ES2230066T3 - Aerosoles dosificadores con isobutano como propelente. - Google Patents
Aerosoles dosificadores con isobutano como propelente.Info
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Abstract
Aerosol dosificador a base de una suspensión que comprende un principio activo antiasmático seleccionado de la serie de los glucocorticoides o sus derivados, isobutano licuado a presión como único propelente y sustancias tensioactivas solubles en isobutano licuado a presión seleccionadas del grupo que comprende el ácido oleico, los ésteres o ésteres parciales de los ácidos grasos de 6 a 22 átomos de carbono con un alcohol alifático polivalente o los anhídridos cíclicos de estos alcoholes y los derivados polioxietilenados o polioxipropilenados de dichos ésteres.
Description
Aerosoles dosificadores con isobutano como
propelente.
El objeto de la presente invención son aerosoles
dosificadores con principios activos antiasmáticos e isobutano
licuado a presión o su mezcla con tensioactivos como propelente, así
como la utilización de estos aerosoles para el tratamiento de
enfermedades alérgicas en el hombre y animales.
Desde hace décadas se fabrican y utilizan envases
conteniendo gases a presión para aplicación de aerosoles, más
conocidos como aerosoles dosificadores, utilizando gases licuados a
presión o gases comprimidos como propelente. Estos aerosoles
dosificadores se componen por lo general de un envase de presión,
preferentemente de metal o de vidrio, con un sistema de válvula
para la extracción del contenido y el medio a pulverizar
propiamente dicho. Este medio, también denominado solución de
principio activo, puede ser de naturaleza muy variable. En la
mayoría de los casos el contenido del envase comprende el principio
activo a pulverizar y un propelente en forma de gas licuado a
presión. En un caso ideal este gas, o mezclas de gases, deberían
ser miscibles con el principio activo en cualquier proporción para
que se forme una sola fase líquida, o bien debería formar una buena
suspensión por agitación con el principio activo para que se forme
sobre ella una fase gaseosa. Según el medio que contenga, el
aerosol dosificador se utiliza en los sectores de la cosmética y de
la medicina o también como pulverizador ambientador, pulverizador de
insecticida y aplicaciones similares.
Los propelentes de estos aerosoles tienen que
cumplir determinadas condiciones. En ningún caso deben reaccionar
con el medio y no deben ser irritantes ni tóxicos. Los
clorofluorocarbonos, de forma abreviada CFC, se han revelado
particularmente adecuados. Se trata de sustancias químicas en forma
gaseosa o líquida de características particularmente ventajosas. Su
estabilidad química es muy alta, son incombustibles e inocuas para
el hombre y los animales. Para los aerosoles dosificadores
antiasmáticos se utilizan habitualmente los tipos R 11, R 114 y R
12. Presentan el inconveniente de degradar el ozono, lo cual obliga
a suprimir totalmente a largo plazo la fabricación y utilización de
estos productos de acuerdo con los convenios internacionales. Esto
ha obligado a buscar soluciones alternativas para su sustitución.
Los medios alternativos tienen que ser cualitativamente
equivalentes a los CFC, ser particularmente inocuos y además
compatibles con el medio ambiente. Pero los CFC alternativos,
también muy extendidos, parcialmente halogenados denominados
H-CFC y H-FC no cumplen estas
condiciones. Su compatibilidad con el medio ambiente es mejor, pero
todavía presentan una degradación del ozono de aproximadamente el
5%. A esto hay que añadir un inconveniente particular en la
aplicación como propelente para los fines indicados. En algunos
casos, especialmente en la utilización de principios activos
antiasmáticos, es preciso utilizar tensioactivos para dispersar
mejor el principio activo en el propelente. Si bien estos
tensioactivos se disuelven en los CFC, no se disuelven en los
propelentes alternativos del tipo H-FC, de modo que
siempre es preciso añadir en estos casos un disolvente polar.
En la patente DE 41 32 176 se describen aerosoles
dosificadores con isobutano como propelente. El isobutano licuado a
presión es compatible con el medio ambiente y disuelve las
sustancias tensioactivas que se añaden habitualmente, p. ej., a los
aerosoles dosificadores antiasmáticos, sin necesidad de añadir otro
disolvente. Por tanto, el isobutano cumple las condiciones
anteriormente indicadas. Exceptuando el DNCG, que está entre los
antiinflamatorios no esteroideos, los principios activos utilizados
en la DE 41 32 176 pertenecen a la clase de sustancias de los
derivados de isoprenalina, los denominados
\beta-simpatomiméticos. Por el contrario, todavía
no se conocen aerosoles dosificadores con principios activos
esteroideos e isobutano como propelente.
En la solicitud WO93/04671 se describe además una
composición de aerosol que contiene como propelente
n-butano o dimetiléter o una mezcla de ambos. Como
sustancias tensioactivas se utilizan fosfatidos de glicerol. Pueden
añadirse también otras sustancias auxiliares propelentes
adicionales como el propano o el isobutano.
En la patente US 52 92 499 se encuentra una guía
general para la fabricación de aerosoles medicinales, que comprenden
un propelente, una sustancia tensioactiva y un principio activo
farmacéutico. Según esta se mezclan las sustancias tensioactivas
con el principio activo, el propelente y agua en una proporción que
permite la formación en el propelente de micelas reversibles que
contienen el principio activo.
En consecuencia, un objetivo de la presente
invención consistía en poner a punto aerosoles dosificadores que
contuvieran, junto a un principio activo de la clase de los
glucocorticoides, un propelente que, además de ser compatible con el
medio ambiente, fuera capaz de disolver sustancias tensioactivas que
se añaden habitualmente, p. ej. a los aerosoles antiasmáticos, sin
añadir ningún otro disolvente.
Este objetivo se alcanzó sorprendentemente con
isobutano como propelente, una sustancia tensioactiva y un principio
activo según las características de la reiv. 1.
Los medios tensioactivos se seleccionan entre los
ésteres o ésteres parciales de los ácidos grasos de 6 a 22 átomos de
C con un alcohol alifático polivalente o anhídridos cíclicos de
estos alcoholes o entre los derivados polioxietilenados o
polioxipropilenados de dichos ésteres.
El propio ácido oleico también puede utilizarse
como tensioactivo de acuerdo con la presente invención.
Además del ácido oleico se prefieren
tensioactivos como los oleatos de sorbitán, particularmente Span
85.
Como principios activos para los aerosoles
dosificadores según la invención cabe citar los glucocorticoides
conocidos, entre los que cabe citar particularmente cortisona,
prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona,
prednilideno, fluocortolona, parametasona, dexametasona,
betametasona, beclometasona, budesonida y/o sus derivados activos
antiasmáticos. También pueden utilizarse mezclas de estos principios
activos. Los preferidos según la invención son los
glucocorticoides, los cuales han demostrado tener carácter
antiasmático, p. ej., derivado de beclometasona y/o budenosida.
Las mezclas propelentes apropiadas se componen de
0,05 a 5,88% en peso, preferiblemente de 0,5 a 2,0% en peso del
tensioactivo no iónico y 94,12 a 99,95% en peso, preferiblemente de
97,0 a 99,4% en peso de isobutano. Al utilizar el tensioactivo no
iónico particularmente adecuado, Span 85, para la fabricación de
los aerosoles dosificadores según la invención se han revelado como
ventajosas las formulaciones siguientes:
| Formulación 1 | Glucocorticoide | 1,00% - 10,00% |
| Span 85 | 0,50% - 5,00% | |
| Isobutano | 98,50% - 85,00% | |
| Formulación 2 | Glucocorticoide I | 1,00% - 10,00% |
| Glucocorticoide II | 0,50% - 5,00% | |
| Span 85 | 0,50% - 5,00% | |
| Isobutano | 98,00% - 80,00% | |
| Formulación 3 | Glucocorticoide | 0,20% - 1,00% |
| Span 85 | 0,05% - 5,00% | |
| Isobutano | 99,75% - 98,50% | |
| Formulación 4 | Glucocorticoide | 0,50% - 3,00% |
| Span 85 | 0,50% - 5,00% | |
| Isobutano | 99,00% - 92,00% |
Se prefieren las siguientes mezclas de aerosol,
en las que 1 dosis de aerosol contiene las cantidades
siguientes:
| Aerosol dosificador 1 | Glucocorticoide | 3,35% (200 mg) |
| Span 85 | 2,35% (140 mg) | |
| Isobutano | 94,30% (5630 mg) | |
| Aerosol dosificador 2 | Glucocorticoide I | 3,35% (200 mg) |
| Glucocorticoide II | 1,66% (100 mg) | |
| Span 85 | 3,52% (210 mg) | |
| Isobutano | 91,46% (5460 mg) | |
| Aerosol dosificador 3 | Glucocorticoide | 0,71% (60 mg) |
| Span 85 | 0,18% (15 mg) | |
| Isobutano | 99,11% (8395 mg) | |
| Aerosol dosificador 4 | Glucocorticoide | 1,66% (100 mg) |
| Span 85 | 2,32% (140 mg) | |
| Isobutano | 96,03% (5800 mg) |
Cuando se utiliza ácido oleico como tensioactivo
se prefiere emplear de 0,01 a 0,11% en peso. Se ha comprobado la
ventaja de utilizar ácido oleico en la siguiente formulación:
| Formulación 5 | Glucocorticoide | 0,10% - 0,50% |
| Ácido oleico | 0,01% - 0,10% | |
| Isobutano | 99,89% - 99,40% |
Se prefiere una mezcla de aerosol, en la que 1
dosis de aerosol contiene las cantidades siguientes:
| Aerosol dosificador 5 | Glucocorticoide | 0,35% (30 mg) |
| Ácido oleico | 0,03% (3 mg) | |
| Isobutano | 99,62% (8550 mg) |
La budenosida se ha revelado como principio
activo particularmente apropiado según la invención. Como
tensioactivo se utiliza preferiblemente Span 85. La siguiente
formulación ha resultado tener ventajas:
| Formulación 6 | Budenosida | 0,10% - 1,00% |
| Span 85 | 0,50% - 2,00% | |
| Isobutano | 97,00% - 99,40% |
Un aerosol dosificador de budenosida con 0,2 mg
de principio activo/pulverización contiene, p. ej., las cantidades
siguientes por dosis de aerosol:
| Aerosol dosificador 6 | Budenosida | 0,70% (40 mg) |
| Span 85 | 1,23% (70 mg) | |
| Isobutano | 98,07% (5590 mg) |
Un aerosol dosificador de budenosida con 0,05 mg
de principio activo/pulverización contiene, p. ej., las cantidades
siguientes por envase de aerosol:
| Aerosol dosificador 7 | Budenosida | 0,18% (10 mg) |
| Span 85 | 1,22% (70 mg) | |
| Isobutano | 98,60% (5620 mg) |
Los aerosoles según la invención también pueden
fabricarse mezclando los distintos componentes en condiciones tales
que el propelente y el tensioactivo estén en fase líquida y el
principio activo en fase sólida.
La suspensión de principio activo se introduce a
presión a través de la válvula en el envase bien afianzado, el cual
está a temperatura ambiente al empezar el proceso de llenado. La
suspensión tiene una temperatura aproximada de -8 a -10°C. A
continuación se introduce el propelente, que limpia al mismo tiempo
la válvula.
Los aerosoles dosificadores según la invención
pueden utilizarse en el tratamiento de personas y animales,
particularmente en el tratamiento de enfermedades alérgicas de las
vías respiratorias como el asma o la rinitis alérgica (fiebre del
heno), preferiblemente por inhalación oral o nasal.
Claims (17)
1. Aerosol dosificador a base de una suspensión
que comprende un principio activo antiasmático seleccionado de la
serie de los glucocorticoides o sus derivados, isobutano licuado a
presión como único propelente y sustancias tensioactivas solubles en
isobutano licuado a presión seleccionadas del grupo que comprende el
ácido oleico, los ésteres o ésteres parciales de los ácidos grasos
de 6 a 22 átomos de carbono con un alcohol alifático polivalente o
los anhídridos cíclicos de estos alcoholes y los derivados
polioxietilenados o polioxipropilenados de dichos
ésteres.
ésteres.
2. Aerosol dosificador según la reivindicación
1, caracterizado por estar formado el principio activo
antiasmático por cortisona, prednisona, prednisolona,
metilprednisolona, triamcinolona, prednilideno, fluocortolona,
parametasona, dexametasona, betametasona, beclometasona, budesonida
y/o sus derivados activos antiasmáticos y/o sus
mezclas.
mezclas.
3. Aerosol dosificador según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por estar formada la
sustancia tensioactiva por ácido oleico u oleatos de sorbitán,
particularmente Span 85.
4. Aerosol dosificador según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por corresponder a la
formulación
\vskip1.000000\baselineskip
5. Aerosol dosificador según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por corresponder a la
formulación
\vskip1.000000\baselineskip
6. Aerosol dosificador según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por corresponder a la
formulación
\vskip1.000000\baselineskip
7. Aerosol dosificador según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por corresponder a la
formulación
\vskip1.000000\baselineskip
8. Aerosol dosificador según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por estar compuesto
por
\vskip1.000000\baselineskip
9. Aerosol dosificador según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por estar compuesto por
\vskip1.000000\baselineskip
10. Aerosol dosificador según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por estar compuesto
por
\vskip1.000000\baselineskip
11. Aerosol dosificador según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por estar compuesto
por
\vskip1.000000\baselineskip
12. Aerosol dosificador según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por corresponder a la
formulación
\vskip1.000000\baselineskip
13. Aerosol dosificador según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por estar compuesto
por
\vskip1.000000\baselineskip
14. Aerosol dosificador según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por corresponder a la
formulación
\vskip1.000000\baselineskip
15. Aerosol dosificador según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por estar comprendido
por
\vskip1.000000\baselineskip
16. Aerosol dosificador según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por estar comprendido
por
17. Procedimiento para la fabricación de
aerosoles dosificadores según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado por mezclar el propelente, el
tensioactivo líquido y el principio activo sólido y por comprimir la
suspensión líquida a través de la válvula de pulverización del
envase, el cual está a temperatura ambiente en el momento de
iniciarse el proceso de llenado y por limpiar finalmente la válvula
del envase dosificador mediante posterior llenado con
propelente.
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