ES2229063T3 - Nuevos derivados ciclicos de alfa-amino-gamma-hidroxiamidas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados ciclicos de alfa-amino-gamma-hidroxiamidas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2229063T3
ES2229063T3 ES02291501T ES02291501T ES2229063T3 ES 2229063 T3 ES2229063 T3 ES 2229063T3 ES 02291501 T ES02291501 T ES 02291501T ES 02291501 T ES02291501 T ES 02291501T ES 2229063 T3 ES2229063 T3 ES 2229063T3
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Nigel Levens
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Olivier Nosjean
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Abstract

Compuesto de **fórmula** en la cual: - representa un ciclo carbonado saturado de 4 a 8 eslabones, eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo de 1 a 6 carbonos, lineales o ramificados, - R1 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, - R2 y R3, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, - R5 y R6, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, o bien R5 y R6 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos de entre un grupo ciano, CO2R7 (en el cual R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado), COR7 (en el cual R7 es tal y como está definido anteriormente), nitro, CONR8aR8b (en el cual R8a y R8b, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, o bien R8a y R8b forman juntos un heterociclo nitrogenado), S(O)nR9 (en el cual n es 1, 2 o 3, y R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o un arilo), o PO3R10aR10b (en el cual R10a y R10b, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado), sus estereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.

Description

Nuevos derivados cíclicos de \alpha-amino-\gamma-hidroxiamidas, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados cíclicos de \alpha-amino-\gamma-hidroxiamidas, a su procedimiento de preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, así como a su utilización como antidiabéticos.
En WO 97/40832 se describe la utilización de agentes reductores de la actividad peptidasa dipeptidil IV para el tratamiento de enfermedades que se basan en una concentración de glucosa.
Un derivado cíclico de un \alpha-amino-\gamma-hidroxiácido ha sido descrito en la publicación J. Org. Chem. 1994, 59 (26), 8101-6 sin que en ella se cite ninguna actividad farmacológica para este compuesto.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
en la cual:
\ding{51}
2 representa un ciclo carbonado saturado de 4 a 8 eslabones, eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo de 1 a 6 carbonos, lineales o ramificados,
\ding{51}
R_{1} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
\ding{51}
R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
\ding{51}
R_{5} y R_{6}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
o bien R_{5} y R_{6} forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos de entre un grupo ciano, CO_{2}R_{7} (en el cual R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado), COR_{7} (en el cual R_{7} es tal y como está definido anteriormente), nitro, CONR_{8a}R_{8b} (en el cual R_{8a} y R_{8b}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, o bien R_{8a} y R_{8b} forman juntos un heterociclo nitrogenado), S(O)_{n}R_{9} (en el cual n es 1, 2 o 3, y R_{9} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o un arilo), o PO_{3}R_{10a}R_{10b}(en el cual R_{10a} y R_{10b}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado),
sus estereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártarico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, canfórico.
Por heterociclo nitrogenado, se entiende un grupo saturado, mono o bicíclico, eventualmente puenteado, que comprende de 5 a 12 eslabones y que contiene uno, dos o tres heteroátomos; uno de estos heteroátomos es nitrógeno, y el o los heteroátomos restantes eventualmente presentes se eligen de entre átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre. Los heterociclos nitrogenados preferentes son los grupos pirrolidinilo, tiazolidinilo, piperidilo, morfolinilo, azabiciclo[3.3.0]octilo y piperacinilo.
Por grupo arilo se entiende fenilo, bifenilo, naftilo, o tetrahidronaftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, elegidos de entre átomos de halógeno y grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, polihalogenoalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, nitro o alquilendioxi de 1 a 2 carbonos.
Los compuestos de fórmula (I) preferentes son aquellos para los cuales 2 representa un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones.
Un aspecto ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{5} y R_{6} forman juntos un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido.
Entre éstos se preferirá muy particularmente aquellos en los cuales R_{5} y R_{6} forman juntos una pirrolidina o una tiazolidina eventualmente sustituidas.
Entre los compuestos preferentes de la invención se puede citar muy particularmente:
-
(1R,2S,1'S)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol, su enantiómero (1S,2R,1'R), así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable;
-
(1R*,2R*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable; entendiéndose que por compuesto (1R*,2R*,1'R*) se considera una mezcla racémica de los 2 enantiómeros de configuraciones absolutas (1R,2R,1'R) y (1S,2S,1'S);
-
(1R,2S,1'R)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol, su enantiómero (1S,2R,1'S) así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable;
-
(1R,2S,1'S)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol, su enantiómero (1S,2R,1'R) así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable;
-
(1R,2S,1'R)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol, su enantiómero (1S,2R,1'S) así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable; y
-
(1R,2S,1'R)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]ciclohexanol, su enantiómero (1S,2R,1'S) así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
La invención se extiende igualmente a un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se hace reaccionar cloruro de cloroacetilo con el compuesto de fórmula (II)
(II)HNR_{5}R_{6}
en la cual R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos en la fórmula (I),
para conducir al compuesto de fórmula (III):
3
en la cual R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,
que se transforma en una amina de fórmula (IV):
4
en la cual R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,
que reacciona con benzaldehído, para conducir al compuesto de fórmula (V):
5
en la cual R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,
que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VI):
6
en la cual 7 R_{2} y R_{3} son tal y como están definidos en la fórmula (I),
para conducir, después de una acilación eventual de la función hidroxilo, al compuesto de fórmula (VII), cuya configuración relativa es trans:
8
en la cual 9, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,
que se transforma, por hidrólisis seguida de, si así se desea, una acilación de la función amino, en el compuesto de fórmula (Ia) de configuración relativa trans, caso particular de los compuestos de fórmula (I):
10
en la cual 11, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,
que se transforma, cuando así se desea, en compuesto de fórmula (Ib) de configuración relativa cis, caso particular de los compuestos de fórmula (I):
12
en la cual 13, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) de los cuales se separan los estereoisómeros, cuando así se desea, mediante técnicas clásicas de separación, que se purifican, llegado el caso, por métodos clásicos de purificación, y que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (Ic), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
14
en la cual 15 representa un ciclo carbonado saturado de 6 eslabones, eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos en la fórmula (I),
pueden ser igualmente obtenidos a partir del compuesto de fórmula (VIII):
16
en la cual R_{11} representa un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo, y G representa CN o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VIa), caso particular de los compuestos de fórmula (VI):
17
en la cual 18 R_{2}, y R_{3} son tal y como están definidos anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (IX) de configuración relativa trans:
19
en la cual 20, G, R_{2}, R_{3} y R_{11} son tal y como están definidos anteriormente,
compuesto de fórmula (IX):
\bullet
que se hidroliza en condiciones ácidas, cuando se desea llegar a un compuesto de configuración relativa trans, para conducir, después de una acilación eventual de la función amino, al compuesto de fórmula (Xt) cuya conformación de ciclo es trans:
21
en la cual 22, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y como están definidos anteriormente,
que reacciona con el compuesto de fórmula (II) para conducir, después de una acilación eventual de la función hidroxilo, al compuesto de fórmula (Id) de configuración relativa trans, caso particular de los compuestos de fórmula (Ic):
23
en la cual 24, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,
\bullet
o que se somete a una reacción de Mitsunobu, cuando se desea llegar a un compuesto de configuración relativa cis, para conducir, después de una acilación eventual de la función amino, al compuesto de fórmula (Xc), cuya conformación de ciclo es cis:
25
en la cual 26, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son tal y como están definidos anteriormente,
que reacciona con el compuesto de fórmula (II) para conducir, después de una acilación eventual de la función hidroxilo, al compuesto de fórmula (Ie) de configuración relativa cis, caso particular de los compuestos de fórmula (Ic):
27
en la cual 28, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmulas (Id) y (Ie) de los cuales se separan los estereoisómeros, cuando así se desea, mediante técnicas clásicas de separación, que se purifican, en otro caso, por métodos clásicos de purificación, y que se transforman, cuando así se desea, en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (If), de configuración relativa cis, caso particular de los compuestos de fórmula (I):
29
en la cual 30 representa un ciclo carbonado saturado de 5 eslabones eventualmente sustituido por uno o varios grupos elegidos de entre alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos en la fórmula (I),
pueden igualmente ser obtenidos a partir del compuesto de fórmula (VIII) que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VIb), caso particular de los compuestos de fórmula (VI):
31
en la cual 32, R_{2} y R_{3} son tal y como están definidos anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (XI) de configuración relativa trans:
33
en la cual 34, R_{2}, R_{3} y R_{11} son tal y como están definidos anteriormente,
que se hidroliza en condiciones ácidas, para conducir, después de una acilación eventual de la función amino, al compuesto de fórmula (XII) cuya conformación de ciclo es cis:
35
en la cual 36, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y como están definidos anteriormente,
que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (II), para conducir, después de una acilación eventual de la función hidroxilo, al compuesto de fórmula (If), del cual se separan los estereoisómeros, si así se desea, mediante técnicas clásicas de separación, que se purifica, llegado el caso, mediante métodos clásicos de purificación, y que se transforma, cuando se desea, en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (Ig), de configuración relativa trans, caso particular de los compuestos de fórmula (I):
37
pueden igualmente obtenerse a partir del compuesto de fórmula (XIII):
38
en la cual R_{11} es tal y como está definido anteriormente y R_{12} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VIb) para conducir al compuesto de fórmula (XIV) de configuración relativa trans:
39
en la cual 40, R_{2}, R_{3}, R_{11} y R_{12} son tal y como están definidos anteriormente,
que se hidroliza en condiciones ácidas suaves, para conducir, después de acilación o de protección de la función amino, al compuesto de fórmula (XV) de configuración relativa trans:
41
en la cual 42, R_{2}, R_{3} y R_{12} son tal y como están definidos anteriormente y R'_{4} representa o bien un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o bien un grupo protector de la función amino,
que se hace reaccionar, en condiciones de enlace peptídico, con el compuesto de fórmula (II), para conducir, después de una acilación eventual de la función hidroxilo y de la desprotección eventual de la función amino, al compuesto de fórmula (Ig), del cual se separan los estereoisómeros, cuando así se desea, mediante técnicas clásicas de separación, que se purifica, llegado el caso, mediante métodos clásicos de purificación, y que se transforma, cuando así se desea, en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención, además del hecho de ser nuevos, presentan propiedades farmacológicas interesantes. Tienen propiedades hipoglucemiantes que los hacen útiles en el tratamiento de la intolerancia a la glucosa y de las enfermedades asociadas a hiperglucemia, tales como la diabetes tipo II o la obesidad.
La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden citar, más particularmente, las que convienen a una administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), nasal, los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las perlas, las tabletas, los supositorios, las cremas, las pomadas, los geles dérmicos, las preparaciones inyectables, las suspensiones bebibles, etc...
La posología útil es adaptable según la naturaleza y la severidad de la afección, la vía de administración, así como la edad y el peso del paciente y los tratamientos eventualmente asociados. Esta posología varía de 0,5 mg a 2 g por cada 24 horas, en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan de ningún modo.
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o preparados según modos de síntesis conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos han sido determinadas mediante las técnicas espectrométricas usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de masa).
Por compuesto (1R*,2R*,1'S*) se entiende una mezcla racémica de los 2 enantiómeros de configuraciones absolutas (1R,2R,1'S) y (1S,2S,1'R).
Por compuesto (1R*,2R*,1'RS), se entiende una mezcla de los 4 estereoisómeros de configuraciones absolutas (1R,2R,1'R), (1R,2R,1'S), (1S,2S,1'R) y (1S,2S,1'S).
Por compuesto de configuración (1\alpha,2\beta,1'\beta) o (1\beta,2\alpha,1'\alpha) se entiende un compuesto seleccionado de entre los compuestos de configuraciones absolutas (1R,2S,1'S) y (1S,2R,10'R), estando claro que cuando el compuesto (1\alpha,2\beta,
1'\beta) representa el compuesto de configuración (1R,2S,1'S), entonces el compuesto (1\beta,2\alpha,1'\alpha) representa el otro enantiómero.
Por fumarato de un compuesto se entiende una sal de adición 1:1 de dicho compuesto con ácido fumárico (1 mol de ácido fumárico por mol de compuesto).
Por hemifumarato de un compuesto se entiende una sal de adición 1:0,5 de dicho compuesto con ácido fumárico (0,5 mol de ácido fumárico por mol de compuesto).
Ejemplo 1 Fumarato de (1R*,2R*,1'S*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol
Fase A
(2RS,1'R*,2'S*)-2-[(difenilmetilen)amino]-2-(2'-hidroxiciclohexil)acetonitrilo
A 10 mmol de diisopropilamina en solución en tetrahidrofurano a -30/-40ºC se añaden 10 mmol de una solución 2,5 M de n-butilitio y, después de 15 minutos de agitación a esta temperatura, el medio de reacción se enfría a -70ºC y se añaden 10 mmol de [(difenilmetilen)amino]acetonitrilo en solución en tetrahidrofurano. Después de 4 horas de agitación a -70ºC, se añaden 10 mmol de óxido de ciclohexeno en tetrahidrofurano y 10 mmol de eterato de trifluoruro de boro. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora más a -70ºC, y se sube a +10ºC antes de ser hidrolizada.
Fase B
(3R*,3aR*,7aS*)-3-aminohexahidro-1-benzofuran-2(3H)-ona
A la mezcla bruta obtenida en la Fase anterior se añaden 160 ml de ácido clorhídrico 4M. La mezcla de reacción se agita entonces durante 3 días y se decanta. La fase acuosa se lava con dietil éter, a continuación se añaden 25 ml de ácido clorhídrico concentrado y se calienta la mezcla de reacción durante 5 días a 60ºC. Después de volver a temperatura ambiente, se evaporan los disolventes. Al residuo obtenido se añade agua y carbonato de potasio en cantidad suficiente para alcanzar un pH de 9-10. Después de extracción con diclorometano, las fases orgánicas agrupadas se secan, se filtran y se evaporan. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5), y los diastéreoisómeros se separan por HPLC. El producto esperado es el primero de los diastereoisómeros así separados.
\newpage
Fase C
(1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol
A 10 mmol del compuesto obtenido en la Fase anterior en solución en tolueno se añaden 20 mmol de pirrolidina. Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se evapora. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco 90/10/1) para conducir al producto esperado bajo la forma de una mezcla racémica.
Fase D
Fumarato de (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol
El compuesto obtenido en la Fase anterior se transforma en su fumarato por reacción con una solución etanólica de ácido fumárico, que se filtra y se seca, para conducir al producto esperado.
Ejemplo 2A Fumarato de (1\alpha,2\beta,1'\beta)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol
La mezcla racémica obtenida en la Fase C del Ejemplo 1 se separa por cromatografía HPLC quiral (columna: Chiralpack AS, eluyente: n-heptano/isopropanol/dietilamina). El primero de los enantiómeros obtenidos se transforma en su fumarato por reacción con una solución etanólica de ácido fumárico, se filtra y se seca para conducir al producto esperado bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 190-192ºC
Angulo de rotación: \alpha_{D}= -20,23º(agua, c=1, \lambda=365 nm)
Microanálisis elemental
C% H% N%
calculado 56,13 7,65 8,18
encontrado 56,13 7,74 8,05
Ejemplo 2B Fumarato de (1\beta,2\alpha,1'\alpha)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol
El producto esperado se obtiene por transformación en fumarato del segundo de los enantiómeros obtenidos en el Ejemplo 2 A.
Punto de fusión: 190ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
calculado 56,13 7,65 8,18
encontrado 56,08 7,71 8,06
Ejemplo 3 Fumarato de (1R*,2R*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
Fase A
(1R*,2R*,1'RS)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
El producto se obtiene según el procedimiento descrito en las Fases A y C del Ejemplo 1, reemplazando el óxido de ciclohexeno por el óxido de ciclopenteno.
Fase B
Fumarato de (1R*,2R*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
El compuesto obtenido en la Fase anterior se purifica por cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol/
amoníaco 90/10/1). El primero de los diastéreoisómeros obtenidos, por orden de elución, se transforma a continuación en su fumarato para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 175ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 54,87 7,37 8,53
Encontrado 55,14 7,56 8,48
Ejemplo 4 Hemifumarato de (1R*,2R*,1'S*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
El producto esperado se obtiene por transformación en hemifumarato del segundo de los diastéreoisómeros obtenidos en la Fase B del Ejemplo 3.
Punto de fusión: 210ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 57,76 8,20 10,36
Encontrado 57,89 8,25 10,29
Ejemplo 5 Fumarato de (1\alpha,2\alpha,1'\alpha)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
La mezcla racémica del Ejemplo 3 se separa por cromatografía HPLC quiral. El primero de los enantiómeros obtenidos se transforma en su fumarato por reacción con una solución etanólica de ácido fumárico, se filtra y se seca, para conducir al producto esperado bajo la forma de un sólido blanco.
Ejemplo 6 Fumarato de (1\beta,2\beta,1'\beta)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
El producto esperado se obtiene por transformación en fumarato del segundo de los enantiómeros obtenidos en el Ejemplo 5.
Ejemplo 7 Hemifumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
Fase A
[(Difenilmetilen)amino]-(2-hidroxiciclopentil)acetato de etilo
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 1 a partir de N-difenilmetilenglicinato de etilo y de óxido de ciclopenteno.
Fase B
(1R*,2S*,1'RS)-amino-(2-hidroxiciclopentil)acetato de etilo
A 10 mmol del compuesto obtenido en la Fase anterior en solución en éter se añaden 24 mmol de una disolución 1M de ácido clorhídrico. A continuación se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente y se decanta. La fase acuosa se lava con éter y su pH se lleva a entre 7 y 8 por adición de carbonato de potasio. Después de extracción con diclorometano, la fase orgánica se seca y se filtra y el disolvente se evapora para conducir al producto esperado.
\newpage
Fase C
(1R*,2S*,1'R*)-amino-(2-hidroxiciclopentil)acetato de etilo
El residuo obtenido en la Fase anterior se cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol 90/10). El producto esperado es el primero de los 2 diastéreoisómeros así separados.
Fase D
(1R*,2S*,1'R*)-[(benciloxicarbonil)amino]-(2-hidroxiciclopentil)acetato de etilo
A 10 mmol del compuesto obtenido en la Fase anterior en solución en acetato de etilo se añade una disolución saturada de bicarbonato de sodio y, gota a gota, 10 mmol de cloroformiato de bencilo. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se decanta, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas agrupadas se lavan, se secan, se filtran y se evaporan. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5) para conducir al producto esperado.
Fase E
Ácido (1R*,2S*,1'R*)-[(benciloxicarbonil)amino]-(2-hidroxiciclopentil)acético
A 10 mmol del compuesto obtenido en la Fase anterior en solución en etanol se añaden 10 mmol de una disolución 1M de hidróxido sódico. La mezcla de reacción se lleva luego a reflujo durante 1 hora, a continuación el etanol se evapora, al residuo obtenido se añade agua y 10 mmol de ácido cítrico. La fase acuosa se extrae entonces con diclorometano, se seca, se filtra y se concentra para conducir al producto esperado.
Fase F
(1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-[(benciloxicarbonil)amino]-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
A 10 mmol del compuesto obtenido en la Fase anterior en solución en tetrahidrofurano se añaden 12 mmol de pirrolidina y 20 mmol de diisopropiletilamina, y una mezcla de 12 mmol de 1-hidroxibenzotriazol y de 12 mmol de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio. La mezcla de reacción se agita a continuación a temperatura ambiente durante una noche, se añade acetato de etilo, la fase orgánica se lava, se seca, se filtra y se concentra para conducir al producto esperado.
Fase G
Hemifumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
A 10 mmol del compuesto obtenido en la Fase anterior en solución en etanol se añaden 1,7 g de Pd/C al 10% y la mezcla se hidrogena a 90 mbar durante 16 horas. Después de filtrar el catalizador en celite y de lavar con etanol, el filtrado se concentra y el residuo obtenido se purifica por cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol/NH_{4}
OH 90/10/1). El producto así obtenido se transforma en su fumarato por adición de una solución de ácido fumárico en isopropanol y cristalización.
Punto de fusión: 193ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 57,76 8,20 10,36
Encontrado 57,38 8,07 10,23
Ejemplo 8 Fumarato de (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las Fases D a G del Ejemplo 7 a partir del segundo de los diastéreoisómeros que se separan en la Fase C del Ejemplo 7. El producto así obtenido se transforma en su fumarato por adición de una solución de ácido fumárico en isopropanol y cristalización.
Punto de fusión: 170ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 54,87 7,37 8,53
Encontrado 54,44 7,28 8,66
Ejemplo 9A Hemifumarato de (1\alpha,2\beta,1'\alpha)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
La mezcla racémica obtenida en la Fase G del Ejemplo 7 se separa por cromatografía HPLC quiral en columna Chiralpack AD (eluyente: n-heptano/etanol/dietilamina 75/25/1). El primero de los enantiómeros así obtenidos se transforma en su hemifumarato por adición de una solución de ácido fumárico en isopropanol y cristalización.
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 57,76 8,20 10,36
Encontrado 58,08 8,13 10,11
Ejemplo 9B Fumarato de (1\alpha,2\beta,1'\alpha)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
El primero de los enantiómeros obtenidos en el Ejemplo 9A se transforma en su fumarato por adición de una solución de ácido fumárico en isopropanol y cristalización.
Punto de fusión: 162ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 54,87 7,37 8,53
Encontrado 54,58 7,38 8,49
Ejemplo 10 Fumarato de (1\beta,2\alpha,1'\beta)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
El segundo de los enantiómeros que se han separado en el Ejemplo 9A se transforma en su fumarato por adición de una solución de ácido fumárico en isopropanol y cristalización.
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 54,87 7,37 8,53
Encontrado 54,97 7,43 8,41
Ejemplo 11 Hemifumarato de (1\alpha,2\beta,1'\beta)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
La mezcla racémica del Ejemplo 8 se separa por cromatografía HPLC quiral. El primero de los enantiómeros así obtenidos se transforma en su fumarato por adición de una solución de ácido fumárico en isopropanol y cristalización.
Punto de fusión: 187ºC
Angulo de rotación: \alpha_{D} = -22,73º (agua, c=1, \lambda=589 nm)
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 57,76 8,20 10,36
Encontrado 57,47 8,21 10,15
Ejemplo 12 Hemifumarato de (1\beta,2\alpha,1'\alpha)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
El segundo de los enantiómeros que se han separado en el Ejemplo 11 se transforma en su hemifumarato por adición de una solución de ácido fumárico en isopropanol y cristalización.
Punto de fusión: 185ºC
Angulo de rotación: \alpha_{D} = + 22,95º (agua, c=1, \lambda =589 nm)
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 57,76 8,20 10,36
Encontrado 57,47 8,24 10,15
Ejemplo 13 Hemifumarato de (1\alpha,2\alpha,1'\beta)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol
La mezcla racémica del Ejemplo 4 se separa por cromatografía HPLC quiral en columna Chiralpack AD (eluyente: n-heptano/etanol/dietilamina 80/20/1). El primero de los enantiómeros así obtenidos se transforma en su hemifumarato por adición de una solución de ácido fumárico en isopropanol y cristalización.
Punto de fusión: 180ºC
Angulo de rotación: \alpha_{D} = + 18,95º (agua, c=1, \lambda=589 nm)
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 57,76 8,20 10,36
Encontrado 56,63 7,83 9,50
Ejemplo 14 Hemifumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-morfolinil)etil]ciclopentanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, reemplazando, en la Fase F, la pirrolidina por morfolina.
Punto de fusión: 192ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 52,32 7,02 8,13
Encontrado 53,49 7,49 9,41
Ejemplo 15 Hemifumarato de (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-morfolinil)etil]ciclopentanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las Fases D a G del Ejemplo 7 a partir de morfolina y del segundo de los diastéreoisómeros que se separan en la Fase C del Ejemplo 7.
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 52,32 7,02 8,13
Encontrado 52,83 7,11 8,77
Ejemplo 16 Hemifumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-acetidinil)etil]ciclopentanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, reemplazando, en la Fase F, la pirrolidina por acetidina.
Punto de fusión: 208ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 56,24 7,87 10,93
Encontrado 56,25 7,84 10,66
Ejemplo 17 Hemifumarato de (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-acetidinil)etil]ciclopentanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las Fases D a G del Ejemplo 7 a partir de acetidina y del segundo de los diastéreoisómeros que se han separado en la Fase C del Ejemplo 7.
Punto de fusión: 206ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 56,24 7,87 10,93
Encontrado 55,99 7,82 10,73
Ejemplo 18 Hemifumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-piperidinil)etil]ciclopentanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, reemplazando, en la Fase F, la pirrolidina por piperidina.
Punto de fusión: 188ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 59,14 8,51 9,85
Encontrado 58,82 8,45 9,65
Ejemplo 19 Hemifumarato de (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-piperidinil)etil]ciclopentanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las Fases D a G del Ejemplo 7 a partir de piperidina y del segundo de los diastéreoisómeros que se han separado en la Fase C del Ejemplo 7.
Punto de fusión: 130ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 59,14 8,51 9,85
Encontrado 59,02 8,54 9,68
Ejemplo 20 Hemifumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-azabiciclo[3.3.0]octan-2-il)etil]ciclopentanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, reemplazando, en la Fase F, la pirrolidina por 2-azabiciclo[3.3.0]octano.
Punto de fusión: 194ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 61,91 8,44 9,03
Encontrado 61,65 8,36 8,90
Ejemplo 21 Hemifumarato de (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(2-azabiciclo[3.3.0]octan-2-il)etil]ciclopentanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las Fases D a G del Ejemplo 7, a partir de 2-azabiciclo[3.3.0]octano y del segundo de los diastéreoisómeros que se han separado en la Fase C del Ejemplo 7.
Punto de fusión: 185ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 61,91 8,44 9,03
Encontrado 61,52 8,33 8,87
Ejemplo 22 Hemifumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]ciclopentanol
Fase A
(1R*,2S*,1'R*)-[(tert-butiloxicarbonil)amino]-(2-hidroxiciclopentil)acetato de etilo
A 10 mmol del compuesto descrito en la Fase C del Ejemplo 7 en solución en tert-butanol se añade una solución de hidróxido sódico 1N (11 mmol) y de dicarbonato de di-tert-butilo (11 mmol). Después de 1 hora de agitación, los disolventes se evaporan, el residuo se recoge en acetato de etilo, la fase orgánica se lava, se seca y se evapora para conducir al producto esperado.
Fase B
(1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-{(tert-butiloxicarbonil)amino}-2'-oxo-2'-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]ciclopentanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las Fases E y F del Ejemplo 7, reemplazando, en la Fase F, la pirrolidina por 1,3-tiazolidina.
Fase C
(1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]ciclopentanol
El producto obtenido en la Fase anterior se desprotege con perclorato de magnesio, en reflujo de acetonitrilo, según el procedimiento descrito en Chem. Comm. 1999, pp.1809-1810, para conducir al producto esperado.
Fase D
Hemifumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]ciclopentanol
El producto obtenido en la Fase anterior se transforma en su hemifumarato por adición de una solución de ácido fumárico en isopropanol y cristalización.
Punto de fusión: 207ºC
Microanálisis elemental
C% H% N% S%
Calculado 49,98 6,99 9,71 11,12
Encontrado 49,68 7,06 9,51 11,33
Ejemplo 23 Fumarato de (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]ciclopentanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 a partir de 1,3-tiazolidina y del segundo de los diastéreoisómeros que se han separado en la Fase C del Ejemplo 7.
Punto de fusión: 190ºC
Microanálisis elemental
C% H% N% S%
Calculado 48,54 6,40 8,09 9,26
Encontrado 48,86 6,49 7,85 9,20
Ejemplo 24 Fumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol
Fase A
(1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en la Fase C del Ejemplo 1, a partir del segundo de los diastéreoisómeros obtenidos en la Fase B del Ejemplo 1.
Fase B
Fumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en la Fase D del Ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido en la Fase anterior.
Punto de fusión: 174ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 56,13 7,65 8,18
Encontrado 55,86 7,60 8,16
Ejemplo 25 Fumarato de (1\alpha,2\beta,1'\alpha)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol
La mezcla racémica obtenida en la Fase A del Ejemplo 24 se separa por cromatografía HPLC quiral (eluyente: n-heptano/etanol/dietilamina 90/10/1). El primero de los enantiómeros obtenidos se transforma en su fumarato por reacción con una solución etanólica de ácido fumárico, se filtra y se seca para conducir al producto esperado bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 165ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 56,13 7,65 8,18
Encontrado 56,21 7,50 8,27
Angulo de rotación: \alpha_{D} = +33,17º (agua, c=1, \lambda=589 nm)
Ejemplo 26 Fumarato de (1\beta,2\alpha,1'\beta)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol
El segundo de los enantiómeros obtenidos en el Ejemplo 25 se transforma en su fumarato por reacción con una solución etanólica de ácido fumárico, se filtra y se seca para conducir al producto esperado bajo la forma de un sólido blanco.
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 56,13 7,65 8,18
Encontrado 55,88 7,65 8,19
Angulo de rotación: \alpha_{D} = -33,27º (agua, c=1, \lambda=589 nm)
Ejemplo 27 Fumarato de (1R*,2R*,1'S*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol
Fase A
(3S*, 3aR*, 7aR*)-3-aminohexahidro-1-benzofuran-2(3H)-ona
El compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 1 se somete a una reacción de Mitsunobu, según el procedimiento descrito en Synthesis 1981, pp. 1 a 28.
El producto así obtenido se purifica por cromatografía en sílice, y los diastéreoisómeros se separan por HPLC. El producto esperado es el primero de los diastéreoisómeros así separados.
Fase C
Fumarato de (1R*,2R*,1'S*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las Fases C y D del Ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido en la Fase anterior.
Punto de fusión: 198ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 56,13 7,65 8,18
Encontrado 55,92 7,62 8,14
Ejemplo 28 Fumarato de (1R*,2R*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las Fases C y D del Ejemplo 1, a partir del segundo de los diastéreoisómeros separados en la Fase A del Ejemplo 27.
Punto de fusión: 180ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 56,13 7,65 8,18
Encontrado 55,83 7,60 8,11
Ejemplo 29 Fumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)etil]ciclohexanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las Fases C y D del Ejemplo 1, a partir de 2,5-dihidro-1H-pirrol y del segundo de los diastéreoisómeros obtenidos en la Fase B del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 56,46 7,11 8,23
Encontrado 56,06 6,77 8,21
Ejemplo 30 Fumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]ciclohexanol
Fase A
(1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]ciclohexanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en la Fase C del Ejemplo 1, a partir de 1,3-tiazolidina y del segundo de los diastéreoisómeros obtenidos en la Fase B del Ejemplo 1.
Fase B
Fumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]ciclohexanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en la Fase D del Ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido en la Fase anterior.
Punto de fusión: 195ºC
Microanálisis elemental
C% H% N% S%
Calculado 49,99 6,71 7,77 8,90
Encontrado 50,16 6,72 7,55 8,88
Ejemplo 31 Fumarato de (1\alpha,2\beta,1'\alpha)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]ciclohexanol
La mezcla racémica obtenida en la Fase A del Ejemplo 30 se separa por cromatografía HPLC quiral (eluyente: etanol/dietilamina 1000/1). El primero de los enantiómeros obtenidos se transforma en su fumarato por reacción con una solución etanólica de ácido fumárico, que se filtra y se seca, para conducir al producto esperado bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 190ºC
Microanálisis elemental
C% H% N% S%
Calculado 49,99 6,71 7,77 8,90
Encontrado 49,79 6,74 7,57 8,86
Angulo de rotación: \alpha_{D} = -30,11º (agua, c=1, \lambda =589 nm)
Ejemplo 32 Fumarato de (1\beta,2\alpha,1'\beta)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]ciclohexanol
El segundo de los enantiómeros obtenidos en el Ejemplo 31 se transforma en su fumarato por reacción con una solución etanólica de ácido fumárico, que se filtra y se seca, para conducir al producto esperado bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 188ºC
Microanálisis elemental
C% H% N% S%
Calculado 49,99 6,71 7,77 8,90
Encontrado 50,21 6,81 7,67 9,14
Angulo de rotación: \alpha_{D} = +32,11º (agua, c=1, \lambda=589 nm)
Ejemplo 33 Fumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]cicloheptanol
Fase A
(1R*,2S*,1'RS)-amino-(2-hidroxicicloheptil)acetato de etilo
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las Fases A y B del Ejemplo 7, reemplazando, en la Fase A, el óxido de ciclopenteno por óxido de ciclohepteno.
Fase B
(1R*,2S*,1'R*)-amino-(2-hidroxicicloheptil)acetato de etilo
El residuo obtenido en la Fase anterior se cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol 90/10). El producto esperado es el primero de los 2 diastéreoisómeros así separados.
Fase C
Fumarato de (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]cicloheptanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las Fases D a G del Ejemplo 7, a partir del compuesto obtenido en la Fase anterior.
Punto de fusión: 178ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 57,29 7,92 7,86
Encontrado 57,03 7,93 7,86
Ejemplo 34 Fumarato de (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]cicloheptanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las Fases D a G del Ejemplo 7 a partir del segundo de los diastéreoisómeros que se han separado en la Fase B del Ejemplo 33.
Ejemplo 35 Fumarato de (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(N,N-dietilamino)etil]ciclopentanol
El producto esperado se obtiene según el procedimiento descrito en las Fases D a G del Ejemplo 7 a partir de N,N-dietilamina y del segundo de los diastéreoisómeros que se han separado en la Fase C del Ejemplo 7.
Punto de fusión: 108ºC
Microanálisis elemental
C% H% N%
Calculado 54,53 7,93 8,48
Encontrado 54,10 7,86 8,57
Ejemplo 36 Fumarato de (1\alpha,2\beta,1'\alpha)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]ciclopentanol
La mezcla racémica obtenida en la Fase G del Ejemplo 22 se separa por cromatografía HPLC quiral. El primero de los enantiómeros obtenidos se transforma en su fumarato por reacción con una solución etanólica de ácido fumárico, que se filtra y se seca para conducir al producto esperado.
Ejemplo 37 Fumarato de (1\beta,2\alpha,1'\beta)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1,3- tiazolidin-3-il)etil]ciclopentanol
El segundo de los enantiómeros obtenidos en el Ejemplo 36 se transforma en su fumarato por reacción con una solución etanólica de ácido fumárico, se filtra y se seca para conducir al producto esperado.
Estudio farmacológico de los compuestos de la invención Ejemplo 38 Test funcional de sobrecarga con glucosa por vía oral
Ratas Zucker machos obesas (homocigotas fa/fa), de 10 a 12 semanas de edad son sometidas bajo anestesia general (Pentobarbital sódico) a la implantación de un catéter (silastic) a nivel de la vena yugular derecha, 24 horas antes de la prueba funcional de sobrecarga con glucosa por vía oral (OGTT). Después de 18 horas de ayuno, los animales despiertos y aislados en jaulas individuales reciben por intubación esofágica 1g/kg de una solución al 40% en agua de D(+)-glucosa. La administración de los productos para someter a test (25, 10, 5 y 1 mg/kg) se hace o bien al mismo tiempo que la glucosa o bien antes (-10, -20 minutos...). Se recogen tomas sanguíneas mediante un catéter venoso en los tiempos (-20, -10) 0, 10, 20, 40 y 60 min después de la sobrecarga de glucosa, lo que permite el seguimiento de la evolución de la actividad de insulinemia y de glucemia.
Los compuestos de la invención normalizan la insulemia y la glucemia con dosis comprendidas entre 1 y 25 mg/kg p.o.
Ejemplo 39 Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 10 g.
Compuesto del Ejemplo 1 
\dotl
10 g
Hidroxipropilcelulosa 
\dotl
2 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato de magnesio 
\dotl
3 g
Talco 
\dotl
3 g

Claims (14)

1. Compuesto de fórmula (I):
43
en la cual:
\ding{51}
44 representa un ciclo carbonado saturado de 4 a 8 eslabones, eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo de 1 a 6 carbonos, lineales o ramificados,
\ding{51}
R_{1} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
\ding{51}
R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
\ding{51}
R_{5} y R_{6}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, o bien R_{5} y R_{6} forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos de entre un grupo ciano, CO_{2}R_{7} (en el cual R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado), COR_{7} (en el cual R_{7} es tal y como está definido anteriormente), nitro, CONR_{8a}R_{8b} (en el cual R_{8a} y R_{8b}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, o bien R_{8a} y R_{8b} forman juntos un heterociclo nitrogenado), S(O)_{n}R_{9} (en el cual n es 1, 2 ó 3, y R_{9} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o un arilo), o PO_{3}R_{10a}R_{10b}(en el cual R_{10a} y R_{10b}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado),
sus estereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable,
estando claro que por heterociclo nitrogenado se entiende un grupo saturado, mono o bicíclico, eventualmente puenteado, que comprende de 5 a 12 eslabones y que contiene uno, dos o tres heteroátomos; uno de estos heteroátomos es nitrógeno, y el o los otros heteroátomos eventualmente presentes se eligen entre átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre,
y que por grupo arilo, se entiende fenilo, bifenilo, naftilo, o tetrahidronaftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, polihalogenoalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, nitro o alquilendioxi de 1 a 2 carbonos.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 tal que 45 representa un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones, sus estereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
3. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 tal que R_{5} y R_{6} forman juntos un heterociclo nitrogenado eventualmente sustituido, sus estereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 3 tal que R_{5} y R_{6} forman juntos una pirrolidina o una tiazolidina eventualmente sustituidas, sus estereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es (1R,2S,1'S)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol, su enantiómero (1S,2R,1'R), así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es (1R*,2R*,1'R*)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, quedando claro que por compuesto (1R*,2R*,1'R*) se entiende una mezcla racémica de los 2 enantiómeros de configuraciones absolutas (1R,2R,1'R) y (1S,2S,1'S).
7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es (1R,2S,1'R)-2-[1'-amino-2'-oxo.2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol, su enantiómero (1S,2R,1'S), así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
8. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es (1R,2S,1'S)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclopentanol, su enantiómero (1S,2R,1'R), así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
9. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es (1R,2S,1'R)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1-pirrolidinil)etil]ciclohexanol, su enantiómero (1S,2R,1'S), así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
10. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es (1R,2S,1'R)-2-[1'-amino-2'-oxo-2'-(1,3-tiazolidin-3-il)etil]ciclohexanol, su enantiómero (1S,2R,1'S), así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
11. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizado porque se hace reaccionar cloruro de cloroacetilo con el compuesto de fórmula (II):
(II)HNR_{5}R_{6}
en la cual R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos en la fórmula (I),
para conducir al compuesto de fórmula (III):
46
en la cual R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,
que se transforma en una amina de fórmula (IV):
47
en la cual R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,
que reacciona con benzaldehído para conducir al compuesto de fórmula (V):
48
en la cual R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,
que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VI):
49
en la cual 50, R_{2} y R_{3} son tale y como están definidos en la fórmula (I),
para conducir después de una acilación eventual de la función hidroxilo al compuesto de fórmula (VII), que es de configuración relativa trans:
51
en la cual 52, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,
que se transforma, por hidrólisis seguida de, si así se desea, una acilación de la función amino, en un compuesto de fórmula (Ia) de configuración relativa trans, caso particular de los compuestos de fórmula (I):
53
en la cual 54, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,
que se transforma, cuando así se desea, en compuesto de fórmula (Ib) de configuración relativa cis, caso particular de los compuestos de fórmula (I):
55
en la cual 2, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) de los cuales se separan los estereoisómeros, cuando así se desea, mediante técnicas clásicas de separación, que se purifican, llegado el caso, por métodos clásicos de purificación, y que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
12. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 útil como medicamento en el tratamiento de la intolerancia a la glucosa y de las enfermedades asociadas a una hiperglicemia como la diabetes de tipo II o la obesidad.
14. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 útil como medicamento antidiabético.
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