ES2229281T3 - Composicion farmaceutica para detectar enfermedades pulmonares. - Google Patents

Composicion farmaceutica para detectar enfermedades pulmonares.

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ES2229281T3
ES2229281T3 ES96926158T ES96926158T ES2229281T3 ES 2229281 T3 ES2229281 T3 ES 2229281T3 ES 96926158 T ES96926158 T ES 96926158T ES 96926158 T ES96926158 T ES 96926158T ES 2229281 T3 ES2229281 T3 ES 2229281T3
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Abstract

SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA FACILITAR LA OBTENCION DE UNA MUESTRA DE MUCUS PROCEDENTE DE AL MENOS UN PULMON DE UN SUJETO, QUE INCLUYE ADMINISTRAR AL MENOS A UN PULMON DEL SUJETO, EN UNA CANTIDAD EFICAZ PARA HIDRATAR LAS SECRECIONES DE MUCUS DEL PULMON Y/O ESTIMULAR LA FRECUENCIA DE OSCILACION DE LOS CILIOS EN SU INTERIOR, DE URIDINA 5 ACTIVO DE LA MISMA O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE CUALQUIERA DE ELLOS, Y OPCIONALMENTE ADMINISTRAR DE FORMA CONCURRENTE A DICHO AL MENOS UN PULMON UNA SAL FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE EN UNA CANTIDAD EFICAZ PARA HIDRATAR LAS SECRECIONES DE MUCUS DEL PULMON EN SU INTERIOR. ENTONCES SE RECOGE UN ESPUTO O UNA MUESTRA DE MUCUS DE DICHO AL MENOS UN PULMON, PUDIENDOSE ANALIZAR ENTONCES DICHA MUESTRA PARA DETECTAR UNA ENFERMEDAD PULMONAR. LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS UTILES PARA LLEVAR A CABO EL PROCEDIMIENTO INCLUYEN UTP O UNA SAL DE LA MISMA, POR SI SOLA O JUNTO CON UNA SAL FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE, O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE CUALQUIERA DE ELLAS. LA COMPOSICION PUEDE SER UNA COMPOSICION DE SUSPENSION DE LIQUIDO/LIQUIDO O UNA COMPOSICION DE POLVO SECO.

Description

Composición farmacéutica para detectar enfermedades pulmonares.
Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno, mediante la beca número HL-SPO1-34322 del Instituto Nacional de Salud (NIH). El gobierno tiene ciertos derechos sobre esta invención.
Campo de la invención
Esta solicitud concierne, en general, a ensayos de diagnóstico pulmonar y, particularmente, a un ensayo de diagnóstico pulmonar, en el cual se estimulan las secreciones de mucosa pulmonar para facilitar su recolección.
Antecedentes de la invención
El análisis de muestras de esputo es particularmente importante en el tratamiento y diagnóstico de muchos trastornos pulmonares, entre los cuales se incluye el cáncer de pulmón y la tuberculosis (TB).
El documento WO 92 11016 A describe una composición farmacéutica que comprende 5'-trifosfato de uridina para el tratamiento de la fibrosis quística.
Los documentos WO 94 08593 A y WO 96 18385 A describen una composición farmacéutica que comprende 5'-trifosfato de uridina y derivados para el tratamiento de enfermedades pulmonares.
En particular, las infecciones microbianas de pulmón suponen un serio problema en pacientes afectados por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Dos infecciones particularmente problemáticas son infecciones de neumonía Pneumocystis carinii e infecciones micobacterianas.
A las infecciones de neumonía Pneumocystis carinii se las alude típicamente como infecciones "PCP". Actualmente se estima que aproximadamente el 70 por ciento de los pacientes afectados por SIDA contraerán esta enfermedad. PCP puede tratarse con isetionato de pentamidina, pero un efecto secundario desafortunado de este tratamiento es su toxicidad. En consecuencia, hay una continua necesidad de técnicas que permitan el rastreo rápido y conveniente de pacientes de SIDA con esta enfermedad, y el diagnóstico rápido, precoz y preciso.
Las micobacterias son una familia grande, diversa y ampliamente distribuida de bacilos aerobios, no esporulados y no móviles, los cuales tienen un alto contenido en lípidos de la pared celular y una baja tasa de crecimiento. Algunas micobacterias son inofensivas, mientras que otras son patógenos significativos. El Mycobacterium patógeno incluye M. tuberculosis, responsable de la tuberculosis, así como micobacterias que no provocan tuberculosis, tales como M. avium, responsable de infecciones complejas de Micobacterias avium.
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
1
en donde:
X_{1}, X_{2} y X_{3} se seleccionan, independientemente, del grupo consistente en OH y SH;
R_{1} se selecciona del grupo consistente en O, imido, metileno y dihalometileno; y
R_{2} se selecciona del grupo consistente en H y Br,
y una sal fisiológicamente aceptable en la fabricación de un medicamento administrable a al menos un pulmón de un sujeto, en una cantidad efectiva para hidratar las secreciones de moco pulmonar y/o estimular las secreciones de moco pulmonar y/o estimular la frecuencia de ritmo ciliar, para facilitar la obtención de una muestra de moco de al menos un pulmón del mencionado sujeto, para el diagnóstico de una enfermedad pulmonar en el mencionado sujeto.
Las muestras de moco recogidas pueden entonces ser analizadas en cuanto a la presencia o ausencia de enfermedad pulmonar (por ejemplo, infección microbiana, cáncer, etc.) en el mencionado sujeto.
Un segundo aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica, útil para facilitar la recolección de una muestra de moco de al menos un pulmón de un sujeto, comprendiendo dicha composición, en combinación, una sal fisiológicamente aceptable, en una cantidad efectiva para estimular las secreciones de moco pulmonar; y un compuesto de fórmula (I), como arriba se indica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad para estimular las secreciones de moco pulmonar, y/o estimular la frecuencia de ritmo ciliar. La composición puede ser una composición líquida o una composición de polvo seco.
Descripción detallada de la invención
Compuestos ilustrativos de los compuestos de la fórmula (I) anterior (a los que también se alude como "compuestos activos") incluyen: (a) 5'-trifosfato de uridina (UTP); (b) 5'-O-(3-tiotrifosfato) de uridina (UTP\gammaS); y (c) 5'-trifosfato de 5-bromouridina (5-BrUTP). Un compuesto preferido de fórmula (I) es el análogo de UTP, 5'-O-(3-tiotrifosfato) de uridina (o "UTP\gammaS"). Estos compuestos son conocidos o pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos conocidos, o variaciones de los mismos, los cuales resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Véase generalmente la patente de EE.UU. número 5.292.498, expedida a Boucher; N. Cusack y S. Hourani, Annals N.Y. Acad. Sci. 603, 172-181 (G. Dubryak y J. Fedan eds. 1990). Por ejemplo, UTP puede ser preparado de la manera descrita por Kenner et al., J. Chem. Soc. 1954, 2288; o Hall y Khorana, J. Chem. Soc. 76, 5056 (1954). Véase Merck Index, Monografía nº 9795 (11ª Ed. 1989). UTP\gammaS puede ser preparado de la forma descrita por R.S. Goody y F. Eckstein, J. Am. Chem. Soc. 93, 6252 (1971).
Para simplificar, la fórmula I de esta memoria ilustra compuestos activos de trifosfato de uridina con la configuración natural D, pero la presente invención abarca también compuestos con la configuración L, y mezclas de compuestos con las configuraciones D y L, a menos que se indique lo contrario. La configuración natural D es la preferida.
Los compuestos activos de fórmula (I) pueden ser administrados como tales o en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo una sal de metal alcalino, tal como sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, o una sal de amonio y tetraalquilamonio, NX_{4}^{+} (en donde X es un grupo alquilo C_{1-4}). Sales farmacéuticamente aceptables son sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto parental y no imparten efectos toxicológicos no deseados.
Amilorida (conocida también como 3,5-diamino-6-cloro-N-(diaminometilen)pirazinacarboxamida), benzamilo
(conocido también como 3,5-diamino-6-cloro-N-(bencilaminomitilen)-pirazincarboxamida) y fenamilo (conocido
también como 3,5-diamino-6-cloro-N-(fenilaminoaminometilen)pirazincarboxamida) son compuestos conocidos y se describen en la patente de EE.UU. nº 3.313.813, expedida a E. Cragoe. Los términos "amilorida", "benzamilo" y "fenamilo", como se utilizan aquí (a los que también se alude aquí como "compuestos activos"), incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como (pero no limitados a) hidrocloruro de amilorida, hidrocloruro de benzamilo o hidrocloruro de fenamilo. Amilorida, benzamilo o fenamilo utilizados para preparar composiciones para la presente invención pueden estar alternativamente en la forma de una base libre, farmacéuticamente aceptable, de amilorida, benzamilo o fenamilo. Ya que la base libre del compuesto es menos soluble que la sal, se emplean composiciones de base libre para proporcionar la liberación más sostenida de benzamilo o fenamilo a los pulmones.
Las sales fisiológicamente aceptables (a las que algunas veces también se alude aquí como "compuestos activos"), utilizadas para llevar a cabo el método de la presente invención, son aquéllas que hidratan las secreciones de la mucosa pulmonar, facilitando el transporte de agua desde las células endoteliales del pulmón a la mucosa. Las sales fisiológicamente aceptables son sales que retienen la actividad biológica deseada de hidratar las secreciones mucosas de los pulmones y de no proporcionar efectos toxicológicos no deseados. Las sales fisiológicamente aceptables son típicamente sales cloruro, tales como cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de colina, y cloruro de N-metil-D-glucamina. Actualmente se prefiere el cloruro de sodio. Estas sales pueden proporcionarse en forma de un polvo seco respirable (comentado más abajo) o como una disolución acuosa.
La presente invención se ocupa del diagnóstico de sujetos humanos. Los sujetos pueden ser pacientes con fibrosis quística o no. La presente invención puede ser empleada también para el diagnóstico de otros sujetos mamíferos, tales como perros y gatos, para fines veterinarios.
Los compuestos activos aquí descritos son administrables al o los pulmones de un sujeto mediante cualquier medio adecuado. Tal y como se utiliza aquí, la expresión "al mismo tiempo" significa lo suficientemente cercano en el tiempo para producir un efecto combinado (es decir, al mismo tiempo puede ser simultáneamente, o pueden ocurrir dos o más eventos en un corto periodo de tiempo, antes o después de cada uno). Por "al menos un pulmón" se quiere dar a entender que los compuestos activos son administrables a uno o ambos pulmones del sujeto, pero cuando la administración es a un solo pulmón, entonces la administración de los diversos compuestos activos es al mismo pulmón.
Los compuestos activos se administran preferentemente mediante una suspensión de aerosol de partículas respirables, constituida por el compuesto activo o los compuestos activos que el sujeto inhala. El compuesto activo puede aerosolizarse en una diversidad de formas, tales como, pero no limitadas a inhaladores de polvo seco, inhaladores de dosis medida o suspensiones líquido/líquido. Las partículas respirables pueden ser líquidas o sólidas. Las partículas pueden contener opcionalmente otros ingredientes terapéuticos, tales como amilorida, benzamilo o fenamilo, con el compuesto elegido incluido en una cantidad efectiva para inhibir la reabsorción de agua desde las secreciones mucosas de las vías respiratorias, como se describe en la patente de EE.UU. nº 4.501.729.
La composición farmacéutica en partículas puede combinarse opcionalmente con un portador para ayudar a la dispersión o al transporte. Un portador adecuado, tal como un azúcar (esto es, lactosa, sacarosa, trehalosa, manitol), puede combinarse con el compuesto o los compuestos activos en un relación adecuada (por ejemplo, una relación de 1 a 1 en peso).
Las partículas constituidas por compuesto activo para poner en práctica la presente invención deberían incluir partículas de tamaño respirable: esto es, partículas de un tamaño lo suficientemente pequeño para pasar a través de la boca o nariz y laringe mediante inhalación y penetrar en los bronquios y alveolos de los pulmones. En general, son respirables las partículas de un intervalo de tamaño de entre aproximadamente 1 a 10 micras (más particularmente, menos de aproximadamente 5 micras de tamaño). Las partículas de tamaño no respirable, que están incluidas en el aerosol, tienden a depositarse en la garganta y a ser tragadas, y la cantidad de partículas no respirables en el aerosol se minimiza preferentemente. Para la administración nasal, se prefiere un tamaño de partícula en el intervalo de 10-500 \mum, para asegurar la retención en la cavidad nasal.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de compuestos activos para producir un aerosol pueden prepararse mediante la combinación del compuesto activo con un vehículo adecuado, tal como un pirógeno estéril anhidro. Las soluciones salinas hipertónicas utilizadas para llevar a cabo la presente invención son preferentemente disoluciones estériles apirógenas, que contienen de uno a quince por ciento (en peso) de la sal fisiológicamente aceptable, y más preferentemente de tres a siete por ciento en peso de la sal fisiológicamente aceptable. En los casos en los que compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se incluyan en la disolución salina hipertónica, éstos están típicamente incluidos en un intervalo de concentraciones de aproximadamente 10^{-4} M a aproximadamente 10^{-1} M, y más preferentemente en un intervalo de concentraciones de aproximadamente 10^{-2} M a aproximadamente 10^{-1} M. Otros compuestos terapéuticos, tales como amilorida, benzamilo o fenamilo, pueden ser incluidos opcionalmente (cuando tales compuestos son incluidos, la disolución salina es preferentemente no más del 0,3 por ciento en peso de la sal fisiológicamente aceptable, y más preferentemente es 0,12 por ciento en peso de la sal fisiológicamente aceptable).
Las composiciones en partículas sólidas que contienen partículas secas respirables de compuesto activo micronizado pueden prepararse moliendo compuesto activo seco con un mortero y mano de almirez, y después haciendo pasar la composición micronizada a través de un tamiz de malla 400 para romper o separar los aglomerados grandes. El compuesto activo puede formularse solo (esto es, la composición en partículas sólida puede consistir esencialmente en el compuesto activo) o en combinación con un dispersante, diluyente o portador, tal como azúcares (esto es, lactosa, sacarosa, trehalosa, manitol) u otros excipientes aceptables para el pulmón o suministro de las vías respiratorias, los cuales pueden combinarse con el compuesto activo en una relación adecuada (por ejemplo, una relación en peso de 1 a 1). La composición en partículas sólida de polvo seco puede obtenerse mediante métodos conocidos en la técnica, tales como secado por pulverización, molienda, liofilización, etc. De nuevo, pueden incluirse también otros compuestos terapéuticos, tales como amilorida, benzamilo o fenamilo.
Los aerosoles de partículas líquidas que contienen el compuesto activo pueden ser preparados mediante cualquier medio adecuado, tal como con un nebulizador chorro a presión dirigida o un nebulizador ultrasónico. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.501.729. Los nebulizadores son dispositivos comercialmente disponibles, los cuales transforman disoluciones o suspensiones del ingrediente activo en una niebla de aerosol terapéutico, bien mediante la aceleración de un gas comprimido, típicamente aire u oxígeno, a través de un orificio venturi estrecho o mediante agitación ultrasónica. Formulaciones adecuadas para su uso en nebulizadores consisten en el ingrediente activo en un portador líquido, el ingrediente activo contiene hasta un 40% p/p de la formulación, pero prefrentemente menos de un 20% p/p. El portador es típicamente agua (y lo más preferentemente agua estéril, apirógena) o una disolución alcohólica acuosa diluida, preferentemente hecha isotónica, pero puede ser hipertónica con fluidos del cuerpo por adición de, por ejemplo cloruro sódico. Aditivos opcionales incluyen conservantes si la formulación no es estéril, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo, antioxidantes, agentes aromatizantes, aceites volátiles, agentes tamponadores y tensioactivos.
Aerosoles de partículas sólidas que contienen el compuesto activo pueden producirse igualmente con cualquier medicamento en partículas sólido, generador de aerosol. Generadores de aerosol para administrar medicamentos en partículas sólidos a un sujeto producen partículas que son respirables, como se explicó arriba, y generan un volumen de aerosol que contiene una dosis medida predeterminada de un medicamento a una velocidad adecuada para la administración humana. Un tipo ilustrativo sólido en partículas generador de aerosol es un insuflador. Formulaciones adecuadas para la administración mediante insuflación incluyen polvos finamente fragmentados, los cuales pueden ser suministrados mediante un insuflador o introducidos en la cavidad nasal en forma de un esnifador. En el insuflador, el polvo (por ejemplo una dosis medida del mismo efectiva para llevar a cabo los tratamientos aquí descritos) está contenido en cápsulas o cartuchos, hechos típicamente de gelatina o plástico, los cuales son perforados o abiertos in situ y el polvo es repartido por el aire que atraviesa el dispositivo mediante inhalación o mediante bombas accionadas manualmente. El polvo empleado en el insuflador consiste, bien únicamente en un ingrediente activo, o en una mezcla de polvo que contiene el ingrediente activo, un diluyente en polvo adecuado, tal como lactosa, y un tensioactivo opcional. El ingrediente activo comprende típicamente de 0,1 a 100 p/p de la formulación. Un segundo tipo de generador de aerosol ilustrativo comprende un inhalador de dosis medida. Inhaladores de dosis medida son dispensadores presurizados de aerosol, que contienen típicamente una formulación en suspensión o disolución del ingrediente activo en un propelente licuado. Durante el uso estos dispositivos descargan la formulación a través de una válvula adaptada al reparto de un volumen medido, típicamente desde 10 a 200 \mul, para producir una pulverización de partículas finas que contenga el ingrediente activo. Propelentes adecuados incluyen ciertos compuestos clorofluorocarbonados, por ejemplo dicloro-difluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y mezclas de los mismos. La formulación puede contener adicionalmente uno o más codisolventes, por ejemplo etanol, tensioactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitano, antioxidantes y agentes aromatizantes adecuados.
Cualquier propelente puede ser utilizado en la realización de la presente invención, incluyendo tanto propelentes que contienen clorofluorocarbono como propelentes que no contienen clorofluorocarbono. De este modo, los propelentes aerosol de fluorocarbono que pueden emplearse en la realización de la presente invención incluyen propelentes de fluorocarbono, en los cuales todos los hidrógenos están reemplazados por cloro y al menos un flúor, propelentes de fluorocarbono que contienen hidrógeno, y propelentes de clorofluorocarbono que contienen hidrógeno. Ejemplos de tales propelentes incluyen, pero no se limitan a: CF_{3}-CHF-CF_{2}H; CF_{3}-CH_{2}-CF_{2}H; CF_{3}-CHF-CF_{3}; CF_{3}-CH_{2}-CF_{3}; CF_{3}-CHCl-CF_{2}Cl; CF_{3}-CHCl-CF_{3}; cy-C(CF_{2})_{3}-CHCl; CF_{3}-CHCl-CH_{2}Cl; CF_{3}-CHF-CF_{2}Cl; CF_{3}-CHCl-CFHCl; CF_{3}-CFCl-CFHCl; CF_{3}-CF_{2}-CF_{2}H; CF_{3}-CF_{2}-CH_{3}; CF_{2}H-CF_{2}-CFH_{2}; CF_{3}-CF_{2}-CFH_{2}; CF_{3}-CF_{2}-CH_{2}Cl; CF_{2}H-CF_{2}-CH_{3}; CF_{2}H-CF_{2}-CH_{2}Cl; CF_{3}-CF_{2}-CF_{2}-CH_{3}; CF_{3}-CF_{2}-CF_{2}-CF_{2}H; CF_{3}-CHF-CHF-CF_{3}; CF_{3}-O-CF_{3}; CF_{3}-O-CF_{2}H; CF_{2}H-H-O-CF_{2}H; CF_{2}H-O-CFH_{2}; CF_{3}-O-CH_{3}; CF_{3}-O-CF_{2}-CF_{2}H; CF_{3}-O-CF_{2}-O-CF_{3}; cy-CF_{2}-CF_{2}-O-CF_{2}-; cy-CHF-CF_{2}-O-CF_{2}-; cy-CH_{2}-CF_{2}-O-CF_{2}-; cy-CF_{2}-O-CF_{2}-O-CF_{2}-; CF_{3}-O-CF_{2}-Br; CF_{2}H-O-CF_{2}-Br; y mezclas de los mismos, en donde "cy" significa un compuesto cíclico en el cual los enlaces covalentes del extremo terminal de las estructuras mostrados son iguales, de tal forma que los grupos del extremo terminal son enlazados juntos de forma covalente. Particularmente preferidos son los hidrofluoroalcanos, tales como 1,1,1,2-tetrafloroetano (propelente 134a) y heptafluoropropano (propelente 227). Un estabilizador, tal como un fluoropolímero, puede estar incluido opcionalmente en formulaciones de propelentes de fluorocarbono, tal como se describe en la patente de EE.UU. 5.376.359, expedida a Johnson.
El aerosol, ya sea si se forma a partir de partículas sólidas o líquidas, puede ser producido por el generador de aerosol a una velocidad de desde aproximadamente 10 a 150 litros por minuto, más preferentemente desde aproximadamente 30 a 150 litros por minuto, y lo más preferentemente aproximadamente 60 litros por minuto. Los aerosoles que contienen mayores cantidades de medicamento pueden ser administrados más rápidamente. Típicamente, cada aerosol puede ser repartido al paciente durante un periodo desde aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 20 minutos, con un periodo de reparto preferido de aproximadamente cinco a diez minutos.
La dosificación del compuesto de fórmula (I), o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, variará dependiendo del estado que esté siendo tratado y del estado del sujeto, pero generalmente puede ser una cantidad suficiente para conseguir concentraciones disueltas de compuesto activo sobre las superficies de las vías respiratorias del sujeto, de desde aproximadamente 10^{-9} a aproximadamente 10^{-2} moles/litro, o incluso 10^{-1} moles/litro, más preferentemente desde aproximadamente 10^{-5} a aproximadamente 10^{-1} moles/litro, y lo más preferentemente desde aproximadamente 10^{-4} a aproximadamente 10^{-3} a aproximadamente 10^{-1} moles/litro. Dependiendo de la solubilidad de la formulación de compuesto activo particular administrada, la dosis diaria puede dividirse entre una o varias administraciones de dosis unitarias.
Cuando la muestra de esputo se somete a análisis citológico, bacteriano o de ADN para detectar en él especies microbianas infecciosas, la muestra de esputo puede ser digerida en primer lugar con un agente licuante, tal como N-acetil-L-cisteína (NALC) e hidróxido sódico.
Como se señaló antes, la presente invención es útil para la recolección de muestras de moco, las cuales se usan para detectar neumonía Pneumocystis carinii e infecciones por Mycobacteria. El término "Mycobacteria", tal como se utiliza aquí, tiene su significado convencional en la técnica, referido a bacterias ácidas rápidas, no móviles y en forma de varilla. Véase generalmente B. Davis et al., Microbiology, 724-742 (#d. Ed. 1980). Todos pertenecen generalmente a la familia Mycobacteriaceae. A modo de ejemplo, las micobacterias incluyen, pero no están limitadas a Mycobacterium africanum, M. avium, M. bovis, M. bovis-BCG, M. chelonae, M. fortuitum, M. gordonae, M. intracellulae, M. kansasii, M. leprae, M. microti, M. paratuberculosis, M. scrofulaceum y M. tuberculosis. La presente invención es útil para el diagnóstico de micobacterias que provocan tuberculosis o no, y es útil para el diagnóstico de infecciones complejas de M. avium.
La presente invención se explica con mayor detalle en los siguientes ejemplos, que no son limitantes.
Ejemplo 1 Suministro de UTP seguido de solución salina hipertónica
Un sujeto debe inhalar un aerosol de disolución de UTP (disolución salina estéril apirógena, 10^{-2} M de UTP al 0,9% (en peso)), repartido por un nebulizador Pari LC Plus durante 10 minutos. Inmediatamente después el sujeto debe inhalar un aerosol de disolución salina hipertónica (disolución salina estéril apirógena al 3%), repartida por un nebulizador durante 10 minutos. Durante la inhalación de los aerosoles y después de la inhalación de los aerosoles, el sujeto es estimulado a toser, y todo el esputo es recogido durante la inhalación del aerosol y a lo largo de un intervalo de 20 minutos después del cese de la inhalación del aerosol. El esputo es recogido en un contenedor de esputo de plástico. El esputo, así obtenido, es analizado en cuanto a su contenido, pendiente de los requerimientos clínicos, incluyendo análisis de citologías para neoplasma pulmonar, y la presencia de agentes infecciosos, por ejemplo Pneumocystis carinii, mediante técnicas de tintura de plata e inmunofluorescencia. La técnica es aplicable al diagnóstico de otros microorganismos en el pulmón inferior, incluyendo bacterias, virus y microplasma, usando técnicas de cultivo, inmunocitoquímicas y moleculares (PCR, hibridación in situ).
Ejemplo 2 Suministro de UTP con amilorida
Este ejemplo se lleva a cabo esencialmente de la misma manera que el Ejemplo 1 anterior, exceptuando que el UTP se disuelve en una disolución estéril apirógena de NaCl al 0,12%, y la disolución también contiene amilorida 10^{-2} M.
Ejemplo 3 Suminsitro de solución salina hipertónica, seguido de UTP
Este ejemplo se lleva a cabo esencialmente de la misma manera que el Ejemplo 1 anterior, exceptuando que la disolución salina hipertónica se suministra primero, y la disolución de UTP se reparte inmediatamente después. Las duraciones de suministro y las concentraciones permanecen iguales.
Ejemplo 4 Suministro simultáneo de UTP en solución salina hipertónica
Este Ejemplo se lleva a cabo por modificación del Ejemplo 1 superior, diluyendo 10^{-3} UTP en la disolución salina hipertónica, de tal forma que una disolución única se suministra al paciente por inhalación de un aerosol generado por un nebulizador durante un periodo de 15 minutos.
Ejemplo 5 Suministro de UTP seguido de recogida de muestra
Este procedimiento se lleva a cabo esencialmente de la misma manera que el Ejemplo 1 anterior, excepto que no hay administración separada de una disolución salina hipertónica.
Un sujeto debe inhalar un aerosol de disolución de UTP (UTP 10^{-2} M al 0,9% (en peso) de disolución salina estéril apirógena) suministrado por un nebulizador Pari LC Plus durante 10 minutos. Durante y después de la inhalación del aerosol, el sujeto es estimulado a toser, y todo el esputo es recogido durante la inhalación de aerosol y a lo largo de un intervalo de 20 minutos después del cese de la inhalación del aerosol. El esputo es capturado en un contenedor de esputo de plástico. El esputo, así obtenido, es analizado como se describió en el Ejemplo 1. La técnica es aplicable al diagnóstico de otros microorganismos en el pulmón inferior, incluyendo bacterias, virus y micoplasma, usando técnicas de cultivo, inmunocitoquímicas y moleculares (PCR, hibridación in situ).
Ejemplo 6 Suministro de UTP en partículas sólido
Este ejemplo se lleva a cabo esencialmente de la misma manera que el Ejemplo 5 anterior, excepto que al sujeto se le administra un polvo seco respirable, que consiste esencialmente en UTP en partículas sólido o una sal farmacéuticamente aceptable, tal como UTP trisódico, preparado como se describe antes, o como se describe en la patente de EE.UU. nº 5.292.498, expedida a Boucher. Se recoge una muestra de esputo al sujeto, como se describe en los Ejemplos 1 y 5 anteriores, y se analiza como se describe en los Ejemplos 1 y 5 anteriores.
Los ejemplos anteriores son ilustrativos de la presente invención, y no constituyen una limitación de la misma. Entre otros, volúmenes, tiempos y cantidades pueden ser variados de los recogidos específicamente antes. De acuerdo con ello, la invención se define por las siguientes reivindicaciones, con equivalentes de las reivindicaciones incluidas aquí.

Claims (19)

1. Uso de la combinación de una sal fisiológicamente aceptable y un compuesto de fórmula I:
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X_{1}, X_{2} y X_{3} se seleccionan, independientemente, del grupo consistente en OH y SH;
R_{1} se selecciona del grupo consistente en O, imido, metileno y dihalometileno; y
R_{2} se selecciona del grupo consistente en H y Br,
en la fabricación de un medicamento administrable a al menos un pulmón de un sujeto para facilitar la obtención de una muestra de moco de al menos un pulmón del citado sujeto para el diagnóstico de una enfermedad pulmonar en dicho sujeto.
2. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde tanto la citada sal fisiológicamente aceptable como el citado compuesto de fórmula (I) o la citada sal farmacéuticamente aceptable del mismo están en disolución acuosa.
3. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el citado compuesto de fórmula (I), o la citada sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad suficiente para conseguir concentraciones del mismo sobre la superficies de las vías respiratorias del citado sujeto de desde aproximadamente 10^{-9} a aproximadamente 10^{-1} moles/litro.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el medicamento comprende, además, un compuesto elegido del grupo que consiste en amilorida, benzamilo y fenamilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una cantidad efectiva para inhibir la reabsorción de agua de las secreciones mucosas pulmonares.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X_{2} y X_{3} son OH.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{1} es oxígeno.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{2} es H.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en 5'-trifosfato de uridina, 5'-O-(3-tiotrifosfato) de uridina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha sal fisiológicamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de colina y cloruro de N-metil-D-glucamina.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha sal fisiológicamente aceptable es cloruro sódico.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha sal fisiológicamente aceptable y dicho compuesto de fórmula (I), o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son administrables mediante una suspensión de aerosol de partículas respirables de los mismos a al menos un pulmón del citado sujeto.
12. Una composición farmacéuticamente, útil para facilitar la recogida de una muestra de moco de al menos un pulmón de un sujeto, dicha composición, comprendiendo en combinación,
una sal fisiológicamente aceptable en una cantidad para estimular las secreciones de moco pulmonar;
un compuesto de fórmula (I) que figura a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad para estimular la secreción de moco pulmonar y/o estimular la frecuencia del ritmo ciliar:
3
en donde:
X_{1}, X_{2} y X_{3} se seleccionan, independientemente, del grupo consistente en OH y SH;
R_{1} se selecciona del grupo consistente en O, imido, metileno y dihalometileno; y
R_{2} es Br; y
un portador farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la citada composición es un polvo seco que comprende partículas respirables.
14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la citada composición es una disolución salina.
15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la citada disolución salina es una disolución salina hipertónica.
16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, conteniendo la citada disolución, además, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en amilorida, benzamilo y fenamilo, y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una cantidad efectiva para inhibir la reabsorción de agua de las secreciones mucosas pulmonares.
17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicha sal fisiológicamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de colina y cloruro de N-metil-D-glucamina.
18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicha sal fisiológicamente aceptable es cloruro sódico.
19. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el citado compuesto de fórmula I está presente en una concentración de 10^{-2} M en disolución salina al 0,9% en peso.
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