ES2229672T3 - Catodos electroquimicamente reactivos para dispositivo de electrotransporte. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo de electrotransporte (10) para administrar o tomar muestras de un agente a través de una superficie del cuerpo, teniendo el dispositivo un conjunto de electrodo anódico (22, 26), un conjunto de electrodo catódico (24, 28) y una fuente de alimentación eléctrica (32), estando ambos conjuntos de electrodos conectados eléctricamente a la fuente de alimentación, comprendiendo el conjunto de electrodo catódico, un electrodo catódico de haluro de plata sólido (24) y un depósito de electrolito catódico (28) situado adyacente a y en relación de transmisión de iones con el electrodo catódico, estando situado el depósito de electrolito en uso entre el electrodo y la superficie del cuerpo, y en relación de transmisión de iones con la superficie del cuerpo, estando caracterizado el electrodo catódico (24) por: al menos el 95% en volumen de haluro de plata, teniendo el electrodo un contenido de material orgánico de menos del 1% en volumen y estando sustancialmente exento de cualquier relleno eléctricamente conductor que absorba materiales de la formulación del depósito de electrolito catódico.

Description

Cátodos electroquímicamente reactivos para dispositivo de electrotransporte.

La presente invención se refiere en general a cátodos mejorados para utilizar en un dispositivo de electrotransporte para administrar un agente beneficioso (por ej., un fármaco) o para tomar muestras de un agente (por ej., un analito corporal, tal como la glucosa) a través de una superficie del cuerpo de un paciente. Más en particular, la presente invención se refiere a cátodos reactivos electroquímicamente para un dispositivo de electrotransporte.

Técnica anterior

El término "electrotransporte" se refiere en general a la administración o la extracción de un agente (cargado, sin cargar o mezcla de ambos) a través de una superficie del cuerpo (tal como piel, membrana mucosa o uñas) donde la administración o la extracción se induce o se ayuda eléctricamente por lo menos en parte mediante la aplicación de un potencial eléctrico. Se ha descubierto que el proceso de electrotransporte es útil en la administración transdérmica de muchos fármacos que incluyen lidocaína, hidrocortisona, fluoruro, penicilina y dexametasona. Un uso común del electrotransporte es para diagnosticar la fibrosis cística administrando pilocarpina por iontoforesis. La pilocarpina estimula la producción de sudor. Después se recoge el sudor y se analiza su contenido de cloruro para detectar la presencia de la enfermedad.

Los dispositivos de electrotransporte emplean en general dos electrodos, situados en contacto íntimo con alguna porción del cuerpo del animal (por ej., la piel). Un primer electrodo, llamado el electrodo activo o donador, introduce el agente terapéutico (por ej., un fármaco) en el cuerpo. El segundo electrodo, llamado el contraelectrodo o electrodo de retorno, cierra un circuito eléctrico con el primer electrodo a través del cuerpo del animal. Una fuente de energía eléctrica, como una pila, suministra corriente eléctrica al cuerpo a través de los electrodos. Por ejemplo, si el agente terapéutico que debe ser introducido en el cuerpo está cargado positivamente (es decir, es catiónico), el ánodo es el electrodo activo y el cátodo es el contraelectrodo para completar el circuito. Si el agente terapéutico que debe administrarse está cargado negativamente (es decir, es aniónico), el cátodo es el electrodo donador y el ánodo es el contraelectrodo.

Un proceso de electrotransporte ampliamente utilizado, la electromigración (llamada también iontoforesis), implica el transporte inducido eléctricamente de iones cargados (por ej., iones de fármacos) a través de una superficie del cuerpo. Otro tipo de electrotransporte, llamado electroósmosis, implica el flujo trans-superficie del cuerpo (por ej., transdérmico) de un líquido bajo la influencia del campo eléctrico aplicado. Otro tipo más de proceso de electrotransporte, llamado electroporación, implica la formación de poros de existencia transitoria en una membrana biológica aplicando impulsos de alta tensión. En cualquier sistema de electrotransporte dado, pueden producirse simultáneamente hasta cierto punto uno o más de esos procesos.

La mayoría de los dispositivos de electrotransporte tienen un conjunto de electrodo anódico y un conjunto de electrodo catódico, comprendiendo cada conjunto de electrodo un electrodo conductor eléctricamente en relación de transmisión de iones con un depósito de líquido conductor iónicamente que, en uso, está colocado en contacto con la piel del paciente. Los depósitos de gel tales como los descritos en la patente de los EE.UU. 4.383.529 de Webster son la forma preferida de depósito ya que los geles hidratados son más fáciles de manejar y fabricar que los recipientes llenos de líquido. El agua es con mucho el disolvente líquido preferido utilizado en esos depósitos, en parte porque muchas sales de fármacos son solubles en el agua y en parte porque el agua tiene una excelente biocompatibilidad, haciendo aceptable el contacto prolongado entre el depósito de hidrogel y la piel desde el punto de vista de la irritación.

Los electrodos utilizados en dispositivos de electrotransporte transdérmico son en general de dos tipos; los que están hechos de materiales que no son reactivos electroquímicamente y los que están hechos de materiales que son reactivos electroquímicamente. Los electrodos no reactivos electroquímicamente, como el acero inoxidable, el platino y los electrodos a base de carbono, tienden a favorecer la oxidación o la reducción electroquímica del disolvente líquido en la interfaz electrodo/depósito. Cuando el disolvente es agua, la reacción de oxidación (en la interfaz del electrodo anódico) produce iones de hidronio, mientras que la reacción de oxidación (en la interfaz catódica) produce iones hidroxílicos. Por lo tanto, una grave desventaja del uso de electrodos no reactivos electroquímicamente es que se producen cambios de pH durante el funcionamiento del dispositivo debido a reacciones de oxidación y reducción del agua que ocurren en las interfaces electrodo/depósito. La oxidación y la reducción del agua puede evitarse en gran parte utilizando electrodos reactivos electroquímicamente, como se discute en las patentes de los EE.UU. 4.747.819 y 5.573.503 de Phipps y otros. Los materiales oxidables electroquímicamente preferidos para utilizar en el electrodo anódico incluyen metales tales como plata, cobre y zinc. De éstos, la plata es el más preferido ya que tiene mejor biocompatibilidad en comparación con la mayoría de los demás metales. Los materiales reductibles electroquímicamente preferidos para utilizar en el electrodo catódico incluyen haluros de metales. De éstos, los haluros de plata como el cloruro de plata son los más preferidos. Si bien estos materiales para electrodos proporcionan una solución elegante al problema de la variación del pH en los depósitos de electrotransporte, tienen su propia serie de problemas.

Los cátodos de haluros de plata producen solamente aniones de haluros (por ej., cloruro) cuando se reducen electroquímicamente (AgX \rightarrow Ag + X) cuyos aniones están presentes de manera natural en el cuerpo en cantidades importantes. Así, la introducción de los iones de cloruro desde el cátodo en el paciente no crea problemas de biocompatibilidad. Aunque los cátodos de haluros de plata son bastante biocompatibles, tienen graves desventajas.

Estas desventajas proceden en parte de los métodos utilizados para hacer los cátodos de haluros de plata según la técnica anterior. En general, los cátodos de haluros de plata según la técnica anterior se hacen por uno de varios métodos. En dos de esos métodos, se hace reaccionar una fina lámina de plata electrolíticamente con ácido clorhídrico o se sumerge en cloruro de plata fundido con el fin de formar un recubrimiento de cloruro de plata sobre la lámina. Esos recubrimientos tienden a tener un espesor limitado, limitando con ello la capacidad electroquímica de esos cátodos. Además, los recubrimientos formados de cualquiera de esas maneras son propensos a exfoliarse cuando se flexiona la lámina de plata. Otra desventaja en relación con la reacción electrolítica de la lámina de plata con ácido clorhídrico es que es un proceso muy lento y no fácilmente susceptible de fabricación comercial.

El tercer método de hacer cátodos de haluros de plata según la técnica anterior implica mezclar partículas de un haluro de plata en un ligante, tal como una matriz polimérica. Esta técnica está descrita en las patentes de los EE.UU. 5.147.297 y 5.405.317 de Myers y otros. Como el ligante polimérico es un material aislante eléctricamente, estos electrodos peliculares compuestos tienen también preferentemente rellenos conductores eléctricamente tales como partículas, escamas o fibras de carbón o de metal. Típicamente, esos cátodos compuestos comprenden por lo menos un 20% en volumen, y más típicamente por lo menos un 40% en volumen, del ligante polimérico inerte. El ligante polimérico y el relleno conductor pueden crear varios problemas en los dispositivos de electrotransporte de administración de fármacos. Por ejemplo, los ligantes poliméricos tienen una tendencia a absorber el fármaco (y/o otros excipientes no activos en la formulación del depósito de electrolito, tales como agentes antimicrobianos) del depósito de electrolito inmediatamente adyacente (es decir, donador o contraelectrodo). En algunas aplicaciones, los ligantes del electrodo donador pueden absorber hasta un 50% del agente del depósito donador. Esa absorción es problemática porque el agente absorbido no se administra a través de la superficie del cuerpo dando lugar a una terapia insuficiente o a la necesidad de cargar en exceso el depósito con el agente para compensar esa absorción. Esto significa que puede tener que cargarse en el depósito un exceso de fármaco y/o excipientes con el fin de compensar la absorción del fármaco por el ligante del electrodo. Esto aumenta la carga total de fármaco/excipiente en el sistema y hace a esos sistemas más caros, en particular con fármacos de elevado coste. En segundo lugar, cuando el relleno conductor es carbón o grafito, esos materiales tienen una afinidad muy alta hacia compuestos orgánicos y, por lo tanto, hay una fuerte tendencia a que el fármaco del depósito de fármaco adyacente sea adsorbido en la superficie del relleno conductor.

Además, los electrodos compuestos que tienen más del 20% en volumen de ligante y típicamente más del 40% en volumen del ligante son necesariamente más gruesos y tienen menor capacidad de descarga debido a la naturaleza inerte del ligante. El espesor del electrodo preocupa en particular ya que en años recientes los dispositivos de administración de electrotransporte se han hecho mucho más pequeños, en particular con el desarrollo de circuitos eléctricos miniaturizados (por ej., circuitos integrados) y pilas de poco peso más potentes (por ej., pilas de litio). Un espesor añadido es también indeseable porque supone un alejamiento de otras libertades dimensionales para el diseño del sistema, como emplear depósitos más grandes, pilas gruesas de mayor capacidad, circuitos electrónicos más avanzados y más gruesos, componentes de biorrealimentación, pantallas de LCD y otros componentes electrónicos.

Otra desventaja de los electrodos compuestos es que pueden filtrarse compuestos indeseables desde el electrodo compuesto al interior del depósito adyacente de fármaco o electrolito y, posiblemente, sobre o a través de la superficie del cuerpo. Esos compuestos indeseables pueden incluir impurezas, disolvente residual, monómero sin reaccionar, ligante disuelto y similares. Como resultado, la presencia de esos compuestos puede afectar perjudicialmente a la biocompatibilidad, eficacia y seguridad de los dispositivos de electrotransporte según la técnica anterior.

Otra desventaja más del electrodo compuesto es que pueden descargarse materiales peligrosos (por ej., disolventes) al medio ambiente en el que se fabrica el electrodo. Por ejemplo, pueden hacerse tintas de cloruro de plata mezclando cloruro de plata en partículas con poliisobutireno disuelto en un disolvente orgánico volátil. Generalmente, la mezcla se pulveriza o se aplica con rodillo sobre un substrato y se seca. A menos que el exceso de pulverización se filtre, cepille y queme, se emite a la atmósfera. Además, a medida que se seca la tinta se desprende disolvente que es difícil de captar. Por lo tanto, los materiales peligrosos para el medio ambiente utilizados para procesar electrodos basados en tinta y otros electrodos poliméricos son costosos de recuperar.

Por eso, hay una necesidad de un electrodo mejorado que comprenda un haluro de plata reductible (tal como el cloruro de plata) para sustituir a los electrodos de lámina de plata recubierta por un haluro de plata y a los electrodos compuestos poliméricos que contienen partículas de cloruro de plata, y para superar las desventajas asociadas a ellos. También hay una necesidad de un electrodo catódico reactivo electroquímicamente que tenga mejores propiedades mecánicas y mejor comportamiento de descarga catódica.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un conjunto de electrodo catódico para un dispositivo de electrotransporte adaptado para administrar un agente terapéutico (por ej., un fármaco) o extraer un analito corporal (por ej., glucosa) a través de una superficie del cuerpo tal como la piel. El conjunto de electrodo catódico incluye un electrodo catódico de haluro de plata sólido. El conjunto de electrodo catódico incluye también un depósito de electrolito 14 que se sitúa adyacente al cátodo y en relación de transmisión de iones con éste. En uso, el depósito de electrolito catódico se sitúa intermedio entre el cátodo y la superficie del cuerpo, y en relación de transmisión de iones con la superficie del cuerpo.

El electrodo catódico está constituido por lo menos por un 95% en volumen de haluro de plata, y preferentemente está constituido por substancialmente el 100% de haluro de plata. El cátodo tiene un contenido de material orgánico de menos del 1% en volumen y preferentemente está substancialmente exento de cualquier material orgánico como ligantes, adhesivos u otros polímeros. El electrodo catódico está también substancialmente exento de cualquier relleno conductor eléctricamente que pueda absorber materiales contenidos en el depósito de electrolito. Una forma particularmente preferida del electrodo catódico de haluro de plata es una fina lámina de cloruro de plata substancialmente puro que tiene un espesor de 0,05 a 0,15 mm. En los casos en que el electrodo catódico es cloruro de plata substancialmente puro, el electrodo tiene preferentemente un colector de corriente eléctricamente conductor situado contra una superficie de él.

La presente invención proporciona también un método para hacer un conjunto de electrodo catódico para ese dispositivo de electrotransporte de administración/muestreo. El método incluye la formación de un electrodo catódico de haluro de plata sólido constituido por al menos un 95% en volumen de haluro de plata y que contiene menos del 1% en volumen de materiales orgánicos y que está substancialmente exento de cualquier relleno conductor eléctricamente que absorba materiales del depósito de electrolito catódico. El electrodo se sitúa entonces al lado de un depósito de electrolito para formar el conjunto del electrodo. La fase de formación del electrodo puede realizarse mediante cualquier número de técnicas que incluyen (1) forjar partículas de haluro de plata; (2) colar haluro de plata fundido para formar una chapa y luego laminar la chapa para formar una lámina; (3) depositar una pasta de partículas de haluro de plata sobre una pantalla, extraer el líquido para formar una chapa de haluro de plata y laminar la chapa para formar una lámina; y (4) mezclar partículas de haluro de plata en un ligante orgánico, dar forma de chapa a la mezcla y luego pirolizar la chapa para quemar el ligante orgánico.

La presente invención supera las desventajas asociadas a los electrodos compuestos y a las capas de electrodos de cloruro de plata anteriores. Los electrodos de la presente invención no tienen las desventajas asociadas a los electrodos de cloruro de plata compuestos como la absorción de fármacos y/o excipientes, la introducción de contaminantes, un espesor innecesariamente grande y la emisión de disolventes durante el proceso de fabricación.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una vista en perspectiva despiezada de un dispositivo de electrotransporte que puede ser utilizado con la presente invención;

la Figura 2 es una estructura preferida para un conjunto de electrodo catódico de la presente invención; y

la Figura 3 es un gráfico que ilustra las características de descarga de un cátodo de lámina de cloruro de plata de la presente invención en comparación con un cátodo compuesto de película cargada de cloruro de plata de la técnica anterior.

Definiciones

Tal como se utiliza aquí, el término "conjunto de electrodo catódico" incluye una agrupación de por lo menos un electrodo catódico y un depósito de electrolito catódico utilizados en un dispositivo de transporte.

Tal como se utiliza aquí, los términos "cátodo" y "electrodo catódico" se utilizan de manera intercambiable para indicar el electrodo de un dispositivo de electrotransporte que está conectado eléctricamente al polo negativo de la fuente de alimentación del dispositivo.

Tal como se utiliza aquí, el término "resistencia eléctrica de la chapa" significa la resistencia superficial entre bordes opuestos de un cuadrado unidad de un material. La resistencia eléctrica de la chapa (también llamada a veces resistividad superficial en la literatura) se designa en general en la literatura mediante el símbolo \rho_{s} y se utiliza para caracterizar la circulación de corriente sobre una superficie. La resistencia a través de un cuadrado es independiente del tamaño del cuadrado y la unidad de resistencia de la chapa es el ohmio, o más superfluamente (tal como se utiliza aquí), el ohmio/cuadrado. Como una superficie conductora es siempre una capa con un espesor finito t, la resistencia de la chapa está relacionada con la resistividad de volumen, \rho_{v} de la capa mediante la siguiente ecuación: \rho_{s} = \rho_{v} : t. La resistencia de la chapa de cualquier electrodo o conductor de corriente dado puede medirse de acuerdo con los métodos descritos en The American Society for Testing and Materials (ASTM), West Conshohoken, PA, volumen 10.02, Designación Estándar de Prueba D 4496-87 (aprobada de nuevo en 1993), con el título "Método de Prueba Estándar de la Resistencia o la Conductancia en CC de Materiales Moderadamente Conductores".

Tal como se utiliza aquí, el término "superficie del cuerpo" incluye la piel, membranas mucosas y/o uñas de un animal vivo. En particular, incluye la piel de seres humanos vivos.

Tal como se utiliza aquí, el término "depósito de electrolito" significa un líquido que contiene, o que recibe durante el funcionamiento del dispositivo, iones disueltos. El término incluye soluciones salinas utilizadas en contraelectrodos catódicos y soluciones o suspensiones de fármacos en electrodos catódicos donadores. El término incluye también matrices tales como una esponja, tela o un polímero tal como un gel que contiene esa solución o suspensión. El término incluye soluciones tanto acuosas como no acuosas (por ej., soluciones de electrolito disuelto en un glicol o glicerol).

Tal como se utiliza aquí, el término "material(es) de formulación del depósito de electrolito" significa cualquier material que está contenido en el depósito del electrolito.

Tal como se utiliza aquí, el término "materiales orgánicos" significa cualquier material que contenga hidrocarburos, por ejemplo, ligantes, adhesivos u otros polímeros.

Tal como se utiliza aquí, el término "capacidad de descarga volumétrica" significa la cantidad de carga que puede hacerse pasar entre el cátodo de haluro de plata y el depósito de electrolito catódico durante la reducción electroquímica del haluro de plata por unidad de volumen del cátodo. La capacidad de descarga volumétrica tiene las unidades miliamperios-horas por centímetro cúbico del electrodo (mAh/cm^{3}).

Modos de realizar la invención

La presente invención proporciona un electrodo de haluro de plata que tiene una composición especial como electrodo catódico en un dispositivo de electrotransporte de administración o muestreo. Como en los conjuntos de electrodos catódicos tradicionales, el conjunto de electrodo catódico de la presente invención comprende un electrodo catódico situado en relación de transmisión de iones con un depósito de electrolito catódico. El depósito de electrolito, en uso, está adaptado para colocarse en relación de transmisión de iones con la superficie del cuerpo (por ej., la piel) a través de la cual debe administrarse o extraerse el agente. El electrodo de haluro de plata de la presente invención puede utilizarse, en relación con la administración de un agente terapéutico, bien como electrodo donador (por ej., para administrar un agente terapéutico aniónico) o bien como contraelectrodo (en cuyo caso el agente se administra desde un depósito donador del conjunto de electrodo anódico). Cuando el electrodo catódico de la presente invención se utiliza como electrodo donador, el depósito de electrolito catódico contendrá el agente terapéutico que debe administrarse. Cuando se utiliza como electrodo, el depósito de electrolito catódico contendrá un electrolito biocompatible, tal como salino.

El cátodo de haluro de plata de la presente invención es sólido y está constituido al menos por un 95% en volumen de haluro de plata. La elevada carga en volumen de haluro de plata da al electrodo catódico de la presente invención una capacidad de descarga volumétrica muy alta. Otra ventaja de los electrodos de haluro de plata substancialmente puros (es decir, carga de haluro de plata 100%) más preferidos de la presente invención es que es más fácil y menos caro recuperar la materia prima de haluro de plata sin utilizar que sobra del proceso de fabricación, ya que el haluro de plata no necesita ser separado y recuperado de ligantes poliméricos.

El electrodo catódico de la presente invención contiene menos del 1% en volumen de materiales orgánicos y preferentemente está substancialmente exento de cualquier material orgánico. El electrodo catódico está también substancialmente exento de cualquier relleno eléctricamente conductor como carbón y grafito que pueda absorber o adsorber cantidades significativas de fármaco y/o otros excipientes del depósito del electrolito catódico adyacente. Una excepción admisible a que la lámina esté substancialmente exenta de rellenos conductores eléctricamente es la plata metálica. La plata metálica puede estar presente en los electrodos de haluro de plata de la presente invención con el fin de mejorar su conductividad eléctrica. La plata metálica es permitida porque la plata no tiene substancialmente ninguna tendencia a adsorber fármaco y/o otros excipientes del depósito catódico adyacente. La plata metálica debe estar dispersada de manera homogénea en el electrodo catódico y debe estar presente en una cantidad de no más de aproximadamente el 5% en volumen del electrodo.

Una forma especialmente preferida del electrodo de haluro de plata de la presente invención es una chapa o lámina que tiene una relación de dimensiones, medida como la relación de la longitud más larga (l) de la chapa o lámina al espesor (t) de la chapa o lámina, de por lo menos 5 y preferentemente por lo menos 10. Lo más preferentemente, las chapas/láminas tienen un espesor de no más de aproximadamente 0,5 mm y preferentemente menos de aproximadamente 0,25 mm. Las láminas de haluro de plata son flexibles y dúctiles de manera que las láminas puedan laminarse para conseguir el espesor necesario para su uso en cualquier dispositivo de electrotransporte dado. Además, las láminas de haluro de plata son no friables, es decir no se desconchan ni desmenuzan, que era una tendencia de los cátodos de láminas de metal revestido con cloruro de plata de la técnica anterior. Una fuente comercial de cloruro de plata substancialmente puro, que se vende en forma de una tira que tiene un espesor de 0,05 mm (0,002 pulgadas), es fabricada por Engelhard-CLAL de Carteret, NJ.

El cátodo de haluro de plata de la presente invención puede estar hecho de haluros de plata tales como cloruro de plata, bromuro de plata, yoduro de plata y fluoruro de plata. De éstos, el cloruro de plata es el más preferido.

Como los electrodos de haluro de plata de la presente invención tienen un contenido de haluro de plata tan alto (\geq 95% en volumen), los electrodos tienen inherentemente una alta capacidad de descarga volumétrica. Típicamente, los electrodos de haluro de plata de la presente invención tienen una capacidad de descarga volumétrica de por lo menos aproximadamente 500 mAh/cm^{3} y más preferentemente por lo menos aproximadamente 900 mAh/cm^{3}. Por lo tanto, los cátodos de lámina de plata de la presente invención ofrecen mayores capacidades de descarga volumétrica que los cátodos compuestos que contienen elevadas cantidades (por ej., más del 40% en volumen) de materiales ligantes inertes.

Los cátodos de lámina de haluro de plata más preferidos de la presente invención tienen en general un espesor de menos de 0,5 mm y preferentemente de aproximadamente 0,05 a 0,2 mm. Incluso con láminas tan delgadas, los cátodos de lámina de haluro de plata tienen elevadas capacidades de descarga volumétrica debidas a su alto contenido de haluro de plata. Las láminas de haluro de plata preferidas pueden hacerse mediante un número de métodos diferentes ya que la invención no está limitada por ello. Por ejemplo, las láminas pueden hacerse mediante forja en la que se comprime haluro de plata en partículas a alta presión (por ej., más de 1000 kg/cm^{2}) para formar chapas flexibles delgadas. Otra técnica que puede utilizarse para hacer una lámina de haluro de plata es depositar una pasta de partículas de haluro de plata sobre una pantalla, extraer el líquido y después laminar la chapa de haluro de plata resultante. Otro método más de hacer las láminas de haluro de plata es colar haluro de plata fundido (el cloruro de plata tiene una temperatura de fusión de 455ºC) para formar una chapa y después laminar la chapa para conseguir el espesor deseado.

La Figura 1 muestra un ejemplo de dispositivo de electrotransporte de administración que puede utilizarse con el cátodo de lámina de cloruro de plata de la presente invención. El dispositivo 10 comprende una envuelta superior 16 que contiene un conjunto de placa de circuito 18, una envuelta inferior 20, electrodos 22 y 24, depósitos de gel electrolítico 26 y 28, y un adhesivo compatible con la piel 30. La envuelta superior 16 tiene alas laterales 15, y ayudan a sujetar el dispositivo 10 sobre la piel de un paciente. La envuelta superior 16 está compuesta preferentemente por un elastómero moldeable de inyección (por ej., acetato de etilenovinilo). El conjunto de tarjeta de circuito impreso 18 comprende uno o más componentes eléctricos 19 (por ej., un circuito integrado) y la pila 32. El conjunto de placa de circuito 18 está unido a la envuelta 16 mediante pasadores (que no se muestran en la Figura 1) que pasan a través de los orificios 13a y 13b, calentándose/fundiéndose los extremos de los pasadores con el fin de fijar térmicamente el conjunto de placa de circuito 18 a la envuelta 16. La envuelta inferior 20 se une a la envuelta superior 16 por medio del adhesivo 30, estando adherido el lado del adhesivo 30 distante de la piel tanto a la envuelta inferior 20 como a la envuelta superior 16, incluyendo las superficies inferiores de las alas 15.

Las salidas (que no se muestran en la Figura 1) del conjunto de placa de circuito 18 hacen contacto eléctrico con el electrodo catódico 24 (es decir, el cátodo de haluro de plata de la presente invención) y con el electrodo anódico 22 a través de los colectores de corriente 42 y 42', respectivamente. Los colectores de corriente 42 y 42' están compuestos de un adhesivo eléctricamente conductor que se adhiere a los lados distantes de la piel de los electrodos 24 y 22, respectivamente. Los lados distantes de la piel de los colectores de corriente 42 y 42' se adhieren a las salidas del circuito (que no se muestran) por la parte inferior del conjunto de la placa de circuito 18 a través de los orificios 23', 23 de las depresiones 25', 25 formadas en la envuelta inferior 20. Los electrodos 22 y 24, a su vez, están en contacto mecánico y eléctrico directo con los lados distantes de la piel de los depósitos de gel electrolítico 26 y 28. Los lados próximos a la piel de los depósitos de gel electrolítico 26 y 28 hacen contacto con la piel del paciente a través de los orificios 29', 29 del adhesivo 30.

Como se muestra en la Figura 1, el cátodo de haluro de plata 24 de la presente invención es preferentemente una capa delgada que tiene una cara que hace contacto con un colector de corriente eléctricamente conductor 42, también preferentemente en la forma de una chapa o capa delgada. Lo más preferentemente, el colector de corriente 42 hace contacto substancialmente con toda la superficie distante de la piel del cátodo 24 como se muestra mejor en la Figura 2. El colector de corriente es un material altamente conductor como una lámina de metal, una chapa de adhesivo cargada con un relleno conductor eléctricamente como carbón o partículas o fibras de metal, o una tinta o recubrimiento conductor depositado sobre una superficie del cátodo 24 o depositado sobre un substrato que se coloca contra el cátodo 24.

El dispositivo 10 tiene opcionalmente una característica que permite al paciente administrarse por sí mismo una dosis de fármaco por electrotransporte. Al oprimir el interruptor de pulsador 12, los circuitos electrónicos del conjunto de la placa de circuito 18 suministran una corriente de CC predeterminada a los electrodos/depósitos de electrolito 42', 42 y 26, 28 durante un intervalo de administración de duración predeterminada. El interruptor de pulsador 12 está situado convenientemente en el lado superior del dispositivo 10 y se actúa fácilmente a través de la ropa. Se utiliza preferentemente una doble pulsación del interrupción de pulsador 12 dentro de un corto período de tiempo, por ej., tres segundos, para activar el dispositivo para administrar el fármaco, minimizando con ello la probabilidad de una actuación inadvertida del dispositivo 10. Preferentemente, el dispositivo transmite al usuario una confirmación visual y/o audible de la iniciación del intervalo de administración del fármaco por medio de la iluminación del LED 14 y/o una señal audible procedente de, por ej., un "generador de pitidos". El fármaco se administra a través de la piel del paciente por electrotransporte, por ej., en el brazo, durante el intervalo de administración predeterminado.

El interruptor de pulsador 12, los circuitos electrónicos del conjunto de placa de circuitos 18 y la batería 32 están "sellados" adhesivamente entre la envuelta superior 16 y la envuelta inferior 20. La envuelta superior 16 está compuesta preferentemente por un material elastomérico termoplástico. La envuelta inferior 20 está compuesta preferentemente por un material de chapa de plástico o elastomérico (por ej., polietileno o copolímero de tereftalato de polietileno) que puede moldearse fácilmente para formar las depresiones 25, 25' y cortarse para formar los orificios 23, 23'. El dispositivo ensamblado 10 es preferentemente resistente al agua (es decir, a prueba de salpicaduras) y lo más preferentemente es impermeable. El sistema tiene un bajo perfil que se adapta fácilmente al cuerpo, permitiendo con ello la libertad de movimientos en y alrededor del sitio en que se usa. Los depósitos de gel electrolítico 26 y 28 están situados en el lado del dispositivo 10 en contacto con la piel y están suficientemente separados para impedir cortocircuitos accidentales durante el manejo y el uso normales.

El dispositivo 10 se adhiere a la superficie del cuerpo del paciente (por ej., la piel, por medio de un adhesivo 30 periférico es decir, que rodea la periferia de los depósitos de gel electrolítico 26 y 28). El adhesivo 30 tiene propiedades adhesivas, lo que asegura que el dispositivo 10 se mantiene en su sitio sobre el cuerpo durante la actividad normal del usuario, y sin embargo permite su retirada razonable después del período de uso predeterminado (por ej., 24 horas).

Cada uno de los depósitos de gel electrolítico 26 y 28 comprende un electrolito líquido contenido en una matriz de gel. Cuando el dispositivo 10 administra un agente terapéutico, por lo menos uno de los dispositivos de gel 26 y 28 contiene una solución o una suspensión de un fármaco. Pueden utilizarse concentraciones de fármacos en la gama de aproximadamente 1 x 10^{-4} M a 1,0 M o más, prefiriéndose las concentraciones de fármacos en la porción inferior de la gama. Los polímeros adecuados para la matriz de gel pueden comprender esencialmente cualquier material polimérico sintético iniónico y/o que se presente de manera natural. Se prefiere una naturaleza polar cuando el agente activo es polar y/o capaz de ionización, para mejorar la solubilidad del agente. Opcionalmente, la matriz de gel será esponjable en el agua. Ejemplos de polímeros sintéticos adecuados incluyen, pero no se limitan a ellos, poli(acrilamida), poli(2-hidroxietilacrilato), poli(2-hidroxipropilacrilato), poli(N-vinil-2-pirrolidona), poli(n-metilol acrilamida), poli(diacetona acrilamida), poli(2-hidroxiletilmetacrilato), poli(alcohol vinílico) y poli(alcohol alílico). Los polímeros de condensación funcionales hidroxílicos (es decir, poliésteres, policarbonatos, poliuretanos) son también ejemplos de polímeros sintéticos polares adecuados. Los polímeros polares que se presentan de manera natural (o derivados de ellos) adecuados para ser utilizados como la matriz de gel se ejemplifican con los éteres de celulosa, éteres de metilcelulosa, celulosa y celulosa hidroxilada, metilcelulosa y metilcelulosa hidroxilada, gomas tales como guar, algarroba, karaya, xantan, gelatinas y derivados de ellas. Los polímeros iónicos pueden utilizarse también para la matriz con la condición de que los contraiones disponibles sean iones de fármacos u otros iones que tengan carga opuesta con relación al agente activo.

Tal como se utiliza aquí, el término "agente" incluye tanto los agentes que se muestrean del cuerpo, por ej., con fines de diagnóstico, como los agentes terapéuticos que se administran desde el dispositivo al cuerpo con el fin de conseguir un efecto terapéutico. En el contexto de agentes de muestreo con fines de diagnóstico, el agente puede ser cualquier analito corporal que incluya electrolitos o glucosa que se muestree con el fin de realizar una prueba de diagnóstico tal como la medida de la glucosa en la sangre. En el contexto de la administración de un agente terapéutico, el término "agente" se utiliza de manera intercambiable con "fármaco", y se pretende dar a cada uno su interpretación razonable más amplia en la técnica como cualquier sustancia activa terapéutica que, cuando se administra a un organismo vivo, produce un efecto deseado, habitualmente beneficioso. Por ejemplo, "agente" incluye compuestos y moléculas terapéuticas de todas las categorías terapéuticas incluyendo, pero sin limitarse a ello, antiinfecciosos (como antibióticos y antivíricos), analgésicos (como fentanil, sulfentanil, buprenorfina y combinaciones analgésicas), anestésicos, antiartríticos, antiasmáticos (como terbutalina), antiepilépticos, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarréicos, antihistamínicos, antiinflamatorios, antimigrañosos, preparados antimareos (como escopolamina y ondansetron), antineoplásicos, antiparkinsonianos, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos (incluyendo gastrointestinales y urinarios), anticolinérgicos, simpatomiméticos, xantina y sus derivados, preparados cardiovasculares (incluyendo bloqueadores de canales de calcio como nifedipino), beta-agonistas (como dobutamina y ritodrina), betabloqueantes, antiarrítmicos, antihipertensores (como atenolol), inhibidores de ECA (como lisinopril), diuréticos, vasodilatadores (incluyendo generales, coronarios, periféricos y cerebrales), estimulantes del sistema nervioso central, preparados contra la tos y los resfriados, descongestionantes, diagnósticos, hormonas (como hormonas paratiroideas), hipnóticos, inmunosupresores, relajantes musculares, parasimpatolíticos, parasimpatomiméticos, prostaglandinas, proteínas, péptidos, psicoestimulantes, sedantes y tranquilizantes.

El dispositivo de electrotransporte de la presente invención puede también administrar fármacos y/o agentes incluyendo baclofeno, beclometaxona, betametaxona, buspirona, cromolin sodio, diltiazem, doxazosina, droperidol, encainida, fentanil, hidrocortisona, indometacina, quetoprofeno, lidocaína, metotrexato, metoclopramida, miconazol, midazolam, nicardipino, piroxicam, prazosina, escopolamina, sufentanil, terbutalina, testosterona, tetracaína y verapamilo.

El dispositivo de electrotransporte de la presente invención puede administrar también péptidos, polipéptidos, proteínas y otras macromoléculas. Esas moléculas son conocidas en la técnica por ser difíciles de administrar transdérmicamente o transmucosamente debido a su tamaño. Por ejemplo, esas moléculas pueden tener pesos moleculares en la gama de 300 a 40.000 daltons que incluyen, pero sin limitarse a ellos, LHRH y sus análogos (como buserelina, goserelina, gonadorelina, nafrelina y leuprólida), GHRH, GHRF, insulina, insulinotropina, heparina, calcitonina, octreótida, endorfina, TRH, NT-36 o N-[[(s)-4-oxo-2-acetilvinil]carbonil]L-histidil-L-prolinamida], liprecina, hormonas pituitarias (como HGH, HMG, HCG, acetato de desmopresina), luteoideos foliculares, a-ANF, factor de liberación del factor de crecimiento (GFRF), b-MSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaína, colecistoquinina, gonadotrofina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de la agregación plaquetaria), glucagón, hirulog, hialuronidasa, interferón, interleuquina-2, menotropinas (como urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptoquinasa, activador de plasminógeno del tejido, uroquinasa vasopresina, desmopresina, análogos de ACTH, ANP, inhibidores de liberación de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormonas antidiuréticas, antagonistas de hormonas antidiuréticas, antagonistas de bradiquinina, CD4, ceredasa, CSF, enquefalinas, fragmentos de FAB, supresores de péptidos de IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores estimulantes de colonias, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de la hormona paratiroidea, antagonistas de prostaglandina, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosin alfa-1 antitripsina (recombinante) y TGF-beta.

Si bien la invención ha sido descrita conjuntamente con las realizaciones específicas preferidas de la misma, debe entenderse que la descripción anterior así como los ejemplos que siguen están destinados a ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención estarán claros para los expertos en la técnica.

Ejemplo comparativo

Se hizo un cátodo de lámina de cloruro de plata (Cátodo A) forjando pelets de AgCl con un espesor aproximado de pelet de aproximadamente 0,05 a 0,4 mm (2 a 16 milésimas de pulgada). Los pelets se forjaron a aproximadamente 6200 kg/cm^{2} (88.000 lb/pul.^{2}) durante aproximadamente 7 segundos a temperatura ambiente obteniendo una lámina forjada con un espesor de 0,1 mm (0,004 milésimas de pulgada). La lámina presentaba buena flexibilidad y podía doblarse 90º y recuperarse durante varios ciclos sin romperse. La lámina tenía una área de 0,195 cm^{2}. La lámina de cloruro de plata se descargó catódicamente adhiriendo una chapa de un adhesivo eléctricamente conductor a una superficie de la lámina. El adhesivo estaba conectado eléctricamente al polo negativo de un galvanostato. Se colocó la superficie libre de la lámina contra una formulación de gel electrolítico líquido que comprendía un 10% de hidroxietilcelulosa y 0,1 M de NaCl, y el resto era agua desionizada. Se conectó eléctricamente un ánodo de lámina de plata al polo positivo del galvanostato y se colocó contra la superficie libre del gel. El Cátodo A se descargó catódicamente a 0,47 mA/cm^{2}. Durante la descarga, se midió la tensión del Cátodo A con relación a los electrodos de cuasirreferencia de Ag/AgCl y se dibujó en la Figura 3. La lámina tenía un tiempo de descarga, medido por el tiempo que se necesitó para que la tensión aumentara por encima de aproximadamente 0,5 voltios, de 23,5 horas. Además, el Cátodo A presentaba una capacidad de descarga volumétrica de 1040 mAh/cm^{3}, utilizando (es decir reduciendo electroquímicamente) el 100% del cloruro de plata.

Se probó un cátodo de película compuesta de cloruro de plata (Cátodo B) de una manera idéntica a la antes descrita. El Cátodo B estaba compuesto por un 55% en volumen de caucho de poliisobutileno (PIB) que era una mezcla 50:50 de un PIB de alto peso molecular (1,2 millones de daltons) y un PIB de bajo peso molecular (35.000 daltons), un 25% en volumen de partículas de cloruro de plata y un 20% en volumen de fibras de carbono. El Cátodo B tenía un espesor de 0,15 mm (es decir, el espesor del Cátodo B era un 50% superior al espesor del Cátodo A) y una área de 2 cm^{2} (es decir, el área del Cátodo B era aproximadamente 10 veces el área del Cátodo A). El Cátodo B se descargó catódicamente a 0,3 mA/cm^{2}. Durante la descarga, se midió la tensión del Cátodo B con relación a los electrodos de cuasirreferencia de Ag/AgCl y se dibujó también en la Figura 3. El cátodo de película compuesta tenía un tiempo de descarga, medido por el tiempo que se necesitó para que la tensión aumentara por encima de aproximadamente 0,5 voltios, de sólo 14,6 horas. Además, se probó el Cátodo B en condiciones más favorables (es decir, más grueso, mayor área y menor densidad de corriente) que el Cátodo A. Incluso en estas condiciones de prueba más desfavorables, el tiempo de descarga del Cátodo B siguió siendo significativamente más corto (es decir, menos capacidad de descarga) que el tiempo de descarga del Cátodo A. Además, debido a que la carga en volumen de cloruro de sodio en el Cátodo B era sólo del 25% (en contraste con el 100% de carga en volumen para el Cátodo A), el Cátodo B presentaba una capacidad de descarga volumétrica de sólo 260 mAh/cm^{3}, aun cuando el 100% del cloruro de plata se redujo electroquímicamente.

Habiendo así descrito en general nuestra invención y descrito en detalle ciertas realizaciones preferidas, se verá fácilmente que pueden ser hechas diversas modificaciones de la invención por personas expertas en esta técnica sin apartarse del alcance de esta invención y que está limitada únicamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

1. Un dispositivo de electrotransporte (10) para administrar o tomar muestras de un agente a través de una superficie del cuerpo, teniendo el dispositivo un conjunto de electrodo anódico (22, 26), un conjunto de electrodo catódico (24, 28) y una fuente de alimentación eléctrica (32), estando ambos conjuntos de electrodos conectados eléctricamente a la fuente de alimentación, comprendiendo el conjunto de electrodo catódico, un electrodo catódico de haluro de plata sólido (24) y un depósito de electrolito catódico (28) situado adyacente a y en relación de transmisión de iones con el electrodo catódico, estando situado el depósito de electrolito en uso entre el electrodo y la superficie del cuerpo, y en relación de transmisión de iones con la superficie del cuerpo, estando caracterizado el electrodo catódico (24) por: al menos el 95% en volumen de haluro de plata, teniendo el electrodo un contenido de material orgánico de menos del 1% en volumen y estando sustancialmente exento de cualquier relleno eléctricamente conductor que absorba materiales de la formulación del depósito de electrolito catódico.

2. El dispositivo (10) de la reivindicación 1, en el que el electrodo (24) consiste esencialmente en haluro de plata.

3. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 ó 2, en el que el haluro de plata se selecciona de un grupo consistente en cloruro de plata, bromuro de plata, yoduro de plata y fluoruro de plata.

4. El dispositivo (10) de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el electrodo (24) está en contacto con un colector de corriente (42) teniendo el colector de corriente una resistencia eléctrica de la chapa que es inferior a la mitad de la resistencia de la chapa del electrodo de haluro de plata.

5. El dispositivo (10) de la reivindicación 4, en el que el colector de corriente (42) se selecciona de un grupo consistente en láminas de metal, un adhesivo conductor eléctricamente, una tinta conductora y un recubrimiento conductor.

6. El dispositivo (10) de la reivindicación 1, 3, 4 ó 5, en el que el electrodo (24) contiene además hasta aproximadamente un 5% en volumen de plata metálica dispersa de manera homogénea en el electrodo.

7. El dispositivo (10) de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el electrodo (24) tiene la forma de una chapa con un espesor de menos de 0,5 mm.

8. El dispositivo (10) de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el electrodo (24) tiene una capacidad de descarga volumétrica de por lo menos 500 mAh/cm^{3}.

9. El dispositivo (10) de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el electrodo (24) es una chapa de haluro de plata forjada.

10. El dispositivo (10) de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente es un agente terapéutico que está adaptado para ser administrado transdérmicamente por el dispositivo.

11. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente es un analito corporal que está adaptado para ser extraído transdérmicamente por el dispositivo.

12. Un método para hacer un conjunto de electrodo catódico (24, 28) según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 6 a 9 para un dispositivo de electrotransporte (10) para administrar o tomar muestras de un agente a través de una superficie del cuerpo, teniendo el dispositivo un conjunto de electrodo anódico (22, 26), un conjunto de electrodo catódico y una fuente de alimentación eléctrica, estando conectados eléctricamente ambos conjuntos de electrodos a la fuente de alimentación, comprendiendo el método la formación de un electrodo catódico de haluro de plata sólido (24) y la colocación de un depósito de electrolito catódico (28) adyacente a y en relación de transmisión de iones con el electrodo.

13. El método de la reivindicación 12, incluyendo poner en contacto al electrodo (24) con un colector de corriente (42), teniendo el colector de corriente una resistencia eléctrica de la chapa que es inferior a la mitad de la resistencia de la chapa del electrodo de haluro de plata.

14. El método de la reivindicación 13, en el que el colector de corriente (42) se selecciona del grupo consistente en láminas de metal, un adhesivo conductor eléctricamente, una tinta conductora y un recubrimiento conductor.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, incluyendo hacer el electrodo de haluro de plata (24) por al menos uno de los siguientes medios: (1) forjar partículas de cloruro de plata para formar un electrodo en forma de lámina; (2) colar haluro de plata fundido para formar una chapa y laminar la chapa para formar el electrodo; (3) depositar una pasta líquida de partículas de haluro de plata sobre una pantalla, extraer el líquido para formar una chapa de haluro de plata y laminar la chapa; y (4) mezclar partículas de haluro de plata en un ligante orgánico, formar un chapa de ligante cargado con haluro de plata y pirolizar la chapa para quemar substancialmente el ligante para formar la lámina.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el haluro de plata es cloruro de plata.