ES2228848T3 - Formas hidratadas y cristalinas de un compuesto de acido neuraminico. - Google Patents

Formas hidratadas y cristalinas de un compuesto de acido neuraminico.

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ES2228848T3 ES01925919T ES01925919T ES2228848T3 ES 2228848 T3 ES2228848 T3 ES 2228848T3 ES 01925919 T ES01925919 T ES 01925919T ES 01925919 T ES01925919 T ES 01925919T ES 2228848 T3 ES2228848 T3 ES 2228848T3
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Masashi Watanabe
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Abstract

Una forma cristalina de un hidrato de un compuesto de fórmula (I) o de un hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)**

Description

Formas hidratadas y cristalinas de compuesto ácido neuramínico.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un hidrato del compuesto de ácido neuramínico de fórmula (I) que exhibe una excelente actividad inhibidora sialidasa y a su forma cristalina; a las composiciones farmacéuticas (en particular a un agente anti-gripal) que contiene dicho hidrato o dicha forma cristalina como ingrediente activo; al uso de dicho hidrato o dicha forma cristalina en la preparación de dicha composición farmacéutica; o a un método para la prevención o el tratamiento de enfermedades (particularmente gripe), que comprende administrar una cantidad efectiva farmacéutica de dicho hidrato o dicha forma cristalina a un animal de sangre caliente (particularmente un humano) en respuesta a su prevención o su tratamiento.
Antecedentes de la invención
Se ha divulgado el compuesto de ácido neuramínico de fórmula (I) (referido más adelante como Compuesto (I)) en la especificación de la aplicación de la patente Japonesa con número de publicación Hei-10-330373. El compuesto (I) exhibe una excelente actividad inhibidora sialidasa y se esperaría que fuera un agente útil para el tratamiento y la prevención de la gripe. Sin embargo, en el uso práctico del Compuesto (I) como agente farmacéutico se requiere estabilidad en el almacenamiento y facilidad de manipulación.
Divulgación de la invención
Los inventores han hecho un gran esfuerzo para estudiar el Compuesto (I) y han encontrado que los hidratos del Compuesto (I) son una forma cristalina con una excelente estabilidad. La forma cristalinas de los hidratos del Compuesto (I) tienen mayor estabilidad de almacenamiento y una manipulación más fácil que la sal del ácido trifluoroacético de Compuesto (I) divulgado en el Ejemplo 35 de la especificación de la aplicación de la patente Japonesa con número de publicación Hei-10-330373. Han encontrado que las formas cristalinas de los hidratos del Compuesto (I) son medicamentos prácticamente útiles y han completado esta invención.
La presente invención comprende:
(1) Una forma cristalina de un hidrato de un compuesto de fórmula (I) o de su sal farmacéuticamente aceptable:
1
(2) Una forma cristalina de acuerdo con (1) en qué dicha forma cristalina es una forma cristalina de un hidrato del compuesto de fórmula (I).
(3) Una forma cristalina de acuerdo con (1) o (2) en qué la forma cristalina es un hidrato del compuesto de fórmula (I), el cuál tiene un número de picos principales a las distancias reticulares de 4.0, 4.4, 4.7, 7.5 y 10.2 angstroms determinados mediante difracción por rayos X mediante el método de polvo utilizando la radiación K alfa del cobre.
(4) Una composición farmacéutica que contenga una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de (1) a (3) como ingrediente activo.
(5) El uso de una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de la (1) a la (3) en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de las infecciones virales.
(6) El uso de una forma cristalina de acuerdo con (5) dónde dichas composiciones son para la prevención o el tratamiento de la gripe.
La forma cristalina de la presente invención se refiere a un sólido que presenta una disposición regular de los átomos (o grupos de átomos) en una estructura tridimensional y que repite la disposición. La forma cristalina es diferente de un sólido amorfo que no presenta una disposición regular de los átomos en una estructura tridimensional.
En general, se pueden producir las diferentes formas cristalinas plurales (formas polimórficas) del mismo compuesto dependiendo de las condiciones de cristalización utilizadas. Estas distintas formas cristalinas tienen estructuras tridimensionales distintas y tienen propiedades fisicoquímicas distintas. La presente invención abarca formas cristalinas individuales y mezclas de dos o más de las dichas formas cristalinas.
El compuesto de fórmula (I) tiene un grupo guanidino y un grupo carboxilo en la molécula y puede formar su sal farmacéuticamente aceptable mediante la unión a un ácido o base no tóxicos.
Los ejemplos de estas sales incluyen sales del ácido hidrohalogénico como un hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro o hidroioduro; una sal de un ácido inorgánico como un nitrato, perclorato, sulfato o fosfato; un alcansulfonato como un metansulfonato, etansulfonato o trifluorometansulfonato; arilsulfonatos como un benzensulfonato o p-toluensulfonato; una sal de ácido orgánico como un acetato, trifluoroacetato, citrato, tartrato, oxalato o maleato; una sal de amino ácido como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutámico o sal de ácido aspártico; una sal de metal alcalino como una sal de litio, sal de sodio o sal de potasio; una sal de metal alcalinotérreo como una sal de calcio o una sal de magnesio; una sal de metal como una sal de aluminio, sal de hierro, sal de zinc, sal de cobre, sal de níquel o sal de cobalto; una sal de amina orgánica o de amonio orgánico como una sal de amonio, sal de t-octilamina, sal de dibenzilamina, sal de morfolino, sal de glucosamina, sal de etilendiamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de procaina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal piperazina o sal de tetrametilamonio; preferentemente una sal de metal alcalino como una sal de litio, sal de sodio o sal de potasio; una sal de ácido orgánico como un acetato o trifluoracetato; o una sal de ácido inorgánico como un hidrocloruro o sulfato.
Cuando el compuesto (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se dejan abiertos a la atmósfera o se mezclan con agua o un solvente, pueden absorber agua o un solvente para formar un hidrato o un solvato.
Las formas cristalinas del Compuesto (I) de la presente invención abarcan las formas cristalinas del de los hidratos del compuesto de fórmula (I), las formas cristalinas de los hidratos de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I). Entre las formas cristalinas del Compuesto (I), se prefieren las formas cristalinas de los hidratos del compuesto de fórmula (I).
Una forma cristalina que contiene el Compuesto (I) es una forma cristalina que tiene picos principales a las distancias reticulares de d=4.0, 4.4, 7.7, 7.5 y 10.2 angstroms determinado por Difracción por rayos X mediante el método de polvo utilizando la radiación K alfa del cobre (longitud de onda \lambda=1.54 angstrom) en qué los picos principales tienen intensidades de difracción relativas mayores que 80 basándose en la intensidad relativa 100 del pico a una distancia reticular d=4.7 angstrom.
Además, en la Figura 1 de un patrón de difracción por rayos X de polvo, el eje vertical indica la intensidad de difracción en unidades de cuentas/segundo (cps) y el eje horizontal indica el ángulo de difracción como el valor 2\theta. La distancia reticular d se puede calcular en base a la ecuación 2dsin\theta=n\lambda(n=1).
Se puede preparar el compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable (I) mediante un método que se divulga en la especificación de la aplicación de la patente japonesa de número de publicación Hei-10-330373 o mediante un método similar al que se describe en la misma especificación.
Se pueden obtener las formas cristalinas del Compuesto (I) a partir de una solución supersaturada. La solución supersaturada se puede preparar mediante la disolución de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable en un solvente apropiado, ajustando el pH de la solución, concentrando la solución de pH ajustada, añadiendo un solvente en el que el Compuesto (I) sea ligeramente soluble a una solución de Compuesto (I) en un solvente en el que el Compuesto (I) sea muy soluble.
La precipitación de los cristales tiene lugar espontáneamente en el vaso de reacción o se puede empezar o acelerar mediante la adición de una semilla cristalina, mediante estimulación mecánica a través de uso de ondas ultrasónicas o mediante la rascadura del interior del vaso de reacción.
Más concretamente, se puede preparar la forma cristalina del Compuesto (I) (particularmente la forma cristalina de un hidrato del compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable) mediante 1) si es necesario, ajustando el pH de la solución acuosa del compuesto (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, 2) concentrando la solución, 3) enfriando la solución concentrada para precipitar los cristales y después 4) aislando los cristales.
Además, también se puede preparar la forma cristalina del Compuesto (I) mediante 1) la purificación de una solución que contiene el Compuesto (I) a través de una columna de gel de sílice de fase reversa, 2) si es necesario, concentrando la fracción eluída que contiene el Compuesto (I) 3) enfriando la solución concentrada para precipitar los cristales y después 4) aislando los cristales.
Se pueden purificar los cristales obtenidos todavía más mediante recristalización o purificación con lodo.
La temperatura para la cristalización de la forma cristalina del Compuesto (I) se encuentra preferentemente en el rango entre 0 y 40ºC, más preferentemente entre 20 y 30ºC.
El pH para la cristalización de la forma cristalina del Compuesto (I) se encuentra preferentemente en el rango entre 4 y 9; más preferentemente entre 5 y 7, bajo el cuál el hidrato del Compuesto (I) es ligeramente soluble en agua.
Los cristales obtenidos así se pueden aislar mediante filtración, centrifugación o decantación. Los cristales aislados, si es necesario, se pueden lavar con un solvente apropiado.
Cuando la forma cristalina de un hidrato se lava, se puede utilizar agua, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, tolueno, acetonitrilo, acetato de metilo o éter; y preferentemente agua, acetona, acetato de etilo o tolueno.
Los cristales aislados usualmente se secan en el rango de entre 10 y 100ºC, preferentemente entre 30 y 50ºC hasta que el peso de los cristales sea aproximadamente constante, si es necesario, en la presencia se un agente secante como gel de sílice o cloruro de calcio y bajo presión reducida.
Los cristales secos obtenidos de este modo, pueden absorber humedad hasta que el peso de los cristales sea aproximadamente constante bajo una humedad relativa de 20% a 90% a una temperatura de entre 10 y 30ºC; preferentemente bajo una humedad relativa de 50% a 80% a una temperatura de entre 20 y 30ºC.
Los eluentes que se utilizan en la purificación de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable mediante una columna de gel de sílice de fase reversa son agua, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol y sus mezclas; preferentemente agua, metanol y sus mezclas.
Se puede utilizar gel de sílice de fase reversa, la superficie del cual se modifica con residuos orgánicos como grupos alquilos y preferentemente con grupos octadecilos.
Se puede efectuar la recristalización mediante técnicas conocidas por aquellos especialistas en el campo de la síntesis orgánica, como la adición de un solvente en el que el Compuesto (I) es ligeramente soluble a una solución del Compuesto (I) en un solvente en el que el Compuesto (I) es muy soluble para precipitar cristales.
El solvente, que se utiliza en la recristalización de cristales del Compuesto (I) y en que el Compuesto (I) es muy soluble, incluye, por ejemplo, un alcohol como metanol o etanol y preferentemente metanol.
El solvente, que se utiliza en la recristalización de cristales del Compuesto (I) y en el que el Compuesto (I) es ligeramente soluble, incluye, por ejemplo, agua, hexano, éter de diisopropilo, metil éter de t-butilo; preferentemente agua, hexano o éter de diisopropilo; y más preferentemente agua o éter de diisopropilo.
La purificación con lodo se refiere a una técnica de purificación que comprende 1) suspender un compuesto en un solvente apropiado, 2) remover la suspensión y después 3) aislar los cristales.
El solvente utilizado en la purificación con lodo de cristales de un hidrato incluye, por ejemplo, acetona, cetona de metiletilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, agua, hexano, éter de diisopropilo, éter o similares; preferentemente acetona, cetona de metiletilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetonitrilo, etanol o isopropanol; y más preferentemente acetona o acetato de etilo.
Los cristales obtenidos mediante recristalización o purificación con lodo se pueden asilar mediante un procedimiento similar al que se ha descrito anteriormente.
Posibilidad de uso industrial
Cuando se utilizan las formas cristalinas del Compuesto (I) (particularmente un hidrato de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable) como medicamento, preferentemente como un agente para el tratamiento o la prevención de la gripe, dicha forma cristalina se puede administrar por si misma o como mezcla de dichas formas cristalina con excipiente(s), diluyente(s) farmacológicamente apropiados. Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden estar en unidades de formas de dosificación como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, inyecciones, ungüentos, soluciones, suspensiones, aerosoles, troches o similares. Los medicamentos de la presente invención se pueden administrar por vía oral o por vía parental, preferentemente se pueden administrar de tal forma que el Compuesto (I) se transmita directamente a los pulmones o a las vías respiratorias (que contiene la cavidad oral y nasal).
Se pueden preparar las composiciones farmacéuticas de forma conocida mediante el uso de aditivos como excipientes, agentes aglutinantes, agentes desintegradores, agentes lubricantes, agentes estabilizadores, correctores, agentes de suspensión, diluentes y solventes.
Un ejemplo de un excipiente incluye un derivado del azúcar como lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, o sorbitol; un derivado del almidón como almidón de maíz, almidón de patata, almidón alfa, dextrina o almidón carboximetílico; un derivado de la celulosa como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada; acacia; dextran; pululan; un derivado de silicato como anhídrido de ácido silícico ligero, silicato de aluminio sintético o aluminometasilicato de magnesio; un derivado de fosfato como fosfato de calcio; un derivado de carbonato como carbonato de calcio; un derivado de sulfato como sulfato de calcio; y similares.
Un ejemplo de un agente aglutinante incluye los excipientes descritos anteriormente; gelatina; polivinilpirrolidona; macrogol; y similares.
Un ejemplo de un agente desintegrante incluye los excipientes descritos anteriormente, un almidón modificado químicamente o un derivado de celulosa como carmellosa sódica, almidón de carboximetilo de sodio o polivinilpirrolidona reticulada; y similares.
Un ejemplo de un agente lubricante incluye talco; ácido esteárico; una sal de estearato de metal como estearato de calcio o estearato de magnesio; sílice coloidal; esmegtita; una cera como cera de abeja o espermaceti; ácido bórico; un glicol; un derivado del ácido carboxílico como ácido fumárico o ácido adípico; un carboxilato de sodio como benzoato sódico; un sulfato como sulfato de sodio; leucina; un sulfato de laurilo como lauril sulfato de sodio o lauril sulfato de magnesio; un derivado del ácido silícico como anhídrido de ácido silícico o hidrato del ácido silícico; derivados del almidón descritos para los excipientes; y similares.
Un ejemplo de un agente estabilizador incluye un éster de ácido para-hidroxibenzoico como metilparaben o propilparaben; un derivado de alcohol como clorobutanol, alcohol benzílico o alcohol fenetílico; cloruro de benzalconio; un derivado de fenol como un fenol o cresol; timerosal; anhídrido acético; ácido sórbico; y similares.
Un ejemplo de un corrector incluye un agente endulcorante, un agente avinagrado, o agentes aromatizantes y similares, los cuales se usan ordinariamente.
Un ejemplo de agentes de suspensión incluye polisorbato 80, carboximetilcelulosa de sodio y similares.
Un ejemplo de solvente incluye agua, etanol, glicerina o similares.
La dosis de la forma cristalina del Compuesto (I) dependerá de factores como los síntomas, el peso corporal y la edad del paciente. Un nivel de dosificación adecuado es de 0.1 mg (preferentemente 1 mg) por día hasta 1000 mg (preferentemente 500 mg) por día. La forma cristalina del Compuesto (I) se puede administrar como una única unidad de dosificación por día, o si se desea, la dosificación se puede dividir en subunidades convenientes administradas des de una a varias veces al día durante el día dependiendo de los síntomas del paciente.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se explicará más detalladamente mediante los Ejemplos, los Ejemplos de formulación y los Ejemplos de las pruebas.
Ejemplo 1 Hidrato del ácido 5-Acetamido-4-guanidino-9-O-octanoil-2,3,4,5-tetradeoxi-7-O-metil-D-glicero-D- galacto-non-2-enopiranosonico en forma cristalina
(1) Se disolvió ansonato de 5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butiloxicarbonil)guanidino-9-O-octanoil-2,3,4,5- tetradeoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiro de difenilmetilo (3.46 g, 4.1 mmol), que es el compuesto que se describe en el Ejemplo 35 (i) de la especificación de la aplicación de la Patente Japonesa de publicación número Hei 10-330373, en una mezcla de cloruro de metileno (27 ml) y ácido trifluoroacético (14 ml), y la solución resultante se removió a temperatura ambiente toda la noche. Después de remover, la mezcla de reacción de concentró hasta sequedad mediante evaporación en el vacío, y además el residuo se evaporó repetidamente durante tres veces mediante azeotropía con tolueno (5 ml cada uno). El producto oleoso obtenido se disolvió en acetato de etilo (10 ml), y la solución se vertió a una solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa saturada (50 ml). Después de ajustar el valor del pH de la solución resultante a 8.5 con un 20% de solución de carbonato de sodio acuosa, la solución resultante se removió a temperatura ambiente durante 3 horas, y después el valor del pH de la solución se ajustó a 5.0 con ácido clorhídrico (3 ml). Después de remover a temperatura ambiente durante 1 hora y bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora adicional sucesivamente, se reunieron los cristales que aparecieron por filtración con succión y se secaron en un secador de vacío a 50 grados C durante 10 horas. Posteriormente, los cristales secos se mantuvieron en el aire durante un día para conseguir los cristales del compuesto deseado (0.97 g, 51% de rendimiento).
IR (KBr) nu max cm<-1>: 3412, 2929, 2856, 1676, 1401, 1320, 1285, 1205, 1137, 722.
Espectro RMN <1> H (400 MHz, CD3OD) delta ppm: 5.88(1H, d, J=2.5 Hz), 4.45 (3H, m), 4.27 (1H, dd, J=10.0 Hz, 10.0 Hz), 4.15 (1H, m), 3.47 (2H, m), 3.42 (3H, s), 2.37 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.10 (3H, s), 1.31 (2H, m), 1.20-1.40 (8H, m), 0.85-0.95 (3H, m).
Espectro de RMN <13>C (100 MHz, CD3OD) delta ppm: 176.5, 173.7, 164.7, 158.9, 146.7, 108.7, 80.1, 78.0, 69.3, 66.8, 61.4, 52.4, 35.1, 32.8, 30.2, 30.1, 26.0, 23.7, 22.8, 14.4.
La Figura 1 es un patrón de difracción por rayos X de polvo del producto cristalino del Ejemplo 1, el patrón de difracción se obtiene mediante irradiación del producto cristalino utilizando radiación K alfa de cobre (longitud de onda \lambda=1.54 angstrom). En el patrón de difracción por rayos X de polvo de la Figura 1, el eje vertical indica la intensidad de difracción en unidades de cuentas/segundo(cps) y el eje horizontal indica el ángulo de difracción como el valor 2\theta.
(2) El compuesto deseado también se preparó mediante el siguiente método.
Se sometió la sal de trifluoracetato del ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-octanoil-2,3,4,5-tetradeoxi-7-O-metil-D-glicero-D- galacto-non-2-enopiranosónico (3.0 g, 5.1 mmol), que es el compuesto descrito en el Ejemplo 35 (ii) de la especificación de la aplicación de la patente Japonesa de número de publicación Hei 10-330373, a cromatografía de columna de fase reversa (Cosmosil 75C18PREP 100 g, Nacalai tesque) y se eluyó de la columna utilizando eluyentes compuestos por metanol y agua (0:1 y después 1:1 y finalmente 2:1) incrementando el contenido de metanol en el eluyente sucesivamente. Se concentró la fracción que contenía el compuesto deseado al vacío, y los cristales formados se reunieron mediante filtración por succión y se secaron en un secador al vacío. Se mantuvieron los cristales secos obtenidos al aire durante un día para conseguir los cristales del compuesto deseado (1.2 g, 49% de rendimiento).
Las propiedades fisicoquímicas de los cristales obtenidos anteriormente estaban de acuerdo con los cristales obtenidos en (1).
Ejemplo de la prueba 1
Prueba de estabilidad
En la prueba de estabilidad, se utilizaron los cristales del compuesto (I) de la presente invención preparados en el Ejemplo 1 y como referencia, el polvo amorfo (sal de trifluoroacetato) del compuesto (I) descrito en el Ejemplo 35 de la especificación de la aplicación de la Patente Japonesa de número de Publicación Hei 10-330373. Estos compuestos se almacenaron por separado a 40 grados C en un desecador con una humedad relativa del 75% durante 56 días (8 semanas), y se midió el contenido de estos compuestos en 14 (2 semanas), 28 (4 semanas) y 56 días (8 semanas) después de la iniciación del almacenamiento. En la Tabla 1 se muestra la cantidad de los compuestos que quedaba (%) a cada uno de los puntos de muestreo.
Además, también se almacenaron estos compuestos por separado a 60 grados C en un desecador con gel de sílice durante 56 días (8 semanas), y se midió el contenido de estos compuestos de la misma forma que la que se describe más arriba. En la Tabla 2 se muestra la cantidad de los compuestos que quedaba (%) a cada uno de los punto de muestreo.
Se determinaron los contenidos de estos compuestos cuantitativamente con cromatografía líquida de alta precisión (HPLC), y se calculó la cantidad de los compuestos que quedaban (%) a cada una punto de muestreo basándose en el contenido inicial (100%) determinado inmediatamente antes del almacenamiento.
A continuación se muestran las condiciones de operación de la HPLC:
ODS (4.6 mm I.D. x 250 mm) (Chemicals Inspection and Testing Institute)
Columna:
Fase móvil 0.1 mol/solución tampón de fosfato (pH 3): acetonitrilo = 7 : 3
Caudal: 1 ml/min
Detección a longitud de onda: 230 nm
Temperatura: 30 grados C
TABLA 1 Estabilidad de cada uno de los compuestos a 40 grados C en un desecador con una humedad relativa del 75% (Cantidad residual)
Compuesto Días después de la iniciación de la prueba de estabilidad
14 días 28 días 56 días
Cristales hidratados del compuesto (I) 99.8% 100.2% 100.3%
Polvo amorfo del compuesto (I) 38.5% 27.2% 10.2%
Tal y como se muestra en la Tabla 1, la estabilidad del polvo amorfo (sal de trifluoracetato) del compuesto (I) a 40 grados C bajo condiciones de humedad era muy baja, y la cantidad residual cantidad disminuyó hasta 10.2% después del almacenamiento durante 56 días. Por el contrario, la cantidad residual de los cristales (cristales hidratados) del compuesto (I) bajo las mismas condiciones de almacenamiento era del 100%, manifestando que la estabilidad de los cristales de la presente invención es extremadamente alta.
TABLA 2 Estabilidad de cada uno de los compuestos a 60 grados C en un desecador con gel de sílice (Cantidad Residual)
Compuesto Días después de la iniciación de la prueba de estabilidad
14 días 28 días 56 días
Cristales hidratados del compuesto (I) 99.9% 100.6% 99.6%
Polvo amorfo del compuesto (I) 95.7% 92.9% 89.0%
Basándose en los resultados de la Tabla 2, la estabilidad del polvo amorfo (sal de trifluoracetato) del compuesto (I) también era extremadamente bajo aún a 60 grados C bajo condiciones secas, y la cantidad residual disminuyó hasta 89% después del almacenamiento durante 56 días. Por el contrario, la cantidad residual de los cristales (cristales hidratados) del compuesto (I) bajo las mismas condiciones de almacenamiento era de más del 99%, manifestando que la estabilidad de los cristales de la presente invención es extremadamente alta.
Ejemplo de Formulación 1
Forma de dosificación líquida 1
La forma de dosificación líquida se prepara mediante la disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 [10% (en peso)], cloruro de benzalconio [0.04% (en peso)] y fenetilalcohol [0.40% (en peso)] en agua purificada [89.56% (en peso)].
Ejemplo de Formulación 2
Forma de dosificación líquida 2
La forma de dosificación líquida se prepara mediante la disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 [10% (en peso)], cloruro de benzalconio [0.04% (en peso)], polietilenglicol 400 [10% (en peso)] y propilenglicol [30% (en peso)] en agua purificada [39.96% (en peso)].
Ejemplo de Formulación 3
Polvos
Los polvos se obtienen mediante la mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo 1 [40% (en peso)] y lactosa [60% (en peso)].
Ejemplo de formulación 4
Aerosol
El Aerosol se obtiene mediante la mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo 1 [10% (en peso)], lecitina [0.5% (en peso)], Flon 11 [34.5% (en peso)] y Flon 12 [55% (en peso)].
Ventajas de la invención
Las formas cristalinas del Compuesto (I) [i.e. un hidrato de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable] de la presente invención tienen mucha más estabilidad de almacenamiento y facilidad de manipulación comparado con el polvo amorfo del compuesto de trifluoroacetato del compuesto (I) y son de fácil manipulación. Las formas cristalinas del Compuesto (I) son medicamentos útiles (particularmente agentes para el tratamiento o la prevención de la gripe). Los hidratos del Compuesto (I) forman excelentes formas cristalinas y son útiles como formas moleculares.

Claims (6)

1. Una forma cristalina de un hidrato de un compuesto de fórmula (I) o de un hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I):
2
2. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 en qué dicha forma cristalina es una forma cristalina de un hidrato del compuesto de fórmula (I).
3. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en qué la forma cristalina es de un hidrato del compuesto de fórmula (I) y presenta picos principales a las distancias reticulares de 4.0, 4.4, 4.7, 7.5 y 10.2 angstrom determinado por difracción por rayos X mediante el método de polvo utilizando la radiación K alfa del cobre.
4. Una composición farmacéutica que contiene una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 como ingrediente activo.
5. El uso de una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de las infecciones virales.
6. El uso de una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento del virus de la gripe.
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