ES2229505T3 - Metodo parala eliminacion de metales pesados de compuestos organicos. - Google Patents

Abstract

Un método para la eliminación de metales pesados, seleccionados entre paladio, estaño y níquel, de complejos de metal pesado con compuestos orgánicos en disolución acuosa o disolución acuosa opcionalmente en mezcla que contiene alcoholes C1-C4 inferiores, por precipitación como sulfuros, caracterizado porque tales soluciones se tratan con sulfuro soluble en agua.

Description

Método para la eliminación de metales pesados de compuestos orgánicos.

La presente invención se refiere a un método para la eliminación de metales pesados de compuestos orgánicos mediante precipitación como sulfuros y, más concretamente, se refiere a un método para la eliminación de metales pesados de disoluciones acuosas o hidroalcohólicas de compuestos orgánicos por precipitación como sulfuros.

Los metales pesados, tales como por ejemplo paladio, estaño y níquel, se usan ampliamente en procesos sintéticos industriales para la preparación de varios compuestos orgánicos útiles en muchos campos prácticos.

El paladio es el metal pesado usado más comúnmente, especialmente en reacciones de acoplamiento.

A causa de la elevada solubilidad del paladio u otros complejos de metal pesado, una cantidad incluso significativa de tales metales puede permanecer dentro de los compuestos orgánicos como impurezas de difícil eliminación.

Por eso, en caso que el uso de tales compuestos requiera un grado de pureza elevado en términos de contenido en metales pesados, su presencia representa un inconveniente considerable desde el punto de vista industrial.

Tal inconveniente parece ser particularmente relevante, por ejemplo, en el caso de compuestos orgánicos activos farmacológicamente, para los cuales se sabe que el contenido en metales pesados debe ser particularmente bajo.

Para una referencia general de métodos para la detección del contenido de metales pesados en compuestos activos farmacológicamente, véase por ejemplo, The United States Pharmacopeia, USP 23, NF 18, página 1727 (1995).

En la bibliografía son conocidos algunos procesos para la eliminación de metales pesados, en particular de efluentes de aguas industriales.

En la patente US 4678584 (Cx/Oxytech. Inc.) se describe un método para la eliminación de paladio y otros metales pesados de aguas residuales u otros fluidos industriales, por precipitación como sulfuro, incluyendo el uso de un tritiocarbonato alcalino o alcalinotérreo como agente precipitante.

Sin embargo, el presente método parece ser bastante tedioso en lo que se refiere al uso del reactivo de precipitación, preparado a su vez por reacción de sulfuro de carbono con un sulfuro o un hidróxido alcalino o alcalinotérreo.

En la solicitud de patente EP-A-526997 se describe un proceso para la eliminación de iones metálicos de líquidos acuosos que contienen los iones como quelatos con alquilenpoliaminas de ácidos poliacéticos o sus sales. El proceso supone la precipitación de cobre por tratamiento con sulfuro sódico.

En la solicitud de patente EP-A-306436 se describen procesos para la eliminación de iones metálicos libres de disoluciones acuosas de complejos metal pesado-colorante por tratamiento con sulfuros solubles en agua.

En el documento Patent Abstracts of Japan, Vol.17, nº 274 (C-1064) se describe la preparación de derivados 2-alquiniladenosina. El proceso comprende la precipitación de iones metálicos de una disolución de metanol mediante la introducción de sulfuro de hidrógeno gas.

Por lo que sabemos, en la bibliografía no se han descrito métodos para la eliminación de paladio u otros metales pesados de compuestos orgánicos que involucren el uso de un sulfuro como agente precipitante.

Ahora hemos encontrado, y este es el objeto de la presente invención, un método para la eliminación de metales pesados, seleccionados entre paladio, estaño y níquel, de complejos de metales pesados con compuestos orgánicos en disolución acuosa o hidroalcohólica, por precipitación como sulfuros, caracterizado porque tales disoluciones se tratan con un sulfuro soluble en agua.

El presente método se aplica industrialmente con facilidad y permite eliminar eficazmente metales pesados bajo condiciones de reacción particularmente suaves.

Este método parece ser ampliamente aplicable a una variedad de sustratos orgánicos y permite aislarlos con elevado rendimiento y con un contenido en metales pesados particularmente bajo, igual o menor a 10 ppm.

En la presente descripción, si no se indica lo contrario, entendemos por disolución hidroalcohólica una disolución acuosa que contiene alcoholes C_{1}-C_{4} inferiores, opcionalmente en mezcla.

En la disolución hidroalcohólica son alcoholes específicos, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol o mezclas de ellos.

La disolución hidroalcohólica comprende preferentemente metanol, etanol o sus mezclas.

La relación de pesos agua:alcohol en la disolución hidroalcohólica está comprendida preferentemente entre 1:4 y un límite superior de 100% en agua.

La eliminación de metales pesados de acuerdo con el presente método se realiza directamente en las disoluciones acuosas o hidroalcohólicas de los compuestos orgánicos mediante su tratamiento con un sulfuro soluble, tal como por ejemplo, sulfuro amónico o uno metálico alcalino o alcalinotérreo.

Son sulfuros alcalinos o alcalinotérreos que se pueden usar específicamente, por ejemplo, el sulfuro sódico, lítico, potásico, cálcico y magnésico.

Se usa preferentemente el sulfuro sódico.

Tales componentes se eliminan fácilmente y están disponibles comercialmente.

Según el método objeto de la presente invención el sulfuro seleccionado se añade a la disolución del compuesto orgánico tanto en sólido como de forma alternativa en disolución acuosa.

Por lo tanto, en ese último caso, una disolución pre-formada del sulfuro seleccionado se añade a la disolución acuosa o hidroalcohólica del compuesto orgánico.

Es evidente para el especialista en la técnica que la cantidad de sulfuro que se tiene que usar depende de la cantidad de metal pesado que se tiene que eliminar.

La relación molar sulfuro:metal pesado se encuentra preferentemente entre 1:1 y 100:1.

Desde un punto de vista industrial, incluso mayores cantidades de sulfuro son igualmente efectivas pero inútiles.

La suspensión obtenida por adición del sulfuro a la disolución del compuesto orgánico que contiene el metal pesado se mantiene bajo agitación a la temperatura y tiempo seleccionados.

Entonces el sulfuro insoluble del metal pesado resultante se elimina fácilmente del medio de reacción por filtración, según métodos convencionales.

El método objeto de la presente invención se aplica ampliamente a diferentes compuestos orgánicos solubles en agua o en las disoluciones hidroalcohólicas de arriba.

El método objeto de la presente invención se usa preferentemente para eliminar paladio.

Para una referencia general acerca del uso del paladio en procesos orgánicos sintéticos, véase por ejemplo, Jiro Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons (1995).

En particular, el paladio se usa extensamente como catalizador, en procesos de catálisis tanto heterogéneos como homogéneos.

Los catalizadores basados en paladio en los procesos de catálisis homogéneos son, por ejemplo, los complejos formados por paladio(0) o paladio(II) en presencia de ligandos apropiados, en particular trifenilfosfina.

Para una referencia general acerca del uso de los catalizadores mencionados, véase por ejemplo, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 y el ya mencionado "Palladium Reagents and Catalysts".

El uso de tales catalizadores implica que incluso cantidades relevantes del metal mencionado permanecen en disolución en el medio de reacción como paladio(0) o paladio(II).

Por lo tanto, los productos de reacción aislados aún van a contener cantidades de paladio de difícil eliminación.

En la solicitud de patente internacional WO 98/28284 titulada "Process for the preparation of heteroaryl-phenylalanines" en nombre del mismo solicitante, se describe un proceso para la preparación de heteroaril-fenilalaninas de fórmula

1

en la que

R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un grupo bencilo;

Het es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y sulfuro;

comprendiendo la reacción de acoplamiento cruzado entre un derivado fenilalanina y un haluro heteroarilcinc, en presencia de un catalizador basado en paladio(0).

Los compuestos resultantes de fórmula I se pueden usar como intermedios para la síntesis de derivados activos farmacológicamente.

Por ello, en una realización preferible, el método objeto de la presente invención se usa para eliminar paladio de la disolución acuosa o hidroalcohólica de heteroaril-fenilalaninas de fórmula I, opcionalmente como sales de adición ácidas, descritas en la solicitud de patente internacional arriba mencionada.

En una realización preferible del proceso objeto de la presente invención, una cantidad apropiada del sulfuro seleccionado en disolución acuosa se añade a una cantidad apropiada de una disolución acuosa o hidroalcohólica del compuesto orgánico, por ejemplo un compuesto preparado según un proceso de acoplamiento cruzado catalizado por paladio.

La suspensión resultante se mantiene bajo agitación vigorosa a temperatura ambiente durante el tiempo seleccionado.

A continuación, el sulfuro de paladio formado se elimina por filtración mediante un tampón de celite.

Trabajando según técnicas de aislamiento estándar, por ejemplo por extracción en presencia de un disolvente orgánico, separación de las fases y eliminación del disolvente de la fase orgánica, se obtiene el compuesto deseado con elevado rendimiento y con un contenido en paladio igual o menor de 10 ppm.

Los compuestos orgánicos así tratados, por ejemplo, se pueden usar directamente como tales o como intermedios sintéticos, para la preparación de derivados activos farmacológicamente.

El método objeto de la presente invención es industrialmente fácilmente practicable y permite eliminar eficazmente paladio, estaño o níquel de los compuestos orgánicos en disoluciones acuosas o hidroalcohólicas mediante el empleo de reactivos precipitantes usados comúnmente y fáciles de eliminar, como los sulfuros arriba citados.

Además, este método se realiza bajo condiciones de reacción suaves y puede ser aplicado ampliamente a una variedad de sustratos orgánicos.

Ahora se dan los siguientes ejemplos, con la intención de ilustrar la presente invención.

Ejemplo 1 Eliminación de paladio del éster metílico de 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina dihidrocloruro en presencia de sulfuro sódico nonahidratado

Se añadió sulfuro sódico nonahidratado (15 g; 0,06 moles) y carbón de leña (35 g) a una disolución de éster metílico de 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina dihidrocloruro (821 g; 2,14 moles) en agua (1,6 l), preparada como se describe en la solicitud de patente internacional WO 98/28284 a nombre del mismo solicitante, mantenida bajo nitrógeno a temperatura ambiente.

La suspensión se mantuvo bajo agitación a una temperatura de 20-25ºC durante 30 minutos y a continuación, tras la adición de celite (20 g) y filtración, el residuo se lavó con agua (2 x 0,1 l).

A la disolución acuosa amarilla-naranja resultante se añadieron tolueno (1,3 l) y una disolución acuosa de hidróxido amónico al 28% (0,45 l) hasta pH 8, manteniendo la temperatura a 20-25ºC.

La mezcla se mantuvo bajo agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente y se separaron las fases.

La fase orgánica separada se evaporó bajo presión reducida a 60ºC dando éster metílico de 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina (0,52 g; título HPLC 94,2%) como producto sólido con un contenido en paladio menor de 10 ppm.

Ejemplo 2 Eliminación de paladio del éster metílico de 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina dihidrocloruro en presencia de sulfuro sódico nonahidratado e hidróxido amónico

Se añadió sulfuro sódico nonahidratado (2,76 g; 0,0115 moles) y tras 5 minutos una disolución de hidróxido amónico al 30% (0,0256 l), hasta pH 3-3,5 a una disolución de éster metílico de 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina dihidrocloruro (128,5 g; 0,38 moles) en agua (0,257 l), preparada como se describe en el ejemplo 1 y que contiene 2700 ppm de paladio.

Tras 5 minutos bajo agitación se añadió carbón de leña decolorante (6 g) y tras otros 15 minutos más se filtró la suspensión a través de un tampón de celite, lavando el residuo con agua (3 x 0,02 l).

El filtrado, mantenido bajo agitación a temperatura ambiente, se alcalinizó hasta pH 8 por adición de hidrogenocarbonato potásico (42,2 g) y después se extrajo con cloruro de metileno (200 ml).

La fase orgánica se secó en sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad rindiendo éster metílico de 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina (100 g) como residuo aceitoso con un contenido en paladio menor de 10 ppm.

Ejemplo 3 Eliminación de paladio y estaño del éster metílico de 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina dihidrocloruro en presencia de una disolución acuosa de sulfuro sódico

Se añadió una disolución de sulfuro sódico nonahidratado (50 g; 0,21 moles) en agua (0,25 l) a una disolución de éster metílico de 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina dihidrocloruro (278 g; 0,83 moles) en agua (2 l), preparada partiendo de derivados de estaño en presencia de un catalizador basado en paladio(0), como se describe en la patente internacional WO 97/24342 a nombre del mismo solicitante y conteniendo 690 ppm de estaño y 250 ppm de paladio.

Tras 1 hora bajo agitación a temperatura ambiente la suspensión resultante se filtró en un tampón de celite, lavando el residuo con agua (3 x 0,1 l).

El filtrado, mantenido bajo agitación a temperatura ambiente, se alcalinizó hasta pH 8 por adición de hidrogenocarbonato potásico (200 g) y después se extrajo con cloruro de metileno (1 l y 0,5 l).

Entonces se añadió tierra decolorante (50 g) a las fases orgánicas combinadas, se lavó con agua (0,15 l) y se secó en sulfato sódico.

La mezcla se filtró al vacío y el residuo se lavó con cloruro de metileno (3 x 0,2 l).

La disolución resultante se evaporó hasta sequedad dando éster metílico de 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina (183 g) como residuo aceitoso con un contenido en paladio y estaño menor de 10 ppm.

Claims (9)

1. Un método para la eliminación de metales pesados, seleccionados entre paladio, estaño y níquel, de complejos de metal pesado con compuestos orgánicos en disolución acuosa o disolución acuosa opcionalmente en mezcla que contiene alcoholes C_{1}-C_{4} inferiores, por precipitación como sulfuros, caracterizado porque tales soluciones se tratan con sulfuro soluble en agua.

2. Un método según la reivindicación 1 para eliminar paladio.

3. Un método según la reivindicación 1 en que los alcoholes inferiores se seleccionan entre metanol y etanol.

4. Un método según la reivindicación 1 en que la relación de pesos agua:alcohol en la disolución hidroalcohólica se comprende entre 1:4 y un límite superior de 100% en agua.

5. Un método según la reivindicación 1 en que el sulfuro soluble en agua se selecciona entre sulfuro amónico o un sulfuro metálico alcalino o alcalinotérreo.

6. Un método según la reivindicación 5 en que el sulfuro es sulfuro sódico.

7. Un método según la reivindicación 1 en que las disoluciones acuosas o hidroalcohólicas se tratan con un sulfuro soluble en agua en disolución acuosa.

8. Un método según la reivindicación 1 en que la relación molar sulfuro:metal pesado se comprende entre 1:1 y 100:1.

9. Un método de eliminación de paladio de heteroaril-fenilalaninas de fórmula

2

en la que

R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un grupo bencilo;

Het es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y sulfuro;

en disolución acuosa o disolución acuosa que contiene alcoholes C_{1}-C_{4} inferiores opcionalmente en mezcla, por precipitación como sulfuro, caracterizado porque tales disoluciones se tratan con un sulfuro soluble en agua.