ES2229514T3

ES2229514T3 - Composicion que comprende l-carnitina o una alcanoil-l-carnitina y alcanoles de cadena larga.

Info

Publication number: ES2229514T3
Application number: ES98932504T
Authority: ES
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1997-08-01
Filing date: 1998-07-09
Publication date: 2005-04-16
Anticipated expiration: 2018-07-09
Also published as: DE69826674T2; WO1999006039A1; HK1028547A1; KR100530878B1; ITRM970487A1; IT1294227B1; AU741363B2; SI0999832T1; PT999832E; US6328998B1; JP4295429B2; ATE277611T1; CA2295746C; JP2001511447A; CA2295746A1; KR20010022449A; EP0999832B1; AU8240798A; DE69826674D1; NZ501967A

Abstract

La invención se refiere al empleo de L-carnitina, algunos alcanoles y L-carnitinas y a las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, en combinación con alcanoles de cadena larga tales como policosanoles, o productos naturales que llevan policosanol o extractos de éste, para la prevención y tratamiento de enfermedades producidas por el anormal metabolismo de lípidos, tales como arteriosclerosis, hipercolesterolemia, trastornos cardiovasculares y neuropaatia diabética periférica.

Description

Composición que comprende L-carnitina o una alcanoil-L-carnitina y alcanoles de cadena larga.

La presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de enfermedades causadas por un metabolismo anormal de lípidos o por un incremento en agregación plaquetaria.

Dentro del contexto de las poblaciones de los países industrializados, se nota un incremento progresivo pero lento en la esperanza de vida; este no es sólo el caso en Italia, sino también en otros países occidentales industrializados y en Japón. La principal causa de muerte en los países occidentales se atribuye ante todo a enfermedades del sistema cardiovascular, las cuales, además de causar la muerte, son también responsables de periodos largos de hospitalización e invalidez, haciendo una carga de coste considerable en el sistema nacional de sanidad.

En Italia, las enfermedades cardiovasculares que se refieren al metabolismo anormal de lípidos dan cuenta de más del 40% de la mortalidad general. Nuestro conocimiento relativo a las relaciones entre colesterol y enfermedades coronarias proviene de estudios epidemiológicos dirigidos en años recientes. Las conclusiones de estos estudios indican que el desarrollo de aterosclerosis coronaria severa y enfermedad coronaria del corazón correlaciona estrechamente con niveles de colesterol en suero. Las neuropatías periféricas afligen a un número sustancial de gente, y, hablando generalmente, si bien no causan su muerte, son capaces de empeorar su calidad de vida. Estas patologías constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades, en vista de que su etiología puede ser viral secundaria (herpes zóster), isquémica (aterosclerosis), metabólica (diabetes, fallo del riñón e hígado), tóxica (Adriamicina, isoniazida, nitrofurantoína), mecánica (compresión, atrapamiento, rotura), factores de radiación y genéticos igual que factores relacionados con el sistema inmune. Además, cualquiera que sea la causa etiológica real de la forma de la enfermedad, se detecta siempre fluidez anormal de membrana como un resultado de una anormalidad de lípidos celulares, colesterol, gangliósidos o agregación plaquetaria.

Datos comunicados recientemente en la literatura indican, de hecho, que la aparición de la neuropatía periférica diabética se facilita mediante agregación plaquetaria incrementada.

En los casos de hiperlipidemia, la corrección de los hábitos de comida a través de una dieta apropiada es siempre la primera medida terapéutica. Los resultados satisfactorios no siempre se logran, sin embargo, debido a la intolerancia general a la disciplina alimentaria estricta, a la severidad de la hipercolesterolemia, o a resistencia de tipo genético.

Para lograr los resultados deseados en estos casos, es decir la normalización de niveles de triglicéridos y colesterol en sangre, se ha recurrido a tratamiento farmacológico. Hay varios fármacos útiles en el mercado para el tratamiento de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Los fibratos y estatinas son los mejores agentes para este propósito, pero no están desprovistos de efectos secundarios. Los resultados de experimentos en animales y hombres han sugerido que, para reducir niveles de colesterol, el tratamiento farmacológico con estas dos clases de fármacos se debería proporcionar sólo a pacientes en alto riesgo de enfermedades coronarias a corto plazo (JAMA, 1996; 275: 55-60). Los policosanoles, los cuales son una mezcla de alcoholes alifáticos (C_{24}-C_{32}) de cadena larga que varían del ácido lignocérico (tetracosanol) a triacontanol, derivado de la cutícula de cera de la caña de azúcar, del aceite de germen de arroz o trigo, o de las hojas de Ginkgo biloba o Ephedra geradina, se conocen por usarse para el tratamiento de trastornos de metabolismo de lípidos tanto inducidos experimentalmente como encontrados en la práctica clínica. Se ha encontrado tanto experimental como clínicamente un efecto similar favorable de policosanoles en la agregación plaquetaria.

Los efectos de L-carnitina y de un número de alcanoil-L-carnitinas que disminuyen el triglicérido en suero y el colesterol en suero se conocen bien; la patente de los Estados Unidos 4.255.449 y la patente de los Estados Unidos 4.268.524 describen el uso de L-carnitina y alcanoil-L-carnitinas, respectivamente, para normalizar razones anormalmente altas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) + proteínas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) frente a lipoproteínas de alta densidad (HDL), las cuales constituyen un factor etiológico en varias enfermedades cardiovasculares. A través de la beta-oxidación de ácidos grasos, la L-carnitina es capaz de prevenir su acumulación y de proporcionar el requerimiento de energía celular (Bremer Y., TIBS 2, 207, 1977) por medio de modulación del coenzima A extra e intramitocondrial.

Igualmente bien conocido es el uso de acetil-L-carnitina en el tratamiento terapéutico de neuropatías periféricas; véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos 4.751.242. L-carnitina y particularmente acetil-L-carnitina o propionil-L-carnitina pueden actuar variando el sustrato de lípidos a partir del cual los diversos factores vasoconstrictores y promotores de agregación se derivan como un resultado de los efectos de ciclooxigenasa y lipooxigenasa, reduciendo la formación y promoviendo la síntesis de factores antiagregantes y vasodilatadores.

Se ha encontrado ahora inesperadamente que el uso coordinado -un término el cual se definirá de forma precisa más adelante aquí- de L-carnitina o de una alcanoil-L-carnitina en la cual el alcanoilo de cadena lineal o ramificada tiene de 2-6 átomos de carbono, o de una de sus sales farmacológicamente aceptables, en combinación con alcoholes alifáticos de cadena larga (C_{24}-C_{30}), particularmente policosanoles o extractos naturales que contienen policosanoles que permiten un potente efecto sinérgico a lograrse en términos de su acción que disminuye colesterolemia y trigliceridemia y que inhibe agregación plaquetaria.

La bien conocida falta de efectos tóxicos y secundarios de L-carnitina o de alcanoil-L-carnitinas y policosanoles hace su uso coordinado de acuerdo con la invención particularmente útil y seguro tanto para el tratamiento de pacientes hipercolesterolémicos y/o hipertrigliceridémicos a alto riesgo para enfermedad cardiovascular a plazo corto, medio o largo como para la prevención y el tratamiento de enfermedades relativas a incrementar la agregación plaquetaria y a una concentración reducida de oxígeno (isquemia), tal como, por ejemplo, neuropatías periféricas, y neuropatía periférica diabética en particular.

En el contexto de la invención descrita en el presente documento, lo que se quiere decir mediante "uso coordinado" de los mencionados compuestos es bien su coadministración, es decir, la administración sustancialmente simultánea de L-carnitina o una de las alcanoil-L-carnitinas, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, y de al menos un policosanol, o bien, indiferentemente, la administración de una composición que contiene una combinación o mezcla de los mencionados ingredientes activos, además de a cualesquiera excipientes incluidos.

El alcance de la presente invención por lo tanto comprende tanto la coadministración de L-carnitina o una de las alcanoil-L-carnitinas, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, conjuntamente con policosanoles, como composiciones farmacéuticas, las cuales se pueden administrar oralmente o parenteralmente, que contienen una mezcla de los dos ingredientes activos.

Los policosanoles deberían seleccionarse preferiblemente del grupo que comprende triacontanol, hexacontanol, ecocosanol, hexacosanol, tetracosanol, dotriacontanol y tetracontanol o productos naturales o extractos de productos naturales que los contienen, mientras la alcanoil-L-carnitina se seleccionaría del grupo que comprende acetil-, propionil-, butiril-, valeri- e isovaleril-L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables.

Incluso más preferiblemente, el policosanol debería ser hexacosanol y la alcanoil-L-carnitina propionil-L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables.

Lo que se quiere decir mediante sal farmacológicamente aceptable de una alcanoil-L-carnitina es cualquier sal de la última con un ácido que no dé origen a efectos indeseados tóxicos o secundarios. Estos ácidos son bien conocidos para los farmacólogos y para expertos en farmacia.

Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de alcanoil-L-carnitinas, aunque no exclusivamente estas, son cloruro, bromuro, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, lactato, maleato y maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido.

Una composición preferida, en una unidad de forma de dosificación, es una composición que contiene 1-100 mg de policosanoles o de extractos naturales que contiene una cantidad equivalente de los citados policosanoles y
100-2.000 mg de L-carnitina o una cantidad equivalente de alcanoil-L-carnitina.

Esta nueva composición farmacéutica es útil para la prevención y tratamiento de todas esas afecciones morbosas que se refieren a una alta concentración de lípidos en tejidos tal como ocurre, por ejemplo, en aterosclerosis, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular de tipo isquémico y aterosclerótico y vasculopatías periféricas igual que para la prevención y tratamiento de enfermedades relativas a la agregación plaquetaria y a una concentración de oxígeno reducida, tal como, por ejemplo, neuropatía periférica y, en particular, la neuropatía periférica diabética.

Dados aquí abajo están los resultados toxicológicos de los estudios experimentales más significativos dirigidos a proporcionar evidencia del efecto sinérgico sorprendente e inesperado logrado con la combinación de L-carnitina o sus derivados y los policosanoles anteriormente mencionados o extractos naturales que contienen tales policosanoles.

Toxicología

2 g/kg de L-carnitina o 500 mg/kg de hexacosanol, bien solos o bien en combinación a las mismas dosis, se administraron oralmente tanto a ratas como a ratones, sin ninguna mortalidad entre los animales así tratados y sin signos evidentes cualesquiera de toxicidad. Incluso administraciones diarias prolongadas de 250 mg/kg de carnitina o 20 mg/kg de hexacosanol, bien sólo o en combinación, durante 30 días falló consecutivamente en producir signos cualesquiera de reacciones tóxicas o de tolerancia pobre.

El seguimiento del peso corporal y de los parámetros químicos de la sangre antes y durante el tratamiento no reveló diferencias significativas en comparación con los animales control. Además, no se encontraron anormalidades en examen histológico del parénquima de los órganos principales (corazón, pulmones, riñones, glándulas adrenales y páncreas).

Pruebas de concentraciones de ATP en músculos papilares de conejos con hipoxia inducida

Estas pruebas se llevaron a cabo en conejos Nueva Zelanda con un peso corporal medio de 2 kg, recibiendo inyecciones intravenosas diarias de una disolución que contiene 100 mg/kg de L-carnitina o 10 mg/kg de hexacosanol, o de las dos sustancias combinadas a las mismas dosis, durante tres días consecutivos. Un grupo de animales no recibió tratamiento y sirvió como el grupo control.

Todos los animales tratados se sacrificaron junto con los controles al final del tercer día de tratamiento dos horas después de la última inyección. Los corazones se eliminaron y las secciones iguales de músculo papilar que medían 1 mm de diámetro y 4-5 mm de grosor se aislaron. Estos tejidos se perfundieron en un baño termostático con una disolución saturada (al 100%) de O_{2}. Las condiciones experimentales de hipoxia se indujeron introduciendo N_{2} (al 100%) dentro del baño en lugar de O_{2}. El contenido en ATP del músculo papilar se analizó de acuerdo al procedimiento descrito por Strehler BL (Methods in Enzymology III - N.Y. Acad. Press, 871, 1957). El análisis se hizo en muestras de tejido mantenidas bajo condiciones normales de perfusión durante 90 minutos y después de 60 minutos de
hipoxia.

Los resultados obtenidos en estos experimentos muestran que las concentraciones de ATP permanecen a niveles normales sólo en el grupo de animales tratado con la combinación de L-carnitina y hexacosanol, proporcionando no sólo un efecto de adición simple, sino una acción verdaderamente sinérgica de L-carnitina más hexacosanol en proteger el ATP del músculo papilar contra el efecto que disminuye ATP de la hipoxia.

TABLA 1

Tratamiento	Contenido en ATP (moles/gramo de tejido)
	Antes de hipoxia	Después de hipoxia
Controles	1,65 \pm 0,28	0,45 \pm 0,03
L-carnitina 100 mg/kg	1,77 \pm 0,25	0,67 \pm 0,02
Hexacosanol 10 mg/kg	1,70 \pm 0,30	0,77 \pm 0,05
100 mg/kg de L-carnitina + 10 mg/kg hexacosanol	1,85 \pm 0,27	1,58 \pm 0,06

Prueba de anoxia cardiaca inducida mediante ligazón coronaria

Estas pruebas se llevaron a cabo para evaluar la acción protectora de L-carnitina y hexacosanol y su combinación en las arritmias del ventrículo izquierdo debidas a la anoxia miocárdica inducida mediante ligazón coronaria de acuerdo con la técnica descrita por Selych y col. (Angiology 11-398, 1960) y por Clark y col. (J. Pharmacol Methods 3-357, 1980). Ratas Wistar macho con un peso corporal medio de 350-400 g sometiéndose a oclusión quirúrgica de la arteria coronaria izquierda. Las arritmias comienzan en 4-7 minutos de la ligazón coronaria. Las concentraciones ventriculares ectópicas se contaron después durante un periodo de 30 minutos tanto en un grupo de ratas control como en los grupos de ratas que recibieron inyección lenta de una disolución que contenía L-carnitina (100 mg/kg), hexacosanol
(10 mg/kg) o las dos sustancias en combinación a las mismas dosis dentro del ventrículo izquierdo 15 minutos antes de la ligazón. Se encontró así que la combinación de L-carnitina más hexacosanol inyectada en el ventrículo izquierdo del corazón fue capaz de producir una reducción dramática en el número de contracciones ectópicas (más del 70% de reducción comparada con los controles), mientras que la administración de L-carnitina o hexacosanol solos mostró sólo una capacidad muy limitada para reducir las concentraciones ectópicas. Estas pruebas indican también un efecto sinérgico sorprendente de la combinación de L-carnitina y hexacosanol en proporcionar protección contra los efectos dañinos de anoxia en la contracción del miocardio.

TABLA 2

Tratamiento	Comienzo de las arritmias	Total de contracciones ectópicas
	(minutos)	durante 30 minutos tras la
		ligazón coronaria
Controles	4-7	992 \pm 128
L-carnitina 100 mg/kg	4-7	860 \pm 202
Hexacosanol 10 mg/kg	5-7	810 \pm 190
100 mg/kg de L-carnitina + 10 mg/kg hexacosanol	6-7	194 \pm 112

Pruebas experimentales de aterosclerosis

Estas pruebas, basadas en la inducción experimental de aterosclerosis en ratas, revelaron inesperadamente que la aparición de la aterosclerosis se podía inhibir y así reducir o inhibir las lesiones tisulares inducidas, administrando a los animales experimentales una combinación de L-carnitina y hexacosanol. La protección proporcionada por la L-carnitina más el hexacosanol es sustancialmente mayor que la que se pudo esperar de la suma de los efectos individuales de los dos componentes. Las ratas macho Wistar se usaron en estas pruebas y se indujo la aterosclerosis experimental de acuerdo al procedimiento sugerido por Manilow (Atherosclerosis 48: 105, 1983), administrando a las ratas una dieta aterogénica que contiene 24% de caseína, 10% de aceite de algodón, 5% de sal, 60% de azúcar, 1% de colesterol, y 200 m STU/gramo de dieta de vitamina D_{2}. El efecto antiaterogénico tanto de L-carnitina como de hexacosanol se evaluaron usando procedimientos morfométricos para medir el grosor de la aorta abdominal y la intensidad de la tinción inducida por Sudán IV, con un sistema de puntuación de 1 a 5 puntos, de acuerdo con el grado de severidad. Se encontró así evidencia para mostrar que tanto la L-carnitina como el hexacosanol son capaces de reducir la severidad de las lesiones ateroscleróticas, pero es sobre todo el uso combinado de estos dos compuestos el que produce el mayor efecto, siendo capaz la combinación de reducir o inhibir casi enteramente la aparición de las
lesiones.

Pruebas experimentales de colesterolemia

En la colesterolemia experimental se detectó, también, un marcado efecto sinérgico de la combinación L-carnitina más hexacosanol. En estas pruebas, la colesterolemia experimental se indujo de acuerdo al procedimiento descrito por Sirtori (Sirtori CR, Atherosclerosis 26-27, 1977). El tratamiento tanto con L-carnitina como con hexacosanol, igual que con los dos compuestos en combinación, se continuó diariamente durante 6 semanas, conjuntamente con una dieta que disminuye la colesterolemia. En la terminación de las seis semanas de tratamiento, el colesterol en sangre se ensayó tanto en animales control puestos a dieta que disminuye la colesterolemia sola y en animales tratados con L-carnitina, o con hexacosanol, o con los dos compuestos en combinación. Usando el procedimiento de ensayo descrito por Roschlan (Roschlan P, Clin. Chem. Clin. Biochem. 12: 403, 1975). Los valores de colesterol registrados demostraron que, mientras la acción inhibidora de colesterolemia de L-carnitina o hexacosanol solos es bastante modesta, su uso combinado ejerce una acción poderosa de disminución de colesterolemia, manifestando así un grado marcado de acción sinérgica en estas pruebas igual.

TABLA 3

	Pruebas experimentales de colesterolemia
	(colesterol total en mg/ml)
Controles	95,2 \pm 5,4
L-carnitina 100 mg/kg	285,7 \pm 11,2
Hexacosanol 10mg/kg	265,5 \pm 6,1
100 mg/kg de L-carnitina + 10 mg/kg hexacosanol	268,5 \pm 5,6
Controles	146,8 \pm 7,1

Pruebas de inhibición de agregación plaquetaria

Las pruebas se llevaron a cabo usando plasma de voluntarios sanos que contenía al menos 300.000 plaquetas/mm^{3}.

La cuenta de las plaquetas se hizo usando un Contador de Plaquetas CA 580A (Delcon). La agregación de plaquetas se indujo usando colágeno como el agente agregante a dosis de 2,5 y 5 ng/ml de acuerdo a la técnica descrita por Born y Cross (Born YVR, Cross M, J. Phisiol. 26: 25, 1963).

La agregación plaquetaria se determinó fotométricamente (Born VRJ, Nature 194: 927, 1962) usando un agregómetro Elvi 840.

La agregación plaquetaria se midió en condiciones basales y después de 10 minutos de incubación con L-carnitina, hexacosanol y combinación de L-carnitina-hexacosanol. La actividad agregante inducida por colágeno (2,5 ng/ml) no se cambió por la presencia de L-carnitina, mientras que el hexacosanol demostró ser capaz de inhibir sólo parcialmente la agregación plaquetaria inducida por colágeno (DE_{50} 5,5 ng/ml).

En la combinación de L-carnitina y hexacosanol a las mismas dosis, se logró una inhibición de la agregación plaquetaria del 100%. Un grado significativo y sorprendente de sinergia entre L-carnitina y hexacosanol se observó así en la inhibición de la agregación plaquetaria.

La razón peso-a-peso entre L-carnitina o una alcanoil-L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables y hexacosanol puede variar en un intervalo amplio. Preferiblemente, esta razón debería variar de 1:1 a 2.000:1. Una razón preferida es 50:1.

Los ejemplos no limitantes de composiciones de acuerdo a la presente invención se dan aquí a continuación. Para los propósitos de brevedad y simplicidad de descripción, se hará referencia sólo a L-carnitina, entendiéndose que las composiciones descritas también se aplican a las alcanoil-L-carnitinas anteriormente mencionados y a las sales farmacológicamente aceptables tanto de L-carnitina como de las alcanoil-L-carnitinas anteriormente mencionadas.

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1)	L-carnitina	250 mg
	Hexacosanol	5 mg
2)	L-carnitina	500 mg
	Hexacosanol	10 mg
3)	L-carnitina	125 mg
	Extracto natural de caña de azúcar
	estandarizado en hexacosanol igual a	10 mg
5)	L-carnitina	250 mg
	Germen de arroz estandarizado en
	hexacosanol igual a	10 mg
6)	L-carnitina	250 mg
	Hexacosanol	5 mg
	Vitamina E	5 mg
	Vitamina B_{1}	1 mg
	Vitamina B_{2}	1 mg
	Vitamina A	1 mg
	Pantotenato de calcio	10 mg
	Magnesio	10 mg
	Selenio	2 mg
	Cinc	1 mg
	Manganeso	1 mg

Claims

1. El uso coordinado de L-carnitina o una alcanoil-L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables y un policosanol seleccionado de triacontanol, hexacosanol, hexacontanol, ecocosanol, tetracosanol, dotriacontanol y tetracontanol, para la preparación de un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades causadas por metabolismo anormal de lípidos, mediante agregación plaquetaria incrementada o mediante daño de tejido isquémico debido a una concentración de oxígeno disminuida.

2. Uso de L-carnitina o una alcanoil-L-carnitina, en la que el alcanoilo lineal o alcanoilo de cadena ramificada tiene 2-6 átomos de carbono, o una de sus sales farmacológicamente aceptables y al menos un policosanol seleccionado de triacontanol, hexacosanol, hexacontanol, ecocosanol, tetracosanol, dotriacontanol y tetracontanol, para producir una medicina para la prevención y tratamiento de enfermedades causadas por metabolismo anormal de lípidos, mediante agregación plaquetaria incrementada o mediante daño tisular isquémico debido a una concentración de oxígeno disminuida.

3. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la alcanoil-L-carnitina se selecciona de acetil-L-carnitina, propionil-L-carnitina, butiril-L-carnitina, valeril-L-carnitina, isovaleril-L-carnitina, o una de sus sales farmacológicamente aceptables.

4. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el policosanol seleccionado de triacontanol, hexacosanol, hexacontanol, ecocosanol, tetracosanol, dotriacontanol y tetracontanol, está presente como tal o en forma de un extracto de los productos naturales que lo contienen.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el extracto se obtiene de germen de trigo, gérmenes de arroz, cutícula de cera de la caña de azúcar, hojas de Ginkgo biloba, u otros productos naturales que contienen una alta concentración de policosanol.

6. El uso de acuerdo a las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la sal farmacológicamente aceptable de L-carnitina o de la alcanoil-L-carnitina se selecciona de cloruro, bromuro, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, lactato, maleato y maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido.

7. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el policosanol es hexacosanol y la alcanoil-L-carnitina es acetil-L-carnitina o propionil-L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables.

8. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, para la prevención y tratamiento de afecciones hipercolesterolémicas y/o hipertrigliceridémicas.

9. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, trombóticas y ateroscleróticas, vasculopatías periféricas y neuropatías periféricas.

10. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, para el tratamiento de la neuropatía periférica diabética.

11. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en unidad de forma de dosis, que comprende 1-100 mg de policosanol y 100-2.000 mg de L-carnitina y de una alcanoil-L-carnitina.

12. El uso de acuerdo a las reivindicaciones 1 ó 2, en unidad de forma de dosis, que comprende 1-100 mg de policosanol y 100-1.000 mg de L-carnitina o de una alcanoil-L-carnitina.