ES2227897T3 - Proceso para la preparacion compuestos triazol. - Google Patents
Proceso para la preparacion compuestos triazol.Info
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Abstract
Proceso para la preparación de un compuesto de **fórmula** en que R1 es cloro, flúor o trifluorometilo; R2 es hidrógeno, cloro, flúor o trifluorometilo; y R3 es alquilo C1-4; que comprende el tratamiento de un triol de **fórmula** en que R1, R2 y R3 son como los que se definen arriba, con una cetona o un aldehído apropiados en ácido fuerte para dar el dioxolano de **fórmula** en que R1, R2 y R3 son como los que se definen arriba y R1 y R2 dependen del aldehído o la cetona empleado, el cual por tratamiento con un haluro arilmetílico opcionalmente sustituido en el anillo aromático y en presencia de un hidruro metálico alcalino y Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido, que se hidroliza en medio ácido para dar el compuesto en que R1, R2, R3 y Ar son como los que se definen arriba, el cual está funcionalizado en el grupo hidroxilo primario por un grupo saliente Lg a través de una reacción con un haluro de ácido sulfónico o un agente halogenante, Lg es halógeno o un grupo OSO2RIV en que RIV es un alquilo (C1-4) o un grupo fenilo opcionalmente metil-sustituido, el cual tratado con una sal de 1, 2, 4- triazol preparada previamente o in situ y Ar son como los que se definen arriba; entonces se efectúa la rotura del grupo hidroxilo protegido.
Description
Proceso para la preparación compuestos
triazol.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de compuestos azol dotados con actividad
antimicótica.
Los compuestos de fórmula I
en que R_{1} es cloro, flúor o
trifluorometilo;
R_{2} es hidrógeno, cloro, flúor o
trifluorometilo;
R_{3} es alquilo C_{1-4};
y
R_{4} es un grupo polifluoroalquilo
C_{1-5} que contiene al menos dos átomos de flúor
y opcionalmente otros átomos halógenos seleccionados entre cloro y
bromo;
y sus sales con ácidos farmacéuticamente
aceptables, se conocen como agentes antimicóticos y
antifúngicos.
La solicitud de patente WO 97/31903 (a nombre del
solicitante) muestra una clase de compuestos, entre los que se
incluyen los de fórmula I de arriba, como antimicóticos de amplio
espectro contra hongos patógenos humanos y animales. Tales
compuestos se obtienen a partir del intermedio de fórmula VIII
en que R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como los que se definen arriba, que al reaccionar con los
derivados polifluoroalquilo apropiados proporcionan los compuestos
de fórmula I
deseados.
Ahora se ha encontrado un nuevo método para la
preparación de compuestos de fórmula VIII, constituyendo una
alternativa a las rutas sintéticas descritas en la técnica anterior
citada arriba.
Para ello, la presente invención se refiere a un
método para la preparación de compuestos de fórmula VIII como se
ilustra aquí abajo.
La síntesis de los compuestos de fórmula VIII
según la presente invención se inicia a partir del triol de fórmula
II
en que R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como los que se definen arriba. Éste se trata con una cetona o
aldehído apropiados en medio ácido, por ejemplo, en ácido
p-toluensulfónico, para proteger selectivamente los
dos grupos OH en posición \alpha cada uno. Para evitar la
formación de otro centro estereogénico se prefiere usar una cetona
simétrica, como por ejemplo, acetona o ciclohexanona. Así se obtiene
el dioxolano de fórmula
III
en que R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como los que se definen arriba y R^{I} y R^{II} dependen
del aldehído o la cetona empleado, que está debidamente protegido en
la porción hidroxilo libre con un grupo fácilmente eliminable,
mientras es resistente en medio ácido o débilmente básico. Los
ejemplos preferidos de tales grupos son arilmetilos tales como
bencilo o furfurilmetilo opcionalmente sustituido, que pueden ser
eliminadon por hidrogenación. La reacción de protección se efectúa,
por ejemplo, con un haluro de arilmetilo en presencia de un hidruro
metálico alcalino, por ejemplo hidruro sódico, y da lugar al
compuesto de fórmula
IV
en que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R^{I} y R^{II} son como los que se definen arriba y Ar es un
grupo arilo opcionalmente sustituido. Éste se hidroliza en medio
ácido fuerte según los métodos comunes, preferiblemente en alcohol,
por ejemplo etanol, para dar el compuesto de fórmula
V
en que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
Ar son como los que se definen arriba, el cual está funcionalizado
en el grupo hidroxilo primario por un grupo saliente Lg a través de
la reacción con un cloruro de ácido sulfónico, como cloruro de
metansulfonilo o cloruro de tosilo, o con un agente halogenante como
por ejemplo, tribromuro de fósforo, cloruro de tionilo o
pentacloruro de fósforo, obteniendo así el compuesto de fórmula
VI
en que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
Ar son como los que se definen arriba, Lg es halógeno o un grupo
OSO_{2}R^{IV} en que R^{IV} es un alquilo
(C_{1-4}) o un grupo fenilo opcionalmente
metil-sustituido. El compuesto de fórmula VI se
trata con una sal de 1,2,4-triazol preparada
previamente o in situ, por ejemplo, con
1,2,4-triazol en presencia de hidruro sódico y da
el compuesto de fórmula
VII
en que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
Ar son como los que se definen arriba. Entonces, la rotura del grupo
hidroxilo protegido se efectúa mediante técnicas comunes (véase, por
ejemplo, T.W. Greene y P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York), rindiendo así el
compuesto deseado de fórmula
VIII.
Se conocen los intermedios V y VI (solicitud de
patente EP 667346 a nombre de Eisai). En particular, se dice que el
intermedio V se obtiene de uno de los siguientes compuestos
en que Xs son átomos halógenos, Pr
es un grupo protector, R es un grupo alquilo inferior, R_{3} es un
metilo o un grupo alcoxilo inferior y R_{2} es un grupo alquilo
inferior. El intermedio de fórmula VI se obtiene a partir del
intermedio de fórmula
V.
También se conoce el sustrato de fórmula II y
ambos se pueden obtener mediante métodos de bibliografía y usando
una ruta sintética reivindicada en una solicitud de patente
co-pendiente registrada por el solicitante en la
misma fecha que la presente (WO 99/29675), que parte de un nuevo
compuesto reivindicado en otra solicitud de patente
co-pendiente registrada por el solicitante en la
misma fecha que la presente.
Aquí debajo se aportan ejemplos del cumplimiento
de la presente invención.
Una disolución de
(2R,3S)-2-(2,4-diclorofenil)-3-metil-1,2,4-trihidroxi-butano
(2,65 g; 10 mmoles; exceso enantiomérico: 97,8%) y ácido
p-toluensulfónico monohidrato (0,19 g; 1 mmol) en
acetona (25 ml) se calentó a reflujo durante 60 minutos, entonces se
enfrió a 20ºC, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con tolueno
(25 ml x 3). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (50
ml), se anhidrificaron en Na_{2}SO_{4} seco, se secaron. Se
obtuvieron 3,05 g de
(2S,4R)-2,2-dimetil-4-(2,4-diclorofenil)-4-(2-metil-3-hidroxipropil)-1,3-
dioxolano como un aceite viscoso.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO,
\delta=ppm, J=Hz):0,55 (d, 3H, J=6,90); 1,10 (s, 3H); 1,40 (s,
3H); 2,23 (ddq, 1H, J=8,30, J=6,90, J=3,95); 3,17 (ddt, 1H, J=11,20,
J=8,30, J=5,30); 3,77 (ddt, 1H, J=11,20, J=3,95, J=5,30); 4,06 (d,
1H, J=9,29); 4,50 (t, 1H, J=5,30); 4,72 (d, 1H, J=9,20); 7,43 (dd,
1H, J=8,50, J=2,16); 7,59 (d, 1H, J=2,16); 7,63 (d, 1H, J=8,50).
A una disolución de
(2S,4R)-2,2-dimetil-4-(2,4-diclorofenil)-4-(2-metil-3-
hidroxipropil)-1,3-dioxolano crudo
obtenido en el ejemplo 1 (3,05 g; 10 mmoles) en DMF (20 ml) enfriada
a 15ºC bajo nitrógeno se le añadió en porciones NaH al 60% (0,5 g;
12,5 mmoles). La suspensión se agitó durante 30 minutos, entonces se
añadió lentamente, en aproximadamente 1 hora, cloruro de bencilo
(1,58 g; 12,5 mmoles) diluido en DMF (5 ml) y la mezcla se mantuvo
agitada a 15ºC bajo nitrógeno durante más de 20 horas, entonces se
introdujo en agua (150 ml) y se extrajo con tolueno
(30 ml x 3). Las fases orgánicas se lavaron con agua (50 ml), se anhidrificaron sobre Na_{2}SO_{4} seco, se secaron. El crudo se purificó por cromatografía flash (SiO_{2}; n-heptano/acetato de etilo 90/10) para dar 3,82 g de (2S,4R)-2,2-dimetil-4-(2,4-diclorofenil)-4-(2-metil-3-fenilmetoxi)-propil-1,3-dioxolano (rendimiento 97%) como un aceite incoloro.
(30 ml x 3). Las fases orgánicas se lavaron con agua (50 ml), se anhidrificaron sobre Na_{2}SO_{4} seco, se secaron. El crudo se purificó por cromatografía flash (SiO_{2}; n-heptano/acetato de etilo 90/10) para dar 3,82 g de (2S,4R)-2,2-dimetil-4-(2,4-diclorofenil)-4-(2-metil-3-fenilmetoxi)-propil-1,3-dioxolano (rendimiento 97%) como un aceite incoloro.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO,
\delta=ppm, J=Hz):0,59 (d, 3H, J=6,85); 1,05 (s, 3H); 1,41 (s,
3H); 2,55 (ddq, 1H, J=7,60, J=4,70, J=6,85); 3,26 (dd, 1H, J=9,50,
J=7,60); 3,76 (dd, 1H, J=9,50, J=4,70); 4,05 (d, 1H, J=9,20);
4,46
(d, 1H, J=11,90); 4,52 (d, 1H, J=11,90); 4,75 (d, 1H, J=9,20); 7,25-7,40 (m, 5H); 7,44 (dd, 1H, J=8,50, J=2,20); 7,62 (d, 1H, J=2,20), 7,64 (d, 1H, J=8,50).
(d, 1H, J=11,90); 4,52 (d, 1H, J=11,90); 4,75 (d, 1H, J=9,20); 7,25-7,40 (m, 5H); 7,44 (dd, 1H, J=8,50, J=2,20); 7,62 (d, 1H, J=2,20), 7,64 (d, 1H, J=8,50).
Una disolución de
(2S,4R)-2,2-dimetil-4-(2,4-diclorofenil)-4-(2-metil-3-fenilmetoxi)-propil-1,3-dioxolano
obtenida en el ejemplo 2 (3,75 g; 9,5 mmoles), HCl 37% (3,75 ml) y
agua (3,75 ml) en etanol (37,5 ml) se calentó a reflujo durante 24
horas, entonces se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua
(150 ml) y se extrajo con tolueno
(30 ml x 3). Las fases orgánicas se lavaron con agua (50 ml), se anhidrificaron en Na_{2}SO_{4} seco, se secaron. El crudo se purificó por cromatografía flash (SiO_{2}; n-heptano/acetato de etilo 75/25) para dar 2,32 g de (2R,3S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-[(2-fenilmetoxi-1-metil)-etil]-etanodiol (rendimiento 73%) como un aceite incoloro.
(30 ml x 3). Las fases orgánicas se lavaron con agua (50 ml), se anhidrificaron en Na_{2}SO_{4} seco, se secaron. El crudo se purificó por cromatografía flash (SiO_{2}; n-heptano/acetato de etilo 75/25) para dar 2,32 g de (2R,3S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-[(2-fenilmetoxi-1-metil)-etil]-etanodiol (rendimiento 73%) como un aceite incoloro.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO,
\delta=ppm, J=Hz):0,58 (d, 3H, J=7,00); 2,65 (ddq, 1H, J=6,90,
J=5,20, J=7,00); 3,32 (dd, 1H, J=9,70, J=6,90); 3,76 (dd, 1H,
J=9,70, J=5,20); 3,80 (dd, 1H, J=11,80, J=5,13); 4,25 (dd, 1H,
J=11,80, J=5,50); 4,47 (t, 2H, J=14,10); 4,52 (dd, 1H, J=5,49,
J=5,10); 5,00 (s, 1H); 7,25-7,5 (m, 7H); 7,76 (d,
1H, J=8,70).
A una disolución de
(2R,3S)-1-(2,4-diclorofenil)-1-[(2-fenilmetoxi-1-metil)-etil]etanodiol
obtenida en el ejemplo 3 (2,15 g; 6,05 mmoles) en piridina (15 ml)
enfriada a 15-17ºC bajo nitrógeno se le añadió en
porciones durante a proximadamente 30 minutos cloruro de
p-toluensulfonilo (1,32 g; 6,9 mmoles) y la
disolución se agitó a 15ºC bajo nitrógeno otras 16 horas, entonces
se vertió en agua (100 ml), se acidificó a pH\leq2 con
H_{2}SO_{4} al 50% y se extrajo con tolueno (30 ml x 3). Las
fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (50 ml), se
anhidrificaron sobre Na_{2}SO_{4} seco, se secaron. El crudo se
purificó por cromatografía flash (SiO_{2};
n-heptano/acetato de etilo 85/15) para dar 2,80 g de
(2R,3S)-1-(2,4-diclorofenil)-[(2-fenilmetoxi-1-metil)-etil]-etanodiol-2-p-toluensulfonato
(rendimiento 91%).
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO,
\delta=ppm, J=Hz):0,45 (d, 3H, J=7,00); 2,40 (s, 3H); 2,67 (ddq,
1H, J=9,50, J=4,10, J=7,00); 3,26 (dd, 1H, J=9,90, J=4,10); 3,72
(dd, 1H, J=9,90, J=9,50); 4,42 (s, 2H); 4,44 (d, 1H, J=10,50); 4,85
(d, 1H, J=10,50); 5,85 (bs, 1H); 7,20-7,70 (m,
12H).
A una disolución de 1,2,4-triazol
(0,56 g; 8,1 mmoles) en DMF (6 ml) enfriada a 16ºC se le añadió en
porciones bajo nitrógeno NaH al 60% (0,32 g; 8 mmoles) manteniendo
la temperatura a 15-20ºC. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente hasta el fin de la generación de gas, entonces
se calentó a 125ºC, se le añadió lentamente en 30 minutos una
disolución de
(2R,3S)-1-(2,4-diclorofenil)-[(2-fenilmetoxi-1-metil)-etil]-etanodiol-2-p-
toluensulfonato obtenida en el ejemplo 4 (1,02 g; 2 mmoles) en DMF
(2 ml), entonces se mantuvo agitada a 125ºC durante otros 90
minutos. Entonces la mezcla se introdujo en agua (40 ml) y se
extrajo con cloruro de metileno (20 ml x 3). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua (50 ml), se anhidrificaron sobre
Na_{2}SO_{4} seco, se secaron. El crudo se purificó por
cromatografía flash (SiO_{2}; hexano/acetato de etilo/metanol
80/20/5) para dar 0,66 g de
(2R,3S)-2-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxi-3-metil-1-(1,2,4-triazol-1-il)-4-
benciloxi-butano (rendimiento 82%).
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO,
\delta=ppm, J=Hz):0,69 (d, 3H, J=7,00); 3,07 (ddq, 1H, J=6,60,
J=5,50, J=7,00); 3,45 (dd, 1H, J=9,50, J=5,50); 3,90 (dd, 1H,
J=9,50, J=6,60); 4,53 (d, 1H, J=12,00); 4,60 (d, 1H, J=12,00); 4,74
(d, 1H, J=14,60); 5,18 (d, 1H, J=14,60); 5,65 (s, 1H);
7,18-7,50 (m, 9H); 7,60 (s, 1H); 8,22 (s, 1H).
Una disolución de
(2R,3S)-2-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxi-3-metil-1-(1,2,4-
triazol-1-il)-4-benciloxi-butano
obtenida en el ejemplo 5 (0,66 g; 1,64 mmoles) en HCl al 37% (10 ml)
se calentó a 125ºC durante 30 minutos. Tras enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se vertió en hielo (20 g), se alcalinizó a pH=10
mediante NaOH al 30% y se extrajo con cloruro de metileno (15 ml x
3). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (50 ml), se
anhidrificaron sobre Na_{2}SO_{4} seco, se secaron. El crudo se
purificó por cromatografía flash (SiO_{2}; hexano/acetato de
etilo/metanol 70/30/10) para dar 0,44 g de
(2R,3S)-2-(2,4-diclorofenil)-3-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2,4-butanodiol
(rendimiento 86%, exceso enantiomérico: 97%).
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO,
\delta=ppm, J=Hz):0,56 (d, 3H, J=7,00); 2,86 (ddq, 1H, J=5,60,
J=5,30, J=7,00); 3,58 (ddd, 1H, J=11,00, J=5,30, J=5,00); 3,83 (ddd,
1H, J=11,00, J=5,60, J=5,00); 4,78 (d, 1H, J=4,60); 5,05 (t, 1H,
J=5,00); 5,2 (d, 1H, J=4,60); 5,63 (s, 1H); 7,20 (dd, 1H, J=8,60,
J=2,20);7,36 (d, 1H, J=8,60); 7,47 (d, 1H, J=2,20); 7,70
(s, 1H); 8,25 (s, 1H).
(s, 1H); 8,25 (s, 1H).
Claims (5)
1. Proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula VIII
en que R_{1} es cloro, flúor o
trifluorometilo;
R_{2} es hidrógeno, cloro, flúor o
trifluorometilo; y
R_{3} es alquilo C_{1-4}; que
comprende el tratamiento de un triol de fórmula II
en que R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como los que se definen arriba, con una cetona o un aldehído
apropiados en ácido fuerte para dar el dioxolano de fórmula
III
en que R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como los que se definen arriba y R^{I} y R^{II} dependen
del aldehído o la cetona empleado, el cual por tratamiento con un
haluro arilmetílico opcionalmente sustituido en el anillo aromático
y en presencia de un hidruro metálico alcalino da el compuesto de
fórmula
IV
en que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R^{I} y R^{II} son como los que se definen arriba y Ar es un
grupo arilo opcionalmente sustituido, que se hidroliza en medio
ácido para dar el compuesto de fórmula
V
en que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
Ar son como los que se definen arriba, el cual está funcionalizado
en el grupo hidroxilo primario por un grupo saliente Lg a través de
una reacción con un haluro de ácido sulfónico o un agente
halogenante, rindiendo así el compuesto de fórmula
VI
en que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
Ar son como los que se definen arriba, Lg es halógeno o un grupo
OSO_{2}R^{IV} en que R^{IV} es un alquilo
(C_{1-4}) o un grupo fenilo opcionalmente
metil-sustituido, el cual tratado con una sal de
1,2,4-triazol preparada previamente o in
situ, rinde el compuesto de fórmula
VII
en que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
Ar son como los que se definen arriba; entonces se efectúa la
rotura del grupo hidroxilo
protegido.
2. Proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula I
en que R_{1} es cloro, flúor o
trifluorometilo;
R_{2} es hidrógeno, cloro, flúor o
trifluorometilo;
R_{3} es alquilo C_{1-4};
y
R_{4} es un grupo polifluoroalquilo
C_{1-5} que contiene al menos dos átomos de flúor
y opcionalmente otros átomos halógenos seleccionados entre cloro y
bromo;
y sus sales con ácidos farmacéuticamente
aceptables, que comprende el tratamiento de un triol de fórmula
II
en que R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como los que se definen arriba, con una cetona o un aldehído en
ácido fuerte para dar el dioxolano de fórmula
III
en que R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como los que se definen arriba y R^{I} y R^{II} dependen del
aldehído o la cetona usado, el cual por tratamiento con un haluro
arilmetílico opcionalmente sustituido en el anillo aromático y en
presencia de un hidruro metálico alcalino da el compuesto de fórmula
IV
en que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R^{I} y R^{II} son como los que se definen arriba y Ar es un
grupo arilo opcionalmente sustituido, que se hidroliza en medio
ácido para dar el compuesto de fórmula
V
en que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
Ar son como los que se definen arriba, el cual está funcionalizado
en el grupo hidroxilo primario por un grupo saliente Lg a través de
una reacción con un haluro de ácido sulfónico o un agente
halogenante, rindiendo así el compuesto de fórmula
VI
en que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
Ar son como los que se definen arriba, Lg es halógeno o un grupo
OSO_{2}R^{IV} en que R^{IV} es un alquilo
(C_{1-4}) o un grupo fenilo opcionalmente
metil-sustituido, el cual tratado con una sal de
1,2,4-triazol preparada previamente o in
situ, rinde el compuesto de fórmula
VII
en que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
Ar son como los que se definen arriba; entonces se efectúa la rotura
del grupo hidroxilo protegido, dando así un compuesto de fórmula
VIII
en que R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como los que se definen arriba, que reacciona con el derivado
polifluoroalquilo
apropiado.
3. Proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula VIII según la reivindicación I, que comprende el
tratamiento de un triol de fórmula II
en que R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como los que se definen en la reivindicación 1, con una cetona o
un aldehído en ácido fuerte para dar el dioxolano de fórmula
III
en que R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como los que se definen en la reivindicación 1 y R^{I} y
R^{II} dependen del aldehído o la cetona usado, el cual por
tratamiento con un haluro arilmetílico opcionalmente sustituido en
el anillo aromático y en presencia de un hidruro metálico alcalino
da el compuesto de fórmula
IV
en que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R^{I} y R^{II} son como los que se definen en la reivindicación
1 y Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido, que se hidroliza
en medio ácido para dar el compuesto de fórmula
V
en que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
Ar son como los que se definen en la reivindicación
1.
4. Proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula VIII según la reivindicación I, que comprende el
tratamiento de un triol de fórmula II
en que R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como los que se definen en la reivindicación 1, con una cetona o
un aldehído en ácido fuerte para dar el dioxolano de fórmula
III
en que R_{1}, R_{2} y R_{3}
son como los que se definen en la reivindicación 1 y R^{I} y
R^{II} dependen del aldehído o la cetona usado, el cual por
tratamiento con un haluro arilmetílico opcionalmente sustituido en
el anillo aromático y en presencia de un hidruro metálico alcalino
da el compuesto de fórmula
IV
en que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R^{I}, R^{II} y Ar son como los que se definen en la
reivindicación 1, que se hidroliza en medio ácido para dar el
compuesto de fórmula
V
en que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
Ar son como los que se definen en la reivindicación 1, el cual está
funcionalizado en el grupo hidroxilo primario por un grupo saliente
Lg a través de una reacción con un haluro de ácido sulfónico o un
agente halogenante, rindiendo así el compuesto de fórmula
VI
en que R_{1}, R_{2}, R_{3},
Lg y Ar son como los que se definen en la reivindicación
1.
5. Un proceso para la preparación de un compuesto
de fórmula VIII según la reivindicación 1, que comprende el
tratamiento del compuesto de fórmula VI
en que R_{1}, R_{2}, R_{3},
Ar y Lg son como los que se definen en la reivindicación 1, con una
sal de 1,2,4-triazol preparada previamente o in
situ, para rendir el compuesto de fórmula
VII
en que R_{1}, R_{2}, R_{3} y Ar son como
los que se definen en la reivindicación 1; entonces la rotura del
grupo hidroxilo protegido.
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