor
tolerados.
Y. H. KUO y col., Heterocycles, 36 (1993),
529-535, describen un isómero de
9-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,8,8a,9-tetrahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-ona
(formosalactona), extracto de corteza de Juniperus
formosana.
Los compuestos de la presente invención, además
del hecho de ser nuevos, presentan una actividad in vivo e
in vitro sorprendente y superior a la observada hasta ahora.
Así, los compuestos descubiertos por la Firma solicitante presentan
propiedades que los hacen particularmente útiles para el tratamiento
de los cánceres.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a los compuestos de Fórmula (I):
en la
cual:
R
representa:
- un grupo de fórmula
(i):
- \quad
- en la cual:
- X e Y
- idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino lineal o ramificado o dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- W
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo,
- un grupo de fórmula
(ii):
(ii)-A-G
- \quad
- en la cual:
- A
- representa un enlace sencillo o una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada, eventualmente sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno e hidroxi, e incluyendo eventualmente una insaturación,
- G
- representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -OR_{2}, -O-T_{1}-NR_{3}R_{4}, -O-T_{1}-NR_{2}-T'_{1}-NR_{3}R_{4}, -NR_{3}R_{4}, -NR_{2}-T_{1}-NR_{3}R_{4}, -NR_{2}-T_{1}-OR_{5}, -NR_{2}-T_{1}-CO_{2}R_{6}, -NR_{2}-T_{1}-C(O)R_{6}, -C(O)-NR_{3}R_{4}, -C(O)-NR_{2}-T_{2}, -O-C(O)-T_{2}, -O-C(S)-T_{2}, -NR_{2}-C(O)-T_{2}, -NR_{2}-C(S)-T_{2}, -O-C(O)-O-T_{2}, -O-C(O)-NR_{2}-T_{2}, -O-C(S)-O-T_{2}, -O-C(S)-NR_{2}-T_{2}, -NR_{2}-C(O)-O-T_{2}, -NR_{2}-C(O)-NR_{6}-T_{2}, -NR_{2}-C(S)-O-T_{2}, -NR_{2}-C(S)-NR_{6}-T_{2}, y -NR_{2}-SO_{2}-T_{3} en los cuales:
- R_{2}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- T_{1}, T'_{1},
- idénticos o diferentes, representan una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
- R_{3}, R_{4},
- idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representan:
- -
- un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (eventualmente sustituido por uno o varios grupos hidroxi), arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- o forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo de 5 a 7 eslabones, saturado o insaturado, monociclico, e incluyendo eventualmente un segundo heteroátomo seleccionado entre oxígeno y nitrógeno, siendo el indicado heterociclo eventualmente sustituido, por uno o varios grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y heterociclo,
- R_{5}
- representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- R_{6}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- T_{2}
- representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno), arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o T_{2} representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada, donde tal cadena puede estar sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -NR_{3}R_{4}, -OR_{2}, -CO_{2}R_{6}, -NR_{2}-C(O)R_{6}, -NR_{2}-CO_{2}R_{6}, -C(O)R_{6}, -C(O)NR_{3}R_{4}, -NR_{2}-T_{1}-NR_{3}R_{4}, -NR_{2}-T_{1}-OR_{6}, y -O-T_{1}-NR_{3}R_{4} donde R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y T_{1} son como se han definido anteriormente,
- T_{3}
- representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{20}) lineal o ramificado (eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre halógeno, -OR_{2}, -NR_{2}R_{6}, nitro, ciano, azida), arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo y heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- R_{1}
- representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heterocicloalquilcarbonilo, alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, fosfónico, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxicarbonilo, y arilalcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo lineal o ramificado,
sus isómeros así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables,
entendiéndose que:
* por arilo, se comprende un grupo fenilo,
bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o
indanilo, cada uno de estos grupos incluyendo eventualmente una o
varias sustituciones, idénticas o diferentes, seleccionadas entre
halógeno, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, ciano, nitro, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, dialquilamino(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
alquilsulfonilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, carboxi,
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, trihaloalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal
o ramificado, metilendioxi, etilendioxi, morfolinilo, piperidilo,
piperazinilo,
alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, y alquilcarbonilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
* por heteroarilo, se comprende un
monociclo aromático, un biciclo aromático, o un biciclo del cual uno
de los ciclos es aromático y el otro ciclo es parcialmente
hidrogenado, de 5 a 12 eslabones, incluyendo el seno del sistema
cíclico uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes,
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo el
indicado heteroarilo estar eventualmente sustituido por las mismas
sustituciones que las descritas en el caso del grupo arilo,
* por cicloalquilo, se comprende un grupo
monociclico o bicíclico, saturado o insaturado pero sin carácter
aromático, que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, siendo
eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o
diferentes, seleccionados entre halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, hidroxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, piperidilo, piperazinilo y morfolinilo,
* por heterocicloalquilo, se comprende un
cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente, que incluye uno
o dos heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre
oxígeno, nitrógeno y azufre, estando dicho heterocicloalquilo
eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes tales como
los descritos en el caso del grupo cicloalquilo.
entendiéndose igualmente que R_{1} no
representa un grupo metilo cuando R representa un grupo
-A-G en el cual A es un enlace sencillo y G es un
átomo de hidrógeno.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoracético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico,
canfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar a título no limitativo hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc...
Los sustituyentes R_{1} preferentes según la
invención son el átomo de hidrógeno, y los grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, ariloxicarbonilo y
arilalcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado.
De una forma muy ventajosa, los compuestos
preferentes de la invención son aquellos en los cuales R_{1} es un
átomo de hidrógeno.
Según una variante ventajosa de la invención, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos en los cuales R
representa un grupo de fórmula (i) en la cual:
- \sqbullet
- X es un grupo amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado e Y representa un grupo hidroxi, o X e Y, idénticos, son cada uno un grupo hidroxi, o X representa un átomo de hidrógeno e Y representa entonces un grupo amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y
- \sqbullet
- W representa un grupo metilo o 2-tienilo.
De un modo preferente, los compuestos preferentes
de la invención son aquellos para los cuales R representa un grupo
de fórmula (i), tal como:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según otra variante particularmente ventajosa de
la invención, los compuestos preferentes son aquellos para los
cuales R representa un grupo de fórmula (ii) en la cual:
- \sqbullet
- A representa un enlace sencillo, y
- \sqbullet
- G representa un grupo seleccionado entre O-T_{1}-NR_{3}R_{4}, -O-T_{1}-NR_{2}-T'_{1}-NR_{3}R_{4}, -NR_{2}-T_{1}-NR_{3}R_{4}, -NR_{3}R_{4}, -NR_{2}-T_{1}-OR_{5}, -O-C(O)-NR_{2}-T_{2} y -NR_{2}-SO_{2}-T_{3} en los cuales T_{1}, T'_{1}, T_{2}, T_{3}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido en la Fórmula (I).
De un modo particularmente preferente, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos en los cuales R
representa un grupo de fórmula (ii) en la cual:
- \sqbullet
- A representa un enlace sencillo, y
- \sqbullet
- G representa un grupo -O-C(O)-NR_{2}-T_{2} en el cual R_{2} y T_{2} son tales como se han definido en la Fórmula (I), y de forma ventajosa, R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y T_{2} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada sustituida por un grupo -NR_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} son tales como se han definido en la Fórmula (I).
Según una tercera variante ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son aquellos para los cuales
R representa un grupo de fórmula (ii) en la cual:
- \sqbullet
- A representa un enlace sencillo, y
- \sqbullet
- G representa un grupo -NR_{2}-SO_{2}-T_{3} en el cual R_{2} y T_{3} son tales como se han definido en la Fórmula (I), y de forma ventajosa, R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y T_{3} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo.
Los compuestos preferentes de la invención
son:
-
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]
nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il
4-fluorofenilcarbamato,
-
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]
nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il
2-(di-
metilamino)etil(metil)carbamato,
metilamino)etil(metil)carbamato,
-
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]
nafto[2,3-d][1,3]-dioxol-5-il
2-(di-
metilamino)etilcarbamato,
metilamino)etilcarbamato,
-
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]
nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il
3-(di-
metilamino)propil(metil)carbamato, y
metilamino)propil(metil)carbamato, y
-
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]
nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il
3-(di-
metilamino)propilcarbamato.
metilamino)propilcarbamato.
Los isómeros así como las sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptable de los compuestos
preferentes forman parte integrante de la invención.
Así, los isómeros respectivos (5R,5aR,8aS,9R),
(5R,5aS,8aR,9R), (5R,5aR,8aS,9R), (5R,5aR,8aS,9R), y (5R,5aS,
8aR,9R) de cada uno de los cinco compuestos de Fórmula (I) descritos específicamente anteriormente pertenecen a la invención.
8aR,9R) de cada uno de los cinco compuestos de Fórmula (I) descritos específicamente anteriormente pertenecen a la invención.
La presente invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
compuesto de Fórmula (II) cuyas
funciones hidroxi se protegen con un grupo protector silil
clásicamente utilizado en química orgánica, en las condiciones
operativas usuales de síntesis orgánica, para conducir al compuesto
de Fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual E representa un grupo protector silil,
compuesto de Fórmula (III) que se
trata con un agente reductor para conducir al compuesto de Fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual E es tal como se ha definido anteriormente,
compuesto de Fórmula (IV) que se
hace reaccionar, en medio básico, en presencia de
per-rutenato de tetrapropilamonio, para conducir a
los compuestos de Fórmula
(V):
- en la cual E es tal como se ha definido anteriormente,
compuesto de Fórmula (V) que se
trata durante varias horas con fluoruro de tetrabutilamonio, para
conducir a los compuestos de Fórmula (I/a), caso particular de los
compuestos de Fórmula
(I):
compuesto de Fórmula (I/a) que se
somete, en condiciones básicas, a la acción de un compuesto de
Fórmula
(VII):
(VII)R'_{1}-X
- en la cual R'_{1} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heterocicloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilsulfonilo o arilalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,
para conducir a los compuestos de
Fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de Fórmula
(I):
- en la cual R'_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
el conjunto de compuestos de
Fórmulas (I/a) y (I/b) forman los compuestos de Fórmula
(I/c):
- en la cual R_{1} es tal como se ha definido en la Fórmula (I),
compuesto de Fórmula (I/c) que se
hace
reaccionar:
\bulleto bien con un compuesto de Fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y y W son como se han definido en la Fórmula (I) y SiG representa un grupo protector silil clásicamente utilizado en la química de los azúcares,
en presencia de eterato de
trifluoruro de boro, para conducir a los compuestos de Fórmula
(I/d), caso particular de los compuestos de Fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, W y R_{1} son tales como se han definido en la Fórmula (I),
\bulleto bien, en presencia de una base,
con un compuesto de Fórmula (IX):
(IX)Hal ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{M _{1} }} ---
G_{2}
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno, M_{1} representa un átomo de oxígeno o de azufre y G_{2} representa un grupo T_{2} u -O-T_{2} en los cuales T_{2} es tal como se ha definido en la Fórmula (I),
para conducir a los compuestos de
Fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de Fórmula
(I):
- en la cual R_{1} es tal como se ha definido en la Fórmula (I) y, M_{1} y G_{2} son tales como se han definido anteriormente,
\bulleto bien con un compuesto de Fórmula
(X):
(X)M_{1} = C =
N -
T_{2}
- en la cual M_{1} es tal como se ha definido anteriormente, y T_{2} es tal como se ha definido en la Fórmula (I),
para conducir a los compuestos de
Fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de Fórmula
(I):
- en la cual R_{1}, M_{1} y T_{2} son tales como se han definido anteriormente,
compuestos de Fórmula (I/f) que
pueden ser sometidos a la acción de un compuesto de Fórmula
(XI):
(XI)R'_{2} -
Hal
\newpage
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno y R'_{2} tiene los mismos significados que R_{2} en la Fórmula (I), excepto el de átomo de hidrógeno,
para conducir a los compuestos de
Fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de Fórmula
(I):
- en la cual R_{1}, R'_{2}, T_{2} y M_{1} son tales como se han definido anteriormente,
\bulleto bien con aziduro de sodio, para
conducir a los compuestos de Fórmula (XIa):
- en la cual R_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
compuestos de Fórmula (XIa) de los
cuales se reduce la función azida en función amina primaria y que
luego se hacen
reaccionar:
- \sqbullet
- bien con un compuesto de Fórmula (X) tal como la definida anteriormente, para conducir a los compuestos de Fórmula (I/h), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
- en la cual R_{1}, M_{1} y T_{2} son tales como se han definido anteriormente,
- compuestos de Fórmula (I/h) cuyos dos nitrógenos de la función urea o tiourea pueden ser fácilmente funcionalizados según condiciones clásicas de síntesis orgánica, mediante tratamiento en medio básico con un compuesto de Fórmula (XI) R'_{2} - Hal tal como se ha definido anteriormente, para conducir a una urea o tiourea monofuncionalizada o bifuncionalizada de fórmula -NR_{2}-C(M_{1})-NR_{2}-T_{2},
- \sqbullet
- bien con un compuesto de Fórmula (IX) tal como se ha definido anteriormente, para conducir a los compuestos de Fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
- en la cual R_{1}, M_{1} y G_{2} son tales como se han definido anteriormente,
- compuestos de Fórmula (I/i) cuyo átomo de nitrógeno puede ser fácilmente funcionalizado según condiciones clásicas de la síntesis orgánica, mediante tratamiento en medio básico con un compuesto de Fórmula (XI) tal como se ha definido anteriormente,
- \sqbullet
- bien con un compuesto de Fórmula (XII):
(XII)Cl -
SO_{2} -
T_{3}
- en la cual T_{3} tiene la misma definición que en la Fórmula (I),
- para conducir a los compuestos de Fórmula (I/j), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual R_{1} y T_{3} son tales como se han definido anteriormente,
\bulleto bien con un compuesto de Fórmula
(XIII):
(XIII)Hal -
G_{3}
- en la cual Hal es un átomo de halógeno y G_{3} representa un grupo seleccionado entre -R'_{2}, -T_{1}-NR_{3}R_{4}, -T_{1}-NR_{2}-T'_{1}-NR_{3}R_{4}, en los cuales R'_{2}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, T_{1} y T'_{1} son tales como se han definido anteriormente,
para conducir a los compuestos de
Fórmula (I/k), caso particular de los compuestos de Fórmula
(I):
- en la cual R_{1} y G_{3} son tales como se han definido anteriormente
\bulletbien con ácido clorhídrico o
bromhídrico gas, para conducir a los compuestos de Fórmula
(XIV):
- en la cual Hal es un átomo de cloro o de bromo y R_{1} es tal como se ha definido en la Fórmula (I),
compuestos de Fórmula (XIV) que se
tratan en medio básico, con un compuesto de Fórmula (XV) o
(XVbis):
- H-N(R_{2})-G_{4}
\hskip1.5cm
(XV)\hskip3cm
HN(R_{4})-R_{3}\hskip1.5cm
(XVbis)
- en las cuales R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido en la Fórmula (I), y G_{4} representa un grupo de fórmula -T_{1}-NR_{3}R_{4}, -T_{1}-OR_{5}, -T_{1}-CO_{2}R_{6}, o T_{1}-CO-R_{6}, donde T_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los mismos significados que en la Fórmula (I),
para conducir a los compuestos de
Fórmulas (I/l) y (I/m), caso particular de los compuestos de Fórmula
(I),
- Donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y G_{4} son tales como se han definido anteriormente,
\bulleto bien se hace reaccionar, en
presencia de eterato de trifluoruro de boro, con un compuesto de
Fórmula (XVI):
(XVI)Me_{3}Si
- A_{1} - CH =
CH_{2}
- en la cual A_{1} es una cadena alquileno(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificada,
para conducir a los compuestos de
Fórmula (I/n), caso particular de los compuestos de Fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual R_{1} y A_{1} son tales como se han definido anteriormente,
compuestos de Fórmula (I/n) que se
tratan con tetraóxido de osmio en presencia de óxido de
N-metilmorfolina, y que después se oxidan por
reacción de tetraacetato de plomo, para conducir a los compuestos de
Fórmula
(XVII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual A_{1} y R_{1} son tales como se han definido anteriormente,
compuestos de Fórmula (XVII), que
seguidamente se tratan fácilmente mediante métodos clásicos de
reducción, oxidación, adición electrófila o nucleófila, bien
conocidos por el experto en la materia versado en la síntesis
orgánica, para conducir a los compuestos de Fórmula (I/o), caso
particular de los compuestos de Fórmula
(I):
- en la cual R_{1} es tal como se ha definido anteriormente, G tiene la misma definición que en la Fórmula (I) y A_{2} tiene los mismos significados que A en la Fórmula (I) exceptuaando el enlace sencillo,
formando los compuestos (I/a) a
(I/o) el conjunto de los compuestos de Fórmula (I) de la invención,
que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de
purificación; que pueden, si se desea, ser separados en sus
diferentes isómeros según técnicas clásicas de separación y que se
transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de Fórmulas (XIa), (XIV) y (XVII)
son útiles como intermedios de síntesis para la obtención de los
compuestos de Fórmula (I).
Los compuestos de Fórmulas (II), (VII), (VIII),
(IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XV), (XVbis) y (XVI) son o bien
compuestos comerciales o bien se obtenienen según métodos clásicos
de síntesis orgánica.
Los compuestos de Fórmula (I) presentan
propiedades antitumorales particularmente interesantes. Presentan
una excelente citotoxicidad in vitro sobre líneas celulares
procedentes de tumores murinos y humanos, y son activos in
vivo. Las propiedades características de estos compuestos
permiten su utilización en terapéutica como agentes
antitumorales.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo
al menos un compuesto de Fórmula (I), sus isómeros ópticos, o una de
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables, solo o en combinación con uno o varios excipientes o
vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones según la invención, se
citarán más particularmente aquellas que son adecuadas para la
administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o
subcutánea), per o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o
respiratoria, y particularmente los comprimidos simples o en
grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, sellos, supositorios,
cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables o
bebibles, aerosoles, gotas oculares o nasales, etc...
La posología útil varía según la edad y el peso
del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la gravedad
de la afección, y la toma de tratamientos eventuales asociados y
oscila entre 0,5 mg y 500 mg en una o varias tomas al día.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno. Los productos de partida
utilizados son productos conocidos o preparados según modos
operativos conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos se determinaron según las técnicas espectrofotométricas
usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometria de
masas,...).
Fase
A
A una solución de 13,6 mmol de
4'-dimetilepipodofilotoxina y 81,7 mmol de
2,6-lutidina en 200 ml de diclorometano anhidro se
adicionaron, gota a gota, a 0ºC y bajo atmósfera inerte, 54,4 mmol
de triflato de terc-butildimetilsililo. Después de 1
h 30 min de agitación a 0ºC, se añadieron 200 ml de agua al medio de
reacción. La fase orgánica se lavó seguidamente a neutralidad, se
secó, se filtró y se concentró a baja presión. Una cromatografía
sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 95/5) permitió
separar el producto esperado.
Punto de fusión: 172-173ºC
Fase
B
A una solución de 10,6 mmol del compuesto de la
Fase A en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro, colocada a 0ºC bajo
argon, se añadieron 16 mmol de hidruro de litio y de aluminio.
Después de 15 minutos de agitación a 0ºC y luego a temperatura
ambiente, se añadieron al medio de reacción sucesivamente 0,6 ml de
agua, 0,6 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 15% y
1,8 ml de agua, formándose un precipitado. Después de la filtración
de éste, el filtrado se concentró a baja presión. Una cromatografía
sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 3/1) permitió
separar el producto esperado.
Punto de fusión: 156-158ºC
Fase
C
A una solución de 3,95 mmol del compuesto de la
Fase B en 80 ml de diclorometano anhidro se adicionaron 1,97 g de
tamiz molecular 4\ring{A}, 11,8 mmol de N-óxido de
4-metilmorfolina, 0,4 mmol de
per-rutenato de tetrapropilamonio. Después de 2
horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se filtró sobre
celita y luego se concentró a baja presión. Una cromatografía sobre
gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 96/4 luego 95/5)
permitió separar una mezcla (1/1) constituída por el producto
esperado y el producto obtenido en la Fase A.
Punto de fusión: 193-194ºC
Fase
D
A una solución de 2,78 mmol de la mezcla obtenida
en la Fase C en 60 ml de tetrahidrofurano anhidro, se adicionaron
gota a gota bajo argon, 4,3 mmol de una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano. Después de 20 minutos de
reacción, se añadieron al medio de reacción 35 ml de una disolución
acuosa saturada de cloruro de amonio, 50 ml de agua y luego 100 ml
de acetato de etilo. Después de extracción con acetato de etilo, las
fases orgánicas se lavaron, se secaron, se filtraron y luego
concentraron a baja presión. Una cromatografía sobre gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo) permitió separar el producto
esperado.
Espectro de Masas: (DIC/NH_{3}): m/z =
532 [M+NH_{4}]^{+}
Fase
E
Se procedió como en la Fase D precedente
utilizando como sustrato el producto obtenido en la Fase D y
manteniendo la reacción bajo agitación durante 23 horas.
Punto de fusión: 129-131ºC
Espectro de Masas (DIC/NH_{3}) : m/z =
418 [M+NH_{4}]^{+}
A una solución de 0,25 mmol del compuesto del
Ejemplo 1 en 10 ml de diclorometano anhidro, a 0ºC y bajo argon, se
adicionaron sucesivamente 0,55 mmol de trietilamina y 0,37 mmol de
cloroformiato de bencilo. Después de 1 hora de agitación, el medio
de reacción se lavó con agua. La fase orgánica se secó seguidamente,
se filtró y luego se concentró a baja presión. Una cromatografía
sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 60/40) permitió
separar el producto esperado.
Punto de fusión: 128-130ºC
Espectro de Masas Alta Resolución
(DIC/NH_{3}):
- m/z (medido) = 552,1870 [M+NH_{4}]^{+}
- m/z (calculado) = 552,1866 [M+NH_{4}]^{+}
A una solución de 0,19 mmol del compuesto del
Ejemplo 2 en 10 ml de diclorometano anhidro se adicionaron, bajo
argon, 0,038 mmol de 4-dimetilaminopiridina y 0,38
mmol de 2,6-lutidina, luego gota a gota, 0,27 mmol
de isocianato de 4-fluorofenilo. Después de 22 horas
de reacción, al medio se añadieron 0,15 mmol de
2,6-lutidina y 0,095 mmol de isocianato de
4-fluorofenilo. Después de 21 horas de reacción, el
medio de reacción se hidrolizó y la fase orgánica se lavó, se secó,
se filtró y luego concentró a baja presión. Una cromatografía sobre
gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 3/1) permitió separar
el producto esperado.
Punto de fusión: 202-204ºC
Espectro de Masas (DIC/NH_{3}): m/z =
689 [M+NH_{4}]^{+}
A una solución de 0,1 mmol del compuesto del
Ejemplo 3 en 8 ml de acetato de etilo se añadieron 50 mg de Pd/C 5%.
El medio de reacción se colocó bajo atmósfera de hidrógeno a presión
atmosférica. Después de 1 hora de agitación, el catalizador se
filtró sobre celita y el filtrado se concentró a baja presión. Una
cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo:
2/1) permitió separar el producto esperado.
Punto de fusión: 171-176ºC
Espectro de Masas (DIC/NH_{3}): m/z =
555 [M+NH_{4}]^{+}
A una solución de 3,23 mmol de cloroformiato de
4-nitrofenilo en 30 ml de diclorometano anhidro se
adicionaron, bajo argon, 3,61 mmol de piridina, luego gota a gota,
0,95 mmol del compuesto del Ejemplo 3 diluido en 10 ml de
diclorometano. Después de 1 h 15 min a temperatura ambiente, el
medio de reacción se hidrolizó. Tras extracción con diclorometano,
las fases orgánicas se lavaron, se secaron, se filtraron y luego se
concentraron a presión reducida. Una cromatografía sobre gel de
silice (ciclohexano/acetato de etilo: 3/1) permitió separar el
producto esperado.
Punto de fusión: 125-130ºC
Espectro de Masas (FAB^{+}): m/z = 698
[M-H]^{+}
A una solución de 0,15 mmol del compuesto del
Ejemplo 5 en 3 ml de diclorometano anhidro se adicionaron
sucesivamente 0,225 mmol de
N,N,N'-trimetiletilendiamina y 0,225 mmol de
trietilamina. Después de 1 h 30 min de agitación, el medio de
reacción se hidrolizó. La fase orgánica se lavó seguidamente, se
secó, se filtró y luego se concentro a presión reducida. Una
cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 96/4)
permitió separar el producto esperado.
Punto de fusión: 102-104ºC
Espectro de Masas (DIC/NH_{3}): m/z =
663 [M+H]^{+}
El compuesto del Ejemplo 6 fue sometido a las
mismas condiciones operativas que las descritas en el Ejemplo 4
permitiendo obtener el producto esperado.
Punto de fusión: 133-135ºC
Espectro de Masas de Alta Resolución
(FAB^{+}):
- m/z (medido) = 529,2180 (M+H]^{+}
- m/z (calculado) = 529,2186 [M+H]^{+}
El producto se obtuvo según las condiciones
operativas descritas en el Ejemplo 6 utilizando como sustrato el
producto del Ejemplo 5 y como reactivo
N,N-dimetiletilendiamina.
Punto de fusión: 113-116ºC
Espectro de Masas de Alta Resolución
(FAB^{+})
- m/z (medido) = 649,2388 [M+H]^{+}
- m/z (calculado) = 649,2397 [M+H]^{+}
El producto se obtuvo según las condiciones
operativas descritas en el Ejemplo 4 utilizando como sustrato el
compuesto del Ejemplo 8.
Punto de fusión: 140-142ºC
Espectro de Masas de Alta Resolución
(FAB^{+})
- m/z (medido) = 515,2043 [M+H]^{+}
- m/z (calculado) = 515,2030 [M+H]^{+}
El producto se obtuvo según las condiciones
operativas descritas en el Ejemplo 6 utilizando como sustrato el
producto del Ejemplo 5 y como reactivo
N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina.
Punto de fusión: 124-126ºC
Espectro de Masas de Alta Resolución
(FAB^{+})
- m/z (medido) = 677,2725 [M+NH_{4}]^{+}
- m/z (calculado) = 677,2710 [M+NH_{4}]^{+}
El producto se obtuvo según las condiciones
operativas descritas en el Ejemplo 4 utilizando como sustrato el
compuesto del Ejemplo 10.
Espectro de Masas de Alta Resolución
(FAB^{+})
- m/z (medido) = 542,5781 [M+NH_{4}]^{+}
- m/z (calculado) = 542,5776 [M+NH_{4}]^{+}
El producto se obtuvo según las condiciones
operativas descritas en el Ejemplo 6 utilizando como sustrato el
producto del Ejemplo 5 y como reactivo
N,N-dimetil-1,3-propanodiamina.
Punto de fusión: 102-104ºC
Espectro de Masas de Alta Resolución
(FAB^{+})
- m/z (medido) = 663,2539 [M+H]^{+}
- m/z (calculado) = 663,2554 [M+H]^{+}
El producto se obtuvo según las condiciones
operativas descritas en el Ejemplo 4 utilizando como sustrato el
compuesto del Ejemplo 12.
Espectro de Masas de Alta Resolución
(FAB^{+})
- m/z (medido) = 529,2180 [M+H]^{+}
- m/z (calculado) = 529,2186 [M+H]^{+}
Fase
1
A una solución de 8 mmol del compuesto del
Ejemplo 1 y 40 mmol de aziduro de sodio en 16 ml de cloroformo se
añadieron gota a gota 10,4 mmol de ácido trifluoracético. Después de
15 minutos de agitación se añadió una disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se
filtró y luego se concentró a presión reducida. Una cromatografía
sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 92/8) permitió
separar el producto esperado.
Fase
2
A una solución de 7 mmol del compuesto obtenido
en la Fase 1 en 160 ml de acetato de etilo se añadieron 0,6 g de
Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se agitó entonces bajo hidrógeno
durante 16 horas, luego se filtró sobre celita. Después de
concentración a presión reducida del filtrado, el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo:
90/10) permitiendo separar el producto esperado.
A una solución de 0,75 mmol del compuesto
obtenido en el Ejemplo 14 en 12 ml de tetrahidrofurano anhidro se
adicionaron 1,65 mmol de trietilamina, luego 1,70 mmol de cloruro de
ácido para-fluorobenzoico. Después de 2 horas de agitación,
el medio de reacción se evaporó. El residuo se recuperó con
diclorometano y agua. Después de decantación y extracción con
diclorometano, la fase orgánica se secó, se filtró y luego se
concentró bajo presión reducida. Una cromatografía sobre gel de
sílice (diclorometano/acetona: 95/5) permitió separar el producto
esperado.
Fase
1
Una solución de 7,4 mmol del compuesto del
Ejemplo 14, 58,8 mmol de imidazol y 13 mmol de cloruro de
terc-butildimetilsililo en 225 ml de
dimetilformamida anhidra se agitó a temperatura ambiente. Después de
17 horas de reacción, el medio se vertió en una mezcla de agua y
éter. Después de extracción con éter, las fases orgánicas juntas se
secaron, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. El
residuo se recristalizó entonces en una mezcla heptano/benceno
permitiendo separar el producto esperado.
Fase
2
A una solución de 0,6 mmol del compuesto obtenido
en la Fase 1 en 10 ml de diclorometano anhidro se añadieron 0,4 mmol
de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y a
continuación 0,78 mmol de ácido para-nitrobenzoico. Después
de 7 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se evaporó y
el residuo se cromatografió. El producto separado se solubilizó
seguidamente en 50 ml de metanol y se añadió resina Dowex
50X2-200. Después de 15 horas de agitación a
temperatura ambiente, el medio de reacción se filtró y luego se
concentró a presión reducida, permitiendo separar el producto
esperado.
Se procedió como en el Ejemplo 15 utilizando como
reactivo cloruro de ácido metanosulfónico.
Se procedió como en el Ejemplo 16 utilizando como
reactivo cloruro de ácido
4-metanosulfonilbencenosulfónico.
Se procedió como en el Ejemplo 16 utilizando como
reactivo cloruro de ácido 2-tiofenosulfónico.
Fase
1
A una solución de 7,95 mmol del compuesto del
Ejemplo 2 en 80 ml de diclorometano anhidro se añadieron 32,6 mmol
de trimetilalilsilano y 21,5 mmol de eterato de trifluoruro de boro.
Después de 2 horas de agitación a 0ºC y luego 30 minutos a
temperatura ambiente, se añadieron al medio de reacción 32,7 mmol de
piridina. Después de tratamiento con ácido clorhídrico diluido,
luego lavado con agua, la fase orgánica se decantó y la fase acuosa
se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se
secaron, se filtraron y luego concentraron a presión reducida. Una
cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetona: 96/4)
permitió separar el producto esperado.
Fase
2
Se procedió como en el Ejemplo 4 utilizando como
sustrato el producto obtenido en la Fase 1 precedente.
Fase
1
A una solución de 1,92 mmol del compuesto
obtenido en la Fase 1 del Ejemplo 20 y 1,92 mmol de
N-metilmorfolina óxido en 15 ml de acetona anhidra
se añadieron 0,17 mmol de tetraóxido de osmio. Después de 2 horas de
agitación a temperatura ambiente, en el medio de reacción se vertió
una mezcla de hielo y una disolución acuosa saturada de bisulfito de
sodio. Después de una hora de agitación, el medio se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N,
luego con agua, luego se secó, se filtró y concentró a presión
reducida, lo que permitió separar el producto esperado.
Fase
2
Se procedió como en el Ejemplo 4 utilizando como
sustrato el producto obtenido en la Fase 1 precedente.
Fase
1
A una solución refrigerada a -35ºC de 1,64 mmol
del compuesto del Ejemplo 2 y 1,64 mmol de
(terc-butildimetilsilil)-3-azido-2,3-dideoxi-4,6-O-etiliden-\beta-D-ribo-hexapiranosido
en 20 ml de diclorometano anhidro se añadieron 2 g de tamiz
molecular 4\ring{A} en polvo y 2,8 mmol de
trimetilsililtrifluorometanosulfonato. Después de 12 horas, el medio
de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con un tampón
citrato a pH 5 y agua. Después de la extracción, las fases orgánicas
se secaron se filtraron y luego se concentraron a baja presión. Una
cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo:
2/1) permitió separar el producto esperado.
\newpage
Fase
2
Se procedió como en el Ejemplo 4 utilizando como
sustrato el producto obtenido en la Fase 1 precedente.
A una solución de 0,83 mmol de cloroformiato de
para-nitrofenilo en 20 ml de diclorometano anhidro, se
adicionaron, bajo argon, 1,07 mmol de piridina, gota a gota una
solución de 0,59 mmol del compuesto del Ejemplo 4 en 5 ml de
diclorometano. Después de 1 hora de agitación, el medio de reacción
se hidrolizó adicionado una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, a continuación las fases orgánicas extraídas se
lavaron, neutralizaron, secaron, filtraron y concentraron a presión
reducida. Una cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato
de etilo: 3/1) permitió separar el producto esperado.
A una solución de 0,56 mmol del compuesto del
Ejemplo 23 en 20 ml de diclorometano anhidro se adicionaron, bajo
atmósfera de argon, 0,87 mmol de trietilamina y 0,87 mmol de
4-piperidinpiperidina. Después de 2 horas, se
añadieron al medio de reacción 20 ml de agua. Tras extracción con
diclorometano, lavado, secado, filtración y concentración a presión
reducida de las fases orgánicas, una cromatografía sobre gel de
sílice (diclorometano, metanol: 95/5) permitió separar el producto
esperado.
La leucemia murina L1210 y el carcinoma de colon
humano HT-29 fueron utilizados in vitro. Las
células se cultivaron en medio de cultivo RPMI 1640 completo
conteniendo un 10% de suero de ternera fetal, 2 mM de glutamina, 50
U/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y 10 mM de Hepes,
pH: 7,4. Las células se repartieron en microplacas y se expusieron a
los compuestos citotóxicos durante 4 tiempos de doblamiento; es
decir 48 horas (L1210) o 96 horas (HT-29).
Seguidamente se cuantificó el número de células viables mediante un
ensayo colorimétrico, Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael
y col., Cancer Res.; 47, 936-942,
(1987)). Los resultados se expresaron en IC_{50}, concentración en
citotóxico que inhibe al 50% la proliferación de las células
tratadas.
En este ensayo, el compuesto del Ejemplo 9
presenta un IC_{50} de 88 nM.
Las células L1210 se incubaron durante 21 horas a
37ºC en presencia de diferentes concentraciones de los productos
sometidos a ensayo. Las células se fijaron seguidamente mediante
etanol al 70% (v/v), se lavaron dos veces en PBS y se incubaron 30
minutos a 20ºC en PBS conteniendo 100 \mug/ml de RNAsa y 50
\mug/ml de yoduro de propidio. Los resultados se expresaron en
porcentaje de células acumuladas en fase G2+M después de 21 horas
con relación al testigo (testigo: 20%). El compuesto del Ejemplo 9
indujo una acumulación del 75% de las células en fase G2+M después
de 21 horas a una concentración de 1 \muM.
Claims (14)
1. Compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
R
representa:
- un grupo de fórmula
(i):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde:
- X e Y,
- idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- W
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo,
- un grupo de fórmula
(ii):
(ii)-A-G
- \quad
- donde:
- A
- representa un enlace sencillo o una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada, eventualmente sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno e hidroxi, e incluyendo eventualmente una insaturación,
- G
- representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -OR_{2}, -O-T_{1}-NR_{3}R_{4}, -O-T_{1}-NR_{2}-T'_{1}-NR_{3}R_{4}, -NR_{3}R_{4}, -NR_{2}-T_{1}-NR_{3}R_{4}, -NR_{2}-T_{1}-OR_{5}, -NR_{2}-T_{1}-CO_{2}R_{6}, -NR_{2}-T_{1}-C(O)R_{6}, -C(O)-NR_{3}R_{4}, -C(O)-NR_{2}-T_{2}, -O-C(O)-T_{2}, -O-C(S)-T_{2}, -NR_{2}-C(O)-T_{2}, -NR_{2}-C(S)-T_{2}, -O-C(O)-O-T_{2}, -O-C(O)-NR_{2}-T_{2}, -O-C(S)-O-T_{2}, -O-C(S)-NR_{2}-T_{2}, -NR_{2}-C(O)-O-T_{2}, -NR_{2}-C(O)-NR_{6}-T_{2}, -NR_{2}-C(S)-O-T_{2}, -NR_{2}-C(S)-NR_{6}-T_{2}, y -NR_{2}-SO_{2}-T_{3}
- \quad
- en los cuales:
- R_{2}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- T_{1}, T'_{1},
- idénticos o diferentes, representan una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
- R_{3}, R_{4},
- idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan:
- -
- un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (eventualmente sustituido por uno o varios grupos hidroxi), arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- o forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo de 5 a 7 eslabones, saturado o insaturado, monocíclico, e incluyendo eventualmente un segundo heteroátomo seleccionado entre oxígeno y nitrógeno, siendo el indicado heterociclo eventualmente sustituido, por uno o varios grupos seleccionados entre halógeno, hidróxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y heterociclo,
- R_{5}
- representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, o arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- R_{6}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- T_{2}
- representa un grupo seleccionado entre átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno), arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o T_{2} representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada, siendo dicha cadena sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -NR_{3}R_{4}, -OR_{2}, -CO_{2}R_{6}, -NR_{2}-C(O)R_{6}, -NR_{2}-CO_{2}R_{6}, -C(O)R_{6}, -C(O)NR_{3}R_{4}, -NR_{2}-T_{1}-NR_{3}R_{4}, -NR_{2}-T_{1}-OR_{6}, y -O-T_{1}-NR_{3}R_{4} en los cuales R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y T_{1} son tales como se han definido anteriormente,
- T_{3}
- representa un grupo seleccionado entre alquilo (C_{1}-C_{20}) lineal o ramificado (eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre halógeno, -OR_{2}, -NR_{2}R_{6}, nitro, ciano, azida), arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo y heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- R_{1}
- representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heterocicloalquilcarbonilo, alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, fosfónico, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxicarbonilo y arilalcoxi(C_{1}-C_{6}) carbonilo lineal o ramificado,
sus isómeros así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables,
entendiéndose que:
* por arilo, se comprende un grupo fenilo,
bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o
indanilo, incluyendo cada uno de estos grupos eventualmente una o
varias sustituciones, idénticas o diferentes, seleccionadas entre
halógeno, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, ciano, nitro, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, dialquilamino(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
alquilsulfonilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, carboxi,
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, ariloxicarbonilo,
arilalcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
trihalogenoalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, metilendioxi, etilendioxi, morfolinilo, piperidilo,
piperazinilo,
alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado y alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
* por heteroarilo, se comprende un
monociclo aromático, un biciclo aromático, o un biciclo del cual uno
de los ciclos es aromático y el otro ciclo es parcialmente
hidrogenado, de 5 a 12 eslabones, incluyendo en el seno del sistema
cíclico uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes,
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo el
indicado heteroarilo eventualmente ser sustituido por las mismas
sustituciones que las descritas en el caso del grupo arilo,
* por cicloalquilo, se comprende un grupo
monociclico o biciclico, saturado o insaturado pero sin carácter
aromático, que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, siendo
eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o
diferentes, seleccionados entre halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
trihalogenoalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, hidroxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, dialquilamino(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, piperidilo, piperazinilo, y morfolinilo,
* por heterocicloalquilo, se comprende un
cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente, que incluye uno
o dos heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre
oxígeno, nitrógeno y azufre, siendo el indicado heterocicloalquilo
eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes tales como
los descritos en el caso del grupo cicloalquilo.
entendiéndose igualmente que R_{1} no
representa un grupo metilo cuando R representa un grupo
-A-G en el cual A representa un enlace sencillo y G
representa un átomo de hidrógeno.
2. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R_{1} representa un
grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, ariloxicarbonilo y
arilalcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, sus isómeros así como sus sales de adición de un ácido o
de una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de Fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 y 2 caracterizados porque R_{1}
representa un átomo de hidrógeno, sus isómeros así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R representa un grupo
de fórmula (i), tal como se ha definido en la Fórmula (I), en la
cual:
- \bullet
- X representa un grupo amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado e Y representa un grupo hidroxi, o X e Y, idénticos, representan cada uno un grupo hidroxi, o X representa un átomo de hidrógeno e Y representa entonces un grupo amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y
- \bullet
- W representa un grupo metilo o 2-tienilo, sus isómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de Fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R
representa un grupo de fórmula (i) tal como:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sus isómeros así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
6. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R representa un grupo
de fórmula (ii) tal como se ha definido en la Fórmula (I), en la
cual:
- \bullet
- A representa un enlace sencillo, y
- \bullet
- G representa un grupo seleccionado entre O-T_{1}-NR_{3}R_{4}, -O-T_{1}-NR_{2}-T'_{1}-NR_{3}R_{4}, -NR_{2}-T_{1}-NR_{3}R_{4}, -NR_{3}R_{4}, -NR_{2}-T_{1}-OR_{5}, -O-C(O)-NR_{2}-T_{2} y -NR_{2}-SO_{2}-T_{3}, en los cuales T_{1},T'_{1}, T_{2}, T_{3}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tales como se han definido en la Fórmula (I),
sus isómeros así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
7. Compuestos de Fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 y 6, caracterizados porque R
representa un grupo de fórmula (ii), tal como la definida en la
Fórmula (I), en la cual:
- \bullet
- A representa un enlace sencillo, y
- \bullet
- G representa un grupo -O-C(O)-NR_{2}-T_{2} en la cual R_{2} y T_{2} son tales como se han definido en la Fórmula (I), y de forma ventajosa, R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y T_{2} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada sustituida por un grupo -NR_{3}R_{4} en el cual R_{3} y R_{4} son tales como se han definido en la Fórmula (I),
sus isómeros así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
8. Compuestos de Fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 y 6, caracterizados porque R
representa un grupo de fórmula (ii), tal como la definida en la
Fórmula (I), en la cual:
- \bullet
- A representa un enlace sencillo, y
- \bullet
- G representa un grupo -NR_{2}-SO_{2}-T_{3} en el cual R_{2} y T_{3} son tales como se han definido en la Fórmula (I), y deforma ventajosa, R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y T_{3} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo,
sus isómeros así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
9. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
-
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro
[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il
4-fluorofenilcarbamato,
-
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro
[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il
2-(di-
metilamino)etil(metil) carbamato,
metilamino)etil(metil) carbamato,
-
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro
[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]-dioxol-5-il
2-(di-
metilamino)etilcarbamato,
metilamino)etilcarbamato,
-
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro
[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il
3-(di-
metilamino)propil(metil) carbamato, y
metilamino)propil(metil) carbamato, y
-
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro
[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il
3-(di-
metilamino)propilcarbamato,
metilamino)propilcarbamato,
sus isómeros así como sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
10. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, que son:
- (5R,5aR,8aS,9R)
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il
4-fluorofenilcarbamato,
- (5R,5aS,8aR,9R)
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il
2-(dimetilamino)etil(metil)carbamato,
- (5R,5aR,8aS,9R)
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]-dioxol-5-il
2-(dimetilamino)etilcarbamato,
- (5R,5aR,8aS,9R)
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il
3-(dimetilamino)propil(metil)carbamato, y
- (5R,5aS,8aR,9R)
9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-il
3-(dimetilamino)propilcarbamato.
11. Procedimiento de preparación de los
compuestos de Fórmula (I), caracterizado porque se utiliza
como producto de partida un compuesto de Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
compuesto de Fórmula (II) cuyas
funciones hidroxi se protegen con un grupo protector silil
clásicamente utilizado en química orgánica, según condiciones
operativas usuales de síntesis orgánica, para conducir al compuesto
de Fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual E representa un grupo protector silil,
compuesto de Fórmula (III) que se
trata con un agente reductor para conducir al compuesto de Fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual E es tal como se ha definido anteriormente,
compuesto de Fórmula (IV) que se
hace reaccionar, en medio básico, en presencia de
per-rutenato de tetrapropilamonio, para conducir a
los compuestos de Fórmula
(V):
- en la cual E es tal como se ha definido anteriormente,
compuesto de Fórmula (V) que se
trata durante varias horas con fluoruro de tetrabutilamonio, para
conducir a los compuestos de Fórmula (I/a), caso particular de los
compuestos de Fórmula
(I):
compuesto de Fórmula (I/a) que se
somete, en condición básica, a la acción de un compuesto de Fórmula
(VII):
(VII)R'_{1}-X
- en la cual R'_{1} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heterocicloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilsulfonilo o arilalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,
para conducir a los compuestos de
Fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de Fórmula
(I):
- en la cual R'_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
el conjunto de compuestos de
Fórmulas (I/a) y (I/b) forman los compuestos de Fórmula
(I/c):
- en la cual R_{1} es tal como se ha definido en la Fórmula (I),
compuesto de Fórmula (I/c) que se
hace
reaccionar:
- \bullet
- bien con un compuesto de Fórmula (VIII):
- en la cual X, Y y W son tales como se han definido en la Fórmula (I) y SiG representa un grupo protector silil clásicamente utilizado en la química de los azúcares,
- en presencia de eterato de trifluoruro de boro, para conducir a los compuestos de Fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
- en la cual X, Y, W y R_{1} son tales como se han definido en la Fórmula (I),
- \bullet
- bien, en presencia de una base, con un compuesto de Fórmula (IX):
(IX)Hal ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{M _{1} }} ---
G_{2}- en la cual Hal representa un átomo de halógeno, M_{1} representa un átomo de oxígeno o de azufre, y G_{2} representa un grupo T_{2} u -O-T_{2} en los cuales T_{2} es tal como se ha definido en la Fórmula (I),
- para conducir a los compuestos de Fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual R_{1} es tal como se ha definido en la Fórmula (I) y, M_{1} y G_{2} son tales como se han definido anteriormente,
- \bullet
- bien con un compuesto de Fórmula (X):
(X)M_{1} = C =
N -
T_{2}
- en la cual M_{1} es tal como se ha definido anteriormente y T_{2} es tal como se ha definido en la Fórmula (I),
- para conducir a los compuestos de Fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
- en la cual R_{1}, M_{1} y T_{2} son tales como se han definido anteriormente,
- compuestos de Fórmula (I/f) que pueden ser sometidos a la acción de un compuesto de Fórmula (XI):
(XI)R'_{2}-Hal
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno y R'_{2} tiene los mismos significados que R_{2} en la Fórmula (I), exceptuando el átomo de hidrógeno,
- para conducir a los compuestos de Fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
- en la cual R_{1}, R'_{2}, T_{2} y M_{1} son tales como se han definido anteriormente,
- \bullet
- bien con aziduro de sodio, para conducir a los compuestos de Fórmula (XIa)
- en la cual R_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
- compuestos de Fórmula (XIa) de los cuales se reduce la función azida en función amina primaria y que luego se hacen reaccionar:
- -
- bien sea con un compuesto de Fórmula (X) tal como la definida anteriormente, para conducir a los compuestos de Fórmula (I/h), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
- en la cual R_{1}, M_{1} y T_{2} son tales como se han definido anteriormente,
- compuestos de Fórmula (I/h) cuyos dos nitrógenos de la función urea o tiourea pueden ser fácilmente funcionalizados según condiciones clásicas de la síntesis orgánica, mediante tratamiento en medio básico con un compuesto de Fórmula (XI) R'_{2} - Hal tal como se ha definido anteriormente, para conducir a una urea o tiourea monofuncionalizada o bifuncionalizada de fórmula -NR_{2}-C(M_{1})-NR_{2}-T_{2},
- -
- bien con un compuesto de Fórmula (IX) tal como se ha definido anteriormente, para conducir a los compuestos de Fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual R_{1}, M_{1} y G_{2} son tales como se han definido anteriormente,
- compuestos de Fórmula (I/i) cuyo átomo de nitrógeno puede ser fácilmente funcionalizado según condiciones clásicas de la síntesis orgánica, mediante tratamiento en medio básico con un compuesto de Fórmula (XI) tal como se ha definido anteriormente,
- -
- bien con un compuesto de Fórmula (XII):
(XII)Cl-SO_{2}-T_{3}
- en la cual T_{3} tiene la misma definición que en la Fórmula (I),
- para conducir a los compuestos de Fórmula (I/j), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual R_{1} y T_{3} son tales como se han definido anteriormente,
\newpage
- \bullet
- bien sea con un compuesto de Fórmula (XIII):
(XIII)Hal-G_{3}
- en la cual Hal representa un átomo de halógeno y G_{3} representa un grupo seleccionado entre -R'_{2}, -T_{1}-NR_{3}R_{4}, -T_{1}-NR_{2}-T'_{1}-NR_{3}R_{4}, en los cuales R'_{2}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, T_{1} y T'_{1} son tales como se han definido anteriormente,
- para conducir a los compuestos de Fórmula (I/k), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual R_{1} y G_{3} son tales como se han definido anteriormente
- \bullet
- bien sea con ácido clorhídrico o bromhídrico gas, para conducir a los compuestos de Fórmula (XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual Hal representa un átomo de cloro o de bromo y R_{1} es tal como se ha definido en la Fórmula (I),
- compuestos de Fórmula (XIV) que se tratan en medio básico, con un compuesto de Fórmula (XV) o de Fórmula (XVbis):
- H-N(R_{2})-G_{4}
\hskip1.5cm
(XV)\hskip3cm
HN(R_{4})-R_{3}\hskip1.5cm
(XVbis)
- en las cuales R_{2}, R_{3} y R_{4} son tales como se han definido en la Fórmula (I), y G_{4} representa un grupo de fórmula -T_{1}-NR_{3}R_{4}, -T_{1}-OR_{5}, -T_{1}-CO_{2}R_{6}, o T_{1}-CO-R_{6}, en los cuales T_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los mismos significados que en la Fórmula (I),
- para conducir a los compuestos de Fórmulas (I/l) y (I/m), caso particular de los compuestos de fórmula (I),
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y G_{4} son tales como se han definido anteriormente,
- \bullet
- o bien porque se hace reaccionar, en presencia de eterato de trifluoruro de boro, con un compuesto de Fórmula (XVI):
(XVI)Me_{3}Si
- A_{1} - CH =
CH_{2}
- en la cual A_{1} representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificada,
- para conducir a los compuestos de Fórmula (I/n), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
- en la cual R_{1} y A_{1} son tales como se han definido anteriormente,
- compuestos de Fórmula (I/n) que se tratan mediante tetraóxido de osmio en presencia de N-metilmorfolina óxido, y que luego se oxidan por reacción del tetraacetato de plomo, para conducir a los compuestos de Fórmula (XVII):
- en la cual A_{1} y R_{1} son tales como se han definido anteriormente,
- compuestos de Fórmula (XVII), que son seguidamente fácilmente tratados mediante métodos clásicos de reducción, oxidación, adición electrófila o nucleófila, bien conocidos por el experto en la materia versado en el ámbito de la síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de Fórmula (I/o), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
- en la cual R_{1} es tal como se ha definido anteriormente, G tiene la misma definición que en la Fórmula (I) y A_{2} tiene los mismos significados que A en la fórmula (I) exceptuando la definición de enlace sencillo,
formando los compuestos (I/a) a
(I/o) el conjunto de compuestos de Fórmula (I) de la invención, que
se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de
purificación, que pueden, si se desea, ser separados en sus
diferentes isómeros según técnicas clásicas de separación y que se
transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente
aceptables.
12. Compuestos de Fórmulas (XIa), (XIV) y (XVII)
tales como los descritos en la reivindicación 11, útiles como
intermedios de síntesis para la obtención de los compuestos de
Fórmula (I).
13. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, solo o en combinación con uno o varios
excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables.
14. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 13, útiles como medicamentos que contienen al menos
un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
10, útiles en el tratamiento del cáncer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9913514A FR2800374B1 (fr) | 1999-10-28 | 1999-10-28 | Nouveaux derives de 9-(3,5-dimethoxyphenyl)-5,8,8a,9- tetrahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d] [1,3]dioxol-6(5ah)- one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR9913514 | 1999-10-28 |
Publications (1)
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