ES2227088T3 - Derivados de difenilurea y su utilizacion como antagonistas alfa2/5-ht2c. - Google Patents
Derivados de difenilurea y su utilizacion como antagonistas alfa2/5-ht2c.Info
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Abstract
Compuestos de **Fórmula** en la cual: R1, R2, R3, R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo, alcoxilo, hidroxilo, alquiltio, mercapto, ciano, amino (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo), nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo) o carbamoilo, o bien R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un ciclo fenilo y L1, L2 forman juntos un grupo -CH2-CH2-, L1 y L2 representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman juntos un grupo -CH2-CH2-, X1, unido en la posición 2 o 3 del ciclo aromático, representa un enlace y en este caso X2 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alquilo, alcoxilo, hidroxilo, nitro, ciano o amino (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo).
Description
Derivados de difenilurea y su utilización como
antagonistas \alpha_{2}/5-HT_{2c}.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de difenilurea, su procedimiento de preparación y las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
La invención se refiere igualmente a su
utilización como ligandos mixtos
\alpha_{2}/5-HT_{2c}.
Compuestos que presentan estructura difenilurea
han sido descritos en las solicitudes JP 11130750 por sus caracteres
como antagonistas serotoninérgicos, WO 9506044 y WO 9824785 por sus
propiedades antagonistas 5-HT, y en la solicitud WO
9932436 por su utilización como inhibidores de R.A.F. quinasa.
El córtex frontal desempeña un papel esencial en
los procesos que controlan las funciones alteradas en los desórdenes
psiquiátricos. En particular, se admite ahora que una perturbación
de la transmisión monoaminérgica está fuertemente implicada en la
etiología de estos diferentes trastornos. Por ejemplo en el caso de
depresión, la actividad monoaminérgica se ve disminuída a nivel de
las zonas corticolímbicas.
Entre las diferentes clases de auto y
heteroreceptores de monoaminas implicados en los mecanismos de
regulación, los receptores \alpha_{2}-A.R.
(Auto Receptores) y 5-HT_{2c} han demostrado ser
de capital importancia. Estos dos subtipos receptoriales actúan en
el mismo sentido inhibiendo la transmisión dopaminérgica y
adrenérgica. Por una parte se ejerce un retrocontrol a través de
los receptores \alpha_{2}-A.R. en las neuronas
noradrenérgicas (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 270, 958),
y, por otra parte, los receptores 5-HT_{2c}
ejercen un control inhibidor en la transmisión dopaminérgica y
noradrenérgica (Neuropharmacology, 1997, 36, 609).
Compuestos que se ligan a uno u otro de dichos
subtipos receptoriales ya demostraron anteriormente su potencial en
el tratamiento de varias patologías.
Así, el papel beneficioso de los compuestos
antagonistas \alpha_{2} ha sido estudiado en el tratamiento de
trastornos cognitivos (J. Pharmacol., 1992, 6, 376), de la
enfermedad de Parkinson (CNS Drugs, 1998, 10, 189), de los
trastornos de la líbido y de las disfunciones sexuales (J.
Pharmacol., 1997, 11, 72). Del mismo modo, compuestos
antagonistas de los receptores 5-HT_{2c} mostraron
su utilidad en el tratamiento de disfunciones sexuales (ref. J.
Pharmacol., ibid.), de la enfermedad de Parkinson (Drug News
Perspect., 1999, 12, 477), pero también de la ansiedad (Br.
J. Pharmacol., 1996, 117, 427) y de la esquizofrenia
(Neurosci. Lett., 1996, 181, 65).
Compuestos que poseen un doble carácter como
antagonistas \alpha_{2}-A.R. y
5-HT_{2c} pueden ser de gran utilidad para los
clínicos, a los efectos de obtener, con la administración de un
mismo compuesto, una acción considerablemente reforzada por un
efecto sinérgico a nivel de restauración de la neurotransmisión.
Este tipo de compuesto presenta además una ventaja considerable con
respecto a la administración de dos productos diferentes.
Los compuestos de la invención presentan una
estructura original que les confiere este carácter de antagonistas
dobles
\alpha_{2}-A.R./5-HT_{2c} y
son, por lo tanto, útiles en el tratamiento de depresión, ansiedad,
esquizofrenia, de la enfermedad de Parkinson, de trastornos
cognitivos, de trastornos de la líbido y de las disfunciones
sexuales, de los trastornos de sueño, del abuso de drogas y de
trastornos de comportamiento impulsivo.
La presente invención se refiere a los compuestos
de Fórmula (I):
- en la cual:
- \ding{51}
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo, alcoxilo, hidroxilo, alquiltio, mercapto, ciano, amino (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo), nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo) o carbamoilo,
- o bien R_{3} y R_{4} forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un ciclo fenilo y L_{1}, L_{2} forman juntos un grupo-CH_{2}-CH_{2}-,
- \ding{51}
- L_{1} y L_{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman juntos un grupo -CH_{2}-CH_{2}-,
- \ding{51}
- X1, unido en la posición 2 ó 3 del ciclo aromático, representa un enlace y en este caso X2 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, o un grupo alquilo, alcoxilo, hidroxilo, nitro, ciano o amino (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo),
- o bien,
- X_{1} y X_{2} forman juntos un grupo cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono con dos carbonos adyacentes a los cuales están unidos en posición 2, 3 ó 4 del ciclo aromático, en el cual uno o dos grupos -CH_{2}- del ciclo cicloalquilo son eventualmente reemplazados por un átomo de oxígeno o un grupo NH, o N-Alk' (donde Alk' representa un grupo alquilo) y en el cual un átomo de carbono del grupo cicloalquilo está sustituido por el grupo G,
- \ding{51}
- X_{3} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, o un grupo alquilo, alcoxilo, hidroxilo, nitro, ciano, o amino (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo),
- \ding{51}
- G representa un grupo elegido entre:
- en el cual T'_{3} es un grupo heteroarilo eventualmente sustituido, o heteroarilalquilo eventualmente sustituido, Alk representa un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, y n vale 0 ó 1,
- entendiéndose que
- -
- el término alquilo designa un grupo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término alcoxilo designa un grupo alquiloxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término arilo designa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo,
- -
- el término héteroarilo designa un grupo monocíclico aromático, o bicíclico siendo al menos uno de los ciclos aromático, que tiene de 5 a 11 eslabones, y de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
- -
- la expresión "eventualmente sustituido" asociada a los grupos arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo significa que estos grupos no están sustituidos, o lo están en su parte cíclica, por uno o varios átomos de halógeno y/o grupos alquilo, alcoxilo, hidroxilo, mercapto, alquiltio, ciano, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo), nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo) o carbamoilo, entendiéndose que los grupos heteroarilo y heteroarilalquilo pueden además estar sustituidos con un grupo oxo,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus
sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico,
succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico,
ascórbico, metanosulfónico, alcanfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina,
tert-butilamina, etc...
En los compuestos de Fórmula (I) preferentes,
R_{1} y R_{4} representan cada uno un átomo de hidrógeno.
En los compuestos de Fórmula (I), presenta
mayores ventajas elegir R_{2} y R_{3} entre un átomo de halógeno
y un grupo alquilo.
Un aspecto ventajoso de la invención se refiere a
los compuestos de Fórmula (I) para los cuales X_{1} está unido a
la posición 2 del ciclo fenilo.
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos para los cuales X_{1} representa un enlace y X_{2}
representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo o alcoxilo.
Otro aspecto ventajoso de la invención se refiere
a los compuestos de Fórmula (I) para los cuales X_{3} representa
un átomo de hidrógeno.
Otros compuestos preferentes de la invención son
aquellos para los cuales X_{1} y X_{2} forman, junto con los dos
carbonos en posición 2 y 3 del ciclo aromático a los cuales están
unidos, un grupo cicloalquilo de 4 a 7 carbonos, por ejemplo un
grupo ciclopentilo.
El grupo arilo preferente de la invención es el
grupo fenilo.
Entre los compuestos preferentes de la invención
se pueden citar más particularmente:
- \blacklozenge
- N-(3-cloro-4-metilfenil)-N'-{3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil)-1-piperacinil]fenil}urea
- \blacklozenge
- N-[4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-N'-(3-cloro-4-metilfenil)urea
- \blacklozenge
- N-(3-cloro-4-metilfenil)-N'-[2-(1H-imidazol-4-il)indan-5-il]urea
- \blacklozenge
- N-{3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil)-1-piperacinil]fenil}-N'-(3,4-dimetilfenil)urea,
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula (I).
Un procedimiento de preparación de los compuestos
de Fórmula (I) se caracteriza porque se utiliza como producto de
partida una amina aromática de Fórmula (II):
- en la cual X_{1}, X_{2}, X_{3} y G son como están definidos en la Fórmula (I),
que se condensa por calentamiento en medio básico
en un derivado de Fórmula (III):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como están definidos en la Fórmula (I),
para conducir al compuesto de Fórmula (I/a):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{2}, X_{3} y G son como están definidos anteriormente,
entendiéndose que el isocianato de Fórmula (III)
es o bien comercial, o bien se prepara según procedimientos
conocidos, por ejemplo a partir del ácido carboxílico
correspondiente por reacción con aziduro de sodio y recolocación de
la acil azida obtenida,
compuestos de Fórmula (I/a),
- -
- que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
- -
- del cual se separan, llegado el caso, sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
Otro procedimiento de preparación de los
compuestos de Fórmula (I) se caracteriza porque se utiliza como
producto de partida una amina de Fórmula (IV):
- en la cual L_{1}, L_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como están definidos en la Fórmula (I),
que se condensa por calentamiento en medio básico
en un compuesto de Fórmula (V):
- en la cual X_{1}, X_{2}, X_{3} y G son como están definidos en la Fórmula (I),
para conducir al compuesto de Fórmula (I/b):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, L_{1}, L_{2}, X_{1}, X_{2}, X_{3} y G son como están definidos anteriormente,
entendiéndose que el isocianato de Fórmula (V) es
o bien comercial, o bien se prepara según procedimientos conocidos,
principalmente a partir del ácido carboxílico correspondiente, por
reacción con aziduro de sodio y recolocación de la acil azida
obtenida,
compuestos de Fórmula (I/b),
- -
- que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
- -
- del cual se separan, llegado el caso, sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
Otro procedimiento de preparación de los
compuestos de Fórmula (I) se caracteriza porque se utiliza como
producto de partida una amina de Fórmula (VI):
- en la cual X_{1}, X_{2} y X_{3} son como están definidos en la Fórmula (I), G_{N34} es un grupo NH o un grupo 1-piperacinilo o 4-piperidinilo y P es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de la función amina,
que se condensa por calentamiento en medio básico
en un compuesto de Fórmula (III):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como están definidos en la Fórmula (I),
para conducir al compuesto de Fórmula (VII):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{2}, X_{3}, G_{N34} y P son como están definidos anteriormente,
compuestos de Fórmula (VII),
- -
- que, cuando G_{N34} es un grupo 1-piperacinilo o 4-piperidinilo, después de la desprotección eventual de la función amina, se somete a una reacción de sustitución en medio básico para conducir al compuesto de Fórmula (I/c):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{2} y X_{3}, son como están definidos anteriormente y G_{34} representa un grupo G_{3} o G_{4} tal y como está definido en la Fórmula (I),
o bien
- -
- que, cuando G_{N34} es un grupo NH, después de la desprotección eventual, se condensa con tiofosgeno para conducir al compuesto de Fórmula (VIII):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{2} y X_{3} son como están definidos anteriormente,
que reacciona con etilendiamina para conducir al
compuesto de Fórmula (IX):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{2} y X_{3} son como están definidos anteriormente,
compuesto de Fórmula (IX) que sufre una reacción
de ciclación intramolecular catalizada por un derivado de paladio,
para conducir al compuesto de Fórmula (I/d):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{2} y X_{3} son como están definidos anteriormente,
compuestos de Fórmula (I/c) y (I/d),
- -
- que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan, llegado el caso, sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo
al menos un compuesto de Fórmula (I), bien solo o en combinación con
uno o varios excipientes o vehículos inertes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se pueden citar en particular aquellas convenientes para
su administración oral, parenteral, nasal, transdérmica, los
comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, perlas,
tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc...
La posología a utilizar varía según la edad y el
peso del paciente, la naturaleza y la severidad de la dolencia, así
como la vía de administración. Esta puede ser oral, nasal, rectal o
parenteral. De un modo general, la posología unitaria varía desde
0,05 a 500 mg para un tratamiento de 1 a 3 tomas cada 24 horas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan de ningún modo. Las estructuras de los compuestos
descritos han sido comprobadas mediante las técnicas
espectroscópicas usuales.
Los productos de partida utilizados son productos
conocidos o preparados según procedimientos conocidos.
Preparación
A
Fase
1
Una mezcla de 30,7 mmol (5 g) de
3-nitrofenilacetonitrilo y de 30 mmol (7,2 g) de
paratoluensulfonato de etilendiamina se calienta a 100ºC durante una
hora. Después de enfriar a 20ºC, el medio se hidroliza con 100 ml de
una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5M y se extrae con
diclorometano. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de
magnesio y se concentran. El residuo obtenido se transforma en
clorhidrato con una solución de etanol en clorhídrico para conducir
al producto esperado.
Fase
2
Una solución de 22,7 mmol (5,5 g) del producto
descrito en la fase anterior en mezcla con 100 ml de etanol y 10 ml
de agua se agita, bajo atmósfera de hidrógeno, en presencia de 0,5 g
de paladio/carbono al 10%. Cuando termina la absorción de hidrógeno,
el medio de reacción se filtra y se concentra para conducir al
producto esperado.
Preparación
B
Fase
1
En un autoclave se calienta a 170ºC durante 6
horas una mezcla de 62 mmol (10 g) de
3-nitrofenilacetonitrilo, 1,11 mol (100 g) de
carbonato de dimetilo y 3,1 mmol (0,43 g) de carbonato potásico. Una
vez enfriado, se añaden 200 ml de diclorometano y la fase orgánica
se lava con 100 ml de agua y con 100 ml de una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato
de magnesio y se concentra. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía en gel de sílice; se utiliza como eluyente una mezcla
ciclohexano/acetato de etilo 90/10 para conducir al producto
esperado.
Fase
2
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Preparación A, Fase 1 utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la fase anterior.
Fase
3
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Preparación A, Fase 2, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la fase anterior.
Preparación
C
Fase
1
A una solución de 123 mmol (20 g) de
3-nitrofenilacetonitrilo y de 369 mmol (46,5 g) de
sulfato de dimetilo en 200 ml de dimetilsulfóxido, agitada
fuertemente, se añaden 40 ml de hidróxido sódico al 50%. Después de
una hora de agitación, el medio de reacción se diluye con 2 litros
de agua y se extrae dos veces con 1 litro de éter etílico. Las fases
orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para
conducir al producto esperado.
Fase
2
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Preparación A, Fase 1, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la fase anterior.
Fase
3
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Preparación A, Fase 2, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la fase anterior.
Preparación
D
Fase
1
A un solución de 415 mmol (61,3 g) de
tricloroacetaldehído en 400 ml de dibutil éter se añaden, agitando
vigorosamente, 437 mmol (77 g) de
2-metilfenilpiperacina. El medio de reacción se
lleva a 80ºC durante 1 hora y después de enfriamiento se concentra
para conducir al producto esperado.
Fase
2
Una solución de 437 mmol (90 g) del derivado
descrito en la fase anterior en 400 ml de tetrahidrofurano se añade
a una suspensión de 568 mmol (21,6 g) de tetrahidroaluminato de
litio en 300 ml de tetrahidrofurano. La reacción se agita durante 12
horas a 50ºC. Después de enfriamiento, el medio de reacción se
hidroliza con 52,5 ml de agua, después con 48 ml de una disolución
acuosa de hidróxido de sodio al 10% y finalmente con 88,5 ml de
agua. El precipitado formado se filtra sobre celite y el filtrado se
concentra. El residuo obtenido se recoge en 200 ml de agua y se
extrae 3 veces con 250 ml de diclorometano. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio y se concentra para conducir al producto
esperado.
Fase
3
A una solución de 347 mmol (100 g) de bisulfato
del compuesto descrito en la fase anterior en 500 ml de ácido
sulfúrico concentrado, se añaden 416 mmol (64 g) de nitrato potásico
en polvo. La agitación se mantiene durante 5 horas y el medio de
reacción se vierte en 1.200 g de hielo, a continuación se neutraliza
con carbonato potásico sólido y se extrae 3 veces con 500 ml de
acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan y se concentran para
conducir al producto esperado. El clorhidrato correspondiente se
obtiene mediante la acción de una solución de etanol en
clorhí-
drico.
drico.
Fase
4
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Preparación A, Fase 2, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la fase anterior.
Preparación
E
Fase
1
Una solución de 54,2 mmol (10 g) de
2-clorometil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina,
54,2 mmol (9,2 g) de 3-nitrofenilpiperacina y 6 g
de bicarbonato de potasio en 100 ml de
metil-4-pentanona se calienta a
reflujo durante 72 horas. Después de enfriamiento, el medio de
reacción se concentra. El residuo se recoge en 200 ml de agua y se
extrae con 200 ml de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio, se concentra y se purifica por cromatografía en
gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla
diclorometano/metanol/amoníaco 99/1/0,1, para conducir al producto
esperado.
Fase
2
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Preparación A, Fase 2, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la fase anterior.
Preparación
F
Fase
1
A una solución de 130 mmol (20 g) de
2-metil-5-nitroanilina
en 375 ml de ácido clorhídrico concentrado se añaden 2,25 l de agua.
En el medio se añaden de una sola vez y a una temperatura de 0ºC 162
mmol (19 g) de tiofosgeno. La reacción se agita fuertemente durante
24 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtra y
se recoge en éter etílico. La fase orgánica se lava con agua, se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para conducir al
producto esperado.
Fase
2
Una solución de 123 mmol (24 g) del compuesto
descrito en la fase anterior en 1000 ml de tolueno se calienta a
60ºC. Se añaden rápidamente 246 mml (8,27 ml) de etilendiamina y el
medio se calienta a 100ºC durante 3 horas. Después de enfriamiento,
la fase orgánica se lava con una disolución de ácido clorhídrico 1M.
La fase acuosa se alcaliniza con hidróxido sódico concentrado y se
extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca
sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica por
cromatografía en gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla
diclorometano/metanol/amoníaco 90/10/1, para conducir al producto
esperado.
Fase
3
A una solución de 63 mmol (16,0 g) del compuesto
descrito en la fase anterior se añade, a 50ºC, una disolución
caliente de 38,8 g de hidróxido de potasio en 135 ml de agua.
Agitando vigorosamente y a 80ºC, se añade una disolución caliente de
72,5 mmol (27,2 g) de acetato de plomo en 135 ml de agua. Al cabo de
30 minutos el medio de reacción se filtra sobre celite y se
concentra. El residuo se recoge en 100 ml de agua y el pH se lleva a
10. Después de extracción con diclorometano, la fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para conducir al
compuesto esperado.
Fase
4
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Preparación A, Fase 2, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la fase anterior.
Preparación
G
Fase
1
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Preparación F, Fase 2, utilizando como
producto de partida isotiocianato de
3-nitrofenilo.
\newpage
Fase
2
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Preparación A, Fase 2, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la fase anterior.
Preparación
H
Una solución de 25 mmol (5,3 g) de diclorofosfato
de fenilo en 100 ml de diclorometano se añade a una solución de 20
mmol (5 g) de ácido
4-metoxi-3-(4-metil-1-piperacinil)benzoico
(descrito en J. Med. Chem., 1994, 37, p. 2255) y de 50 mmol
(3,25 g) de aciduro de sodio en 4,05 ml de piridina. Después de 12
horas de agitación a temperatura ambiente, la fase orgánica se lava
con 100 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra
para conducir al producto esperado.
Una solución de 4,7 mmol (1 g) del compuesto
descrito en la Preparación A y 4,7 mmol (0,79 g) de isocianato de
3-cloro-4-metilfenilo
en 50 ml de dimetilformamida se calienta durante 2 horas a 100ºC.
Después de enfriamiento el medio de reacción se concentra. El
residuo obtenido se recoge en 200 ml de diclorometano, y el
precipitado obtenido se filtra y se purifica por cromatografía en
gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla
diclorometano/metanol/amoníaco 90/10/1, para conducir al producto
esperado. El clorohidrato correspondiente se obtiene por la acción
de una solución de etanol en clorhídrico.
Punto de fusión: 227-229ºC
Microanálisis elemental:
C_{18}H_{19}ClN_{4}O, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 57,00 | 5,31 | 14,77 | 9,35 |
| % Encontrado | 56,56 | 5,41 | 14,32 | 9,59 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, reemplazando el producto
descrito en la Preparación A por el compuesto descrito en la
Preparación B.
Punto de fusión: 100-102ºC
Microanálisis elemental:
C_{19}H_{21}ClN_{4}O, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 58,02 | 5,64 | 14,24 | 9,01 |
| % Encontrado | 58,07 | 5,95 | 13,55 | 8,91 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en elEjemplo 1, reemplazando el producto
descrito en la Preparación A por el compuesto descrito en la
Preparación C.
Punto de fusión: 232-233ºC
Microanálisis elemental:
C_{20}H_{23}ClN_{4}O, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 58,97 | 5,94 | 13,75 | 8,70 |
| % Encontrado | 58,32 | 6,11 | 13,13 | 9,11 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 4, reemplazando la
4-metoxi-3-(4-metil-1-piperacinil)fenilamina
por el compuesto descrito en la Preparación E.
Punto de fusión: 180-185ºC
Microanálisis elemental:
C_{27}H_{29}ClN_{4}O_{3}, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 57,30 | 5,53 | 9,90 | 18,79 |
| % Encontrado | 57,36 | 5,55 | 9,63 | 18,85 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, reemplazando el producto
descrito en la Preparación A por el compuesto descrito en la
Preparación F.
Punto de fusión: 252-254ºC
Microanálisis elemental:
C_{18}H_{20}ClN_{5}O, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 54,83 | 5,37 | 17,76 | 8,99 |
| % Encontrado | 54,91 | 5,25 | 17,78 | 9,12 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, reemplazando el producto
descrito en la Preparación A por el compuesto descrito en la
Preparación G.
Punto de fusión: 180 -185ºC
Microanálisis elemental:
C_{17}H_{18}ClN_{5}O, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 53,01 | 5,10 | 18,14 | 10,38 |
| % Encontrado | 53,18 | 5,02 | 18,25 | 10,16 |
Fase
a
Una solución de 29,8 mmol (5 g) de isocianato de
3-cloro-4-metilfenilo
en 90 ml de tolueno se calienta a 70ºC, y en ella se vierten 29,8
mmol (5,15 g) de
4-cloro-3-nitroanilina.
La solución se lleva a reflujo durante 24 horas. El medio de
reacción se enfría con hielo y el precipitado formado se filtra y se
aclara con éter etílico para conducir al producto esperado.
Fase
b
Una solución de 22,2 mmol (7,5 g) del compuesto
descrito en la fase anterior en 80 ml de una mezcla
metanol/tetrahidrofurano se calienta a 45ºC en presencia de níquel
de Raney. Controlando la temperatura se añaden 33,3 mmol (1,61 ml)
de hidrato de hidracina. Se mantiene la temperatura a 45ºC durante
30 minutos y se añaden nuevamente 33,3 mmol (1,61 ml) de hidrato de
hidracina. Se agita el medio durante 30 minutos a reflujo. Después
de enfriamiento, se filtra el catalizador y se concentra el
filtrado. El residuo obtenido se recoge en éter etílico y se lava
para conducir al producto esperado.
Fase
c
A una suspensión de 3,2 mmol (0,32 g) de
carbonato de calcio en una mezcla de 15 ml de diclorometano y 2,2 ml
de agua, se añaden 3,2 mmol (0,25 ml) de tiofosgeno a 5ºC. A esta
misma temperatura se añaden 3,2 mmol (1 g) del compuesto descrito en
la fase anterior en solución con diclorometano. Después de haber
añadido 4,25 mmol (0,36 g) de hidrogenocarbonato de sodio, la
reacción se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después
de filtración sobre celite, el filtrado se decanta y la fase
orgánica se lava con agua y con una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio. Después de secado sobre sulfato de magnesio y de
filtración, el filtrado se concentra. El residuo obtenido se recoge
en éter etílico y se lava para conducir al producto esperado.
Fase
d
A una solución de 2,2 mmol (0,78 g) del compuesto
descrito en la etapa anterior en 35 ml de tolueno, calentada a 60ºC,
se añaden rápidamente 4,4 mmol (0,27 ml) de etilendiamina. El medio
de reacción se lleva a 100ºC durante 3 horas. Después de
enfriamiento, la fase orgánica se lava con una disolución de ácido
clorhídrico 1N (10 ml). La fase acuosa se alcaliniza con hidróxido
sódico concentrado y se extrae con diclorometano. La fase orgánica
se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel
de sílice utilizando como eluyente una mezcla
diclorometano/metanol/amoníaco 90/10/1, para conducir al producto
esperado.
Fase
e
A un solución de 1,5 mmol (0,63 g) del compuesto
descrito en la fase anterior en 10 ml de etanol, a 50ºC, se añade
una solución caliente de 16,5 mmol (1,5 g) de hidróxido de potasio
en 5,5 ml de agua. Bajo fuerte agitación y a 80ºC, al medio de
reacción se añade una disolución caliente de 1,72 mmol (1,1 g) de
acetato de plomo en 5,5 ml de agua. Después de 30 minutos, el medio
se filtra sobre celite y el filtrado se concentra. El residuo se
recoge en 5 ml de agua, el pH se lleva a 10, y se extrae con
diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio,
se concentra y se purifica por cromatografía en gel de sílice
utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco,
para conducir al producto esperado. El clorhidrato correspondiente
se obtiene por la acción de una solución de etanol en
clorhídrico.
Punto de fusión: 255-257ºC
Microanálisis elemental:
C_{17}H_{17}Cl_{2}N_{5}O, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 49,23 | 4,37 | 16,89 | 25,65 |
| % Encontrado | 48,82 | 4,47 | 16,62 | 25,44 |
Fase
a
Una solución de 34,4 mmol (10 g) de
t-butilato de ácido
4-(5-amino-2-metoxifenil)piperacin-1-carboxílico
(descrito en J. Med. Chem., 1999, p. 202) y de 37,8 mmol (5,9 g) de
isocianato de
3-cloro-4-metilfenilo
en 150 ml de tolueno se calienta durante 2 horas a reflujo. El
medio de reacción se concentra y el residuo se recoge en 200 ml de
ácido clorhídrico 4N, y se calienta a reflujo durante 4 horas.
Después de enfriamiento, el precipitado formado se filtra y se trata
con una disolución de hidróxido de sodio 2N para generar la base
correspondiente.
\newpage
Fase
b
Una solución de 12,3 mmol (5 g) del producto
descrito en la fase anterior en mezcla con 100 ml de acetonitrilo y
100 ml de dietil cetona se calienta durante 48 horas a reflujo en
presencia de 12,3 mmol (2,3 g) de
2-clorometil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina,
1,3 g de bicarbonato de potasio y 100 mg de yoduro de potasio.
Después de enfriamiento, el medio se concentra y el residuo obtenido
se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca, se concentra
y se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando como
eluyente una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco 97/3/0,3, para
conducir al producto esperado. El clorhidrato correspondiente se
obtiene por la acción de una solución de etanol en clorhídrico.
Punto de fusión: 193-197ºC
Microanálisis elemental:
C_{28}H_{31}ClN_{4}O_{4}, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 58,23 | 5,88 | 9,58 | 7,29 |
| % Encontrado | 58,95 | 5,72 | 9,82 | 8,08 |
A una solución de 3,12 g de
1,2-dihidrobenzo[e]indol en 300 ml de
tolueno se añaden 20 ml de una solución de fosgeno en tolueno al 20%
en peso a 20ºC. Después de una hora a 50ºC, la mezcla se lleva a
100ºC con burbujeo de nitrógeno. Se añade a continuación, a 20ºC,
una solución de 6 g del compuesto descrito en la Preparación E en
tolueno y se lleva a 80ºC durante 12 horas. Después del tratamiento,
el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando
como eluyente una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco 99/1/0,1. El
diclorhidrato correspondiente se obtiene por la acción de una
solución de etanol en clorhídrico.
Punto de fusión: 194-196ºC
Microanálisis elemental:
C_{32}H_{32}N_{4}O_{3}, 2HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 64,75 | 5,79 | 9,44 | 11,95 |
| % Encontrado | 65,17 | 5,75 | 9,46 | 10,88 |
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 12 reemplazando el 1,2
dihidrobenzo[e]indol por
6-cloro-5-fluoro-2,3-dihidroindol.
Punto de fusión: 202-204ºC
Microanálisis elemental:
C_{28}H_{28}ClFN_{4}O_{3}, 2HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 56,43 | 5,07 | 9,40 | 17,85 |
| % Encontrado | 56,22 | 4,92 | 9,40 | 17,98 |
\newpage
Fase
1
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en la Preparación E reemplazando la
3-nitrofenilpiperacina por
2-metoxi-5-nitrofenilpiperacina.
Fase
2
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en la Preparación A, Fase 2, utilizando como
producto de partida el compuesto descrito en la fase anterior.
Fase
3
El producto final se obtiene entonces utilizando
el procedimiento descrito en el Ejemplo 4; se reemplaza la
4-metoxi-3-(4-metil-1-piperacinil)fenilamina
por el compuesto descrito en la Fase 2 de este ejemplo y se
reemplaza el isocianato de
3-cloro-4-metilfenilo
por isocianato de 3,4-dimetilfenilo.
Punto de fusión: 234-236ºC
Microanálisis elemental:
C_{29}H_{34}N_{4}O_{4}, 2HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 60,52 | 6,30 | 9,73 | 12,32 |
| % Encontrado | 60,50 | 6,23 | 9,79 | 12,12 |
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 14 reemplazando el isocianato
de 3,4-dimetilfenilo por isocianato de
3-cloro-4-fluorofenilo.
Punto de fusión: 120-130ºC
Microanálisis elemental:
C_{27}H_{28}ClFN_{4}O_{4},HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 57,56 | 5,19 | 9,94 | 12,58 |
| % Encontrado | 57,62 | 5,39 | 9,59 | 11,72 |
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 4 reemplazando la
4-metoxi-3-(4-metil-1-piperacinil)fenilamina
por el compuesto descrito en la Preparación E y se utiliza
isocianato de 3,4-dimetilfenilo en lugar del
isocianato de
3-cloro-4-metilfenilo.
Punto de fusión: 228-230ºC
Microanálisis elemental:
C_{28}H_{32}N_{4}O_{3}, HCl
\newpage
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 66,07 | 6,53 | 11,01 | 6,96 |
| % Encontrado | 65,80 | 6,50 | 10,96 | 7,37 |
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 4 reemplazando la
4-metoxi-3-(4-metil-1-piperacinil)fenilamina
por el compuesto descrito en la Preparación E utilizando isocianato
de
3-cloro-4-fluorofenilo
en lugar del isocianato de
3-cloro-4-metilfenilo.
Punto de fusión: 132-136ºC.
Microanálisis elemental:
C_{26}H_{26}ClFN_{4}O_{3}, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 58,54 | 5,10 | 10,50 | 13,29 |
| % Encontrado | 58,40 | 5,47 | 10,02 | 12,61 |
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 12 reemplazando el
1,2-dihidrobenzo[e]indol por
6-cloro-5-metil-2,3-dihidroindol.
Punto de fusión: 174-176ºC
Microanálisis elemental:
C_{29}H_{31}ClN_{4}O_{3}, 2HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 58,84 | 5,62 | 9,46 | 17,97 |
| % Encontrado | 58,77 | 5,46 | 9,16 | 18,82 |
Fase
1
Se añaden rápidamente 10 g de bromo puro a 0ºC a
una solución de 10 g de 2-acetilindano en 150 ml de
metanol anhidro. Después de una hora a temperatura ambiente se
añaden 100 ml de agua y se deja bajo agitación durante 12 horas. Se
extrae 2 veces con 200 ml de éter etílico, se lava la fase orgánica
con una solución de bicarbonato de sodio y a continuación con agua;
el producto esperado se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra.
Fase
2
Se lleva durante 30 minutos hasta 160ºC una
mezcla de 5,2 g de
2-bromo-1-indan-2-iletanona
y 43,4 ml de formamida. A continuación se añaden, a temperatura
ambiente, 40 ml de agua y 40 ml de ácido clorhídrico 1N. La fase
acuosa se lava con diclorometano y se neutraliza con amoníaco. La
extracción con acetato de etilo conduce, después de evaporación, al
producto esperado.
Fase
3
5 g de
4-indan-2-il-1H-imidazol
se disuelven, a 0ºC, en 140 ml de ácido sulfúrico puro y se añade
poco a poco 1 equivalente de nitrato de urea en polvo. La mezcla de
reacción se vierte en hielo, se alcaliniza con hidróxido sódico y se
extrae con acetato de etilo. Después de evaporación se obtiene el
producto esperado.
Fase
4
El clorhidrato del producto obtenido en la Fase 3
se agita, bajo atmósfera de hidrógeno, en presencia de
paladio/carbono al 10% en el etanol. Después de filtrado y
concentración del disolvente, el producto es utilizado tal y cual en
la etapa siguiente.
Fase
5
Se calienta durante 2 horas a 100ºC una mezcla de
5,3 g del clorhidrato del producto obtenido en la Fase 4, 3,8 g de
isocianato de
3-cloro-4-metilfenilo
y 150 ml de dimetilformamida. Después de evaporar el disolvente, el
residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando
como eluyente una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco 97/3/0,3.
El clorhidrato correspondiente se obtiene por la acción de una
solución de etanol en clorhídrico.
Punto de fusión: 235-237ºC
Microanálisis elemental:
C_{20}H_{19}ClN_{4}O, 1HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 59,56 | 5,00 | 13,89 | 17,58 |
| % Encontrado | 58,95 | 5,17 | 13,36 | 17,01 |
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 19 reemplazando el isocianato
de
3-cloro-4-metilfenilo
por isocianato de 4-metiltiofenilo.
Punto de fusión: 243-245ºC
Microanálisis elemental:
C_{20}H_{20}N_{4}OS, HCl
| C | H | N | Cl | S | |
| % Calculado | 59,92 | 5,28 | 13,97 | 8,84 | 8,00 |
| % Encontrado | 59,72 | 5,32 | 13,26 | 8,56 | 7,73 |
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 19 reemplazando el isocianato
de
3-cloro-4-metilfenilo
por isocianato de 3,4-dimetilfenilo.
Punto de fusión: 232-234ºC
Microanálisis elemental:
C_{21}H_{22}N_{4}O, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 65,88 | 6,05 | 14,63 | 9,26 |
| % Encontrado | 65,47 | 6,30 | 14,29 | 9,29 |
Fase
1
Se coloca a reflujo durante 12 horas una mezcla
de 10 g de
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
13,7 g de yodhidrato de
2-metilsulfanil-4,5-dihidro-1H-imidazol
y 100 ml de metanol. Por adición de éter etílico se separa un
precipitado. Se recoge en agua, se neutraliza con hidróxido de sodio
y se extrae con diclorometano.
Fase
2
A una suspensión de 2 g de clorhidrato del
producto obtenido en la Fase 1 y 2 g de níquel de Raney en 50 ml de
etanol se añaden, a 40ºC, 2 ml de hidrato de hidracina. Después de 2
horas a 50ºC, el catalizador se filtra y se evapora el
disolvente.
Fase
3
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en la Fase 5 del Ejemplo 19.
Punto de fusión: 237- 239ºC
Microanálisis elemental:
C_{20}H_{22}ClN_{5}O, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 57,09 | 5,47 | 16,65 | 16,89 |
| % Encontrado | 57,41 | 5,51 | 16,32 | 16,74 |
Fase
1
Una mezcla de 10 g de
2-(3-nitrofenil)etanol, 25,1 g de 1-óxido de
1-hidroxi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona
y 300 ml de tetrahidrofurano se coloca a reflujo durante 6 horas.
Después de filtración y concentración del disolvente, el producto se
utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Fase
2
A temperatura ambiente se vierten 4,2 ml de
bromuro de etil-magnesio 3M en 5,48 g de
4-yodo-1-tritil-1H-imidazol
en solución con 30 ml de diclorometano. Después de una hora, 1 g del
producto obtenido en la Fase 1 en solución en 20 ml de diclorometano
se vierte al medio. Después de hidrólisis con una disolución
saturada de cloruro de amonio, se extrae con diclorometano, a
continuación la fase orgánica se lava con agua, se evapora el
disolvente y el residuo se purifica por cromatografía en gel de
sílice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/metanol
98/2.
Fase
3
Una mezcla de 12,25 g del producto obtenido en la
Fase 2, 1 gramo de ácido paratoluensulfónico y 200 ml de tolueno se
lleva a reflujo durante 5 horas. Después de volver a temperatura
ambiente, la solución toluénica se lava con una disolución de
hidróxido de sodio 0,1N, y a continuación con agua, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra; se obtiene entonces el producto
esperado.
Fase
4
Se calienta durante 2 horas a reflujo una mezcla
de 11 g del producto obtenido en la Fase 3, 6 ml de ácido
clorhídrico concentrado y 150 ml de metanol. El disolvente se
concentra y el residuo se recoge en una mezcla isopranol/éter
etílico. El producto esperado se obtiene por filtración del
precipitado formado.
\newpage
Fase
5
El clorhidrato del producto obtenido en la Fase 4
se agita, bajo atmósfera de hidrógeno y en presencia de
paladio/carbono al 10%, en etanol al 90%. Después de filtrado y
concentración del disolvente, el producto se utiliza tal cual está
en la etapa siguiente.
Fase
6
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en la Fase 5 del Ejemplo 19.
Punto de fusión: 237-239ºC
Microanálisis elemental:
C_{19}H_{19}ClN_{4}O, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 58,32 | 5,15 | 14,32 | 18,12 |
| % Encontrado | 58,40 | 5,13 | 13,97 | 18,35 |
Fase
1
75,5 g de dietilcianometilfosfonato en
tetrahidrofurano se vierten, a 0ºC, en una suspensión de hidruro de
sodio en tetrahidrofurano. Después de 30 minutos de contacto a
temperatura ambiente, se vierten 56 g de
3-nitrobenzaldehído en solución de tetrahidrofurano.
Después de 1 hora se hidroliza con 300 ml de agua, y a continuación
se concentra el disolvente. Después de extracción con diclorometano,
se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio
y se concentra, el precipitado se recoge con éter etílico y se
filtra.
Fase
2
En una bomba, se introducen 3 g del producto
obtenido en la Fase 1, 1,59 g de cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio (I) y 90 ml de benceno. El
conjunto se calienta 5 horas a una presión de hidrógeno de 5 bares y
a 40ºC. El disolvente se evapora y el residuo se purifica por
cromatografía en gel de sílice utilizando como eluyente
diclorometano.
Fase
3
Se calienta durante 2 horas a 160ºC 1 g del
producto obtenido en la Fase 2 con 1,32 g de paratoluensulfonato de
etilendiamina. Se añade, a continuación, una disolución de hidróxido
de sodio 0,1N, y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se
lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El
clorhidrato correspondiente se obtiene por acción de una solución de
etanol en clorhídrico.
Fase
4
El clorhidrato del producto obtenido en la Fase 3
se agita en etanol al 90%, bajo atmósfera de hidrógeno y en
presencia de paladio/carbono al 10%. Después de filtración y
concentración del disolvente, el producto se utiliza tal cual esta
en la etapa siguiente.
Fase
5
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en la Fase 5 del Ejemplo 19.
Punto de fusión: 212-214ºC
Microanálisis elemental:
C_{19}H_{21}ClN_{4}O, HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 58,02 | 5,64 | 14,24 | 18,03 |
| % Encontrado | 57,88 | 5,69 | 13,98 | 17,93 |
Fase
1
En una solución de 10 g de
7-nitrotetralona y 11,8 g de
2,6-di-t-butil-4-metilpiridina
en 365 ml de diclorometano se vierten, a 0ºC, 9,8 ml de anhídrido
trifluorometanosulfónico. Después de 24 horas a temperatura
ambiente, se concentra en seco y se recoge el residuo en 200 ml de
pentano a reflujo durante 30 minutos, el precipitado formado se
filtra. La fase orgánica se lava con una disolución de ácido
clorhídrico 1N y a continuación con agua, se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra.
Fase
2
15,34 ml de bromuro de etilmagnesio 3M se
vierten, a temperatura ambiente, en 16,74 g de
4-yodo-1-tritil-1H-imidazol
en solución con 250 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 hora, se
vierten 76,6 ml de una solución 1N de cloruro de cinc en éter
etílico. Tras 1 hora de contacto, se añaden 12,4 g del producto
obtenido en la Fase 1 en solución con 100 ml de tetrahidrofurano y
2,22 g de tetrakis(trifenilfosfina)-paladio
(0) y se lleva a reflujo el conjunto. Después de hidrólisis con una
disolución saturada de cloruro de amonio, se extrae con
diclorometano y la fase orgánica se lava con agua. El disolvente se
evapora a continuación y el residuo se purifica por cromatografía en
gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla
ciclohexano/acetato de etilo 80/20.
Fase
3
7,7 g del producto obtenido en la Fase 2 se
agitan, bajo atmósfera de hidrógeno y en presencia de
paladio/carbono al 10%, en una mezcla metanol/tetrahidrofurano.
Después de filtración y concentración del disolvente, el producto se
utiliza tal cual está en la etapa siguiente.
Fase
4
Se calienta a reflujo durante 2 horas una mezcla
de 7,7 g del producto obtenido en la Fase 3, 4,2 ml de ácido
clorhídrico concentrado y 100 ml de metanol. Después de
concentración del disolvente, el residuo se recoge en una mezcla
isopranol/éter etílico. El producto esperado se obtiene mediante
filtración del precipitado.
Fase
5
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla
de 0,7 g del producto obtenido en la Fase 4, 0,55 g de isocianato de
3-cloro-4-metilfenilo
y 50 ml de tolueno. Entonces se filtra el precipitado. El
clorhidrato correspondiente se obtiene por acción de una solución de
etanol en clorhídrico.
Punto de fusión: 255-257ºC
Microanálisis elemental:
C_{21}H_{21}ClN_{4}O, 1HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 60,44 | 5,31 | 13,42 | 16,99 |
| % Encontrado | 60,28 | 5,41 | 13,02 | 17,20 |
Fase
1
Se disuelven a 0ºC 100 g de
2-tetralona en 460 ml de ácido sulfúrico puro y se
añaden en pequeñas partes 84,6 g de nitrato de potasio en polvo. La
mezcla se vierte a continuación sobre hielo y se extrae con
diclorometano. Después de evaporación del disolvente, el residuo se
purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando como eluyente
una mezcla ciclohexano/tetrahidrofurano 90/10.
Fase
2
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en la Fase 1 del Ejemplo 25 reemplazando la
7-nitrotetralona por 14,3 g del producto obtenido en
la Fase 1.
Fase
3
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en la Fase 2 del Ejemplo 25 reemplazando el
trifluorometanosulfonato de
7-nitro-3,4,4a,8a-tetrahidronaftalen-1-ilo
por 11,2 g del producto obtenido en la Fase 2.
Fase
4
5,5 g del producto obtenido en la Fase 3 se
agitan bajo atmósfera dehidrógeno en presencia de paladio/carbono
al 10% en una mezcla metanol/tetrahidrofurano. Después de filtración
y concentración del disolvente, el producto se utiliza tal cual
está en la fase siguiente.
Fase
5
Una mezcla de 5,5 g del producto obtenido en la
Fase 4, 3,8 ml de ácido clorhídrico concentrado y 100 ml de metanol
se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de concentración del
disolvente, el residuo se recoge en una mezcla acetona/éter etílico.
El precipitado se filtra y conduce al producto esperado.
Fase
6
Una mezcla de 0,9 g del producto obtenido en la
Fase 4, 0,71 g de isocianato de
3-cloro-4-metilfenilo
y 70 ml de tolueno se calienta 3 horas a reflujo. El precipitado se
filtra y se recristaliza en una mezcla etanol/metanol. El
clorhidrato correspondiente se obtiene por acción de una solución de
etanol en clorhídrico.
Punto de fusión: 206-208ºC
Microanálisis elemental:
C_{21}H_{21}ClN_{4}O, 1HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 60,44 | 5,31 | 13,42 | 16,99 |
| % Encontrado | 59,84 | 5,17 | 13,06 | 16,88 |
\newpage
Fase
1
60 g de 4-cromanona se añaden
poco a poco y a -35ºC en 385 ml de ácido nítrico al 90%. Se vierte
en hielo, y a continuación se extrae con diclorometano. La fase
orgánica se lava con una disolución saturada de bicarbonato sódico,
se seca sobre sulfato de magnesio y a continuación se evapora el
disolvente.
Fase
2
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en la Fase 1 del Ejemplo 25 reemplazando la
7-nitrotetralona por 20 g del producto obtenido en
la Fase 1.
Fase
3
El producto esperado se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en la Fase 2 del Ejemplo 25 reemplazando el
trifluorometanosulfonato de
7-nitro-3,4,4a,8a-tetrahidronaftalen-1-ilo
por 11,1 g del producto obtenido en la Fase 2.
Fase
4
El clorhidrato del producto obtenido en la Fase 3
se agita en etanol bajo atmósfera de hidrógeno y en presencia de
paladio/carbono al 10%. Después de filtración y concentración del
disolvente, el producto se utiliza tal como está en la fase
siguiente.
Fase
5
Una mezcla de 0,76 g del producto obtenido en la
Fase 4, 0,59 g de isocianato de
3-cloro-4-metilfenilo
y 70 ml de tolueno se calienta a reflujo durante 2 horas. El
precipitado se filtra y se recristaliza en una mezcla
etanol/metanol. El clorhidrato correspondiente se obtiene por acción
de una solución de etanol en clorhídrico.
Punto de fusión: >260ºC
Microanálisis elemental:
C_{20}H_{19}ClN_{4}O_{2}, 1HCl
| C | H | N | Cl | |
| % Calculado | 57,29 | 4,81 | 13,36 | 16,91 |
| % Encontrado | 56,83 | 4,98 | 12,96 | 16,63 |
Los Ejemplos 28 a 30 han sido preparados según
los procedimientosdescritos anteriormente.
\newpage
El test permite evaluar la capacidad de los
agentes farmacológicos para inhibir las erecciones del pene
provocadas por la administración de un agonista selectivo
5-HT_{2c}, el RO 60-0175. Ratas
macho de origen Wistar con un peso de 120-140 g se
colocan el día de la prueba en cajas individuales de observación de
plexiglás, justo después de haber recibido el compuesto a ensayar o
el vehículo. Treinta minutos más tarde, los animales reciben el RO
60-0175 (1,25 mg/kg, subcutáneo) y se contabiliza el
número de erecciones producidas durante los 30 minutos
siguientes.
Se comprueba que los compuestos de la invención
son capaces de inhibir las erecciones del pene provocadas por la
administración del agonista selectivo 5-HT_{2c}.
Poseen entonces un carácter antagonista al nivel de los receptores
5-HT_{2c}. A título de ejemplo, el compuesto del
Ejemplo 6 posee una concentración inhibidora 50 (IC_{50}) de 0,7
mg/kg.
Los animales utilizados son ratones machos
CD-1. En cuanto llegan, los ratones son aislados en
jaulas individuales con alimentación y bebida a voluntad. Después de
un período de un mes de aislamiento, se seleccionan parejas de
ratones estables en cuanto a la agresividad observándose, cuando se
les junta, la latencia, el número y la duración de los ataques.
El test se realiza una vez a la semana. El día
del test cada ratón de la pareja (residente e intruso) recibe una
inyección subcutánea de 10 ml/kg del vehículo (animales control) o
del producto a ensayar (animales tratados). Después de 30 minutos,
el ratón intruso se introduce en la jaula del ratón residente. La
latencia del primer ataque, el número y la duración de los ataques
se miden entonces durante un período de tres minutos.
Un producto se considera como específicamente
antiagresivo cuando disminuye la cantidad y la duración de los
ataques con dosis no sedantes.
Se comprueba que los compuestos de la invención
disminuyen de manera significativa la cantidad y la duración de los
ataques. A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 6 posee una
dosis inhibidora 50 (ID_{50}) de 2,5 mg/kg (administración
subcutánea).
El test permite evaluar la capacidad de los
agentes farmacológicos para inhibir el comportamiento espontáneo de
enterramiento de bolas en ratones, tal inhibición es síntoma de
acciones antidepresivas y/o anti-impulsivas.
Ratones macho de origen NMRI con un peso de 20 a
25 g en el día de la prueba, se colocan individualmente en cajas de
macrolon que contienen 5 cm de serrín y que están recubiertas por
una placa de plexiglás perforada. Veinticuatro bolas de vidrio
"ojo de gato" se reparten regularmente en el serrín en la
superficie de la caja. Al cabo de 30 minutos de exploración libre,
se retiran los animales de la caja y se contabiliza el número de
bolas enterradas.
Se comprueba que los compuestos de la invención
inhiben el comportamiento espontáneo de enterramiento de bolas en
ratones. A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 6 posee una
dosis eficaz 50 (ED_{50}) de 0,4 mg/kg.
La afinidad se determina mediante experimentos
competitivos con [^{3}H]-RX 821.002. Las membranas
se preparan a partir del córtex cerebral de la rata y se incuban
triplemente con 0,4 nM de [^{3}H]-RX 821.002 y el
compuesto a ensayar en un volumen final de 1,0 ml, durante 60
minutos a 22ºC. El tampón de incubación contiene 50nM de
TRIS-HCl (pH 7,5), 1 mM de EDTA y 100 \muM de
GppNHp. La fijación no específica se determina con 10 \muM de
fentolamina.
Al final de la incubación, el medio de incubación
se filtra a través de filtros WHATMAN GR/B impregnados con 0,1% de
polietilenimina y se lava tres veces con 5 ml del tampón enfriado.
La radioactividad retenida en los filtros se determina por conteo
del líquido de cintilación. Las isotermas de unión son analizadas
por regresión no lineal.
Los compuestos de la invención muestran una
actividad antagonista específica de los receptores \alpha_{2}
adrenérgicos, presentando por ejemplo el compuesto del Ejemplo 6 un
pKi de 6,7.
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados a 10 mg
| Compuesto del Ejemplo 6 | 10 g |
| Hidroxipropilcelulosa | 2 g |
| Almidón de trigo | 10 g |
| Lactosa | 100 g |
| Estereato de magnesio | 3 g |
| Talco | 3 g |
Claims (18)
1. Compuestos de Fórmula (I):
- en la cual:
- \ding{51}
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} representan independientemente un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo, alcoxilo, hidroxilo, alquiltio, mercapto, ciano, amino (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo), nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo) o carbamoilo,
- o bien R_{3} y R_{4} forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un ciclo fenilo y L_{1}, L_{2} forman juntos un grupo-CH_{2}-CH_{2}-,
- \ding{51}
- L_{1} y L_{2} representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman juntos un grupo -CH_{2}-CH_{2}-,
- \ding{51}
- X_{1}, unido en la posición 2 ó 3 del ciclo aromático, representa un enlace y en este caso X_{2} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alquilo, alcoxilo, hidroxilo, nitro, ciano o amino (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo),
- o bien,
- X_{1} y X_{2} forman un grupo cicloalquilo de 4 a 7 carbonos junto con dos carbonos adyacentes, los cuales están unidos en las posición 2, 3 ó 4 del ciclo aromático, donde uno o dos grupos -CH_{2}- del ciclo cicloalquilo son eventualmente reemplazados por un átomo de oxígeno o un grupo NH, o N-Alk' (donde Alk' representa un grupo alquilo) y en el cual un átomo de carbono del grupo cicloalquilo está sustituido por el grupo G,
- \ding{51}
- X_{3} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alquilo, alcoxilo, hidroxilo, nitro, ciano, o amino (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo),
- \ding{51}
- G representa un grupo elegido entre:
- en el cual T'_{3} es un grupo heteroarilo eventualmente sustituido o heteroarilalquilo eventualmente sustituido, Alk representa un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y n vale 0 o 1,
- entendiéndose que
- -
- el término alquilo designa un grupo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término alcoxilo designa un grupo alquiloxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término arilo designa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo,
- -
- el término heteroarilo designa un grupo monocíclico aromático o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, que tiene de 5 a 11 eslabones, y de 1 a 5 héteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
- -
- la expresión "eventualmente sustituido" asociada a los grupos arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo significa que estos grupos no son sustituidos o lo son en la parte cíclica por uno o varios átomos de halógeno y/o grupos alquilo, alcoxilo, hidroxilo, mercapto, alquiltio, ciano, amino (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo), nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo), o carbamoilo, estando claro que los grupos heteroarilo y heteroarilalquilo pueden además ser sustituidos por un grupo oxo,
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 donde L_{1} y L_{2} representan cada uno un
átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 donde L_{1} y L_{2} forman juntos un grupo
-CH_{2}-CH_{2}-, sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 donde R_{1} y R_{4} representan cada uno un
átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
5. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 donde R_{2} y R_{3} se eligen entre un átomo
de halógeno y un grupo alquilo, sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 donde X_{1} está unido en la posición 2 del ciclo
fenilo, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros así como sus sales
de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 donde X_{1} es un enlace y X_{2} representa un
átomo de halógeno o un grupo alquilo o alcoxilo, sus enantiómeros,
sus diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a
una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 donde X_{3} representa un átomo de hidrógeno, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros así como sus sales de adición a
un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 donde X_{1} y X_{2} forman, junto con los dos
carbonos en posición 2 y 3 del ciclo aromático a los cuales están
unidos, un grupo cicloalquilo de 4 a 7 carbonos, sus enantiómeros,
sus diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a
una base farmacéuticamente aceptables.
10. Compuesto de Fórmula (I) que es
N-(3-cloro-4-metilfenil)-N'-{3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil)-1-piperacinil]fenil}urea,
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
11. Compuesto de Fórmula (I) que es
N-[4-cloro-3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)fenil]-N'-(3-cloro-4-metilfenil)urea,
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuesto de Fórmula (I) que es
N-[3-cloro-4-metilfenil)-N'-[2-(1H-imidazol-4-il)indan-5-il]urea,
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
13. Compuesto de Fórmula (I) que es
N-{3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil)-1-piperacinil]fenil}-N'-(3,4-dimetilfenil)urea,
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
14. Procedimiento de preparación de los
compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1
caracterizado porque se utiliza como producto de partida una
amina aromática de Fórmula (II):
- en la cual X_{1}, X_{2}, X_{3} y G son como están definidos en la Fórmula (I),
que se condensa por calentamiento en medio básico
en un derivado de Fórmula (III):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tales y como están definidos en la Fórmula (I),
para conducir al compuesto de Fórmula (I/a):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{2}, X_{3} y G son como están definidos anteriormente,
entendiéndose que el isocianato de Fórmula (III)
es o bien comercial, o bien se prepara según procedimientos
conocidos,
compuesto de Fórmula (I/a),
- -
- que puede ser, llegado el caso, purificado según técnicas clásicas de purificación,
- -
- del cual se separan, llegado el caso, sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
15. Procedimiento de preparación de los
compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1
caracterizado porque se utiliza como producto de partida una
amina de Fórmula (IV):
- en la cual L_{1}, L_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como están definidos en la Fórmula (I),
que se condensa por calentamiento en medio básico
en un compuesto de Fórmula (V):
- donde X_{1}, X_{2}, X_{3} y G son como están definidos en la Fórmula (I),
para conducir al compuesto de Fórmula (I/b):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, L_{1}, L_{2}, X_{1}, X_{2}, X_{3} y G son como están definidos anteriormente,
entendiéndose que el isocianato de Fórmula (V) es
o bien comercial, o bien se prepara según procedimientos
conocidos,
compuesto de Fórmula (I/b),
- -
- que puede ser, llegado el caso, purificado según técnicas clásicas de purificación,
- -
- del cual se separan, llegado el caso, sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
16. Procedimiento de preparación de los
compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1
caracterizado porque se utiliza como producto de partida una
amina de Fórmula (VI):
- en la cual X_{1}, X_{2} y X_{3} son como están definidos en la Fórmula (I), G_{N34} es un grupo NH o un grupo 1-piperacinilo o 4-piperidinilo y P es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de la función amina,
que se condensa por calentamiento en medio básico
en un compuesto de Fórmula (III):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como están definidos en la Fórmula (I),
para conducir al compuesto de Fórmula (VII):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{2}, X_{3}, G_{N34} y P son como están definidos anteriormente,
compuestos de Fórmula (VII),
- -
- que, cuando G_{N34} es un grupo 1-piperacinilo o 4-piperidinilo, después de la desprotección eventual de la función amina, se somete a una reacción de sustitución en medio básico, de manera que conduce al compuesto de Fórmula (I/c):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{2} y X_{3} son como están definidos anteriormente y G_{34} representa un grupo G_{3} o G_{4} tal y como está definido en la Fórmula (I),
o bien
- -
- que, cuando G_{N34} es un grupo NH, después de la desprotección eventual, se condensa en tiofosgeno para conducir al compuesto de Fórmula (VIII):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{2} y X_{3} son como están definidos anteriormente,
que se somete a la acción de etilendiamina para
conducir al compuesto de Fórmula (IX):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{2} y X_{3} son como están definidos anteriormente,
compuesto de Fórmula (IX) que sufre una reacción
de ciclación intramolecular catalizada por un derivado de paladio,
para conducir al compuesto de Fórmula (I/d):
- caso particular de los compuestos de Fórmula (I) donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{2} y X_{3} son como están definidos anteriormente,
compuestos de Fórmula (I/c) y (I/d),
- -
- que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan, llegado el caso, sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
17. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, solo o en combinación con uno o varios
excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables.
18. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 17 que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 útiles en la
preparación de medicamentos útiles como antagonistas dobles
\alpha_{2}/5-HT_{2c} en el tratamiento de
depresión, ansiedad, esquizofrenia, de la enfermedad de Parkinson,
de trastornos cognitivos, de trastornos de la líbido y disfunciones
sexuales, de trastornos del sueño, del abuso de drogas y de
trastornos de comportamiento impulsivo.
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