ES2225670T3 - Combinacion de antibiotico/polimeros de antibioticos con liberacion retardada del principio activo. - Google Patents
Combinacion de antibiotico/polimeros de antibioticos con liberacion retardada del principio activo.Info
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Abstract
Combinación de antibiótico/polímero de antibióticos, caracterizada porque en una mezcla polímera homogénea, formada por uno o varios polímeros hidrófobos de los grupos de poli(éster del ácido metacrílico), poli(éster del ácido acrílico) y poli(éster del ácido metacrílico-co-éster del ácido acrílico) y uno o varios polímeros hidrófilos de los grupos de los poliéteres, están suspendidos uno o varios antibióticos escasamente solubles en agua de los grupos de antibióticos de aminoglucósido, antibióticos de lincosamida, antibióticos de tetraciclina, antibióticos de quinolona, un antibiótico fácilmente soluble en agua de los grupos de antibióticos de aminoglucósido, antibióticos de lincosamida, antibióticos de beta-lactama y y antibióticos de tetraciclina, y eventualmente uno o varios coadyuvantes orgánicos, y esta suspensión forma un compuesto.
Description
Combinación de antibiótico/polímeros de
antibióticos con liberación retardada del principio activo.
La presente invención se refiere a una
combinación de antibiótico/polímero de antibióticos que, bajo
condiciones fisiológicas, garantiza una liberación continua de
antibióticos durante un periodo de varios días y que se puede
emplear en medicina y veterinaria.
En medicina y en veterinaria se emplean productos
farmacéuticos de materiales sintéticos en forma de drenajes,
catéteres, láminas de cobertura y redes como implantes temporales o
permanentes para la absorción de secreciones, lavado, cubrición y
fijación. Aquí resulta problemático que puedan penetrar en el
organismo microorganismos, en especial en el caso de drenajes y
catéteres, a lo través de estas conducciones de materiales
sintéticos, y con ello provoquen infecciones locales que, si no son
tratadas, puedan seguir difundiéndose por el organismo. Problemas
similares se presentan al utilizar fijadores externos. En este
caso, los microorganismos pueden penetrar del mismo modo en el
organismo a lo largo de las clavijas. En los implantes dentales
también se conocen problemas de infección en las superficies de los
implantes. De ello resulta la necesidad de realizar una profilaxis
antiinfecciosa o combatir la infección en la aplicación médica de
estos implantes. Básicamente, la supresión de la infección se puede
realizar de forma sistémica o local con antibióticos adecuados. La
aplicación sistémica de antibióticos implica toda una serie de
problemas. Para lograr concentraciones antimicrobianas eficaces de
antibióticos a escala sistémica se requieren dosis de antibióticos
relativamente elevadas. Con ello, sobre todo en los antibióticos de
tipo aminoglucósido y en los antibióticos del tipo tetraciclina, se
pueden producir daños no deseados por su nefrotoxicidad o su
ototoxicidad. Por lo tanto, es más conveniente una supresión de la
infección mediante aplicación local de antibióticos, evitando
concentraciones sistémicas elevadas de antibióticos.
La producción y el uso de compuestos polímeros
antibióticos es desde hace años objeto de intensas investigaciones
que han llevado a una serie de patentes. Así, Shepherd y Gould
publicaron un recubrimiento de catéteres con polimetacrilatos y
poliacrilatos hidrófilos en los que se integra un antibiótico, que
no se especifica con más detalle, para el tratamiento de
infecciones (T. H. Shepherd, F. E. Gould: Catheter.
3-3-1971 documento US 3.566.874).
También procede de Shepherd y Gould un sistema de retardo,
descrito en los años 70 del siglo XX, sobre la base de
hidroxialquilacrilatos e hidroximetacrilatos hidrófilos que se
polimerizan en cuerpos moldeados equipados con antibióticos (T. H.
Shepherd, F. E. Gould: Dry hydrophilic acrylate or methacrylate
polymer prolonged release drug implants.
31-12-1974 documento US 3.857.932).
Klemm describió partículas de material sintético con estructura de
polimetacrilato y poliacrilato para el tratamiento de la
osteomielitis (K. Klemm: surgical synthetic-resin
material and method of treating osteomyelitis.
13-5-1975 documento US 3.882.858).
Estas partículas de material sintético estaban impregnadas de
gentamicina o de otro antibiótico. De Gross et al. procede
una propuesta avanzada para la producción de cemento óseo que
contiene gentamicina (A. Gross, R. Schaefer, S. Reiss: Bone cement
compositions containing gentamycin.
22-11-1977 documento US 4.059.684).
En este caso se utilizan como coadyuvantes sales fácilmente solubles
en agua como cloruro sódico, cloruro potásico, bromuro sódico y
bromuro potásico, que se aportan a una mezcla constituida por
copolímeros en polvo de metacrilato de metilo y acrilato de metilo,
metacrilato de metilo, hidrocloruro de gentamicina y/o sulfato de
gentamicina. Esta mezcla se polimeriza mediante peróxidos. Las
sales fácilmente solubles en agua se disuelven tras la
incorporación del cemento óseo en un medio fisiológico y dejan
cavidades. Batich et al. describieron un nuevo sistema de
liberación a base de copolímeros que se sintetizaba utilizando
monómeros débilmente ácidos, que se expande a partir de un valor
del pH de 8,5 y así supuestamente permite una liberación de las
sustancias farmacéuticas activas incluidas (C. D. Batich, M. S.
Cohen, K. Forster: Compositions and devices for controlled release
of active ingredients. 10-10-1996
documento US 5.554.147).
Fue objeto de una serie de otros trabajos el
recubrimiento antimicrobiano de productos médicos con sistemas
polímeros antibióticos. Así, Conway et al. desarrollaron una
matriz polímera de silicona en la que se incluyeron, finamente
distribuidas, sustancias activas hidrosolubles a base de nitrofurano
(A. J. Conway, P. J. Conway, R. D. Fryar Jr.: Sustained release
bactericidal cannula. 16-11-1993
documento US 5.261.896). Se publicó la utilización de un polímero
matricial del grupo de los poliuretanos, las siliconas y los
polímeros biodegradables, en el que está suspendida una mezcla de
sal de plata y clorhexidina, para la fabricación de productos de
medicina resistentes a las infecciones (C. L. Fox Jr., S. M. Modak,
L. A. Sampath: Infection-resistant compositions,
medical devices and surfaces and methods for preparing and using
same. 28-5-19991 documento US
5.019.096). Solomon, Byron y Parke propusieron sistemas
antiinfecciosos similares a base de poliuretano y clorhexidina
dispersa en él (D. D. Solomon, M. P. Byron:
Anti-infective and antithrombogenic medical
articles and method for their preparation.
19-9-1995 documento US 5.451.424; D.
D. Soloman, M. P. Parke: Anti-infective and
antithrombogenic medical articles and method for their preparation.
13-1-1998 documento US 5.707.366; D.
D. Soloman, M. P. Parke: Anti-infective and
antithrombogenic medical articles and method for their preparation.
13-1-1998 documento US 5.165.952).
Estos sistemas se podían tratar a partir de la masa fundida mediante
extrusión para formar cuerpos moldeados. También se publicó una
composición antibiótica formada por metales y polímeros de acción
oligodinámica (D. Laurin, J. Stupar: Antimicrobial compositions.
29-7-1984 documento US 4.603.152).
Como polímeros se proponen copolímeros de
acrilonitrilo-butadieno-estireno,
poli(cloruro de vinilo), poliéster, poliuretanos,
copolímeros de bloques de estireno y caucho, en los que se incluyen
metales oligodinámicamente activos para evitar infecciones. También
se pudo dotar a elastómeros de antibióticos. Así, Allen produjo
combinaciones de elastómeros y sustancias activas mediante adición
por mezcla e incorporación de sustancias activas en tandas patrón de
caucho (D. L. Allen: Elastomeric composition containing therapeutic
agents and articles manufactured therefrom.
28-5-1991 documento US 5.019.378).
Las tandas patrón se componen de caucho, mica y dióxido de titanio.
Raad y Darouiche proponen un recubrimiento antibiótico formado por
una mezcla de rifampina y minociclina dispersada en un polímero (I.
I. Raad, R. O. Darouiche: Antibacterial coated medical implants.
8-6-1993 documento US 5.217.493).
Aquí, el material polímero no se caracteriza con mayor detalle. De
Leon et al. publican un método para el revestimiento
antibiótico de implantes en los que la superficie a revestir se
recubre primero con aceite de silicona (J. De Leon, T. H. Ferguson,
D. S. Skinner Jr.: Method of making antimicrobial coated implants.
28-3-1990 documento US 4.952.419).
En un segundo paso, sobre la capa de aceite de silicona se aplica la
sustancia activa en polvo. Para ello se utilizó oxitetraciclina como
sustancia activa. Un revestimiento similar a base de aceite de
silicona y poli(éster del ácido metacrílico) lo describió Takigawa,
que se producía a partir de una solución de aceite de silicona y
poli(éster del ácido metacrílico) en aceite de trementina,
N-decano, tetraclorometano,
butan-2-ona,
1,4-dioxano, etoxietanol y tolueno (B. Takigawa:
Coating solution containing silicone oil and polymethacrylate.
24.1998 documento US 5.721.301). Mustacich et al. describen
una combinación de polímero antimicrobiana, en la que ácidos grasos
y sales de ácidos grasos se introducen en polímeros con aplicación
médica como reactivos biocidas (R. V. Mustacich, D. S. Lucas, R. L.
Stone: Antimicrobial polymer compositions.
30-10-1984 documento US 4.479.795).
Una interesante composición de revestimiento la publicaron
Whitbourne y Mangan, en la que se incluían compuestos de amonio
cuaternario como reactivo antimicrobiano en un polímero no soluble
en agua, por ejemplo un éster de celulosa (R. J. Withbourne, M. A.
Mangan: Coating compositions comprising pharmaceutical agents.
11-6-1996 documento US 5.525.348).
Friedmann et al. publicaron una serie de patentes que se
ocupaban de la producción de barnices dentales (M. Friedmann, D.
Steinerg, A. Soskolne: Sustained-release
pharmaceutical compositions.
11-6-1991 documento US 5.023.082;
M. Friedmann, A. Sintov: Liquid polymer composition, and method of
use. 3-11-1992 documento US
5.160.737; M. Friedmann, A. Sintov: Dental varnish composition and
method of use. 15-7-1997 documento
US 5.648.399; M. Friedmann, A. Sintov: Dental varnish composition,
and method of use. 17-6-1997
documento US 5.639.795). Estas patentes tienen un contenido casi
idéntico y como sustancias antimicrobianas esenciales contienen
sales de amonio cuaternarias. En las patentes se describen barnices
y soluciones polímeras para su producción, que esencialmente están
constituidas por los siguientes componentes: un copolímero formado
por ácido metacrílico y ésteres del ácido metacrílico con grupos
ácido carboxílico libres, un copolímero formado por ácido
metacrílico y ésteres metílicos del ácido metacrílico con grupos
ácido carboxílico libres, un copolímero formado por acrilato de
dimetilaminoetilo y metacrilato de etilo, y un copolímero formado
por acrilato de metilo y metacrilato de clorotrimetilamonioetilo.
En el documento US 5.648.399 es interesante que a la combinación
polímera se añada un reactivo que influye en la liberación de
sustancia activa, del grupo de reactivos de reticulación,
polisacáridos, lípidos, compuestos polihidroxi, ácidos
policarboxílicos, cationes divalentes, ácido cítrico, citrato
sódico, docusato sódico, proteínas, monooleato de
polioxietilenosorbitano y aminoácidos.
De Bayston y Grove procede una propuesta
interesante para la producción de productos médicos antimicrobianos
(R. Bayston, N. J. Grove: Antimicrobial device and method.
17-4-1990 documento US 4.917.686).
En este caso se disuelven sustancias antibióticas en un disolvente
orgánico adecuado. Esta solución se deja actuar sobre las
superficies polímeras a modificar. Por medio del disolvente, el
polímero se expande y la sustancia activa puede penetrar en la
superficie. Darouiche y Raad proponen un método, en principio igual,
para la impregnación antimicrobiana de catéteres y otros implantes
médicos, en los que también se disuelve una sustancia activa
antimicrobiana en un disolvente orgánico (R. Darouche, I. Raad:
Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants and
method for impregnating catheters and other medical implants with
an antimicrobial agent. 29-4-1007
documento US 5.624.704). Esta solución se deja actuar sobre la
superficie a tratar, con lo que la sustancia activa penetra en el
material y se deposita allí.
Una alternativa a los sistemas descritos hasta
ahora la constituye un método descrito por Lee para el recubrimiento
de superficies con antibióticos catiónicos (C. C. Lee: Coating
medical devices with cationic antibiotics.
23-1-1990 documento US 4.895.566).
En este método primero se aplica una capa de heparina con carga
negativa sobre la superficie a revestir y, a continuación, tras su
adhesión, se la adicionan antibióticos catiónicos. Una solución
parecida la proponen Greco et al., en donde primero se deja
actuar una solución de sustancias aniónicas que actúan sobre la
superficie a revestir (R. S. Greco, R. A. Harvey, S. Z. Trooskin:
Drug bonded prosthesis and process for producing same.
7-11-1989 documento US 4.879.135).
En este caso, se absorben las moléculas aniónicas sobre la
superficie. A continuación se combinan electrostáticamente las
sustancias activas catiónicas, como por ejemplo gentamicina. En los
dos procedimientos mencionados en último lugar hay que indicar que
la densidad de carga con antibióticos por unidad de superficie es
muy limitada, y que la adherencia de estos recubrimientos se debe
considerar muy crítica.
La presente invención tiene por misión
desarrollar una combinación flexible de antibiótico/polímero de
antibióticos que, bajo condiciones fisiológicas, permita una
liberación continua de antibióticos a lo largo de varios días, a
semanas, y que se pueda emplear en medicina y veterinaria. Esta
combinación de antibiótico/polímero de
anti-bióticos debe poder aplicarse de modo sencillo
con adherencia resistente sobre las superficies de implantes
médicos de plástico y de metal. Aquí es especialmente importante
que el revestimiento sea flexible y elástico, y que no se
desprendan componentes tóxicos. Además, la combinación flexible de
antibiótico/polímero de antibióticos debe ser adecuada para producir
hilos, láminas y cuerpos moldeados antibióticos.
La invención se basa en el sorprendente hallazgo
de que las mezclas homogéneas de polímero formadas por uno o varios
polímeros hidrófobos de los grupos poli(éster del ácido
metacrílico), poli(éster del ácido acrílico), poli(éster del ácido
metacrílico-co-éster del ácido acrílico) y uno o
varios polímeros hidrófilos del grupo de los poliéteres, en los que
estén suspendidos uno o varios antibióticos débilmente solubles en
agua de los grupos de antibióticos de aminoglucósidos, antibióticos
de lincosamida, antibióticos de tetraciclina y antibióticos de
quinolona, forman compuestos estables que en el medio acuoso
presentan una liberación de antibióticos a lo largo de días. La
siguiente explicación es una indicación descriptiva de los procesos
que supuestamente tienen lugar. Tras incorporar el compuesto al
medio acuoso se desprende el poliéter hidrófilo y pasa a solución,
quedando retenidos polímeros hidrófobos no solubles en agua. Así se
producen cavidades microporosas e interconectantes en la matriz de
polímero hidrófobo restante. Esto significa que sólo bajo la acción
del medio acuoso o fisiológico se produce, bajo condiciones in
situ, la formación de cavidades microporosas interconectantes.
En esta matriz de polímero hidrófobo remanente están incluidas
físicamente las partículas de antibióticos escasamente solubles en
agua. Por medio de las cavidades formadas, el medio acuoso puede
alcanzar, sólo tras su producción, los antibióticos de baja
solución en agua. Así, la liberación de antibióticos sólo comienza
durante o después de la lixiviación de los poliéteres.
Estos polímeros hidrófilos son toxicológicamente
inocuos y algunos de sus representantes están descritos en la
Farmacopea Europea. La ventaja especial de esta combinación de
antibiótico/polímero de antibióticos consiste en que los
antibióticos suspendidos en la mezcla polímera homogénea están
protegidos de influencias químicas y mecánicas, como por ejemplo la
abrasión, antes de su incorporación en un medio acuoso fisiológico.
Sólo mediante la formación in situ de las cavidades
microporosas interconectantes se abre la combinación de
antibiótico/polímero de antibióticos para la liberación de los
antibióticos. Mediante la utilización de antibióticos escasamente
solubles en agua, éstos sólo se desprenden lentamente de las
cavidades interconectantes. Además, sorprendentemente, se demostró
que mediante la porción de poliéter hidrófilo en la mezcla de
polímero homogénea se puede influir en la velocidad de liberación
de los antibióticos.
La misión de la invención se solucionó porque en
una mezcla polímera homogénea, formada por uno o varios polímeros
hidrófobos de los grupos de poli(éster del ácido metacrílico),
poli(éster del ácido acrílico) y poli(éster del ácido
metacrílico-co-éster del ácido acrílico) y de uno o
varios polímeros hidrófilos de los grupos de los poliéteres, están
suspendidos uno o varios antibióticos escasamente solubles en agua
de los grupos de antibióticos aminoglucósidos, antibióticos de
lincosamida, antibióticos de tetraciclina, antibióticos de
quinolona, un antibiótico fácilmente soluble en agua de los grupos
de antibióticos aminoglucósidos, antibióticos de lincosamida,
antibióticos \beta-lactama y antibióticos de
tetraciclina, y eventualmente uno o varios coadyuvantes orgánicos,
y esta suspensión forma un compuesto.
Las siguientes formas de ejecución han dado
buenos resultados en la práctica.
Según la invención, el compuesto se forma,
mediante la evaporación de
propan-2-ona y/o
butan-2-ona, a partir de una
suspensión fluente constituida por una mezcla homogénea de
propan-2-ona y/o
butan-2-ona, uno o varios polímeros
hidrófobos de los grupos de poli(éster del ácido metacrílico),
poli(éster del ácido acrílico) y poli(éster del ácido
metacrílico-co-éster del ácido acrílico) y uno o
varios polímeros hidrófilos de los grupos poliéter, en la que están
suspendidos uno o varios antibióticos escasamente solubles en agua
de los grupos de antibióticos de aminoglucósidos, antibióticos de
lincosamida, antibióticos de tetraciclina y antibióticos de
quinolona, un antibiótico fácilmente soluble en agua de los grupos
de antibióticos aminoglucósidos, antibióticos de lincosamida,
antibióticos de \beta-lactama y antibióticos de
tetraciclina, y eventualmente uno o varios coadyuvantes
orgánicos.
También forma parte de la invención que el
compuesto se forme a partir de una masa fundida constituida por uno
o varios polímeros hidrófobos de los grupos de poli(éster del ácido
metacrílico), poli(éster del ácido acrílico), poli(éster del ácido
metacrílico-co-éster del ácido acrílico) y uno o
varios polímeros hidrófilos de los grupos de los poliéteres, en la
que están suspendidos uno o varios antibióticos escasamente
solubles en agua de los grupos de antibióticos aminoglucósidos,
antibióticos de lincosamida, antibióticos de tetraciclina y
antibióticos de quinolona, un antibiótico fácilmente soluble en agua
de los grupos de antibióticos aminoglucósidos, antibióticos de
lincosamida y antibióticos de tetraciclina, y eventualmente uno o
varios coadyuvantes orgánicos.
También forma parte de la invención el hecho de
que el contenido en polímero hidrófilo en la mezcla polímera
homogénea sea del 0,1 al 60 por ciento en masa.
También forma parte de la invención el hecho de
que como poliéter se prefiera polietilenglicol con una masa molar
media en el intervalo de 120 gmol^{-1} hasta 35000
gmol^{-1}.
También forma parte de la invención el hecho de
que se prefiera como poliéter el polipropilenglicol con una masa
molar media en el intervalo de 200 gmol^{-1} a 35000
gmol^{-1}.
Forma parte de la invención el hecho de que como
poliéter se prefiera especialmente polietilenglicol con una masa
molar media en el intervalo de 200 gmol^{-1} a 600
gmol^{-1}.
Forma parte de la invención el hecho de que como
polímeros hidrófobos se prefieran poli(éster metílico del ácido
metacrílico), poli(éster etílico del ácido metacrílico), poli(éster
propílico del ácido metacrílico), poli(éster
n-butílico del ácido metacrílico), poli(éster
n-hexílico del ácido metacrílico), poli(éster
ciclohexílico del ácido metacrílico), poli(éster metílico del ácido
metacrílico), poli(éster etílico del ácido acrílico), poli(éster
propílico del ácido acrílico), poli(éster butílico del ácido
acrílico) y poli(éster ciclohexílico del ácido acrílico) con masas
molares medias de
20.000 gmol^{-1} a 1.000.000 gmol^{-1}.
20.000 gmol^{-1} a 1.000.000 gmol^{-1}.
También forma parte de la invención el hecho de
que copolímeros y terpolímeros con masas molares medias de 20.000
gmol^{-1} hasta 1.000.000 gmol^{-1} se prefieran como polímeros
hidrófobos, producidos a partir de éster metílico del ácido
acrílico, éster etílico del ácido acrílico, éster propílico del
ácido acrílico, éster n-hexílico del ácido
acrílico, éster ciclohexílico del ácido acrílico, éster metílico
del ácido metacrílico, éster etílico del ácido metacrílico, éster
propílico del ácido metacrílico, éster butílico del ácido
metacrílico, éster n-hexílico del ácido metacrílico
y éster ciclohexílico del ácido metacrílico.
Forma parte de la invención el que las
sulfonamidas y/o los antiflogísticos y/o los anestésicos y/o la
vancomicina se prefieran como coadyuvantes orgánicos.
Forma parte de la invención que la suspensión
fluente forme un compuesto en forma de hilos por hilatura, bajo
evaporación de propan-2-ona y/o
butan-2-ona.
Forma parte de la invención el que la suspensión
fluente forme un compuesto en forma de láminas mediante colada bajo
evaporación de propan-2-ona y/o
butan-2-ona.
Forma parte de la invención el que la suspensión
fluente forme compuestos en forma de polvos y granulados mediante
aspersión bajo evaporación de
propan-2-ona y/o
butan-2-ona.
Forma parte de la invención que el compuesto se
moldee en cuerpos moldeados y láminas mediante prensado, extrusión y
laminación.
Forma parte de la invención el que las mangueras
de plástico, hilos de plástico, láminas de plástico, cuerpos
esféricos de plástico, cuerpos cilíndricos de plástico y cuerpos de
plástico cateniformes revestidos con el compuesto se utilizan como
implantes médicos.
Forma parte de la invención el que catéteres,
cánulas traqueales y sondas para la alimentación intraperitoneal
estén recubiertos con el compuesto.
Forma parte de la invención el que las placas
metálicas implantables, clavos metálicos y tornillos metálicos estén
recubiertos con el compuesto.
Además, corresponde al sentido de la invención el
que el compuesto se utilice para pegar cuerpos moldeados de plástico
de uso médico, láminas de plástico, hilos de plástico, placas
metálicas y tubos metálicos.
Forma parte de la invención el que el compuesto
se utilice como aglutinante para la producción de cuerpos moldeados
antibióticos de granulados plásticos, polvos plásticos, polvos de
vidrio reabsorbibles, polvos de vidrio no reabsorbibles y polvos
de
cuarzo.
cuarzo.
Forma parte de la invención el que la suspensión
fluente se aplique en la superficie de plásticos y/o metales
mediante inmersión, rociado, brocha, cepillo y rodillo, y mediante
la evaporación de propan-2-ona y/o
butan-2-ona forme un compuesto en
forma de un recubrimiento.
Forma parte de la invención el que el compuesto
se aplique como recubrimiento en hilos de plástico, láminas de
plástico, mangueras de plástico, bolsas de plástico y botellas de
plástico de uso médico.
Forma parte de la invención el que el compuesto
se aplique como recubrimiento sobre cuerpos moldeados esféricos, en
cuerpos moldeados cilíndricos y en cuerpos moldeados cateniformes
constituidos
por plástico y/o metal.
por plástico y/o metal.
Además forma parte de la invención el que el
compuesto se aplique como recubrimiento en cuerpos moldeados,
láminas e hilos de poli(éster del ácido metacrílico), poli(éster
del ácido acrílico), poli(éster del ácido
metacrílico-co-éster del ácido acrílico),
poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de vinilideno),
silicona, poliestireno y policarbonato.
También forma parte de la invención el que el
compuesto se utilice como aglutinante para producir laminados
antibióticos.
Además, también forma parte de la invención el
que el compuesto se aplique por sinterización como recubrimiento
sobre la superficie de metales y/o plásticos.
A continuación se explica la invención con más
detalle en tres ejemplos.
Se prepara una solución formada por 1,5 g de
poli(metacrilato de metilo), 120 mg de polietilenglicol 600 y
5 ml de acetona. En esta solución se suspenden 300 mg de
gentamicinpentakis-hexadecilsulfonato en polvo fino
y 300 mg de sulfato de gentamicina. Esta suspensión se vierte en
una placa de vidrio. Se deja evaporar la acetona. Entonces se
produce una lámina elástica semitrasparente que se puede desprender
de la placa de vidrio.
Se prepara una solución formada por 1,5 g de
poli(metacrilato de metilo), 120 mg de polietilenglicol 600 y
5 ml de acetona. En esta solución se suspenden 300 mg de
gentamicinpentakis-dodecilsulfato en polvo fino y
300 mg de sulfato de gentamicina. En esta suspensión se sumerge un
trozo de 3 cm de longitud de manguera de poli(cloruro de
vinilo) (diámetro de la manguera 4 mm). A continuación, se deja
secar la manguera recubierta de poli(cloruro de vinilo) a
temperatura ambiente. Se obtiene un recubrimiento elástico
sólidamente adherido sobre la manguera de poli(cloruro de
vinilo).
Ejemplo comparativo
3
En una masa fundida (150ºC) de 2 g de poli(éster
del ácido metacrílico-co-metiléster
del ácido acrílico) y 200 mg de polietilenglicol 600 se incorporan
200 mg de
gentamicina-pentakis-dodecilsulfato
en polvo fino y se distribuye uniformemente. Tras el enfriamiento
de la masa fundida se obtiene un compuesto sólido de color lechoso
opaco.
Claims (25)
1. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos, caracterizada porque en una mezcla polímera
homogénea, formada por uno o varios polímeros hidrófobos de los
grupos de poli(éster del ácido metacrílico), poli(éster del ácido
acrílico) y poli(éster del ácido
metacrílico-co-éster del ácido acrílico) y uno o
varios polímeros hidrófilos de los grupos de los poliéteres, están
suspendidos uno o varios antibióticos escasamente solubles en agua
de los grupos de antibióticos de aminoglucósido, antibióticos de
lincosamida, antibióticos de tetraciclina, antibióticos de
quinolona, un antibiótico fácilmente soluble en agua de los grupos
de antibióticos de aminoglucósido, antibióticos de lincosamida,
antibióticos de \beta-lactama y antibióticos de
tetraciclina, y eventualmente uno o varios coadyuvantes orgánicos, y
esta suspensión forma un compuesto.
2. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según la reivindicación 1, caracterizada porque
el compuesto está formado por una suspensión fluente constituida por
una mezcla homogénea de propan-2-ona
y/o butan-2-ona, uno o varios
polímeros hidrófobos de los grupos de poli(éster del ácido
metacrílico), poli(éster del ácido acrílico) y poli(éster del ácido
metacrílico-co-éster del ácido acrílico) y uno o
varios polímeros hidrófilos de los grupos de los poliéteres, en la
que están suspendidos uno o varios antibió-ticos escasamente
solubles en agua de los grupos de antibióticos de aminoglucósido,
antibióticos de lincosamida, antibióticos de tetraciclina y
antibióticos de quinolona, un antibiótico fácilmente soluble en agua
de los grupos de antibióticos de aminoglucósido, antibióticos de
lincosamida, anti-bióticos de
\beta-lactama y antibióticos de tetraciclina, y
eventualmente uno o varios coadyuvantes orgánicos, por evaporación
de propan-2-ona y/o
butan-2-ona.
3. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según la reivindicación 1, caracterizada porque
el compuesto se forma a partir de una masa fundida que consiste en
uno o varios polímeros hidrófobos de los grupos de poli(éster del
ácido metacrílico), poli(éster del ácido acrílico), poli(éster del
ácido metacrílico-co-éster del ácido acrílico) y
uno o varios polímeros hidrófilos de los grupos de los poliéteres,
en la que están suspendidos uno o varios antibióticos escasamente
solubles en agua de los grupos de antibióticos de aminoglucósidos,
antibióticos de lincosamida, antibióticos de tetraciclina y
antibióticos de quinolona, un antibiótico fácilmente soluble en agua
de los grupos de antibióticos de aminoglucósido, antibióticos de
lincosamida y antibióticos de tetraciclina, y eventualmente uno o
varios coadyuvantes orgánicos.
4. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizada porque el contenido en polímero hidrófilo en
la mezcla polímera homogénea es entre 0,1 y 60 por ciento en
masa.
5. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizada porque como poliéter se utiliza
polietilenglicol con una masa molar media en el intervalo de 120
gmol^{-1} a 35.000 gmol^{-1}.
6. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizada porque como poliéter se utiliza
polipropilenglicol con una masa molar media en el intervalo de 200
gmol^{-1} a 35.000 gmol^{-1}.
7. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 1 a 5,
caracterizada porque como poliéter se utiliza
polietilenglicol con una masa molar media en el intervalo de 120
gmol^{-1} a 600 gmol^{-1}.
8. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizada porque como polímeros hidrófobos se utilizan
poli(éster metílico del ácido metacrílico), poli(éster etílico del
ácido metacrílico), poli(éster propílico del ácido metacrílico),
poli(éster n-butílico del ácido metacrílico),
poli(éster n-hexílico del ácido metacrílico),
poli(éster ciclohexílico del ácido metacrílico), poli(éster metílico
del ácido acrílico), poli(éster etílico del ácido acrílico),
poli(éster propílico del ácido acrílico), poli(éster butílico del
ácido acrílico) y poli(éster ciclohexílico del ácido acrílico) con
masas molares medias de 20.000 gmol^{-1} a 1.000.000
gmol^{-1}.
9. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizada porque como polímeros hidrófobos se utilizan
copolímeros y terpolímeros con masas molares medias de 20.000
gmol^{-1} a 1.000.000 gmol^{-1}, producidos a partir de éster
metílico del ácido acrílico, éster etílico del ácido acrílico,
éster propílico del ácido acrílico, éster
n-hexílico del ácido acrílico, éster ciclohexílico
del ácido acrílico, éster metílico del ácido metacrílico, éster
etílico del ácido metacrílico, éster propílico del ácido
metacrílico, éster butílico del ácido metacrílico, éster
n-hexílico del ácido metacrílico y éster
ciclohexílico del ácido metacrílico.
10. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizada porque como coadyuvantes orgánicos se utilizan
sulfonamidas y/o antiflogísticos y/o anestésicos.
11. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 2 ó 4 a 10,
caracterizada porque la suspensión fluente forma compuestos
en forma de hilos mediante hilatura, bajo evaporación de
propan-2-ona y/o
butan-2-ona.
12. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 2 ó 4 a 10,
caracterizada porque la suspensión fluente forma compuestos
en forma de láminas mediante colada, bajo evaporación de
propan-2-ona y/o
butan-2-ona.
13. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 2 ó 4 a 10,
caracterizada porque la suspensión fluente forma compuestos
en forma de polvos y granulados mediante rociado, bajo evaporación
de propan-2-ona y/o
butan-2-ona.
14. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 1 a 13,
caracterizada porque el compuesto se moldea para formar
cuerpos moldeados y láminas mediante prensado, extrusión y
laminación.
15. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 1 a 14,
caracterizada porque las mangueras de plástico, hilos de
plástico, láminas de plástico, cuerpos esféricos de plástico,
cuerpos cilíndricos de plástico y cuerpos cateniformes de plástico
recubiertos con el compuesto se utilizan como implantes médicos.
16. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 1 a 14,
caracterizada porque catéteres, cánulas traqueales y sondas
para la alimentación intraperitoneal están recubiertos con el
compuesto.
17. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 1 a 14,
caracterizada porque placas metálicas, clavos metálicos y
tornillos metálicos implantables están recubiertos con el
compuesto.
18. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 1 a 10,
caracterizada porque el compuesto se utiliza para pegar
cuerpos moldeados de plástico, láminas de plástico, hilos de
plástico, placas metálicas y tubos metálicos de aplicación
médica.
19. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 1 a 10,
caracterizada porque el compuesto se utiliza como aglutinante
para preparar cuerpos moldeados antibióticos de granulados de
plástico, polvos de plástico, polvos de vidrio reabsorbibles, polvos
de vidrio no reabsorbibles y polvos de cuarzo.
20. Combinación de antibiótico/polímero de
antibióticos según una de las reivindicaciones 1 a 10,
caracterizada porque el compuesto se utiliza como aglutinante
para preparar laminados antibióticos.
21. Uso de una combinación de
antibiótico/polímero de antibióticos según una de las
reivindicaciones 2 ó 4 a 10, caracterizado porque la
suspensión fluente se aplica mediante inmersión, rociado, brocha,
cepillo y rodillo sobre la superficie de plásticos y/o metales y
forma un compuesto en forma de un recubrimiento bajo evaporación de
propan-2-ona y/o
butan-2-ona.
22. Uso de una combinación de
antibiótico/polímero de antibióticos según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el compuesto se
aplica como recubrimiento sobre hilos de plástico, láminas de
plástico, mangueras de plástico, bolsas de plástico y botellas de
plástico de uso médico.
23. Uso de una combinación de
antibiótico/polímero de antibióticos según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el compuesto se
aplica como recubrimiento sobre cuerpos moldeados esféricos,
cuerpos moldeados cilíndricos y cuerpos moldeados cateniformes
formados por plástico y/o metal.
24. Uso de una combinación de
antibiótico/polímero de antibióticos según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el compuesto se
aplica como recubrimiento sobre cuerpos moldeados, láminas e hilos
de poli(éster del ácido metacrílico), poli(éster del ácido
acrílico), poli(éster del ácido
metacrílico-co-éster del ácido acrílico),
poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de vinilideno),
silicona, poliestireno y policarbonato.
25. Uso de una combinación de
antibiótico/polímero de antibióticos según una de las
reivindicaciones 1 ó 3, caracterizado porque el compuesto se
aplica mediante sinterización como recubrimiento sobre la superficie
de metales y/o plásticos.
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