ES2228789T3 - Composicion oral de tramadol en forma de granulados para tomar una vez por dia. - Google Patents

Composicion oral de tramadol en forma de granulados para tomar una vez por dia.

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ES2228789T3 ES01870026T ES01870026T ES2228789T3 ES 2228789 T3 ES2228789 T3 ES 2228789T3 ES 01870026 T ES01870026 T ES 01870026T ES 01870026 T ES01870026 T ES 01870026T ES 2228789 T3 ES2228789 T3 ES 2228789T3
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Abstract

Una forma farmacéutica de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol adecuada para una única administración diaria que contiene una cantidad de aproximadamente 50 a 500 mg de Tramadol o de sus sales farmacéuticas aceptables, siendo calculada dicha cantidad como clorhidrato de Tramadol, cuya forma de dosificación contiene perlas consistentes en: a) un núcleo que contiene Tramadol o sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo núcleo es preparado a partir de una mezcla acuosa de Tramadol y cuyo núcleo contiene excipiente de tabletas; b) una membrana aislante hidrosoluble que separa el núcleo de la membrana de liberación controlada de Tramadol; c) una membrana microporosa de liberación controlada consistente en al menos un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo y al menos un adyuvante farmacológicamente aceptable seleccionado entre el grupo consistente en pigmentos, rellenantes, agentes humectantes, formadores de poros, lubricantes y agentes antiespumantes.

Description

Composición oral de Tramadol en forma de granulados para tomar una vez por día.
La presente invención se relaciona con una nueva composición de liberación mantenida oral de Tramadol que contiene perlas revestidas y que permite la administración una vez al día del fármaco.
Antecedentes de la invención
El Tramadol es un agente analgésico de acción central que posee propiedades de agonista opioide y activa la inhibición espinal monoaminérgica del dolor. Tiene una modesta afinidad por los receptores opioides y tiene una débil afinidad por los receptores \varsigma y K. A diferencia de los opioides, también inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina.
El Tramadol puede ser administrado oral, rectal, intravenosa, subcutánea e intramuscularmente. El Tramadol oral a 120 mg es equipotente a la morfina oral a 30 mg. El Tramadol es generalmente bien tolerado, con vértigos, náuseas, sedación, sequedad de boca y sudor como principales efectos adversos. La depresión respiratoria no es frecuente.
El Tramadol es un polvo blanco, amargo y cristalino. Es libremente soluble en agua.
El Tramadol tiene una rápida C_{máx} (30 a 60 minutos) y una vida media de eliminación relativamente corta (4 a 6 horas) cuando se administra como formulación de liberación inmediata. En el tratamiento habitual, se necesitan cuatro administraciones al día de 80 a 100 mg de Tramadol para aliviar el dolor de forma consistente. Más aún, la noche normalmente no queda completamente cubierta y, en consecuencia, los pacientes se despiertan debido a la necesidad de alivio del dolor.
Existen diversas patentes que describían formulaciones de liberación mantenida de Tramadol u otros opioides.
Por ejemplo, la Patente EE.UU. 5.919.826 describe una liberación mantenida de Tramadol que proporcionaba un tiempo hasta la obtención de niveles pico en plasma de aproximadamente 2 a 6 horas y que era producida por un procedimiento consistente en la mezcla a alta velocidad de Tramadol con un vehículo hidrofóbico o hidrofílico con un punto de fusión de 35 grados a 150 grados y en la destrucción de los aglomerados para obtener partículas de liberación controlada.
La Patente EE.UU. 5.645.858 describe una forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada de múltiples capas que consiste en una pluralidad de partículas revestidas que tienen un núcleo que contiene Tramadol, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol y propilenglicol recubierto con una barrera de liberación controlada consistente en etilcelulosa y que está recubierta al menos con una mezcla de Tramadol, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol y propilenglicol, que está recubierta con una barrera de liberación controlada adicional consistente en etilcelulosa.
La Patente EE.UU. 5.639.476 describe una forma de dosificación de liberación controlada consistente en un substrato que contiene Tramadol revestido con un copolímero de metacrilato de amonio plastificado que puede contener agentes incrementadores de la permeabilidad polimerizables, polímeros acrílicos hidrosolubles y formadores de poros y que requiere exposición a una temperatura mayor que la temperatura de transición del vidrio del copolímero de metacrilato de amonio plastificado durante aproximadamente 24 a aproximadamente 60 horas para estabilizar el perfil de disolución.
La Patente EE.UU. 5.601.842 describe una formulación farmacológica de Tramadol o una sal del mismo en una tableta administrable por vía oral que contiene al menos un agente formador de matriz farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo de las metoxihidroxipropilcelulosas y las hidroxipropilceluloas y que tiene una viscosidad de entre 3.000 y 150.000 mPas (2% en agua a 20ºC).
EP 0.624.366 describe una preparación farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una matriz de liberación controlada adecuada para dosificación cada doce horas que contiene Tramadol incorporado en la matriz de liberación controlada, cuya matriz contiene entre un 1 y un 80% de éter de celulosa.
Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación unitaria farmacéutica de liberación controlada de Tramadol adecuada para administración una vez al día que contiene una cantidad de aproximadamente 50 a 500 mg de Tramadol o de sus sales farmacéuticamente aceptables, siendo calculada dicha cantidad como clorhidrato de Tramadol y cuya forma de dosificación contiene perlas consistentes en:
a)
un núcleo que contiene Tramadol o sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo núcleo es preparado a partir de una mezcla acuosa de Tramadol y cuyo núcleo contiene excipiente de tabletas;
b)
una membrana aislante hidrosoluble que separa el núcleo de la membrana de liberación controlada de Tramadol;
c)
una membrana microporosa de liberación controlada consistente en al menos un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo y al menos un adyuvante farmacológicamente aceptable seleccionado entre el grupo consistente en pigmentos, rellenantes, agentes humectantes, formadores de poros, lubricantes y agentes antiespumantes.
Sorprendentemente, se descubrió durante la presente invención que una membrana aislante hidrosoluble entre el núcleo y la membrana microporosa de liberación de velocidad controlada reduce las diferencias en las velocidades de disolución del Tramadol entre lotes. Este fenómeno no es totalmente comprendido, ya que una membrana hidrosoluble es incapaz de controlar la liberación del Tramadol.
Ventajosamente, las perlas de liberación controlada de Tramadol consisten en un núcleo que contiene de un 20% a un 80% de Tramadol o de sus sales y preferiblemente de un 30 a un 65% de Tramadol o de sus sales.
Las perlas de liberación controlada una vez al día de Tramadol tienen, por ejemplo, un núcleo que contiene Tramadol o sus sales sin utilizar un ligante.
Según una realización, las perlas de liberación controlada una vez al día de Tramadol están cubiertas por una membrana de liberación controlada consistente en una dispersión de copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo que no requiere el uso de un plastificante.
Según un detalle de la invención, las perlas de liberación controlada una vez al día de Tramadol están cubiertas por una membrana de liberación controlada que no requiere largos tiempos de curado para estabilizarse.
Según una característica de la invención, las perlas de liberación controlada una vez al día de Tramadol tienen un núcleo que es fabricado por el procedimiento de extrusión-esferonización.
Según otra característica de la invención, las perlas de liberación controlada una vez al día de Tramadol son producidas por un procedimiento de fabricación efectivo en cuanto a coste.
Descripción detallada
La presente invención se relaciona con una nueva forma de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol adecuada para administración una vez al día, que contiene una cantidad de aproximadamente 50 a 500 mg de Tramadol o de sus sales farmacéuticamente aceptables, siendo dicha cantidad calculada como clorhidrato de Tramadol, cuya forma de dosificación contiene perlas consistentes en:
a) un núcleo que contiene Tramadol o sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo núcleo es preparado a partir de una mezcla acuosa de Tramadol y cuyo núcleo contiene excipiente de tabletas;
b) una membrana aislante hidrosoluble que separa el núcleo de la membrana de liberación controlada de Tramadol;
c) una membrana microporosa de liberación controlada consistente en al menos un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo y al menos un adyuvante farmacológicamente aceptable seleccionado entre el grupo consistente en pigmentos, rellenantes, agentes humectantes, formadores de poros, lubricantes y agentes antiespumantes.
Más concretamente, la membrana microporosa que contiene un polímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo deriva de una dispersión acuosa de dicho polímero que no requiere, contrariamente a la descripción de la Patente EE.UU. 5.639.476, un período de curado de aproximadamente 24 a 60 horas para estabilizar el perfil de
disolución.
Más concretamente, el núcleo que contiene Tramadol o sus sales farmacéuticamente aceptables y que contiene excipientes de tabletas habitualmente usados en la industria farmacéutica, es producido por procedimientos de fabricación conocidos y efectivos en cuanto a coste, tales como la extrusión-esferonización y/o aglomeración del Tramadol sobre núcleos neutros ("procedimiento de acumulación").
Más concretamente, la dosis unitaria contiene perlas de liberación controlada de Tramadol. La dosis unitaria puede ser una cápsula dura y/o una tableta.
En determinadas realizaciones preferidas, la dosis unitaria consiste en una cápsula de gelatina dura y/o hidroxipropilcelulosa que contiene perlas de liberación controlada.
Según la presente invención, se puede usar cualquier sal farmacéuticamente aceptable de Tramadol. En la realización preferida, se puede usar la sal clorhidrato de Tramadol.
En otra realización preferida, la dosis unitaria consiste en una cápsula de gelatina dura y/o de hidroxipropilmetilcelulosa que contiene perlas de liberación controlada.
Se pueden producir perlas que son esferoides que contienen Tramadol o cualquiera de sus sales por cualquier método conocido convencional, tal como la deposición de Tramadol en solución con agua sobre un núcleo neutro, o la deposición, sobre un núcleo, del Tramadol en mezcla con otros excipientes farmacéuticos, tales como ligantes o polímeros.
El método preferido para la fabricación de perlas en la presente invención es el método de extrusión-esferonización. Este método consiste en mezclar el Tramadol o sus sales con un agente esferonizante, tal como celulosa microcristalina y eventualmente otros excipientes farmacéuticos con agua. La mezcla obtenida es extruida a continuación a través de un extrusor y el extrusionado es luego redondeado con ayuda de un esferonizador.
En una realización preferida, se producen perlas sin ligante alguno y éstas consisten en una mezcla de clorhidrato de Tramadol, celulosa microcristalina y estearato de sacarosa.
La membrana hidrosoluble aislante aplicada sobre las perlas que contienen Tramadol antes de la aplicación de la membrana microporosa está constituida por cualquier polímero hidrosoluble, tal como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o sus mezclas.
El polímero o polímeros hidrosolubles pueden asociarse en la membrana aislante con al menos un adyuvante, del cual son ejemplos los siguientes: pigmentos, tales como óxidos de hierro y dióxido de titanio; rellenantes, tales como estearato de magnesio y talco, y agentes antiespumantes, tales como aceite de silicona.
En una realización preferida, la membrana aislante consiste en polivinilpirrolidona y talco.
El peso de la membrana aislante puede ser del 2 al 15%, preferiblemente del 3 al 8%, del peso de dicho núcleo.
Se obtienen perlas de liberación mantenida revistiendo las perlas aisladas, previamente fabricadas, con una membrana porosa, de la que se libera el Tramadol lentamente. La membrana microporosa consiste en copolímeros de etilacrilato y metacrilato y mezclas de polímeros y/o copolímeros solubles en agua y/o dispersables en agua y también puede incluir adyuvantes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes plastificantes, pigmentos, rellenantes, agentes humectantes, lubricantes y agentes antiespumantes.
Los polímeros formadores de película dispersables e insolubles en agua que constituyen la membrana microporosa consisten en copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, tales como Eudragit NE30D, de Röhm Pharma (EE.UU.).
Los copolímeros insolubles pueden asociarse en la membrana microporosa con al menos un adyuvante, ejemplos del cual son los siguientes: polietilenglicoles, polipropilenglicoles y polivinilpirrolidona y derivados solubles de celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y metilcelulosa; pigmentos, tales como óxidos de hierro y óxido de titanio; rellenantes, tales como lactosa y sacarosa; agentes humectantes, tales como agentes surfactantes de los tipos Span y Tween, a saber, ésteres parciales de ácidos grasos (ácidos láurico, palmítico, esteárico y oleico) y anhídridos de hexitoles derivados de sorbitol que posiblemente contienen cadenas polioxietilénicas, preferiblemente agentes surfactantes del tipo Tween, a saber Tween 80, así como polietilenglicoles; Lubricantes, tales como estearato de magnesio y talco, y agentes antiespumantes, tales como aceite de silicona.
Además del polímero o copolímero, la membrana microporosa contiene preferiblemente talco y/o estearato de magnesio como lubricante, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona como formador de poros, dióxido de titanio como pigmento, Tween 80 como emulsor y aceite de silicona como agente antiespumante.
En general, el grosor de la membrana microporosa se expresa como porcentaje del revestimiento seco aplicado a las perlas no revestidas.
El peso de la membrana microporosa puede ser del 2 al 35% en peso, preferiblemente del 5 al 22%, del peso de dichos microgránulos. Estas perlas pueden contener el Tramadol o su sal en una cantidad del 20 al 80% en peso, preferiblemente del 30 al 85% en peso. La membrana microporosa puede contener de un 5 a un 95%, y preferiblemente de un 30% a un 50%, de polímeros, mezcla de polímeros o copolímeros.
La membrana microporosa para uso en la presente invención puede ser aplicada por revestimiento en un equipo tal como revestidoras de lecho fluido, revestidoras de artesa o cualquier otro equipo de revestimiento adecuado.
Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de la presente invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Perlas no revestidas
Tramadol HCl 
\hskip0.5cm
31,8 kg
Celulosa microcristalina (Avicel pH 101) 
\hskip0.5cm
21,0 kg
Estearato de sacarosa (Crosdeta F160) 
\hskip0.5cm
2,17 kg
Agua purificada 
\hskip0.5cm
7,24 kg
En la boquilla de una mezcladora planetaria de 160 litros de capacidad, se introducen Tramadol HCl, celulosa microcristalina y estearato de sacarosa y se mezclan a una velocidad de 2 durante aproximadamente 15 minutos. Se añade lentamente agua purificada y se continúa mezclando durante 15 minutos más a una velocidad de 2 después de añadir toda el agua. Se extruye la mezcla a través de un extrusor Fuji Paudal equipado con un tamiz de 1 mm. Se esferoniza el extrusionado durante aproximadamente 2 minutos y se secan las perlas en un horno a 50ºC durante aproximadamente 12 horas. Se tamizan las perlas secas a través de tamices de 1,4 y 0,7 mm. El rendimiento de perlas comprendidas entre 0,7 y 1,4 mm era de 44,0 kg (81%).
Ejemplo 2 Perlas revestidas 2ª. Pre-revestimiento (membrana aislante)
Hidroxipropilmetilcelulosa 
\hskip0.5cm
1,35 kg
Talco 
\hskip0.5cm
5,40 kg
Agua purificada 
\hskip0.5cm
18,0 kg
Se pusieron 45 kg de perlas cribadas del Ejemplo 1 en una revestidora de lecho fluido (Aeromatic). Se revistieron las perlas con 8,25 kg de la suspensión de revestimiento para producir la membrana aislante.
2b. Revestimiento de liberación controlada
Eudragit NE30D 
\hskip0.5cm
36,7 kg
Hidroxipropilmetilcelulosa 
\hskip0.5cm
1,08 kg
Talco 
\hskip0.5cm
1,08 kg
Polisorbato 80 
\hskip0.5cm
0,216 kg
Simeticona 
\hskip0.5cm
0,540 kg
Estearato de magnesio 
\hskip0.5cm
0,216 kg
Agua purificada 
\hskip0.5cm
18,0 kg
Inmediatamente después del revestimiento aislante, usando los mismos parámetros de revestimiento, se aplicaron 47,8 kg del revestimiento de liberación mantenida sobre las perlas aisladas. Al completarse el revestimiento, se pusieron las perlas revestidas sobre bateas en un horno de secado durante aproximadamente 16 horas a 50ºC. Al enfriarse, se guardaron las perlas revestidas en recipientes para posterior uso.
Ejemplo 3 Cápsula de 200 mg de Tramadol
Se introdujeron 451 mg de perlas del Ejemplo 2 en cápsulas de gelatina de tamaño #0 para producir una dosis unitaria que contenía 200 mg por cápsula de Tramadol HCl.
Se realizó un estudio de disolución sobre la formulación del Ejemplo 3 usando un aparato de disolución USP #1 (paletas) a 100 revoluciones por minuto. Se ajustaron los 850 ml de medio de disolución a valores de pH de 1,2, 4,5 y 6,8. Se midió el Tramadol por espectrofotometría U.V. a una longitud de onda de 286 nm. La cantidad de Tramadol disuelta expresada en porcentaje de cantidad de cápsula en función del tiempo (horas) está resumida en la Tabla 1.
Estos resultados demuestran claramente que la liberación de Tramadol de la composición del Ejemplo 3 no está influenciada por el pH del medio de disolución, comprendido entre 1,2 y 6,8.
TABLA 1 Resultados de disolución de la composición del Ejemplo 3 a diferentes valores de pH. Aparato USP #1, 100 rpm. 850 ml de medio de disolución
1
Estudios de estabilidad
Se empaquetaron las cápsulas del ejemplo 3 en blísters de aluminio termosellado (20 \mum) y PVC (250 \mum). Se guardó este empaquetamiento en diferentes condiciones de estabilidad y se midieron los perfiles de disolución tras la exposición.
2
Estos resultados demuestran que la formulación de la presente invención posee excelentes características de estabilidad en solución.
Estudios farmacocinéticos Administración de dosis única
Se valoró la biodisponibilidad comparativa de una formulación de liberación inmediata comercializada de Tramadol (4 cápsulas de Topalgic® de 50 mg en una tableta) en condiciones libres de alimento y de la formulación de liberación controlada del ejemplo 3 (1 cápsula que contiene 200 mg de Tramadol) en condiciones con alimento y libres de alimento en 29 voluntarios sanos después de la administración de una sola dosis. La Tabla 2 resume los parámetros farmacocinéticos para el Tramadol (enantiómeros T_{1} y T_{2}) para cada formulación. Tram 1 y Tram 2 son ambos los enantiómeros de Tramadol y ODT 1 y ODT 2 son ambos los enantiómeros del metabolito activo: O-desmetiltramadol. Es importante cuantificar por separado ambos enantiómeros de Tramadol y de O-desmetiltramadol, ya que se ha visto que los diferentes enantiómeros no tenían el mismo efecto farmacológico y terapéutico.
La Tabla 2 resume los principales parámetros farmacocinéticos obtenidos después de la administración de una sola dosis de 4 cápsulas de Topalgic® 50 mg en una ingestión en condiciones libres de alimento y de la formulación de liberación controlada del ejemplo 3 (1 cápsula que contiene 200 mg de Tramadol) en condiciones con alimento y degustadas.
3 
\newpage
El método analítico usado para cuantificar las cantidades de Tramadol en el plasma de voluntarios permitió cuantificar por separado ambos enantiómeros de Tramadol (T_{1} y T_{2}) y ambos enantiómeros del metabolito activo de Tramadol (ODT_{1} y ODT_{2}).
El método bioanalítico ha sido totalmente validado.
El análisis de los parámetros farmacocinéticos confirma que la forma de liberación controlada permite retrasar significativamente el T_{máx} del Tramadol en comparación con la forma de liberación inmediata (10 h frente a 2 h). La forma de liberación controlada también permite disminuir significativamente la C_{máx} del Tramadol y del O-desmetiltramadol en comparación con la liberación inmediata (500 mg/ml frente a 800 mg/ml). El AUC presentada por la forma de liberación controlada es aproximadamente el 80% del AUC presentada por la misma dosis de la formulación de referencia.
Administración de dosis repetidas
Se valoró la biodisponibilidad comparativa de una formulación de liberación inmediata comercializada de Tramadol (4 cápsulas de Topalgic® de 50 mg cada 6 horas) en condiciones libres de alimento y de la formulación de liberación controlada (1 cápsula del Ejemplo 3 de 200 mg) en condiciones libres de alimento, que es el objeto de la presente invención, en 29 voluntarios sanos después de la administración de dosis repetidas (5 días de administración).
La Tabla 3 resume los principales parámetros farmacocinéticos obtenidos tras la administración de dosis repetidas de 4 cápsulas de Topalgic® de 50 mg cada 6 horas en condiciones libres de alimento y de la formulación de liberación mantenida (1 cápsula del Ejemplo 3 de 200 mg) en condiciones libres de alimento).
4
En condiciones de estado estacionario, la formulación de liberación controlada de la presente invención presenta un AUC24 superior al AUC24 de la formulación de referencia de liberación inmediata. La C_{máx} de la formulación de la presente invención después de 200 mg de Tramadol en una administración es sólo ligeramente superior a la C_{máx} obtenida después de 4 administraciones de 50 mg de Tramadol administrados cada 6 horas. Esto demuestra la utilidad de las formulaciones de la presente invención para una única administración diaria.

Claims (13)

1. Una forma farmacéutica de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol adecuada para una única administración diaria que contiene una cantidad de aproximadamente 50 a 500 mg de Tramadol o de sus sales farmacéuticas aceptables, siendo calculada dicha cantidad como clorhidrato de Tramadol, cuya forma de dosificación contiene perlas consistentes en:
a)
un núcleo que contiene Tramadol o sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo núcleo es preparado a partir de una mezcla acuosa de Tramadol y cuyo núcleo contiene excipiente de tabletas;
b)
una membrana aislante hidrosoluble que separa el núcleo de la membrana de liberación controlada de Tramadol;
c)
una membrana microporosa de liberación controlada consistente en al menos un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo y al menos un adyuvante farmacológicamente aceptable seleccionado entre el grupo consistente en pigmentos, rellenantes, agentes humectantes, formadores de poros, lubricantes y agentes antiespumantes.
2. Una forma farmacéutica de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol según la Reivindicación 1, donde las perlas que contienen el Tramadol tienen un diámetro comprendido entre 0,1 mm y 2 mm.
3. Una forma farmacéutica de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol según la Reivindicación 1, donde el peso de la membrana aislante hidrosoluble está comprendido entre el 2% y el 15% del peso del núcleo.
4. Una forma farmacéutica de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol según la Reivindicación 1, donde el peso de la membrana microporosa que controla la liberación de Tramadol desde las perlas está comprendido entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 35% del peso del núcleo.
5. Una forma farmacéutica de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol según la Reivindicación 1, donde las perlas están contenidas en una cápsula, una bolsa o un dispensador de dosificación.
6. Una forma farmacéutica de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol según la Reivindicación 1, donde el adyuvante farmacéutico aceptable de la membrana microporosa es pigmento coloreado seleccionado entre el grupo consistente en óxidos de hierro y dióxido de titanio o un rellenante seleccionado entre el grupo consistente en lactosa y sacarosa; o un agente humectante seleccionado entre el grupo consistente en ésteres parciales de ácidos grasos y anhídridos de hexitoles derivados de sorbitol que eventualmente contienen cadenas polioxietilénicas y polietilenglicoles; o un lubricante seleccionado entre el grupo consistente en estearato de magnesio y talco; o un aceite de silicona como agente antiespumante; o un óxido de aluminio coloidal como agente antiestático.
7. Una forma farmacéutica de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol según la Reivindicación 1, donde el polímero de la membrana aislante hidrosoluble es seleccionado entre el grupo consistente en Providone, derivados hidrosolubles de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y sus mezclas.
8. Una forma farmacéutica de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol según la Reivindicación 1, donde la membrana aislante hidrosoluble contiene adyuvantes seleccionados entre el grupo consistente en dióxido de titanio y óxidos de hierro; o un rellenante seleccionado entre el grupo consistente en lactosa, sacarosa y manitol; o un lubricante seleccionado entre el grupo consistente en talco y estearato de magnesio; o un agente antiespumante de aceite de silicona; o un óxido de aluminio coloidal como agente antiestático.
9. Una forma farmacéutica de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol según la Reivindicación 1, donde el núcleo que contiene Tramadol contiene entre un 20% y un 80% de Tramadol calculado como clorhidrato de Tramadol, entre un 5% y un 60% de celulosa microcristalina y entre un 2% y un 20% de estearato de sacarosa.
10. Una forma farmacéutica de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol según la Reivindicación 1, donde el núcleo es fabricado por un procedimiento de extrusión-esferonización.
11. Una forma farmacéutica de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol según la Reivindicación 1, donde el núcleo es fabricado por el procedimiento de "acumulación", que consiste en aglomerar partículas y/o Tramadol en solución y eventualmente en mezcla con otros excipientes farmacéuticos en pequeñas partículas aceptables.
12. Un núcleo según cualquiera de las Reivindicaciones 10 y 11, donde el núcleo no incluye un ligante.
13. Una forma farmacéutica de dosificación unitaria de liberación controlada de Tramadol según la Reivindicación 6, donde la membrana microporosa es curada tras exposición durante menos de 24 horas a aproximadamente 50ºC.
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