ES2226152T3 - Terapia de bloqueo de cd154 para el sindrome inhibidor de proteina terapeutica. - Google Patents
Terapia de bloqueo de cd154 para el sindrome inhibidor de proteina terapeutica.Info
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Abstract
Uso de un interruptor de enlace CD40:CD154 en la fabricación de un medicamento para atenuar la gravedad del síndrome inhibidor de proteína exógena en un sujeto que padece dicho síndrome o está en riesgo de padecerlo; en el que dicho interruptor de enlace CD40:CD154 es un anticuerpo monoclonal que tiene las características de enlace antígeno específicas del anticuerpo 5c8 producido por ATCC nº de acceso HB 10916; en el que la proteína exógena es Factor VIII o Factor IX; en el que el sujeto es humano; y en el que el humano es un hemofílico.
Description
Terapia de bloqueo de CD154 para el síndrome
inhibidor de proteína terapéutica.
La invención se refiere en general a la supresión
de respuestas inmunitarias no deseadas, particularmente de
respuestas inmunitarias mediadas por linfocitos T contra
adaptativas. La invención se refiere en particular a la prevención,
tratamiento, supresión e inversión de inhibición inmunológica de la
actividad terapéutica de proteínas administradas exógenamente u
otros agentes terapéuticos biológicos.
La hemofilia A es una enfermedad de deficiencia
genética ligada a X que afecta a uno de dos varones en cada 10.000
nacimientos con vida. Los individuos con hemofilia A tienen una
deficiencia funcional completa o parcial del Factor de coagulación
endógeno VIII(FVIII) y deben recibir terapia de reemplazo de
FVIII purificado o recombinante. Lusher et al. (1993), 328 N.
Engl. J. Med. 453-459. Aproximadamente 15% de
individuos con hemofilia A desarrollan respuestas de anticuerpos con
título alto (es decir, > 10 BU/mL) a su terapéutica de reemplazo
de FVIII. Estos individuos se conocen como "individuos de alta
respuesta". McMillan et al. (1988), 71 Blood
344-348. Dichos anticuerpos, denominados inhibidores
de FVIII, bloquean la función (bioactividad) del agente terapéutico
FVIII de reemplazo, enlazándose al FVIII exógeno, administrado. Esta
respuesta inmunitaria, humoral, contra adaptativa hace problemático
el tratamiento de los eventos hemorrágicos en individuos de alta
respuesta. Los episodios hemorrágicos menores (por ejemplo,
hemartrosis) con frecuencia son tratados exitosamente con
concentrados complejos de protrombina (por ejemplo, Autoplex o
FEIBA, actividad de derivación inhibidora de FVIII), pero la
hemorragia severa es difícil de controlar con estos agentes.
Brettler (1996), 9 Clin. Hematol. 319-329. La
mayoría de los individuos de alta respuesta tienen niveles bajos de
anticuerpos inhibidores de FVIII hasta que reciben una infusión
subsecuente de FVIII, que estimula (refuerza) la producción de
anticuerpos bloqueadores. Por lo tanto, es bastante predecible la
re-inducción de anticuerpos inhibidores en
individuos de alta respuesta. Brettler (1996), 9 Clin. Hematol.
319-329. La profilaxis con FVIII ha demostrado que
reduce la incidencia de hemorragia intraarticular y artropatía
crónica en hemofílicos. Liesner et al. (1996), 92 Br.
Haematol. 973-978. Sin embargo, debido a la
respuesta inmunitaria humoral específica a FVIII en los individuos
de alta respuesta, éstos no pueden recibir terapia profiláctica con
FVIII.
Los individuos de alta respuesta con una
respuesta inmunitaria vigorosa, inducible a FVIII con frecuencia son
tratados con infusiones regulares de dosis muy altas de FVIII en
regímenes diseñados para inducir "tolerancia" al FVIII exógeno
terapéutico. Brettler (1996), 9 Clin. Hematol.
319-329. En algunos casos, se adicionan agentes
inmunomoduladores (glucocorticoides, ciclofosfamida, inmunoglobulina
intravenosa (IVIg)) a los regímenes de tolerancia. La terapia de
tolerancia es eficaz en 50% a 80% de individuos de alta respuesta.
Mariani et al. (1994), 72 Thromb. Haemostasis
155-158. El costo de una terapia de este tipo varía
desde 200.000 dólares americanos hasta casi 1 millón de dólares
americanos por individuo. Como la infusión de FVIII induce niveles
muy altos de inhibidores en los individuos de alta respuesta,
durante el período de inducción de tolerancia - que frecuentemente
dura de tres a ocho meses, estos individuos no pueden tratarse con
FVIII si tienen una hemorragia. Brettler (1996), 9 Clin. Hematol.
319-329.
Después de una inducción de tolerancia exitosa,
con frecuencia los individuos se mantienen con infusiones de FVIII
profilácticas dos o tres veces por semana. Brettler (1996), 9 Clin.
Hematol. 319-329. El mecanismo de la inducción de
tolerancia que emplean estos protocolos no es claro, pero podría
incluir la inducción de anticuerpos antiidiotípicos (Gilles et
al. (1996), 97 J. Clin. Invest. 1382-1388) o
supresión más directa de clones celulares B que forman los
anticuerpos inhibidores de FVIII. Además, las preparaciones de IVIg
contienen anticuerpos antiidiotípicos a inhibidores de FVIII, lo
cual puede explicar la eficacia de esta terapia en algunos
individuos de alta respuesta. Sultan et al. (1991), 91 Am. J.
Med. 5A-35S-5A-39S.
En casos muy graves en los que la vida está en riesgo, en los que se
necesita el uso de la terapia de FVIII para las hemorragias, los
inhibidores de FVIII se pueden eliminar mediante inmunoabsorción
extracorporal en columnas anti-Ig o de Proteína A.
Knobl et al. (1995), 74 Thromb. Haemostasis
1035-1038; Gjorstrup et al. (1991), 61 Vox
Sang 244-250. Estos protocolos consumen mucho tiempo
y dan como resultado una reducción de 50% a 75% de los niveles de
inmunoglobulina (Ig) sérica total (Knobl et al. (1995), 74
Thromb. Haemostasis 1035-1038), aumentando de esta
manera el riesgo potencial de infección.
Se han encontrado complicaciones similares de la
terapia de reemplazo de proteína en el tratamiento de otras
enfermedades de deficiencia de proteínas adquiridas o congénitas,
entre las que se incluyen deficiencias de otros factores de
coagulación, proteínas plasmáticas o sanguíneas, factores de
crecimiento y similares. Además, se han encontrado complicaciones
análogas en otras condiciones clínicas, como en las que se
administra terapéuticamente una contraparte producida de manera
recombinante de una proteína endógena, pero rara o secuestrada. Por
ejemplo, se han encontrado complicaciones análogas en terapias que
implican la administración de citoquinas, linfoquinas, factores de
crecimiento o enzimas recombinantes. Un ejemplo es la administración
de eritropoietina (EPO) para el tratamiento de anemia. Otro es la
administración de interferón \beta (IFN \beta) para el
tratamiento de esclerosis múltiple (MS). Aún otro es la
administración de hormona de crecimiento humana (hGH) para el
tratamiento de crecimiento acelerado. También se han encontrado
complicaciones análogas cuando una proteína microbiana se administra
terapéuticamente, como cuando se administra la estreptoquinasa para
el tratamiento de apoplejía u otro tipo de oclusión vascular.
Por consiguiente, existe una necesidad de
tratamientos inmunosupresores o inmunomoduladores mejorados o más
eficaces para reducir al mínimo o suprimir el desarrollo de
anticuerpos inhibidores que se unen a las proteínas administradas
exógenamente y bloquean la actividad terapéutica de las mismas. En
particular, existe una necesidad de tratamientos que no requieren
inmunosupresión total de células T, es decir, tratamientos que no
dejan al receptor vulnerable a las infecciones malignas u
oportunistas. Más intencionadamente, existe una necesidad por
invertir o suprimir síndromes inhibidores que imposibilitan la
administración de una terapéutica de proteína necesaria, como el
FVIII, a individuos que la necesitan.
Es un objetivo de esta invención proporcionar un
agente inmunomodulador que mitiga las respuestas contra adaptativas
de células T sin necesidad de inmunosupresión total de células T.
Otro objetivo es proporcionar un agente inmunomodulador que mitiga
la gravedad de una respuesta inmunitaria humoral contra adaptativa a
una terapéutica de proteína exógena, necesaria. Otro objetivo es
proporcionar un agente inmunomodulador que retrasa el comienzo de
una respuesta inmunitaria humoral contra adaptativa a una
terapéutica de proteína exógena, necesaria. Otro objetivo es
proporcionar un agente inmunomodulador que suprime o invierte una
respuesta inmunitaria humoral contra adaptativa a una terapéutica de
proteína exógena, necesaria. Otro objetivo es proporcionar un agente
inmunomodulador que interrumpe el suministro de una señal
coestimuladora a células T activadas, particularmente una señal
co-estimuladora para la producción de
inmunoglobulina. Un objetivo particular es proporcionar un
interruptor de enlace CD40:CD154, como un agente bloqueador de
CD154, para emplearse en terapia, en particular para emplearse en
terapia para mitigar, retrasar el comienzo, o invertir una respuesta
de anticuerpos inhibidores contra adaptativa a un agente terapéutico
de proteína exógena, necesario, como el FVIII.
La presente invención se fundamenta en el
descubrimiento de que el uso de un interruptor de enlace CD40:CD154,
como un agente bloqueador de CD154, atenúa, mitiga, suprime, impide,
retrasa, inhibe o invierte respuestas de anticuerpos inhibidores
contra adaptativas a antígenos proteicos, sin necesidad de
supresión total del sistema inmunológico del receptor. De manera más
precisa, la presente invención se fundamenta en el descubrimiento de
que el uso de un agente bloqueador de CD154 atenúa, mitiga, suprime,
impide, retrasa, inhibe o invierte la inmunidad humoral inhibidora
indeseable que bloquea la bioactividad de una proteína administrada
terapéuticamente a un individuo para reemplazar o aumentar la
bioactividad nativa de una proteína endógena pero defectuosa, como
un factor de coagulación, por ejemplo, FVIII.
Por lo tanto, la invención se refiere al uso del
interruptor de enlace CD40:CD145 que es un anticuerpo monoclonal que
tiene las características de enlace antígeno específicas del
anticuerpo 5c8 producido por ATCC nº de acceso HB 10916, según se
describe en la patente de Estados Unidos 5.474.711, para la
fabricación de un medicamento para atenuar la gravedad del síndrome
inhibidor de proteína exógena en humanos hemofílicos que reciben
Factor de coagulación VIII o Factor IX como proteínas exógenas.
Los objetivos anteriormente mencionados y otros
objetos, particularidades y ventajas de la presente invención, así
como la invención en sí, se comprenderán mejor a partir de la
siguiente descripción de las realizaciones preferidas.
La activación de células T y los procesos
inmunológicos dependientes de la misma, requieren tanto señales
mediadas por receptores de células T (TCR) como señales
coestimuladoras suministradas simultáneamente. Una importante señal
coestimuladora se suministra por la ligación de CD40 con una célula
presentadora de antígeno, como una célula B, mediante CD40L (CD154)
en una célula T. El CD40 humano es una proteína de superficie
celular de 50 kD expresada en células B maduras, así como en
macrófagos y en células endoteliales activadas. El CD40 pertenece a
una clase de receptores implicados en muerte celular programada, que
incluye Fas/CD95 y el receptor alfa del factor de necrosis tumoral
(TNF). El CD154 (CD40L) humano es una glicoproteína de membrana tipo
II de 32 kD con homología al TNF alfa que se expresa
transitoriamente, principalmente en células T activadas. Se ha
demostrado que se requiere el enlace CD40:CD154 para todas las
respuestas de anticuerpos dependientes de células T. En particular,
el enlace CD40:CD154 proporciona señales
anti-apoptóticas y/o estimuladoras de
linfoquina.
La importancia del enlace CD40:CD154 en promover
respuestas biológicas dependientes de células T se apreció en forma
más completa cuando se descubrió que el síndrome
hiper-IgM ligado a X (X-HIGM) en
humanos es el fenotipo que resulta de la ausencia genética de CD154
funcional. Los individuos afectados tienen niveles de IgM normales o
altos, pero fallan al producir anticuerpos IgG, IgA o IgE y padecen
de infecciones bacterianas y parasitarias recurrentes, algunas veces
graves, así como una incidencia aumentada de linfomas y cánceres
abdominales. Un fenotipo semejante se observa en animales que dan
nulicigotos para el gen que codifica para CD154 (animales
noqueados). Las células B de nulicigotos CD154 pueden producir IgM
en ausencia del enlace CD40:CD154, pero no tienen la capacidad de
experimentar conmutación de isotipo o de sobrevivir normalmente
después de maduración de afinidad. Histológicamente, los centros
germinales de los ganglios linfáticos fallan para desarrollarse
adecuadamente y las células B de memoria están ausentes o poco
desarrolladas. Funcionalmente, estos defectos contribuyen a una
severa reducción o ausencia de una respuesta de anticuerpos
secundaria (madura). También se observan defectos en inmunidad
celular, manifestados por una incidencia aumentada de infecciones
bacterianas y parasitarias. Muchos de estos defectos mediados por
células son reversibles mediante la administración de
IL-12 o IFN-gamma. Estas
observaciones justifican el enfoque de que el enlace CD40:CD154
normal promueve el desarrollo de respuestas inmunológicas de
células auxiliares T Tipo I.
El bloqueo de la interacción de CD40:CD154
durante la inmunización con antígenos de proteína pueden bloquear
específicamente la respuesta de anticuerpo a ese antígeno en
ratones. Foy et al. (1993), 178 J. Exp. Med.
1567-1575. Por ejemplo, los anticuerpos
anti-CD154 pueden bloquear la inducción de
anticuerpos anti-colágeno en artritis inducida por
colágeno. Durie et al. (1993), 261 Science
1328-1330. Los anticuerpos
anti-CD154 pueden reducir autoanticuerpos
anti-dsADN y anti-nucleosómicos en
ratones con lupus espontáneo. Mohan et al. (1995), 154 J.
Immunol. 1470-1480. Además, los anticuerpos
anti-CD154 pueden reducir síntomas en ratones con
encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), un modelo de
MS. Se han recogido resultados similares en modelos de enfermedad de
injerto contra huésped en roedores, glomerulonefritis inducida por
cloruro de mercurio y enfermedad inflamatoria de los intestinos.
De esta manera, el bloqueo de CD40:CD154 puede
proporcionar terapias potencialmente potentes para atenuar o mejorar
respuestas inmunitarias humorales no deseadas, particularmente en el
contexto de enfermedades autoinmunitarias o efectivamente, cuando el
antígeno blanco es una proteína de valor terapéutico, valor que es
impedido por una respuesta inmunitaria contra adaptativa. Sin
embargo, a pesar de numerosos reportes de resultados promisorios,
estudios realizados en modelos de enfermedad inmunológica contra
adaptativa (por ejemplo, autoinmunidad) en roedores, se han
relacionado escasamente con el resultado de pruebas en contextos de
enfermedad real o incluso en sistemas de modelos preclínicos de
animales más grandes (por ejemplo, primates).
Se exponen en la presente protocolos para evaluar
los efectos de un agente bloqueador de CD154 preferido, un MAb
humanizado que tiene las propiedades de enlace antígeno específicas
de MAb 5C8 (Lederman et al., J.Exp. Med.
175:1091-1101, 1992), en modelos preclínicos
considerados como pronóstico de eficacia terapéutica en el
tratamiento de síndromes inhibidores de proteína exógena.
Específicamente, los modelos de la presente implican terapia de
bloqueo de CD154 para atenuar o mejorar inmunidad humoral
bioinhibidora específica para factores de coagulación (por ejemplo,
FVIII) y linfoquinas (por ejemplo, IFN \beta). Estos modelos se
pueden adaptar, mediante no más de una manipulación de rutina, para
utilizarse en establecer la eficacia de la terapia de bloqueo de
CD154 para atenuar o mejorar inmunidad humoral inhibidora dirigida
contra cualquier proteína de valor terapéutico.
La siguiente exposición ilustra y ejemplifica la
diversidad de contextos y circunstancias en las que la invención se
puede llevar a la práctica, lo mismo que proporciona estudios de
prueba de principios que implican realizaciones específicas de la
invención.
La invención se puede emplear para el tratamiento
o profilaxis de cualquier sujeto mamífero que necesite terapia de
reemplazo de proteínas, o que ya la esté recibiendo, realmente
cualquier terapia de proteína. Sujetos que por consiguiente padezcan
el síndrome inhibidor de proteína exógena o estén en riesgo de
desarrollarlo. Por ejemplo, los hemofílicos que son tratados con
FVIII exógeno están en considerable riesgo de convertirse en
"individuos de alta respuesta", en donde después el FVIII
pierde eficacia para el propósito al que se destina de suprimir los
eventos hemorrágicos. En consecuencia, la invención es adecuada
particularmente para utilizarse con los hemofílicos. Los
procedimientos para determinar si un hemofílico ha desarrollado una
respuesta inhibitoria contra el FVIII administrado terapéuticamente
y/o si se ha convertido en un individuo de alta respuesta, son bien
conocidos. Véase, por ejemplo, Hematology: Clinical and Laboratory
Practice, vol. 2, Bick, ed., Mosby-Year Book, Inc.,
publ. (1993), p. 1544-1548. Preferiblemente, el
sujeto mamífero es un primate, más preferiblemente un primate
superior, lo más preferiblemente superlativa un humano. En otras
realizaciones, el sujeto puede ser otro mamífero que padece de un
síndrome inhibidor de proteína exógena o está en riesgo de
desarrollarlo, particularmente un mamífero de importancia comercial,
o un animal de compañía u otro animal de valor como un miembro de
las especies en peligro de extinción. De esta manera, los sujetos
también incluyen, pero sin limitarse a, ovejas, caballos, ganado
vacuno, cabras, cerdos, perros, gatos, conejos, cobayas, hámsters,
gerbos, ratas y ratones.
Los compuestos terapéuticos útiles para llevar a
la práctica la invención incluyen cualquier compuesto que bloquea la
interacción del CD40 de superficie celular (por ejemplo, en células
B) con el CD40L (CD154) expresado, por ejemplo, en la superficie de
células T activadas. Los compuestos interruptores de enlace
CD40:CD154, como los agentes de bloqueo de CD154, que están
considerados específicamente incluyen anticuerpos policlonales y
anticuerpos monoclonales (MAbs), así como derivados de anticuerpos
como moléculas quiméricas, moléculas humanizadas, moléculas con
funciones efectoras reducidas, moléculas biespecíficas y conjugados
de anticuerpos. En una realización preferida, el anticuerpo tiene
prácticamente las mismas características de enlace antígeno
específicas que el MAb 5c8, tal como se describe en la Patente de
Estados Unidos 5.474.771. En una realización generalmente bastante
preferida, el anticuerpo es un 5c8 humanizado (hu5c8). Otros
anticuerpos contra CD154 conocidos incluyen anticuerpos ImxM90,
ImxM91 e ImxM92 (descritos por Immunex Corp., Seattle WA), un MAb
anti-CD40L disponible comercialmente en Ancell (clon
24-31, catálogo nº 353-020, Bayport,
MN) y un MAb anti-CD154 disponible comercialmente en
Genzyme (Cambridge, MA, catálogo nº
80-3703-01). También está disponible
comercialmente un MAb anti-CD154 de PharMingen (San
Diego, catálogo #33580D). Se han producido y caracterizado numerosos
anticuerpos anti-CD154 adicionales (véase, por
ejemplo, WO 96/23071 de Bristol-Myers Squibb).
La invención también incluye el uso de agentes
bloqueadores de CD154 que son derivados u obtenidos por ingeniería
genética a partir de los anteriormente mencionados y equivalentes
MAbs, como fragmentos Fab completos, compuestos F(ab')_{2},
regiones V_{H}, regiones F_{V}, anticuerpos de cadena simple
(véase, por ejemplo, WO 96/23071), polipéptidos, estructuras
construidas de fusión de polipéptidos, fusiones de CD40 (como
CD40Ig, según Hollenbaugh et al., J. Immunol. Meth.
188:1-7, 1995, la cual se incorpora a la presente
como referencia) y compuestos de moléculas pequeñas como compuestos
semi-peptídicos pequeños o compuestos no peptídicos,
todos con la capacidad de bloquear o interrumpir el enlace
CD40:CD154. Los procedimientos para diseñar, tamizar y optimizar
moléculas pequeñas se proporcionan en PCT/US96/10664, presentado el
21 de junio de 1996 (WO 97/00895).
De esta manera, la invención se puede llevar a la
práctica con agentes bloqueadores de CD154, derivados de MAb,
generados utilizando técnicas de ADN recombinante estándar (Winter
and Milstein, Nature 349:293-299, 1991). Una clase
de dichos agentes bloqueadores de CD154 incluye anticuerpos
quiméricos o proteínas de fusión construidas uniendo ácido nucleico
que codifica para el dominio de enlace al antígeno de un anticuerpo
de mamífero no humano (por ejemplo, un anticuerpo de ratón o de
rata) de especificidad deseada a un ácido nucleico que codifica para
una región constante de inmunoglobulina (Ig) humana. Cabilly et
al., Patente de Estados Unidos No. 4.816.567; Morrison et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. 81:6851-55, 1984.
Los polipéptidos de anticuerpos quiméricos expresados a partir de
esas estructuras construidas por lo general tienen menor
inmunogenicidad, cuando se utilizan para terapia o profilaxis humana
que el anticuerpo no humano a partir del cual se derivó la quimera.
Una segunda clase de tales agentes bloqueadores de CD154 incluye
anticuerpos "humanizados" o "primatizados" recombinantes.
Los anticuerpos humanizados o primatizados son anticuerpos que se
han obtenido mediante ingeniería genética a partir de anticuerpos de
mamíferos no humanos que tienen la especificidad deseada,
sustituyendo alguno o todos los codones para aminoácidos no
requeridos en el enlace antigénico con codones para aminoácidos de
las regiones correspondientes de un gen de cadena Ig ligera o pesada
de humano o de primate. Es decir, son quimeras que comprenden
principalmente secuencias de inmunoglobulina humana en las que se
han introducido genéticamente las regiones responsables del enlace
antígeno específico (véase, por ejemplo, solicitud de patente PCT WO
94/04679). Los anticuerpos humanizados por lo general tienen
inmunogenicidad in vivo aún menor que los anticuerpos quiméricos.
Actualmente, para llevar a la práctica la invención se prefiere un
MAb humanizado que tiene prácticamente la misma especificidad
antigénica que el MAb 5c8 (en la presente, hu5c8).
Otra clase de agentes bloqueadores de CD154
derivados de MAb útiles en la invención incluye anticuerpos humanos,
que pueden ser producidos en mamíferos no humanos transgénicos, en
los cuales se ha integrado uno o más transgenes de inmunoglobulina.
Dichos animales podrán utilizarse como fuente de esplenocitos para
producir hibridomas humanos, según se describe en la Patente de
Estados Unidos 5.569.825.
Por supuesto, cualquier fragmento de enlace
antígeno específico de uno de los MAbs anteriormente mencionados o
agente terapéutico derivado de MAb se puede utilizar en la presente
invención, con tal que el fragmento sea suficientemente grande para
impedir estéricamente el enlace de CD154 con su
contra-receptor. De esta manera, se pueden utilizar
los fragmentos de MAb y los MAbs univalentes. Los anticuerpos
univalentes comprenden un dímero de cadena pesada/cadena ligera
unido a la región Fc (o tallo) de una segunda cadena pesada. La
"región Fab" se refiere a aquellas porciones de las cadenas que
son más o menos equivalentes o análogas, a las secuencias que
comprenden las porciones ramificadas Y de la cadena pesada y a la
cadena ligera en su totalidad y que colectivamente (en agregados)
han demostrado que exhiben actividad de anticuerpo. Una proteína Fab
incluye agregados de una cadena pesada y una cadena ligera (conocida
comúnmente como Fab'), así como tetrámeros que corresponden a los
dos segmentos ramificados del anticuerpo Y, (conocido comúnmente
como F(ab)_{2}), que cualquiera de los anteriores
esté agregado covalentemente o no covalentemente, con tal de que la
agregación tenga la capacidad de reaccionar selectivamente con un
antígeno particular o una familia de antígenos.
Además, se pueden emplear técnicas de ADN
recombinante estándar para modificar las afinidades de enlace de
anticuerpos recombinantes con sus antígenos modificando residuos de
aminoácidos en la vecindad de los sitios de enlace al antígeno. La
afinidad de enlace al antígeno de un anticuerpo humanizado se puede
aumentar mediante mutagénesis con base en modelación molecular
(Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
86:10029-33, 1989; solicitud de patente PCT WO
94/04679). Sería deseable aumentar o diminuir la afinidad de los
anticuerpos por CD154 dependiendo del tipo de tejido seleccionado
como blanco o del esquema de tratamiento particular concebido. Esto
se puede hacer utilizando tecnología de visualización de fagos
(véase, por ejemplo, Winter et al., Ann. Rev. Immunol.
12:433-455, 1994; y Schier et al., J. Mol.
Biol. 255:28-43, 1996). Por ejemplo, puede ser
ventajoso tratar un paciente con niveles constantes de anticuerpos
con afinidad por CD154 reducida para tratamientos
semi-profilácticos. Del mismo modo, los anticuerpos
con afinidad por CD154 aumentada pueden ser ventajosos para
tratamientos a corto plazo.
Los interruptores de enlace CD40:CD154, entre los
que se incluyen agentes bloqueadores de CD154, utilizados en la
invención se pueden administrar en cualquier forma que sea aceptable
desde el punto de vista médico. Dependiendo de las circunstancias
específicas, puede ser deseable la administración local o sistémica.
Preferiblemente, el agente se administra vía una ruta parenteral por
ejemplo, inyección intravenosa, intraarterial, subcutánea,
intramuscular, intraorbital, intraventricular, intraperitoneal,
subcapsular, intracraneal, intraespinal o intranasal, infusión o
inhalación. El agente también se puede administrar mediante
implantación de una bomba de infusión o un implante de liberación
sostenida biodegradable o biocompatible en el huésped receptor, ya
sea antes o después de implantación de tejido del donador.
Alternativamente, ciertos compuestos de la invención o sus
formulaciones pueden ser adecuados para administración oral o
enteral. Aún otros compuestos de la invención serán adecuados para
aplicación tópica.
En otras realizaciones, el interruptor de enlace
CD40:CD154 se suministra indirectamente al receptor, mediante la
administración de un vector u otro material genético susceptible de
expresarse que codifica para el interruptor. El material genético es
internalizado y expresado en células o tejido del receptor, por lo
cual el interruptor se produce in situ. Por ejemplo, una
estructura construida de ácido nucleico adecuada comprendería una
secuencia que codifique para una o más de las cadenas de
inmunoglobulinas (Ig) MAb 5c8 tal como se expone en la Patente de
Estados Unidos 5.474.771. Otras estructuras construidas adecuadas
comprenderían secuencias que codifican para versiones quiméricas o
humanizadas de las cadenas MAb 5c8 Ig o fragmentos de enlace al
antígeno de las mismas. Todavía otras estructuras construidas
adecuadas comprenderían secuencias que codifican para parte de otros
MAbs CD154 específicos o para todos. La estructura se suministra
sistémica o localmente, por ejemplo, a un lugar vecinal al lugar de
implantación de tejido que expresa insulina.
Alternativamente, el vector u otro material
genético que codifica para el interruptor es internalizado en una
población adecuada de células aisladas para producir células huésped
productoras de interruptor. Entonces estas células huésped son
implantadas o infundidas en el receptor, ya sea local o
sistémicamente para proporcionar producción in situ del
interruptor de enlace CD40:CD154. Entre las células huésped
adecuadas se incluyen las células cultivadas, como células
inmortalizadas, así como las células obtenidas del receptor (por
ejemplo, células periféricas sanguíneas o de los ganglios
linfáticos, como las células exterminadoras naturales (NK)).
En general, el(los) compuesto(s)
utilizados en la práctica de la invención están suspendidos,
disueltos o dispersos en un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable. La composición terapéutica que resulta no afecta en forma
adversa la homeostasia del receptor, particularmente el balance
electrolítico. Así, un vehículo ejemplificativo comprende solución
salina fisiológica normal (NaCl 0,15M, pH 7,0 a 7,4). Otro vehículo
ejemplificativo comprende fosfato de sodio 50 mM, cloruro de sodio
100 mM. Muchos otros vehículos aceptables son bien conocidos en la
técnica y se describen, por ejemplo, en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co.,
1990. Vehículos aceptables pueden incluir sales biocompatibles,
inertes o bioabsorbibles, agentes amortiguadores, oligo- o
polisacáridos, polímeros, agentes mejoradores de viscosidad,
conservadores y similares.
Cualquier interruptor de enlace CD40:CD154, como
un agente bloqueador de CD154, que se utilice para llevar a la
práctica la invención se formula para suministrar una cantidad o
dosis farmacéuticamente eficaz o terapéuticamente eficaz, que es una
cantidad suficiente para producir en el receptor un efecto que se
puede detectar, preferiblemente médicamente beneficioso. Los efectos
médicamente beneficiosos incluirían impedir, retrasar o atenuar el
deterioro del estado médico del receptor o mejorarlo en forma
perceptible. Como un ejemplo, se puede suprimir o disminuir el
título de un anticuerpo inhibidor específico para una terapéutica de
proteína exógena necesaria. De esta manera, por ejemplo, una
cantidad eficaz de un compuesto terapéutico de la invención, como un
agente bloqueador de CD154, es cualquier cantidad que restituya de
manera perceptible la eficacia terapéutica de la terapéutica de
proteína. Una cantidad eficaz óptima es la que libera
substancialmente al sujeto de anticuerpos contra adaptativos que
ocasionan el síndrome inhibidor.
La cantidad y frecuencia de la dosificación para
cualquier compuesto particular que se va a utilizar en la práctica
de la invención queda al alcance de la experiencia y el juicio
clínico de las personas que practican la técnica médica, por ejemplo
los médicos. La dosificación general y el régimen de administración
se establece mediante pruebas clínicas y preclínicas, que implican
estudios amplios pero de rutina para determinar parámetros eficaces
de administración, por ejemplo, los óptimos para el compuesto
deseado. Aún después de que se hacen dichas recomendaciones, el que
practica con frecuencia variará esas dosis para los diferentes
sujetos con base en una diversidad de consideraciones, como la edad,
estado médico, peso, sexo del sujeto y los tratamientos concurrentes
con otros fármacos. Determinar la dosis eficaz y el régimen de
administración para cada interruptor de enlace CD40:CD154 utilizado
en la invención es un asunto de rutina para los expertos en la
técnica médica y farmacéutica. La cantidad de la dosis y el tiempo
de tratamiento debe ser suficiente para producir un cambio
clínicamente beneficioso en uno o más índices del estado de salud
del sujeto. Tiempos de tratamiento y regímenes de dosificación
ejemplificativos se establecen en los estudios de prueba de
principios incluidos en la presente.
Para ejemplificar consideraciones de dosificación
para un compuesto anti-CD154, se dan los siguientes
ejemplos de estrategias de administración para un MAb
anti-CD154. Las cantidades de las dosis podrían
ajustarse fácilmente para otros tipos de compuestos bloqueadores de
CD154. En general, se consideran dosis simples de entre
aproximadamente 0,05 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del
sujeto, con dosis más frecuentes en el intervalo de
1-20 mg/kg. Para comenzar la terapia de bloqueo de
CD154 profilácticamente, cuando el sujeto está en remisión o para
terapia de emergencia de enfermedad aguda, una dosis eficaz de MAb
varía entre aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal a
aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, administradas diariamente
o en intervalos que varían de dos a cinco días, por un período de
aproximadamente tres semanas. La terapia se puede mantener
administrando después el MAb de manera intermitente, en dosis que
varían de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a
aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. Para fines de
mantenimiento, el intervalo entre dosis podrá variar de
aproximadamente una semana y hasta aproximadamente tres meses. En la
presente, se prefiere un intervalo entre dosis de un mes (cuatro
semanas).
La terapia de bloqueo de CD154 se puede llevar a
la práctica, si se desea, en forma seriada o en combinación con
terapia de inmunosupresión convencional. Un agente inmunosupresor
convencional (por ejemplo, un corticosteroide o un inhibidor de
calcineurina) puede ser coadministrado en cualquier momento durante
la terapia de bloqueo de CD154 si el médico lo considera prudente.
Alternativamente, un MAb bloqueador de CD154 podrá conjugarse con un
agente convencional. Esto permite ventajosamente la administración
del agente convencional en una cantidad menor que la dosis
convencional, por ejemplo, menor que aproximadamente 50% de la dosis
convencional, cuando el agente se administra como monoterapia. En
consecuencia, debería evitarse la presencia de muchos efectos
secundarios asociados con ese agente. Así, según esta invención, se
pueden utilizar MAbs bloqueadores de CD154 junto con otros agentes
dirigidos a células B, como anticuerpo anti-CD19,
anti-CD28 o anti-CD20 (sin conjugar
o radiomarcados), antagonistas de IL-14, LJP394
(bloqueador receptor LaJolla Pharmaceuticals),
IR-1116 (molécula pequeña Takeda) y anticuerpos
monoclonales anti-idiotipo Ig. Alternativamente, las
combinaciones podrán incluir agentes dirigidos a células T/células
B, como CTLA4Ig, antagonistas de IL-2, antagonistas
de IL-4, antagonistas de IL-6,
antagonistas de receptores, anticuerpos monoclonales
anti-CD80/CD86, TNF, antagonistas de LFA1/ICAM,
antagonistas de VLA4/VCAM, conjugados de brequinar y toxina de
IL-2 (por ejemplo, DAB), prednisona, MAb
anti-CD3 (OKT3), micofenolato de mofetilo (MMF),
ciclofosfamida y otros inmunosupresores como bloqueadores de señal
de calcineurina, que incluyen en forma no exclusiva, tacrolimus
(FK506). Las combinaciones pueden también incluir agentes dirigidos
a células T como antagonistas de CD4, antagonistas de CD2 e
IL-12.
Se enuncian abajo sistemas modelo
ejemplificativos, actualmente preferidos para probar la eficacia de
un compuesto interruptor de CD40:CD154 (por ejemplo, un compuesto
anti-CD40L o un agente bloqueador de CD154, como un
MAb que tiene la especificidad de MAb 5c8). En cada sistema, se
pueden hacer modificaciones o adaptaciones de rutina, para adaptar
las técnicas publicadas como sea necesario para evaluar los efectos
de cualquier compuesto interruptor de CD40:CD154 en el estado de los
títulos inhibidores de proteína en el modelo animal. Algunas
modificaciones ejemplificativas se mencionan en los siguientes
resúmenes breves; sin embargo, muchas otras modificaciones adecuadas
serán evidentes para el que practica experto y se consideran en la
presente.
Recientemente, investigadores en la Cruz Roja
Americana han establecido una colonia de crías de ratones que dieron
nulicigóticos ("noqueados") para FVIII de murino nativo. Bi
et al. (1995), 10 Nature Genetics 119. Estos ratones
exhibieron todas las patologías relevantes de la hemofilia A humana.
Además, el modelo de ratón imita en forma precisa la etiología de
estas patologías de la enfermedad: ausencia hereditaria o congénita
de FVIII nativo, biológicamente activo. Se ha recogido que la
administración de bolos de FVIII humano, administrados de la forma
que corresponde a la terapia de reemplazo de FVIII convencional,
desencadena la producción de anticuerpos inhibidores de FVIII en
estos ratones. Quian et al. (1996), 88 Blood
656a(suppl.). Otras rutas de administración, específicamente
el reemplazo constitutivo vía la integración de un vector adenoviral
que codifica para FVIII funcional, parece presentar en general la
terapéutica de proteína en un contexto menos inmunogénico. Connely
et al. (1998), 91 Blood 3273-3281.
Los efectos de un agente bloqueador de CD154, por
ejemplo, un anti-CD154 de murino en el desarrollo de
"individuos de alta respuesta" en una población de los ratones
hemofílicos anteriormente descritos, se pueden evaluar de manera
general como sigue: el antígeno (FVIII) se puede inyectar como una
dosis de bolos (por ejemplo, 0,2 \mug) en los días de estudio 0 y
14. En el día 54 del estudio o alrededor del mismo, se puede tomar
una muestra de sangre y analizarse (utilizando técnicas ELISA de
rutina) para comprobar la presencia de anticuerpos inhibidores de
FVIII. Después, se puede proporcionar a un grupo de prueba (p. ej.,
5 o más animales; se puede asignar un número semejante de animales a
uno o más grupos de control adecuados) una dosis adecuada de
anti-CD154 de murino (por ejemplo, 250 ug,
intraperitoneal o intravenosa), por ejemplo, en los días de estudio
55 y/o 57 o alrededor de los mismos. Se puede administrar una dosis
de estimulación de FVIII en el día de estudio 56 o alrededor del
mismo. Después, se pueden tomar muestras de sangre y analizarse en
los días de estudio adecuados para monitorizar el desarrollo y en el
grupo de prueba, la supresión o inversión de una respuesta
secundaria de anticuerpos inhibidores de FVIII. Por ejemplo, la
sangre se puede obtener en los días de estudio 74, 81 y 96 o
alrededor de los mismos. Teniendo en cuenta algunas variaciones
individuales entre animales en el grupo de prueba, se espera que la
terapia de bloqueo de CD154 embotará o suprimirá la inmunidad
humoral secundaria de FVIII.
Este sistema modelo de ratón quimérico, recogido
originalmente por Mosier et al. (1988), 335 Nature
256-259, está basado en el rescate inmunológico
(reconstitución funcional) de ratones con inmunodeficiencia
combinada severa (SCID) mediante injerto de leucocitos sanguíneos
periféricos humanos normales (PBLs), dando por resultado una quimera
humana de ratón estable. Este sistema se ha utilizado en numerosas
investigaciones del comportamiento e interacciones dinámicas de
linfocitos humanos in vivo. De modo significativo, este
sistema modelo se ha utilizado para investigar los efectos de
agentes interruptores de CD40:CD154 en la respuesta de leucocitos
humanos normales a eritrocitos de murino (usados como un antígeno
modelo). Chen et al. (1995), 155 J. Immunol.
2833-2840. En este estudio, se mostró que MAbs
anti-CD40 y anti-CD154 modulan en
forma descendente la producción de Ig humana total.
Este sistema modelo permite evaluar los efectos
de un anti-CD154 humano, por ejemplo, hu5C8, en
células T humanas in vivo, utilizando cualquier proteína que se
desee como antígeno de prueba. En una modificación apropiada, se
pueden crear quimeras de ratón SCID-hu mediante
injerto de PBLs humanos provenientes de sujetos hemofílicos, como
individuos de alta respuesta. Por supuesto, se puede tomar esta
propuesta con PBLs provenientes de cualquier humano afectado por un
síndrome inhibidor de proteína exógena. En el caso de ratones
SCID-hu obtenidos a partir de un individuo de alta
respuesta hemofílico, se pueden asignar a grupos de estudio números
apropiados de ratones (por ejemplo, 2 a 5 o más) de la manera
siguiente:
Grupo A (hu5C8 y FVIII); Grupo B (hu5C8 solo);
Grupo C (FVIII solo); Grupo D (sólo vehículo); grupo E (Ig control y
FVIII); Grupo F (Ig control solo). El artículo de prueba indicado
y/o control se mezcla con los hu PBLs al momento del injerto y se
suministra por vía intraperitoneal en los días de estudio 2 y/o 4 o
alrededor de los mismos. La cinética de la respuesta inhibidora de
FVIII resultante se puede monitorizar mediante técnicas estándar
(ELISA) utilizando sangre tomada en intervalos adecuados durante un
período de varias semanas. Se espera que el tratamiento con hu5C8
embote o abrogue la inmunidad humoral secundaria a FVIII.
Modelo AVONEX (IFN \beta). Se asignan
monos Rhesus o cynomologus a grupos de estudio apropiados, por
ejemplo, dos o cuatro animales por grupo, de la manera siguiente:
Grupo 1 (antígeno control (HAS); 50 \mug/kg y hu5C8, 5; mg/kg),
Grupo 2 (vehículo y hu5C8; 5 mg/kg), Grupo 3 (AVONEX; 50 \mug/kg y
hu5C8; 5 mg/kg), Grupo 4 (AVONEX; 50 \mug/kg y hu5C8; 5 mg/kg),
Grupo 5 (vehículo y hu5C8; 5 mg/kg). Los grupos 1, 2 y 3 reciben
hu5C8 comenzando en el día de estudio 1 y aproximadamente cada
segundo o tercer día después. Los Grupos 4 y 5 reciben hu5C8
comenzando en el día de estudio 17 y aproximadamente cada segundo o
tercer día después. Todos los grupos AVONEX reciben AVONEX cada
tercer día comenzando en el día de estudio 3 o alrededor del mismo.
El desarrollo y la cinética de anticuerpos inhibidores de AVONEX se
monitorizan utilizando técnicas ELISA de rutina. Se esperan claras
diferencias entre los grupos AVONEX tratados o sin tratar con hu5C8.
Específicamente, se espera que el pretratamiento con hu5C8 embote o
abrogue substancialmente el desarrollo de anticuerpos inhibidores de
AVONEX. El tratamiento retrasado con hu5C8 se espera que
substancialmente suprima o invierta el desarrollo de la inmunidad
humoral secundaria a AVONEX.
El modelo arriba descrito se puede adaptar
rutinariamente para evaluar los efectos de hu5C8 u otro agente
bloqueador de CD154 en respuestas inhibidoras primarias y/o
secundarias a otros antígenos modelos, entre los que se incluyen la
terapéutica de proteína exógena. Por ejemplo, se pueden hacer
modificaciones apropiadas, de rutina del protocolo y de niveles de
dosis para evaluar el comportamiento de FVIII u otro factor de
coagulación en primates a los que se suministran regímenes
profilácticos o terapéuticos de terapia de bloqueo de CD154.
Claims (1)
1. Uso de un interruptor de enlace CD40:CD154 en
la fabricación de un medicamento para atenuar la gravedad del
síndrome inhibidor de proteína exógena en un sujeto que padece dicho
síndrome o está en riesgo de padecerlo;
en el que dicho interruptor de enlace CD40:CD154
es un anticuerpo monoclonal que tiene las características de enlace
antígeno específicas del anticuerpo 5c8 producido por ATCC nº de
acceso HB 10916;
en el que la proteína exógena es Factor VIII o
Factor IX;
en el que el sujeto es humano; y
en el que el humano es un hemofílico.
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