ES2230139T3 - Procedimiento de preparacion de compuestos de benzoperhidroisoindol. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de compuestos de benzoperhidroisoindol.Info
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Abstract
Un procedimiento de preparación de los compuestos de la **fórmula**, bajo la forma de sus isómeros ópticos en la que A representa o bien un radical fenilo condensado con el núcleo de isoindol y en este caso R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, de halógeno o un radical alquilo, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboniloxi, mercapto, alquiltio, alquilsulfonilo o alquilsulfinilo, amino, alquilamino o dialquilamino, alquiloxicarbonilamino, carboxi, alquiloxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo, formilo, alquilcarbonilo, ciano o trifluorometilo, o bien A representa un sistema monocíclico o, bi-, o tri-cíclico condensado, para el cual cada ciclo, saturado o no, contiene de 4 a 7 miembros, y para el cual al menos uno de los ciclos contiene de 1 a 4 heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados independientemente entre los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en este caso R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno. Ar representa un radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos que contienen 1 a 4 átomos de carbono, alquenilos que contienen 2 a 4 átomos de carbono, hidroxi, mercapto, alquiltio, alquilsulfonilo o alquilsulfinilo, amino, alquilamino o dialquilamino, formilo, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo, ciano o trifluorometilo, alcoxi que contiene 1 a 4 átomos de carbono, cuya porción alquilo está eventualmente perhalogenada.
Description
Procedimiento de preparación de compuestos de
benzoperhidroisoindol.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento de preparación de compuestos de tipo
benzoperhidroisoindol de la fórmula general (I)
Los compuestos de la fórmula general y su
actividad como inhibidores de la
farnesil-transferasa están descritos en las
solicitudes WO 98/29390, FR 2772764.
La proteína farnesil-transferasa
es una enzima que cataliza la transferencia del grupo farnesilo del
pirofosfato de farnesilo (FPP) al resto de cisteína terminal de la
secuencia tetrapeptídica CAAX de un cierto número de proteínas y en
particular de la proteína p21Ras, que expresa el oncogén
ras.
El oncogén ras (H-, N- o
K-ras) es conocido por desempeñar un papel
clave en las vías de señalización celular y en los procesos de
división celular. La mutación del oncogén ras o su
sobreexpresión se asocia a menudo al cáncer humano: la proteína
p21Ras mutada se encuentra en numerosos cánceres humanos y
principalmente en más del 50% de los cánceres de colon y en el 90%
de los cánceres de páncreas (Kohl et al., Science, 260,
1834-1837, 1993).
La inhibición de la
farnesil-transferasa y en consecuencia de la
farnesilación de la proteína p21Ras bloquea la capacidad de la
proteína p21Ras mutada para inducir la proliferación celular y para
transformar las células normales en células cancerosas.
Por otra parte, se ha demostrado que los
inhibidores de la farnesil-transferasa son
igualmente activos sobre las líneas celulares tumorales que no
expresan ras mutado ni sobreexpresado, pero presentan la
mutación de un oncogén o la sobreexpresión de una oncoproteína cuya
vía de señalización utiliza la farnesilación de una proteína, tal
como un ras normal (Nagasu et al., Cancer Research
55, 5310-5314, 1995; Sepp-Lorenzino
et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995)
o tal como rhoB (Wei et al., Molecular and Cellular
Biology, 19, 1831-1840, 1999).
Los inhibidores de la
farnesil-transferasa son inhibidores de la
proliferación celular y por consiguiente agentes
anti-tumorales y
anti-leucémicos.
En las solicitudes WO 98/29390, FR 2772764 está
igualmente descrito el procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula general (I): Según este procedimiento, los
compuestos finales se obtienen bajo la forma de mezcla racémica que
necesita una separación posterior de los enantiómeros que
constituyen esta mezcla. Sigue por tanto una etapa suplementaria
delicada, que tiene como consecuencia la disminución del rendimiento
global con relación al producto de partida y a cada uno de los
reactivos.
Según la presente invención, se ha descubierto un
procedimiento que permite obtener directamente los productos de la
fórmula general (I) bajo la forma de isómeros ópticos, sin llevar a
cabo la separación. Este procedimiento comprende una etapa
enzimática que permite la resolución enantiomérica de los compuestos
de la fórmula general (I).
La presente invención se refiere por tanto a un
procedimiento de preparación de los isómeros ópticos de los
compuestos descritos en las solicitudes WO 98/29390, FR 2772764
incorporadas aquí como referencia.
Los compuestos susceptibles de ser preparados por
el procedimiento según la presente invención son los compuestos de
la fórmula general (I):
en la
que:
- A representa:
- \bullet
- o bien un radical fenilo condensado con el núcleo de isoindol
y en este
caso:
- R_{3} y R_{4}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, de halógeno o un
radical alquilo, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboniloxi, mercapto,
alquiltio, alquilsulfonilo o alquilsulfinilo, amino, alquilamino o
dialquilamino, alquiloxicarbonilamino, carboxi, alquiloxicarbonilo,
carbamoilo, alquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo, formilo,
alquilcarbonilo, ciano o
trifluorometilo,
preferiblemente, o bien R_{3} y
R_{4} representan cada uno un átomo de hidrógeno, o bien uno de
los símbolos R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno y el
otro de los símbolos R_{3} o R_{4} representa un radical metoxi,
y más ventajosamente en la posición 5 del núcleo
benzoperhidroisoindol;
muy ventajosamente, R_{3} y
R_{4} representan cada uno un átomo de
hidrógeno;
conteniendo el alquilo, para el
conjunto de los radicales que tienen un grupo alquilo, propuestos en
la definición de R_{3} y R_{4}, 1 a 4 átomos de
carbono.
- \bullet
- o bien A representa un sistema monocíclico o, bi-, o tri-cíclico condensado, para el cual cada ciclo, saturado o no, contiene de 4 a 7 miembros, y para el cual al menos uno de los ciclos contiene de 1 a 4 heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados independientemente entre los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; este sistema heterocíclico, eventualmente sustituido puede estar condensado con el núcleo de isoindol por 2 cualesquiera de sus átomos adyacentes; A representa preferiblemente un sistema mono- o bicíclico aromático de 5 a 9 miembros que contiene un átomo de nitrógeno o de azufre; A puede ser igualmente seleccionado de forma no limitativa entre los radicales siguientes: tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, cromenilo, indolilo, o quinolilo, así como sus isómeros iso;
preferiblemente, A representa un
radical tienilo,
indolilo;
ventajosamente según la invención,
A representa
tienilo;
y en este caso R_{3} y R_{4}
representan un átomo de
hidrógeno.
- Ar representa
- -
- un radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos que contienen 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, alquenilos que contienen 2 a 4 átomos de carbono, hidroxi, mercapto, alquiltio, alquilsulfonilo o alquilsulfinilo, amino, alquilamino o dialquilamino, formilo, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo, ciano o trifluorometilo, alcoxi que contiene 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi, cuya porción alquilo está eventualmente perhalogenada, tal como trifluorometoxi, o
- -
- un radical fenilo condensado con un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados entre los átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, pudiendo ser seleccionado el sistema bicíclico así formado principalmente entre los radicales 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo o 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo o el 2,3-dihidrobenzopiran-6-ilo o benzotienilo o
- -
- un radical policíclico aromático o no aromático, tal como el 1- o 2-naftilo o el 5-indanilo, o el 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo
- -
- un radical heterocíclico aromático o no aromático de 5 a 12 miembros que incorpora uno o varios heteroátomos seleccionados entre los átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, unido al ciclo condensado por un enlace carbono-carbono, estando sustituido dicho radical, si se presenta el caso, con uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos, alquenilos que contienen 2 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi que contiene 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio, alquilsulfonilo o alquilsulfinilo, amino, alquilamino o dialquilamino, formilo, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo, ciano o trifluoro-metilo,
preferiblemente, Ar representa un
radical
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo
o
2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo,
o benzotienilo o un radical fenilo eventualmente sustituido en las
posiciones 2 y/o 4, preferiblemente con un átomo de halógeno o un
radical metilo, trifluorometilo o metoxi; en particular, el radical
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo,
benzotienilo; muy ventajosamente, Ar representa un radical fenilo
eventualmente sustituido en la posición 4 con un radical metilo, o
en las posiciones 2,4 con un átomo de
halógeno,
conteniendo el alquilo para el
conjunto de estos radicales, 1 a 4 átomos de
carbono,
- R representa
un radical de la fórmula
general
-(CH_{2})_{m}
\
X_{1}-(CH_{2})_{n}-Z
en la
que:
- X_{1} representa un simple enlace o un átomo
de oxígeno o de azufre,
- m representa un número entero igual a 0 ó
1,
- n representa un número entero igual a 0, 1 ó
2,
- uno o varios radicales metilenos que pueden
estar sustituidos con un radical carboxi, alcoxicarbonilo,
carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, conteniendo el alquilo para el conjunto
de estos radicales, 1 a 4 átomos de carbono,
- Z representa
- un radical
carboxi,
- un radical COOR_{6}, en el cual
R_{6} representa un radical alquilo lineal o ramificado que
contiene 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilo,
o
- un radical de la fórmula
CON(R_{7})(R_{8}) en el
que
- R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos
de
{}\hskip0.6cm carbono y
{}\hskip0.6cm carbono y
- R_{8} representa
- un átomo de
hidrógeno,
- un radical
hidroxi,
- un radical arilsulfonilo, tal
como fenilsulfonilo, eventualmente sustituido con uno o varios
átomos o radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los
átomos de halógeno y los radicales alquilos, alquiloxi, conteniendo
el alquilo, para estos radicales, 1 a 4 átomos de
carbono,
- un heterociclo de 5 a 7 miembros
que incorpora uno o varios heteroátomos seleccionados entre los
átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo estar dicho
heterociclo unido por un
heteroátomo,
- un radical amino eventualmente
sustituido con uno o dos radicales, idénticos o diferentes
seleccionados entre los
radicales
- -
- alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono,
- -
- arilo, tal como fenilo, eventualmente sustituido con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales alquilo, alquiloxi conteniendo el alquilo, para estos radicales, 1 a 4 átomos de carbono,
- -
- heterociclilo de 5 a 7 miembros y que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados entre los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre,
- -
- arilcarbonilo, tal como benzoilo, eventualmente sustituido con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales alquilo, alquiloxi, conteniendo el alquilo, para estos radicales, 1 a 4 átomos de carbono,
- un radical alquiloxi que contiene
1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada eventualmente
sustituido con un radical
fenilo,
- un radical alquilo lineal o
ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo,
eventualmente sustituido con un radical amino, alquilamino,
dialquilamino, hidroxi, alcoxi que contiene 1 a 4 átomos de carbono,
mercapto, alquiltio, alquiloxicarbonilo, carboxi, ciano, un radical
aromático mono- o policíclico que tiene de 5 a 12
miembros, que incorpora o no, uno o varios heteroátomos
seleccionados entre los átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre
eventualmente sustituido, pudiendo ser dicho radical aromático
principalmente el radical 2-, o 3-, o 4-piridilo,
preferiblemente el 3-piridilo o el
4-piridilo, o el N-óxido de piridina, o pudiendo ser
igualmente un radical fenilo eventualmente sustituido con uno o
varios átomos de halógeno o con uno o varios grupos hidroxi, amino,
o trifluorometilo, o con uno o varios radicales alquilo o alquenilo,
alcoxi, alquiltio, alquilamino, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo
con C2 a C4, carbamoilo, alquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo cuya
parte alquilo tiene C1 a C8, formilo o incluso un radical
1-naftilo o 2-naftilo
o,
preferiblemente, R representa un
radical carboxi, o un radical -COOMe, o incluso un
radical -CON(R_{7})(R_{8}) para el cual cuando
R_{7} representa un átomo de hidrógeno, R_{8} representa un
radical metilo sustituido con el radical
3-piridilo;
muy ventajosamente, R representa un
radical
carboxi;
con una preferencia muy particular,
R representa un radical -CON(R_{7})(R_{8})
para el cual cuando R_{7} representa un átomo de hidrógeno,
R_{8} representa un radical metilo sustituido con el radical
3-piridilo;
- Z representa
- un radical
PO(OR_{9})_{2} en el que R_{9} representa un
átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que
contiene 1 a 6 átomos de carbono,
o
- un radical
-NH-CO-T en el que T
representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o
ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono eventualmente
sustituido con un radical amino, carboxi, alquiloxicarbonilo,
hidroxi, alquiloxi, mercapto o alquiltio, o
bien
- un
radical
teniendo como
contra-ion un anion, tal como el
trifluorometanosulfonato,
conteniendo el alquilo para el
conjunto de los radicales que tienen un grupo alquilo, propuestos en
la definición de Z, 1 a 4 átomos de
carbono.
- R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical
alquilo, un radical alquiloxi, tal como metoxi, cada uno
eventualmente sustituido con un radical dialquilamino en los cuales
cada parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono o forma con el
átomo de nitrógeno un heterociclo saturado que contiene 5 ó 6
miembros, un radical alquiltio, un radical alquiloxicarbonilo, o
bien
situados en orto uno con
relación al otro, R_{1} y R_{2} forman un heterociclo saturado o
no saturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno y oxígeno, eventualmente sustituido con un átomo de
halógeno o con un radical alquilo o
alquiloxi,
preferiblemente, uno de los
símbolos R_{1} o R_{2} representa un átomo de hidrógeno y el
otro de los símbolos representa un radical metoxi, y más
ventajosamente fijado en la posición orto del ciclo
fenílico,
conteniendo el alquilo para el
conjunto de los radicales que tienen un grupo alquilo, propuestos en
la definición de R_{1} y R_{2}, 1 a 4 átomos de
carbono.
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo, un radical alquiltio, conteniendo el alquilo para
la definición de R_{5}, 1 a 4 átomos de carbono;
preferiblemente, R_{5} representa
un átomo de hidrógeno o un radical
metilo;
muy ventajosamente, R_{5}
representa un átomo de
hidrógeno;
- X representa un átomo de oxígeno o de azufre o
un grupo -NH-, -CO-, metileno,
alquen-1,1-diilo tal como vinildiilo
o cicloalcan-1,1-diilo que contiene
3 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente, X representa un
grupo metileno o
vinildiilo,
de forma particularmente ventajosa,
X representa el grupo
vinildiilo,
y
- Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre,
preferiblemente, Y representa un
átomo de
oxígeno,
sus isómeros ópticos así como las
sales del producto de la fórmula general
(I).
En las definiciones que preceden y en las que
siguen,
- los radicales o porciones "alquilo que
contiene 1 a 8 átomos de carbono", o "alquilo C1 a C8"
definen los radicales metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, heptilo, octilo y los isómeros iso, sec, terc
correspondientes,
los radicales o porciones "alquilo que contiene
1 a 6 átomos de carbono", o "alquilo C1 a C6" definen los
radicales metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y los
isómeros iso, sec, terc correspondientes,
los radicales o porciones "alquilo que contiene
1 a 4 átomos de carbono", o "alquilo C1 a C4" definen los
radicales metilo, etilo, propilo, butilo, y los isómeros iso,
sec, terc correspondientes
- "alquenilos que contienen 2 a 4 átomos de
carbono" definen los radicales vinilo, alilo,
propen-2-ilo,
buten-1-ilo o
buten-2-ilo o
buten-3-ilo, y los isómeros iso
correspondientes
- "alcoxi que contiene 1 a 4 átomos de
carbono" define los radicales metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, y
los isómeros iso, sec, terc correspondientes
- "alcoxicarbonilo C2 a C4" define los
radicales metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, y los
isómeros iso, sec, terc correspondientes.
Preferiblemente, los compuestos susceptibles de
ser preparados por el procedimiento según la invención presentan una
fórmula general (I) para la cual:
A representa
- \bullet
- o bien un radical fenilo condensado al ciclo de isoindol y R_{3} y R_{4} representan un átomo de hidrógeno,
- \bullet
- o bien un radical tienilo y R_{3} y R_{4} representan un átomo de hidrógeno,
Ar representa un radical
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo
o
2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo,
benzotien-2-ilo o un radical fenilo
eventualmente sustituido, preferiblemente en la posición 4, con un
radical metilo, trifluorometilo, metoxi, o con un átomo de cloro o
de bromo, o en la posición 3-, 4- o 2-, 4- con
un átomo de cloro;
R representa un radical carboxi, o un radical
-COOMe, o incluso un radical
-CON(R_{7})(R_{8}) para el cual cuando R_{7}
representa un átomo de hidrógeno, R_{8} representa un radical
metilo sustituido con el radical 3-piridilo,
uno de los símbolos R_{1} o R_{2} representa
un átomo de hidrógeno y el otro de los símbolos representa un
radical metoxi, y más ventajosamente fijado en la posición
orto del ciclo fenílico,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
radical metilo,
X representa un grupo metileno o vinildiilo,
Y representa un átomo de oxígeno;
bajo la forma de sus isómeros
ópticos así como sus
sales
Según la invención, los compuestos de la fórmula
general (I) se presentan preferiblemente bajo la forma
dextrógira.
Se puede citar según la invención, todo compuesto
de la fórmula general (I) seleccionado individualmente entre:
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9-a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-(2-metoxifenil)propenil-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[(2-metoxifenil)acetil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[(2-metoxifenil)acetil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico
(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[(2-metoxifenil)acetil]-9-(4-metilsulfanilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico
(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-fluorofenil)-2-[(2-metoxifenil)acetil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[(2-metoxifenil)acetil]-9-(3-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(3-metoxifenil)-2-[(2-metoxifenil)acetil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(3,4-dimetilfenil)-4,9-etano-2-[(2-metoxifenil)acetil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(3,4-dimetilfenil)-4,9-etano-2-[(2-metoxifenil)acetil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
3a-N-bencilcarbamoil-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
3a-carbamoil-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hidroxamato
de bencilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hidroxámico-(3
aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-piridilmetil)-carboxamida-(3aRS,4SR,
9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(4-piridilmetil)-carboxamida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hidroxamato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N',N'-dimetilcarbohidrazida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-fenilcarbohidrazida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N',N'-pentametilencarbohidrazida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-3a-fenilsulfonilaminocarbonil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(N-oxo-3-piridil)metil-carboxamida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-(4-metoxifenil)carbohidrazida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-metil,N'-fenilcarbohidrazida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-(2-metilfenil)carbohidrazida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo (3aRS, 4SR, 9SR,9aRS),
ácido
9-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-[N-(3-piridilmetil)carboxamida-(3aRS,
4SR,9SR,9aRS),
9-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(2-tienilmetil)carboxamida(3aRS,
4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[(2-metoxifenil)acetil]-9-(3,4,5-trimetilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(2-metilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,
4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-trifluorometilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-trifluorometilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-trifluorometilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(4-piridilmetil)-carboxamida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-trifluorometilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-benzoil-carbohidrazida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-trifluorometilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-fenil-carbohidrazida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(2-naftil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(2-naftil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,
9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(5-metil-2-tienil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(5-metil-2-tienil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(4-bromofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(4-bromofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR.9SR,
9aRS),
ácido
9-(3,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,
4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-clorofenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(4-clorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,
4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metoxi-3-metilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(3-indolil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-isopropilfenil)-2-[(2-metoxifenil)acetil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,
9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-isopropilfenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,
9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(3-tienil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(4-etilfenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-etilfenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 9SR,9aRS),
9-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-piridilmetil)carboxamida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(4-fluorofenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-fluorofenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(3-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(3-metilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(3,4-dimetilfenil)-4,9-etano-2[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido-9-(3,4-dimetilfenil)-4,9-etano-2[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,
4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-piridilmetil)-carboxamida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-fenilcarbohidrazida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hidroxámico(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-(3-piridil)carbohidrazida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-tienilmetil)-carboxamida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácidos
2-{4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonilamino(3aRS,4SR,9SR,9aRS),}-fenilacéticos-(RS),
y (SR),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-trifluorometoxifenil)-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(3-bromofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(3-bromofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(3-fluorofenil-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(3-fluorofenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil])2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(3-fluorofenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-[N-(3-piridilmetil)carboxamida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(3-clorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(3-clorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(3-clorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-[N-(3-piridilmetil)carboxamida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(3-N,N-dimetilaminofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(3-N,N-dimetilaminofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
clorhidrato de
9-(3-aminofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]2,3,3a,4,9,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(4-N,N-dimetilaminofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(4-cianofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(3-cianofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-5-metoxi-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-9-(4-metilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-5-metoxi-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2[2-(2-metoxifenil)-2-propenil]-4-metil-9-(4-metoxifenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(benzotien-2-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(2,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-fenil-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
ácido
4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-(4-metilfenil)2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
ácido
4,8^{-}etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-(4-trifluorometilfenil)-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
N-bencil-4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-(4-trifluorometilfenil)-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxamida-(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-10-(4-metilfenil)2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H-indolo[2,3-f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,10SR,
10aRS),
N-(3-piridil)metil-4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxamida(3aRS,4SR,8SR,8aRS),.
4,8-etano-8-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
ácido
4,8-etano-8-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,8SR,8aRS),.
N-(3-piridil)metil-8-(benzo-1,4-dioxan-6-il)-4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxamida-(3aRS,
4SR, 8SR, 8aRS),
bajo la forma racémica o sus isómeros ópticos así
como sus sales.
En lo que precede y en lo que sigue, la expresión
"isómero óptico" o forma ópticamente activa define la forma
pura de dicho isómero óptico o eventualmente la mezcla de los
isómeros ópticos "enriquecida", es decir que contiene
mayoritariamente dicho isómero óptico o dicha forma.
Más preferiblemente, se puede citar también según
la invención, todo compuesto de la fórmula general (I) seleccionado
individualmente entre:
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(benzotien-2-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(2,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(3,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(4-bromofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-clorofenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS),
ácido
4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-(4-metilfenil)2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
bajo la forma de sus isómeros ópticos así como
sus sales.
Como un isómero óptico muy particularmente
ventajoso de los compuestos de la fórmula general (I) según la
invención, se puede citar todo compuesto elegido aisladamente
entre:
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(benzotien-2-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(2,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(3,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(4-bromofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,
9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-clorofenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS),
ácido
4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-(4-metilfenil)2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
o sus sales.
Según las solicitudes WO 98/29390 y FR2772764, el
procedimiento de preparación de los productos de la fórmula general
(I) utiliza el intermedio de la fórmula general (X):
en la que A, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} son como se han definido en la fórmula general (I),
bajo la forma racémica, llevando a productos posteriores igualmente
bajo la forma
racémica.
Según la presente invención, la estereoquímica de
los productos de la fórmula general (X) bajo la forma racémica se
puede resolver, formando los isómeros ópticos (X') de los productos
de la fórmula general (X).
Esta etapa permite utilizar las etapas
posteriores del procedimiento de preparación a partir de los
isómeros ópticos de la fórmula (X') de los productos de la fórmula
general (X).
en la que A, R_{3}, R_{4},
R_{5} y R^{6} se definen como
anteriormente.
Se entiende que las otras etapas posteriores del
procedimiento descritas aquí antes y más adelante, permanecen sin
cambios y se pueden realizar de la misma manera sobre la mezcla
racémica (X) o sobre los isómeros ópticos de los compuestos de la
fórmula general (X').
El procedimiento de preparación que utiliza la
resolución enantiomérica del compuesto (X') es más sencillo y más
competente que el que utiliza la mezcla racémica del compuesto (X):
en efecto, esta vía permite evitar la etapa final de separación de
los enantiómeros de la mezcla racémica y permite igualmente aumentar
el rendimiento global mientras que economiza la cantidad de
reactivos utilizados en las etapas posteriores a la etapa
enzimática. Este procedimiento forma parte igualmente de la presente
invención.
Los isómeros ópticos de la fórmula general (X')
se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula general
(X) de la siguiente manera:
La separación de los isómeros ópticos de la
fórmula general (X') de los compuestos de la fórmula general (X) se
puede efectuar a partir de los compuestos de la fórmula general (X)
bajo la forma de mezcla racémica, de manera ventajosa por
desdoblamiento enzimático.
Muy ventajosamente, se ha descubierto según la
invención que la resolución enantiomérica se puede obtener
efectuando una reacción enzimática enantioespecífica.
Como enzima se puede utilizar preferiblemente una
enzima que permite separar los enantiómeros de la fórmula general
(X') con la estereoquímica deseada, tales como los levógiros de los
otros enantiómeros, tales como los dextrógiros o sus derivados.
Según la invención, la enzima a utilizar se elige
entre las lipasas, esterasas o proteasas.
Preferiblemente, se utiliza una lipasa o una
esterasa para preparar el producto de la fórmula general (X') bajo
la forma levógira.
Preferiblemente, se utiliza una proteasa o una
lipasa para preparar el producto de la fórmula general (X') bajo la
forma dextrógira.
Las lipasas, esterasas y proteasas y sus
utilizaciones están principalmente descritas en Enzyme catalysis in
organic synthesis, K. Drauz et al., VCH.
Entre las lipasas y esterasas que permiten
obtener el producto de la fórmula general X' bajo la forma levógira,
se prefiere
Chirazyme® L2 (comercializada por Boehringer
Mannheim), Lipase PS C (comercializada por Amano Enzymes), ESL 01
(comercializada por Recombinant Biocatalyst), SP 525 (comercializada
por Novo Nordisk), Chirazyme® L6 (comercializada por Boehringer
Mannheim), Esterase 30000 (comercializada por Gist Brocades).
Entre las proteasas y lipasas que permiten
obtener el producto de la fórmula general X' bajo la forma
dextrógira, se prefiere:
Pronase® (Boehringer Mannheim), Subtilisin (Novo
Nordisk), Alacalase 2,4 L (Novo Nordisk), Protease Nagarse (Sigma),
EH 16 (Altus Biologics), EH 15 (Altus Biologics), EH 11 (Altus
Biol.), Lipase M (Amano Enzymes).
Las enzimas utilizadas pueden estar disponibles
comercialmente, o ser derivadas de microorganismos convenientes, que
pueden ser seleccionados por ejemplo en el Catálogo de la American
Type Culture Collection (ATCC), eventualmente modificados
genéticamente, según los métodos clásicos conocidos por los expertos
en la técnica, incluyendo principalmente la utilización de las
enzimas aisladas o de extractos celulares. Preferiblemente, se
utiliza una proteasa para preparar el producto de la fórmula general
(X') bajo la forma dextrógira.
Las lipasas, esterasas y proteasas y sus
utilizaciones están principalmente descritas en Enzyme catalysis in
organic synthesis, K. Drauz et al., VCH.
Generalmente, la reacción se lleva a cabo a
partir de una mezcla de una solución que contiene el producto de la
fórmula general (X) bajo la forma racémica, en un disolvente
orgánico hidrocarbonado tal como el ciclohexano, y de una solución
acuosa de hidrogenofosfato de potasio, preferiblemente ajustada a pH
comprendido entre 6 y 8, por ejemplo con ayuda de ácido fosfórico,
al que se añade una solución acuosa de la enzima apropiada.
Generalmente, la concentración del producto de la
fórmula general (X) en la mezcla de reacción está comprendida entre
5 y 50 g/l.
Preferiblemente, el volumen de la solución
orgánica representa 10 a 30% del volumen total de la solución
acuosa.
Preferiblemente, la cantidad de enzima utilizada
en la mezcla de reacción está comprendida entre 0,4 y 4 MU/l (1 MU:
unidad de actividad enzimática).
Generalmente, la reacción se realiza a una
temperatura comprendida entre 20 y 40ºC, con agitación y su progreso
puede ser seguido por HPLC quiral. Después la fase orgánica puede
ser eventualmente separada de la fase acuosa y seguidamente
clarificada por adición de un disolvente o una mezcla de disolventes
apropiados, como por ejemplo los alcoholes alifáticos tal como el
etanol.
Muy ventajosamente, ha sido descubierto según la
invención, que la lipasa de Candida Antartica "fracción B",
como por ejemplo la enzima Chirazyme® L2 comercializada por
Boehringer Mannheim, puede efectuar la reacción llevando al
compuesto de la fórmula general (X') con un exceso enantíomérico
superior al 90%.
Muy ventajosamente, ha sido descubierto según la
presente invención que los compuestos de la fórmula general (X')
bajo la forma levógira permitían acabar directamente en los
compuestos de la fórmula general (I), bajo la forma dextrógira,
descritos como particularmente ventajosos en las solicitudes WO
98/29390 y FR2772764.
La presente invención se refiere
igualmente a la utilización del compuesto de la fórmula general (X')
para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) bajo
la forma de isómeros ópticos:
Las etapas posteriores del procedimiento se
realizan después sobre el isómero óptico de la fórmula general (X')
de la misma forma que para el procedimiento descrito en las
solicitudes WO 98/29390 y FR2772764 utilizando la mezcla racémica de
la fórmula general (X).
A saber:
El producto de la fórmula general (X') se
transforma en un producto de la fórmula general (IX), bajo la forma
de los isómeros ópticos, preferiblemente el isómero levógiro:
en la que A, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} son tal como se han definido en la fórmula general
I, G_{1} representa un grupo protector de la función amina, tal
como bencilo, por acción de una
N-trialquilsililmetil-N-alcoximetil-amina
que lleva un grupo protector de la función amina tal como un radical
bencilo, como la
N-trimetilsililmetil-N-n-butoximetil-bencilamina
que puede ser preparada en las condiciones descritas en Chem. Pharm.
Bull., 276
(1985).
Generalmente, la reacción se efectúa en un
disolvente orgánico tal como un hidrocarburo alifático halogenado
como el diclorometano en presencia de un ácido fuerte tal como el
ácido trifluoroacético a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los productos de la fórmula general (IX) bajo la
forma de isómeros ópticos se utilizan después según el procedimiento
descrito en las solicitudes WO 98/29390 y FR2772764 según las vías
posibles que llevan a los productos de la fórmula general (I) bajo
la forma de isómeros ópticos.
- 1.
- Según una primera vía, los productos de la fórmula general (I) bajo la forma de isómeros ópticos, se pueden obtener a partir de los productos de la fórmula general (IX), por ciclación del núcleo cicloperhidroisoindol pasando por los compuestos de la fórmula general (III)
bajo la forma de isómeros ópticos,
preferiblemente el isómero
dextrógiro,
en la que:
- A, Ar, R, R_{3}, R_{4} y R_{5} se definen
según la fórmula general I y
- G_{1} representa un átomo de hidrógeno,
después indiferentemente por acoplamiento de la
cadena lateral, y eventualmente modificación del sustituyente R.
Los productos de la fórmula general (I) para los
cuales
- Y representa un átomo de oxígeno o de azufre
y
- X representa un grupo -CO-,
metileno, alquen-1,1-diilo tal como
vinildiilo o cicloalcano-1,1-diilo
que contiene 3 a 6 átomos de carbono,
se pueden obtener por la acción de un ácido de la
fórmula general (II):
en la
que:
- R_{1}, R_{2} se definen según la fórmula
general I y X se define como precedentemente y
- Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre,
de su éster metílico o de un derivado de este
ácido tal como un halogenuro o el anhídrido, sobre un producto de la
fórmula general (III)
en la
que:
- A, Ar, R, R_{3}, R_{4} y R_{5} se definen
según la fórmula general I y
- G_{1} representa un átomo de hidrógeno (que
puede ser obtenido a partir de un producto de la fórmula general
(III) en la que G_{1} representa un grupo protector de una función
amino tal como un radical bencilo, benciloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo o viniloxicarbonilo por
hidrogenolisis en presencia de un catalizador tal como paladio sobre
carbón, cuando G_{1} representa un radical bencilo o
benciloxicarbonilo, o por hidrólisis en medio ácido, cuando G_{1}
representa un radical terc-butoxicarbonilo,
viniloxicarbonilo o benciloxicarbonilo).
En el texto que sigue, la definición para la que
G_{1} representa un radical bencilo no se da más que a título
ilustrativo, y es evidente para los expertos en la técnica la
adaptación de los diversos protocolos a los otros grupos protectores
de una función amino tal como un radical bencilo,
benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o
viniloxicarbonilo
Generalmente, la reacción del producto de la
fórmula general (II) bajo la forma de ácido sobre el producto de la
fórmula general (III) se lleva a cabo operando en un disolvente
orgánico tal como un hidrocarburo alifático halogenado tal como el
diclorometano en presencia de un agente de condensación tal como el
clorhidrato de
1-etil-3-[3-(dimetilamino)-propil]carbodiimida,
la 1,3-diciclohexilcarbodiimida o el
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
y eventualmente de un agente de activación tal como el
hidroxibenzotriazol a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Generalmente, la reacción del producto de la
fórmula general (II) bajo la forma de éster metílico sobre un
producto de la fórmula general (III) se lleva a cabo operando en un
disolvente orgánico tal como el dioxano o un hidrocarburo alifático
halogenado tal como el diclorometano a una temperatura comprendida
entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Generalmente, la reacción del producto de la
fórmula general (II) bajo la forma de halogenuro sobre el producto
de la fórmula general (III) se lleva a cabo operando en un
disolvente orgánico tal como un hidrocarburo alifático halogenado
tal como el diclorometano en presencia de una base (amina alifática
terciaria) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura
de reflujo de la mezcla de reacción.
Generalmente, la reacción del producto de la
fórmula general (II) bajo la forma de anhídrido sobre el producto de
la fórmula general (III) se lleva a cabo operando en un disolvente
orgánico tal como un hidrocarburo alifático halogenado como el
diclorometano en presencia de una base (amina alifática terciaria,
piridina o 4-dimetilaminopiridina) a una temperatura
comprendida entre 0 y 50ºC.
Además, al final de la reacción de II sobre III,
se puede eventualmente, cuando R representa o contiene un radical
-COOR_{6} o
-PO(OR_{9})_{2} con R_{6} y R_{9}
representando un radical alquilo,
- proceder a una saponificación del producto
obtenido para lograr un producto de la fórmula general (I) en la que
R representa o contiene un radical carboxi o
- proceder a la transformación por medio de un
agente nucleófilo del producto obtenido para lograr un producto de
la fórmula general (I) en la que R representa o contiene un radical
-PO_{3}H_{2}.
Generalmente la saponificación de un producto de
la fórmula general (I) en la que R representa o contiene un éster de
la fórmula general -COOR_{6} para lograr un producto de
la fórmula general (I) en la que R representa o contiene un radical
carboxi se lleva a cabo por medio de una base mineral tal como sosa
o potasa o el carbonato de sodio en un disolvente orgánico tal como
un alcohol como metanol o etanol o un éter tal como dioxano, a una
temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del
disolvente.
Generalmente la transformación de un producto de
la fórmula general (I) en la que R representa o contiene un radical
PO(OR_{9})_{2} en un producto de la fórmula
general (I) en la que R representa o contiene un radical
PO_{3}H_{2} se lleva a cabo por la acción de un agente
nucleófilo tal como un halogenuro (yoduro) de trialquilsililo
(trimetilsililo) o de un halogenuro de sodio o de litio (yoduro de
sodio) en presencia de un trialquilhalógenosilano
(trimetilclorosilano, trimetilbromosilano) operando en un disolvente
tal como tetracloruro de carbono o acetonitrilo a una temperatura
comprendida entre 0 y 50ºC o por calentamiento con un halogenuro de
un metal alcalino (yoduro de sodio), seguido de una hidrólisis.
La presente invención se refiere igualmente a la
utilización de los productos de la fórmula general (III) en el
procedimiento reivindicado:
bajo la forma de isómeros ópticos,
preferiblemente el isómero
dextrógiro:
en la que:
- Ar, R, R_{3}, R_{4}y R_{5} se definen
según la fórmula general I y
- G_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector de una función amino, tal como bencilo.
Los productos de la fórmula general (I) en la
que:
- Y representa un átomo de oxígeno o de azufre
y
- X representa un átomo de oxígeno
se pueden obtener por la acción de un formiato de
halógeno o de un tioformiato de halógeno de la fórmula general
(IV):
en la
que:
- Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre,
- R_{1} y R_{2} se definen como
precedentemente y
- Hal representa un átomo de halógeno,
sobre un producto de la fórmula general
(III).
Generalmente, la reacción del halogenuro de la
fórmula general (IV) sobre el producto de la fórmula general (III)
se lleva a cabo en medio orgánico o hidro-orgánico
tal como una mezcla de dioxano-agua en presencia de
una base mineral (sosa) u orgánica (trietilamina) a una temperatura
comprendida entre 0 y 50ºC.
De la misma forma que precedentemente, cuando R
representa o contiene un radical -COOR_{6} o
-PO(OR_{9})_{2}, es posible saponificar
el producto obtenido para lograr un producto de la fórmula general
(I) en la que R representa o contiene un radical carboxi o
transformar por medio de un agente nucleófilo el producto obtenido
en un producto de la fórmula general (I) en la que R representa o
contiene un radical -PO_{3}H_{2}.
Los productos de la fórmula general (I) en la
que:
- Y representa un átomo de oxígeno o de azufre
y
- X representa un grupo NH
se pueden obtener por la acción de un isocianato
o de un isotiocianato de la fórmula general (V)
en la
que:
Y representa un átomo de oxígeno o de azufre
y
R_{1} y R_{2} se definen según la fórmula
general I
sobre un producto de la fórmula general (III) tal
como se ha definido precedentemente.
Generalmente, la reacción del producto de la
fórmula general (V) sobre el producto de la fórmula general (III) se
lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como
tetrahidrofurano o tolueno en presencia de un agente de activación
tal como la 4-dimetilamino-piridina
o la 4-pirrolidino-piridina a una
temperatura comprendida entre 0 y 50ºC.
La reacción de V sobre II es seguida
eventualmente, cuando R representa o contiene un radical
-COOR_{6} o
-PO(OR_{9})_{2} en los que R_{6} o
R_{9} representan un radical alquilo, por la saponificación del
producto obtenido para lograr un producto de la fórmula general (I)
en la que R representa o contiene un radical carboxi o por la
transformación por medio de un agente nucleófilo del producto
obtenido para lograr un producto de la fórmula general (I) en la que
R representa o contiene un radical -PO_{3}H_{2}. La
transformación eventual de los radicales -COOR_{6} y
PO(OR_{9})_{2} respectivamente por los radicales
carboxi y PO_{3}H_{2} se efectúa en las condiciones descritas
precedentemente.
Los productos de la fórmula general (I) en la
que:
- R representa un radical de la fórmula
general
-(CH_{2})_{m}
\
X_{1}-(CH_{2})_{n}-Z
con X_{1}, m y n definidos como
precedentemente
y
representando Z un radical -COOR_{6}
con R_{6} representando un radical alquilo lineal o ramificado que
contiene 1 a 3 átomos de carbono,
se pueden obtener por esterificación de un
producto de la fórmula general (I) en la que Z representa un radical
carboxi.
Generalmente, la esterificación se lleva a cabo
por medio de un alcohol de la fórmula general
R_{6}-OH en la que R_{6} se define como
precedentemente operando en medio ácido o por medio de un halogenuro
de alquilo de la fórmula general R_{6}-Hal en la
que Hal representa un átomo de halógeno (yodo) operando en medio
alcalino (carbonato de metal alcalino o
alcalino-térreo tal como el carbonato de cesio)
operando en un disolvente orgánico tal como la dimetilformamida a
una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC.
Los productos de la fórmula general (I) en la
que:
R representa un radical de la fórmula general
-(CH_{2})_{m}-X_{1}-(CH_{2})_{n}-Z
en la
que:
X_{1}, m y n se definen como precedentemente
y
Z representa un radical
-CON(R_{7})(R_{8})
en el que:
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de
carbono y
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de
carbono eventualmente sustituido con un radical amino, alquilamino
que contiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada
parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que contiene
1 a 4 átomos de carbono, alquiltio que contiene 1 a 4 átomos de
carbono, alquiloxicarbonilo cuya parte alquilo contiene 1 a 4 átomos
de carbono, carboxi, ciano, fenilo eventualmente sustituido con uno
o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los
radicales alcoxi que contienen 1 a 4 átomos de carbono o
trifluorometilo, 1- o 2-naftilo,
2- o 3-furilo, 2- o
3-tienilo, 4- o
5-imidazolilo o 4- o
5-tiazolilo, 2-, 3- o
4-piridilo, o un radical indanilo o cromanilo
o bien
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de
carbono y
R_{8} representa un radical hidroxi, amino,
alquiloxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o
ramificada eventualmente sustituido con un radical fenilo,
alquilamino o dialquilamino en los que las partes alquilo contienen
de 1 a 4 átomos de carbono,
o bien preferiblemente en el que
- R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de
carbono y
- R_{8} representa
- \quad
- - un átomo de hidrógeno,
- \quad
- - un radical hidroxi,
- \quad
- - un radical arilsulfonilo, tal como fenilsulfonilo, eventualmente sustituido con uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos, alquiloxi, conteniendo el alquilo, para estos radicales, 1 a 4 átomos de carbono,
- un heterociclo de 5 a 7 miembros que incorporan
uno o varios heteroátomos seleccionados entre los átomos de
nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo estar ligado dicho heterociclo
por un heteroátomo,
- un radical amino eventualmente sustituido con
uno o dos radicales, idénticos o diferentes seleccionados entre los
radicales
- \quad
- - alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono,
- \quad
- - arilo, tal como fenilo, eventualmente sustituido con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales alquilo, alquiloxi conteniendo el alquilo, para estos radicales, 1 a 4 átomos de carbono,
- \quad
- - heterociclilo de 5 a 7 miembros y que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados entre los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \quad
- - arilcarbonilo, tal como benzoilo, eventualmente sustituido con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales alquilo, alquiloxi, conteniendo el alquilo, para estos radicales, 1 a 4 átomos de carbono,
- un radical alquiloxi que contiene 1 a 6 átomos
de carbono en cadena lineal o ramificada eventualmente sustituido
con un radical fenilo,
- un radical alquilo lineal o ramificado que
contiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, eventualmente
sustituido con un radical amino, alquilamino, dialquilamino,
hidroxi, alcoxi que contiene 1 a 4 átomos de carbono, mercapto,
alquiltio, alquiloxicarbonilo, carboxi, ciano, un radical aromático
mono- o policíclico que tiene de 5 a 12 miembros, que
incorpora o no, uno o varios heteroátomos seleccionados entre los
átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre eventualmente sustituido,
pudiendo ser dicho radical aromático principalmente el radical 2-, o
3-, o 4-piridilo, preferiblemente el
3-piridilo o el 4-piridilo, o el
N-óxido de piridina, o pudiendo ser igualmente un radical fenilo
eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o con
uno o varios grupos hidroxi, amino, o trifluorometilo, o con uno o
varios radicales alquilo o alquenilo, alcoxi, alquiltio,
alquilamino, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo con C2 a C4,
carbamoilo, alquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo cuya parte alquilo
tiene C1 a C8, formilo o incluso un radical
1-naftilo o 2-naftilo,
preferiblemente R_{7} representa un átomo de
hidrógeno, R_{8} representa un radical metilo sustituido con el
radical 3-piridilo,
se pueden obtener por la acción de un producto de
la fórmula general
HN(R_{7})(R_{8})
en la que R_{7} y R_{8} se
definen como
anteriormente
sobre un producto de la fórmula general (I) en la
que Z representa un radical carboxi.
Es particularmente ventajoso
- o bien hacer reaccionar en primer lugar el
cloruro de oxalilo con un compuesto de la fórmula general (I) en el
que R representa un radical carboxi en solución en diclorometano
para formar como intermedio el cloruro de ácido, y después hacer
reaccionar el compuesto de la fórmula general
HN(R_{7})(R_{8}), eventualmente en presencia de una base
tal como la trietilamina,
- o bien hacer reaccionar directamente el
compuesto de la fórmula general HN(R_{7})(R_{8}) con un
compuesto de la fórmula general (I) en el que R representa un
radical carboxi en un disolvente orgánico tal como un alcohol
(etanol) o un disolvente halogenado tal como diclorometano en
presencia de un agente de condensación tal como el
N,N'-carbonildiimidazol, la
1,1-diciclohexilcarbodiimida, el clorhidrato de
1-etil-3-[3(dimetilamino)propil]carbodiimida,
el hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
a una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC.
Cuando al menos uno de los símbolos R_{7} y
R_{8} está sustituido con un radical amino, es particularmente
ventajoso protegerle con un grupo protector tal como un radical
terc- butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
bencilo previamente a la condensación de la amina de la fórmula
general HN(R_{7})(R_{8}) sobre el ácido apropiado y
después reemplazar el grupo protector por un átomo de hidrógeno por
ejemplo por hidrogenolisis por medio de hidrógeno en presencia de un
catalizador tal como paladio sobre carbón, cuando representa un
radical bencilo o benciloxicarbonilo, o por hidrólisis en medio
ácido, cuando representa un radical
terc-butoxicarbonilo o
benciloxicarbonilo.
Cuando al menos uno de los símbolos R_{7} y
R_{8} está sustituido con un radical carboxi, es particularmente
ventajoso protegerle con un grupo protector tal como un radical
alquilo eventualmente sustituido con un radical fenilo tal como el
radical bencilo previamente a la condensación de la amina de la
fórmula general HN(R_{7})(R_{8}) sobre el ácido apropiado
y después reemplazar el grupo protector por un átomo de hidrógeno
por ejemplo por hidrogenolisis por medio de hidrógeno en presencia
de un catalizador tal como paladio sobre carbón, o por
saponificación en las condiciones descritas anteriormente.
Cuando, en el producto de la fórmula general (I),
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que
contiene 1 a 6 átomos de carbono y R_{8} representa un radical
alquiloxi sustituido con un radical fenilo, el reemplazamiento del
radical alquiloxi, sustituido con un radical fenilo, por un radical
hidroxi, efectuado
- o bien por hidrogenolisis en presencia de un
catalizador tal como paladio sobre carbón,
- o bien por tratamiento con cloruro de aluminio
en presencia de anisol en un disolvente orgánico tal como el
nitrometano a una temperatura comprendida entre -20ºC y
temperatura ambiente cuando el radical alquilo sustituido con un
radical fenilo es un radical bencilo,
permite obtener un producto de la fórmula general
(I) en la que R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono y R_{8} representa un
radical hidroxi.
Los productos de la fórmula general (I) en la
que:
- R representa un radical de la fórmula
general:
-NHCO-T
en la que T representa un átomo de
hidrógeno o un radical alquilo (1 a 6 átomos de carbono)
eventualmente sustituido con un radical amino, carboxi,
alquiloxicarbonilo, hidroxi, alquiloxi, mercapto o
alquiltio,
se pueden obtener por la acción de un ácido de la
fórmula general
T-CO-OH
en la que T se define como
anteriormente
sobre un producto de la fórmula general VI:
en la
que:
A, Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5} X e Y se definen según la fórmula general I.
Generalmente, la reacción del ácido de la fórmula
general T-CO-OH bajo la forma de
ácido sobre el producto de la fórmula general (VI) se lleva a cabo
operando en un disolvente orgánico tal como un hidrocarburo
alifático halogenado tal como diclorometano en presencia de un
agente de condensación tal como el clorhidrato de
1-etil-3[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida,
la 1,1-diciclohexilcarbodiimida o el
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-oxi-tris(dimetilamino)fosfonio,
eventualmente en presencia de un agente de activación tal como el
hidroxibenzotriazol a una temperatura comprendida entre 0 y
50ºC.
Generalmente, la reacción del ácido de la fórmula
general T-CO-OH bajo la forma de
halogenuro, cuando T es distinto de un átomo de hidrógeno, sobre el
producto de la fórmula general (VI) se lleva a cabo operando en un
disolvente orgánico tal como un hidrocarburo alifático halogenado
tal como diclorometano en presencia de una base (amina alifática
terciaria) a una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC.
Generalmente, la reacción del ácido de la fórmula
general T-CO-OH bajo la forma de
anhídrido sobre el producto de la fórmula general (VI) se lleva a
cabo operando en un disolvente orgánico tal como un hidrocarburo
alifático halogenado como el diclorometano en presencia de una base
(amina alifática terciaria, piridina o
4-dimetilaminopiridina) a una temperatura
comprendida entre 0 y 50ºC.
La reacción de un compuesto
T-CO-OH sobre un compuesto VI puede
ir seguida eventualmente del reemplazamiento de las funciones
ésteres o de las funciones aminas protegidas llevadas por T, por los
radicales carboxi o amino respectivamente en las condiciones
descritas precedentemente.
Cuando T está sustituido con un radical amino, es
particularmente ventajoso protegerle por un grupo protector tal como
un radical benciloxicarbonilo o
terc-butoxicarbonilo previamente a la
condensación del ácido de la fórmula general
T-CO-OH sobre la amina apropiada y
después reemplazar el grupo protector por un átomo de hidrógeno por
ejemplo por hidrogenolisis por medio de hidrógeno en presencia de un
catalizador tal como paladio sobre carbón o por hidrólisis en medio
ácido.
Cuando T está sustituido con un radical carboxi,
es particularmente ventajoso protegerle por un grupo protector tal
como un radical metilo, etilo o bencilo previamente a la
condensación del ácido de la fórmula general
T-CO-OH sobre la amina apropiada y
después reemplazar el grupo protector por un átomo de hidrógeno por
ejemplo por hidrogenolisis por medio del hidrógeno en presencia de
un catalizador tal como paladio sobre carbón o por saponificación en
las condiciones descritas precedentemente.
Los productos de la fórmula general (I) en la
que: R representa un radical de la fórmula general
se pueden obtener por la acción de
un exceso de piridina y de un ácido fuerte o de un derivado de este
ácido sobre un producto de la fórmula
general:
en la que A, Ar, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, X e Y se definen según la fórmula general
I.
Preferiblemente el ácido fuerte es el ácido
trifluorometanosulfónico eventualmente en presencia de anhídrido
trifluorometanosulfónico.
Los productos de la fórmula general (I) en la que
Y representa un átomo de azufre se pueden obtener por tionación de
un producto de la fórmula general (I) en la que Y representa un
átomo de oxígeno.
Generalmente, la tionación se lleva a cabo en las
condiciones habituales por medio de pentasulfuro de fósforo operando
en un disolvente orgánico tal como el tetrahidrofurano a una
temperatura comprendida entre 0 y 50ºC.
Los productos de la fórmula general (I) en la que
uno de los símbolos R_{1} o R_{2} representa un radical
alquilcarboniloxi se pueden obtener por acilación de un producto de
la fórmula general (I) en la que uno de los símbolos R_{1} o
R_{2} representa un radical hidroxi por medio de un ácido
alifático o de un derivado de este ácido tal como un halogenuro o el
anhídrido en las condiciones habituales de esterificación.
En lo que se refiere a los productos intermedios
descritos aquí anteriormente, igualmente se proponen aquí más
adelante los protocolos de operación y los compuestos útiles para
obtenerlos.
Los productos de la fórmula general (III) bajo la
forma de isómeros ópticos, preferiblemente el isómero dextrógiro, se
pueden obtener a partir de los productos de la fórmula general (IX)
bajo la forma de isómeros ópticos, preferiblemente el isómero
levógiro, según las vías posibles siguientes:
i. Clásicamente, los productos de la fórmula
general (III) en la que R representa un radical carboxi o un radical
de la fórmula general COOR_{6} se pueden obtener por la acción del
ácido trifluorometanosulfónico sobre un producto de la fórmula
general (VIII):
bajo la forma de isómeros ópticos,
preferiblemente el isómero levógiro, en la
que:
- A, Ar, R_{3}, R_{4}, y R_{5}, R_{6} se
definen como precedentemente,
- G_{1} representa un radical bencilo,
- R_{6} representa un radical alquilo que
contiene 1 a 3 átomos de carbono
seguido del reemplazamiento del grupo G_{1} por
un átomo de hidrógeno
- o bien por hidrogenolisis en las condiciones
descritas aquí antes y después eventualmente según el caso del
reemplazamiento del átomo de hidrógeno por un radical
terc-butoxicarbonilo, por la acción del
anhídrido terc-butoxicarbonilo en un
disolvente orgánico, o por un radical benciloxicarbonilo, por la
acción del cloruro de benciloxicarbonilo en un disolvente
orgánico
- o bien por acción de un cloroformiato de
alquilo, tal como el cloroformiato de vinilo o el cloroformiato de
etilo o el cloroformiato de 2-cloroetilo o el
cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo, en un
disolvente orgánico tal como el diclorometano a una temperatura
comprendida entre 0ºC y temperatura ambiente, seguido por la
hidrólisis ácida del carbamato formado como intermedio, generalmente
con la ayuda de una solución acuosa 1 a 6 M de ácido clorhídrico,
eventualmente en un disolvente orgánico tal como un alcohol, como
metanol o etanol, o un éter como tetrahidrofurano o dioxano.
Generalmente la ciclación intramolecular de tipo
Friedel-Crafts del producto de la fórmula general
(VIII) en un producto de la fórmula general (III) se puede realizar
por la acción de un exceso, de 3 a 20 equivalentes molares, de un
ácido fuerte tal como el ácido trifluorometanosulfónico,
eventualmente en presencia de anhídrido trifluorometanosulfónico en
cantidad catalítica o eventualmente añadido en porciones sucesivas,
operando en un disolvente orgánico tal como diclorometano a una
temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo desde
algunos minutos a varios días. Es igualmente posible realizar la
ciclación intramolecular de tipo Friedel-Crafts por
la acción de un ácido de Lewis, tal como el cloruro de aluminio o el
tetracloruro de titanio o el trifluoruro de boro, eventualmente bajo
la forma de complejo con el óxido de dietilo, en un disolvente
orgánico tal como diclorometano o nitrometano o nitrobenceno.
Esta reacción puede ir seguida eventualmente de
la saponificación del producto obtenido, y seguida eventualmente
según el caso del reemplazamiento del radical bencilo por un átomo
de hidrógeno.
El producto de la fórmula general (VIII), bajo la
forma de isómeros ópticos, preferiblemente el isómero levógiro, se
puede obtener por lo que se refiere al mismo de manera clásica por
la acción de un derivado de órgano-magnesio de la
fórmula general Ar-Mg-X en la que Ar
se define como precedentemente y X representa un átomo de halógeno,
o de un organolitio de la fórmula general Ar-Li en
la que Ar se define como precedentemente sobre un producto de la
fórmula general (IX):
bajo la forma de isómeros ópticos,
preferiblemente el isómero levógiro, en la que A, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y G_{1} se definen como precedentemente, en las
condiciones
habituales.
Generalmente la reacción de un arilmagnesio,
obtenido clásicamente y eventualmente en presencia de cloruro de
cerio (III) anhidro en las condiciones descritas por Imamoto
(Tetrahedron Lett., 1985 p. 4763), sobre el derivado cetónico de la
fórmula general (IX) se lleva a cabo en un disolvente orgánico como
el óxido de dietilo o el tetrahidrofurano, operando a una
temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la
mezcla de reacción desde algunos minutos a 24 horas. Sin embargo se
ha encontrado particularmente ventajoso operar en tolueno,
eventualmente en mezcla con óxido de dietilo o tetrahidrofurano.
Generalmente la reacción de un arillitio,
obtenido clásicamente, sobre el derivado cetónico de la fórmula
general (IX) se lleva a cabo en un disolvente orgánico como el óxido
de dietilo o el tetrahidrofurano, operando a una temperatura
comprendida entre -78º y -20ºC desde algunos
minutos a 4 horas. Sin embargo se ha encontrado particularmente
ventajoso operar en tolueno, eventualmente en mezcla con óxido de
dietilo o tetrahidrofurano.
ii. Según una segunda vía particularmente
ventajosa, los compuestos de la fórmula general (III) bajo la forma
de isómeros ópticos, preferiblemente el isómero dextrógiro se pueden
obtener a partir de los compuestos de la fórmula general (IX) bajo
la forma de isómeros ópticos, preferiblemente el isómero levógiro
mediante la formación de un intermedio estable y caracterizable de
la fórmula general (XV) bajo la forma de isómeros ópticos,
preferiblemente el isómero levógiro caracterizado por la presencia
de una función ariletilénica en la posición 7.
Más precisamente, los compuestos de la fórmula
general III
bajo la forma de isómeros ópticos,
preferiblemente el isómero dextrógiro en la que A, R_{3}, R_{4},
R_{5}, Ar y R son tal como se han definido en la fórmula general I
y G_{1} representa un radical bencilo se pueden obtener a partir
de compuestos de la fórmula general
(IX):
bajo la forma de isómeros ópticos,
preferiblemente el isómero levógiro, en la que A, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y G_{1} son tal como se han definido
precedentemente mediante la formación de un intermedio de la fórmula
general
(XV)
bajo la forma de isómeros ópticos,
preferiblemente el isómero levógiro, en la que A, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, Ar y G_{1} son tal como se han definido
precedentemente
El protocolo operacional puesto a punto, implica
sucesivamente:
- o bien la condensación, en la posición 7, de un
derivado cetónico de la fórmula general (IX) con la hidrazina, para
llevar a una hidrazona, seguido por la acción del yodo para llevar,
según la reacción de Barton (J. Chem. Soc. 1962 p. 470), a un
derivado yodoetilénico; después de una reacción de acoplamiento en
presencia de paladio con un ácido arilborónico, reacción de Suzuki
(Tetrahedron Lett. 1979 p. 3437), de la fórmula general
Ar-B(OH)_{2}, o eventualmente con el
anhídrido trimérico del ácido arilborónico, en la que Ar se define
como precedentemente, o con un arilestannano, reacción de Stille
(Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986 p. 508), de la fórmula general
Ar-SnMe_{3} en la que Ar se define como
precedentemente, para llevar a este intermedio ariletilénico de la
fórmula general (XV) cuya transformación por ciclación
intramolecular de tipo Friedel-Crafts lleva al
producto (III) esperado,
- o bien la reacción de un derivado cetónico de
la fórmula general (IX) con el anhídrido trifluorometanosulfónico,
para llevar a un triflato de enol en la posición 7 (Org. Synth.,
1990 p. 116); después de una reacción de acoplamiento en presencia
de paladio con un ácido arilborónico, reacción de Suzuki
(Tetrahedron Lett. 1979 p. 3437), de la fórmula general
Ar-B(OH)_{2} en la que Ar se define
como precedentemente, o con un arilestannano, reacción de Stille
(Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986 p. 508), de la fórmula general
Ar-SnMe_{3} en la que Ar se define como
precedentemente, para llevar a este intermedio ariletilénico de la
fórmula general (XV) cuya transformación por ciclación
intramolecular de tipo Friedel-Crafts lleva al
producto (III) esperado.
Generalmente el derivado cetónico de la fórmula
general (IX) se trata con un exceso de hidrato de hidrazina, de 3 a
20 equivalentes molares, a reflujo en un disolvente, tal como
etanol, desde algunos minutos a algunas horas. La hidrazona así
obtenida se agita entonces con un exceso de yodo, en presencia de
una amina alifática terciaria tal como la trietilamina, a una
temperatura cercana a 20ºC durante algunas horas para llevar a un
derivado yodoetilénico.
Generalmente el derivado cetónico de la fórmula
general (IX) se trata
- o bien por el anhídrido
trifluorometanosulfónico en presencia de una base orgánica, tal como
la
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina,
en un disolvente orgánico tal como el diclorometano a una
temperatura cercana a la temperatura ambiente durante algunas horas,
según Stang (Synthesis, 1980 p283),
- o bien por una
bis(trifluorometilsulfonil)amida, como la
N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina
según Mac Murry (Tetrahedron Lett., 1983 p979) o la
2-[N,Nbis(trifluorometilsulfonil)amino]piridina
según Comins (Tetrahedron Lett., 1992 p 979), en presencia de una
base como el diisoprolilamiduro de litio en un disolvente orgánico
como el diclorometano o el 1,2-dimetoxietano,
para llevar a un triflato de enol.
Generalmente el acoplamiento entre el derivado
yodoetilénico, o el triflato de enol, obtenido precedentemente y un
ácido arilborónico, obtenido clásicamente y eventualmente aislado
bajo la forma de anhídrido trimérico, se realiza por agitación en un
sistema bifásico constituido por un disolvente orgánico,
preferiblemente una mezcla de tolueno y de metanol, y por una
solución acuosa básica, preferiblemente una solución 2 N de
carbonato de sodio, en presencia de una cantidad catalítica de
derivado de paladio(0), preferiblemente de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, a una temperatura
cerca de reflujo durante algunas horas para llevar al compuesto
ariletilénico de la fórmula general (XV).
Generalmente el acoplamiento entre el derivado
yodoetilénico, o el triflato de enol, obtenido precedentemente con
un arilestannano, obtenido clásicamente, se realiza por agitación en
un disolvente orgánico aprótico polar, preferiblemente
dimetilformamida o
N-metil-pirrolidona, en presencia de
una cantidad catalítica de derivado de paladio(0),
preferiblemente de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, a
una temperatura comprendida entre 50º y 100ºC durante algunas horas
para llevar al compuesto ariletilénico de la fórmula general
(XV).
Generalmente la ciclación intramolecular de tipo
Friedel-Crafts del compuesto de la fórmula general
(XV) en un producto de la fórmula general (III) se lleva a cabo en
las condiciones descritas precedentemente para la ciclación
intramolecular de los productos de la fórmula general (VIII).
iii. Según una tercera vía, un segundo
procedimiento de preparación permite obtener los compuestos de la
fórmula general (III) bajo la forma de isómeros ópticos,
preferiblemente el isómero dextrógiro, tales como los definidos
precedentemente a partir de los compuestos de la fórmula general
(IX) bajo la forma de isómeros ópticos, preferiblemente el isómero
levógiro mediante la formación del intermedio de la fórmula general
(XV) bajo la forma de isómeros ópticos, preferiblemente el isómero
levógiro eventualmente aislable. Este segundo procedimiento es muy
particularmente ventajoso cuando el radical arilo Ar representa un
núcleo fenilo sustituido, en las posiciones para o
meta-para o
meta-para-meta, para los
grupos donadores de electrones, o un radical heterocíclico
naturalmente rico en electrones o un radical heterocíclico
convenientemente sustituido con los grupos donadores de electrones,
este segundo procedimiento consiste en hacer reaccionar
directamente, según las reacciones de ciclaciones tandem
intermoleculares y después intramoleculares de tipo
Friedel-Crafts, un hidrocarburo aromático o
heterocíclico Ar-H con un compuesto de la fórmula
general (IX) en un disolvente orgánico en presencia de un exceso de
ácido fuerte, tal como el ácido trifluorometanosulfónico, o
eventualmente de un ácido de Lewis, tal como el cloruro de
aluminio.
El modo operatorio puesto a punto consiste en
condensar el producto de la fórmula general (IX) con un exceso de
ácido trifluorometanosulfónico (de 5 a 20 equivalentes molares) en
un disolvente orgánico tal como el diclorometano a una temperatura
cercana a la temperatura ambiente desde algunas horas a varios días.
Según el número de equivalentes molares y la concentración del ácido
trifluorometano-sulfónico así como la naturaleza del
radical Ar y de los sustituyentes que tiene, esta reacción lleva o
bien directamente a los compuestos de la fórmula general (III) o
bien a través de un intermedio a los compuestos de la fórmula
general (XV) que se ciclan entonces como se ha descrito
precedentemente en los compuestos de la fórmula general (III).
Además, los compuestos de la fórmula general (I)
o (III) se pueden obtener por funcionalización de los sustituyentes
del ciclo aromático Ar de los compuestos de la fórmula general (I) o
(III) correspondientes, por aplicación o adaptación de los métodos
conocidos de las funcionalizaciones habituales, tales como, y sin
ser limitativas: las reacciones de sustitución funcional (por
ejemplo el reemplazamiento de un átomo de halógeno por un grupo
ciano para un acoplamiento con paladio), las reacciones de
desalquilación (por ejemplo por BBr3), las reacciones de alquilación
(principalmente las acciones de
alquilación-ciclación por la acción de
BBr_{2}).
Otro objetivo de la presente invención se refiere
igualmente a la utilización de los compuestos de la fórmula general
(XV) en el procedimiento reivindicado:
bajo la forma de isómeros ópticos,
preferiblemente el isómero levógiro, en la que A, R_{3}, R_{4},
R_{5} y Ar son tal como se han definido en la fórmula general I,
G_{1} representa un radical bencilo y R_{6} representa un
radical alquilo que contiene 1 a 3 átomos de
carbono.
Los productos de la fórmula general (III)
en la que R representa un
radical
(CH_{2})_{m}-X_{1}(CH_{2})_{n}-Z
en el
que
m es igual a 0,
X_{1} representa un enlace,
n es igual a 0 y
Z representa un radical -COOR_{6} o
-CON(R_{7})(R_{8})
se pueden obtener a partir de un producto de la
fórmula general (VIII) en la que R representa un radical carboxi por
esterificación y amidificación en las condiciones descritas aquí
anteriormente, seguido de una ciclación por la acción del ácido
trifluorometanosulfónico en las condiciones descritas aquí
anteriormente.
Los productos de la fórmula general (III) en la
que R representa un radical
(CH_{2})_{m}-X_{1}-(CH_{2})_{n}-Z
en el
que
m es igual a 1
X_{1} representa un enlace,
n es igual a 0 y
Z representa un radical -COOR_{6},
-CON(R_{7})(R_{8}) o PO(OR_{9})_{2} se
pueden obtener a partir de un producto de la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, Ar, R_{3}, R_{4} y
R se definen como precedentemente y, G_{1} representa un grupo
protector de la función amina (bencilo, benciloxicarbonilo o
terc-butoxicarbonilo y G_{2} representa un
grupo de partida tal como un radical
trifluorometilsulfoniloxi.
Más particularmente, para obtener un producto de
la fórmula general (III) en la que R representa un radical
(CH_{2})_{m}-X_{1}-(CH_{2})_{n}-Z
en el
que
m es igual a 1,
X_{1} representa un enlace,
n es igual a 0 y
Z representa un radical carboxi, -COOR_{6} en
el que R_{6} representa un radical alquilo o
-CON(R_{7})(R_{8}),
es particularmente ventajoso pasar por el
intermedio del nitrilo correspondiente, que se puede obtener por la
acción de un cianuro de metal alcalino sobre el producto de la
fórmula general (XI) operando en un disolvente orgánico polar tal
como el dimetilsulfóxido a una temperatura comprendida entre 0 y
50ºC, que se hidroliza en el ácido correspondiente que puede
entonces ser esterificado o amidificado en las condiciones
habituales.
Más particularmente, para obtener un producto de
la fórmula general (III) en la que R representa un radical
(CH_{2})_{m}-X_{1}-(CH_{2})_{n}-Z
en el
que
m es igual a 1,
X^{1} representa un enlace,
n es igual a 0 y
Z representa un radical
-PO(OR_{9})_{2},
es particularmente ventajoso hacer reaccionar un
fosfito de trialquilo sobre un producto de la fórmula general (XI),
y después transformar eventualmente el fosfonato obtenido en el
ácido fosfónico correspondiente.
Los productos de la fórmula general (III)
en la
que:
- R representa un radical
(CH_{2})_{m}-X_{1}-(CH_{2})_{n}-Z
con m igual a 1, representando X_{1} un átomo de oxígeno o de
azufre, n igual a 1 ó 2 y representando Z un radical carboxi,
- COOR_{6} en el que R_{6} representa un
radical alquilo o -CON(R_{7})(R_{8}) y
- G_{1} representa un grupo protector de la
función amina
se pueden obtener por la acción de un éster o de
una amida de la fórmula general
H-X_{1}-(CH_{2})_{n}-Z
en la que X_{1}, n y Z se definen
como aquí anteriormente sobre un producto de la fórmula general
(XI), operando en un disolvente orgánico anhidro tal como el dioxano
en presencia de un hidruro de metal alcalino tal como el hidruro de
sodio, seguido eventualmente según el caso de la saponificación del
producto de la fórmula general (III) así
obtenido.
Los productos de la fórmula general (III) en la
que:
- m es igual a 1,
- X_{1} representa un enlace,
- n es igual a 1, pudiendo estar sustituido el
grupo metileno con un radical carboxi o alcoxicarbonilo o carbamoilo
o alquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo,
- G_{1} representa un grupo protector de la
función amina y
- Z representa un radical carboxi, -COOR_{6} en
el que R_{6} representa un radical alquilo o
-CON(R_{7})(R_{8}),
se pueden obtener por la acción de un ácido
malónico previamente anionizado, o de un derivado del ácido
malónico, preferiblemente un diéster, sobre un producto de la
fórmula general (XI) operando en un disolvente orgánico anhidro tal
como el dioxano en presencia de un hidruro de metal alcalino tal
como el hidruro de sodio, a una temperatura comprendida entre 0ºC y
la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, seguido según el
caso por saponificación, esterificación, amidificación o
descarboxilación del producto de la fórmula general (III) así
obtenido.
Los productos de la fórmula general (III) en la
que:
R representa un radical
-NH-CO-T en el que T se
define como precedentemente se pueden obtener por amidificación de
un producto de la fórmula general (III) en la que:
- R_{3} se define como precedentemente,
- G_{1} representa un grupo protector de la
función amina y
- R representa un radical amino por medio de un
ácido de la fórmula general T-CO-OH
en la que T se define como precedentemente en las condiciones
descritas aquí antes para la amidificación de un producto de la
fórmula general (VI).
Los productos de la fórmula general (III) en la
que R representa un radical amino o los productos de la fórmula
general (VI) se pueden obtener según los métodos que permiten
transformar un radical carboxi en radical amino sin tocar al resto
de la molécula.
Generalmente, la función carboxi de un producto
de la fórmula general (III) o (I) se transforma en radical amino
pasando por un isocianato que se puede obtener por pirólisis de
nitruro de ácido que se puede obtener así mismo por la acción de un
nitruro de metal alcalino sobre el halogenuro de ácido
correspondiente. Clásicamente el intermedio isocianato así obtenido
se condensa con el alcohol bencílico, después el carbamato de
bencilo obtenido se transforma en radical amino o bien por
hidrogenolisis o bien por hidrólisis ácida en las condiciones
descritas precedentemente.
Los productos de la fórmula general (III) en la
que R representa
- un radical
se pueden obtener por la acción de
la piridina y de un ácido fuerte o de un derivado de este ácido
sobre un producto de la fórmula general
(XII):
en la que A, Ar, R_{3}, R_{4} y
R_{5} se definen como precedentemente y G_{1} representa un
grupo protector de la función
amina.
Los productos de la fórmula general (VII) o de la
fórmula general (XII) se pueden obtener respectivamente por
reducción de un producto de la fórmula general (I) o de un producto
de la fórmula general (III) en la que R representa un radical de la
fórmula general -COOR_{6} en la que R_{6} representa
preferiblemente un radical alquilo que contiene 1 a 3 átomos de
carbono.
Generalmente, la reducción se lleva a cabo por
medio de un hidruro doble de litio y de aluminio operando en un
disolvente orgánico tal como un éter como el tetrahidrofurano a una
temperatura comprendida entre 0 y 50ºC.
- 2.
- Según una segunda vía, los productos de la fórmula general (I) bajo la forma de isómeros ópticos, preferiblemente dextrógiros se pueden obtener igualmente a partir de los productos de la fórmula general (IX) bajo la forma de isómeros ópticos, preferiblemente el isómero levógiro por acoplamiento de la cadena lateral para formar el producto de la fórmula general (VIII):
bajo la forma de isómeros ópticos,
preferiblemente el isómero levógiro en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, X e Y se definen como
precedentemente, y después indiferentemente por ciclación del núcleo
cicloperhidroisoindol y eventualmente modificación del sustituyente
R:
Los productos de la fórmula general (I) en la que
A, Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X e Y se definen
como precedentemente y R representa un radical COOR_{6} en el que
R_{6} se define como precedentemente, se pueden obtener igualmente
a partir de un producto de la fórmula general (IX) en la que
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se definen como precedentemente
y G_{1} representa un átomo de hidrógeno.
El producto de la fórmula general (IX)
en la que G_{1} representa un
átomo de hidrógeno se obtiene a partir del producto de la fórmula
general (IX) en la que G_{1} representa un grupo protector de la
función amino; en las condiciones descritas precedentemente para la
preparación de un producto de la fórmula general (III) en la que
G_{1} representa un átomo de
hidrógeno.
El producto de la fórmula general (IX) bajo la
forma de isómeros ópticos, preferiblemente el isómero levógiro, en
la que G_{1} representa un átomo de hidrógeno se transforma en el
producto de la fórmula general:
bajo la forma de isómeros ópticos,
preferiblemente el isómero levógiro, en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, X e Y se definen como
precedentemente, operando, según los significados de X e Y, de la
manera
siguiente:
- los productos de la fórmula general (XIII) en
la que Y representa un átomo de oxígeno o de azufre y X representa
un grupo -CO-, metileno, vinildiilo,
alquen-1,1-diilo o
cicloalcan-1,1-diilo, se pueden
obtener por la acción de un ácido de la fórmula general (II), o de
su cloruro, o de su anhídrido sobre un producto de la fórmula
general (IX) en la que G_{1} representa un átomo de hidrógeno
operando en las condiciones descritas precedentemente para la acción
de un producto de la fórmula general (II) sobre un producto de la
fórmula general (III) en la que G_{1} representa un átomo de
hidrógeno,
- los productos de la fórmula general (XIII) en
la que Y representa un átomo de oxígeno o de azufre y X representa
un átomo de oxígeno se pueden obtener por la acción de un formiato
de halógeno o de un tioformiato de halógeno de la fórmula general
(IV) sobre un producto de la fórmula general (IX) en la que G_{1}
representa un átomo de hidrógeno operando en las condiciones
descritas precedentemente para la acción de un producto de la
fórmula general (IV) sobre un producto de la fórmula general (III)
en la que G_{1} representa un átomo de hidrógeno,
- los productos de la fórmula general (XIII) en
la que Y representa un átomo de oxígeno o de azufre y X representa
un grupo NH se pueden obtener por la acción de un isocianato o de un
isotiocianato de la fórmula general (V) sobre un producto de la
fórmula general (IX) en la que G_{1} representa un átomo de
hidrógeno operando en las condiciones descritas precedentemente para
la acción de un producto de la fórmula general (V) sobre un producto
de la fórmula general (III) en la que G_{1} representa un átomo de
hidrógeno.
El producto de la fórmula general (XIII) bajo la
forma de isómeros ópticos, preferiblemente el isómero levógiro, se
transforma en un producto de la fórmula general:
bajo la forma de isómeros ópticos,
preferiblemente el isómero levógiro, en la que A, Ar, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, X e Y se definen como
precedentemente, por la acción de un derivado metálico de la fórmula
general Ar-Mg-X o
Ar-Li en la que X representa un átomo de halógeno
sobre un producto de la fórmula general (XIII) operando en las
condiciones descritas precedentemente para la acción de un derivado
de órgano-magnesio u órgano-litio de
la fórmula general Ar-Mg-X o
Ar-Li sobre un producto de la fórmula general
(IX).
El producto de la fórmula general (XIV) bajo la
forma de isómeros ópticos, preferiblemente el isómero levógiro se
transforma en un producto de la fórmula general (I) bajo la forma de
isómeros ópticos, preferiblemente el isómero dextrógiro, en la que
A, Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, X e Y
se definen como precedentemente, por la acción del ácido
trifluorometanosulfónico, o de un ácido de Lewis, sobre el producto
de la fórmula general (XIV) operando en las condiciones descritas
precedentemente para la acción del ácido trifluorometanosulfónico, o
de un ácido de Lewis, sobre un producto de la fórmula general
(VIII).
La acción de un hidrocarburo aromático o de un
heterociclo aromático Ar-H, tal como se han definido
precedentemente, en presencia de ácido trifluorometanosulfónico o de
un ácido de Lewis, sobre un producto de la fórmula general (XIII) en
la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, X e Y
se definen como precedentemente, lleva a un producto de la fórmula
general (I) en la que Ar se define como precedentemente y R
representa un radical COOR_{6} en el que R_{6} representa un
radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Los productos de la fórmula general (I) bajo la
forma de isómeros ópticos, preferiblemente el isómero dextrógiro, en
la que
- A, Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, X e Y se definen como precedentemente y
- R representa un radical
(CH_{2})_{m}-X_{1}-(CH_{2})_{n}-Z
en el que m, n, X, y Z se definen
como
precedentemente
se pueden preparar también a partir de un
producto de la fórmula general (VII) bajo la forma de isómeros
ópticos, preferiblemente el isómero dextrógiro en las condiciones
descritas precedentemente para la preparación de los productos de la
fórmula general (III) a partir de un producto de la fórmula general
(XI), después del reemplazamiento del radical hidroxi del producto
de la fórmula general (VII) por un grupo de partida tal como un
radical trifluorometanosulfoniloxi.
Como se describe en las solicitudes WO 98/29390,
FR2772764, los productos de la fórmula general (X) se pueden obtener
por esterificación de los ácidos
3-oxociclohex-1-en-1-carboxílicos
correspondientes
en los que A, R_{3}, R_{4} y
R_{5} se definen como anteriormente por medio de un alcohol
alifático que contiene 1 a 3 átomos de carbono en presencia de un
ácido mineral tal como el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico a
una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de
la mezcla de reacción, o por medio de un halogenuro de alquilo
(yoduro), en presencia de una base orgánica, tal como el
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
o mineral, tal como el carbonato de cesio, operando en un disolvente
elegido entre tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetona o
dioxano.
Los ácidos
3-oxo-ciclohex-1-eno-1-carboxílicos,
en los que R_{3}, R_{4} y R_{5} se definen como anteriormente,
se pueden obtener a partir de los ácidos
3-oxo-6-fenilciclohexano-1-ol-1-carboxílicos
en los que A, R_{3}, R_{4} y
R_{5} se definen como anteriormente, o bien por deshidratación
térmica, por calentamiento a una temperatura de aproximadamente
190ºC (según J. Org. Chem., 1971 p. 3707) o por calentamiento a
reflujo del tolueno en presencia de ácido
p-toluenosulfónico, o bien por la acción de una base
mineral tal como la sosa a una temperatura comprendida entre 0 y
50ºC.
Los ácidos
3-oxo-6-fenil-ciclohexano-1-ol-1-carboxílicos,
en los que R_{3}, R_{4} y R_{5} se definen como anteriormente,
se pueden obtener por la acción de los ácidos pirúvicos,
donde A, R_{3}, R_{4}, R_{5}
se definen como precedentemente, o eventualmente de los ésteres
correspondientes, más particularmente en el caso en que R_{5} no
representa un átomo de hidrógeno, sobre la metilvinilcetona operando
generalmente en medio hidroalcohólico tal como una mezcla de
metanol-agua en presencia de una base mineral tal
como la sosa (según J. Org. Chem., 1971,
3707).
Los ácidos pirúvicos se pueden obtener, más
particularmente en el caso en que R_{5} representa un átomo de
hidrógeno, o bien por hidrólisis de los ácidos
\alpha-acetamidovinílicos correspondientes
donde A, R_{3}, R_{4}, R_{5}
se definen como precedentemente, por calentamiento en ácido
clorhídrico según Org. Synth. 1943 p. 519, o bien por hidrólisis de
las hidantoínas
correspondientes,
donde A, R_{3}, R_{4}, R_{5}
se definen como precedentemente por calentamiento en sosa al 20%
según Org. Synth. Coll. Vol. V p.
627.
Los ácidos
\alpha-acetamidovinílicos se pueden obtener, a
partir de los aldehídos correspondientes
donde A, R_{3}, R_{4} se
definen como precedentemente según Org. Synth. 1939 pl, por la
acción de la N-acetilglicina a reflujo del anhídrido
acético en presencia de acetato de sodio. Las azlactonas intermedias
así obtenidas se hidrolizan después en ácidos
\alpha-acetamidocinámicos por calentamiento a
reflujo en acetona
acuosa.
Las hidantoínas se pueden obtener por
calentamiento de los aldehídos correspondientes, según Org. Synth.
Coll. Vol V p. 267, con la hidantoína en presencia de una base
orgánica tal como la piperidina a una temperatura de aproximadamente
130ºC.
Los piruvatos se pueden obtener, más
particularmente en el caso en que R_{5} no representa un átomo de
hidrógeno sino un radical alquilo o alquiltio, a partir de los
ácidos carboxílicos,
por la acción del dianion
correspondiente, obtenido generalmente por la acción de una base
orgánica tal como el n-butillitio sobre el ácido,
sobre oxalato de etilo a una temperatura de aproximadamente
-70ºC, seguido por descarboxilación, operando en las
condiciones descritas en Tetrahedron Lett., 1981,
2439-42.
Las mezclas de reacción obtenidas por los
diversos procedimientos descritos precedentemente se tratan
siguiendo los métodos clásicos físicos (evaporación, extracción,
destilación, cromatografía, cristalización, por ejemplo) o químicos
(formación de sales por ejemplo).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser
eventualmente transformados en sales de adición con un ácido mineral
u orgánico por la acción de uno de tales ácidos en el seno de un
disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un
disolvente clorado. Estas sales forman igualmente parte de la
invención.
Los productos de la fórmula general (I) se pueden
presentar bajo la forma de sales no tóxicas y farmacéuticamente
aceptables. Estas sales no tóxicas comprenden las sales con ácidos
minerales (ácidos clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico, fosfórico,
nítrico) o con ácidos orgánicos (ácidos acético, propiónico,
succínico, maleico, hidroximaleico, benzoico, fumárico,
metanosulfónico, trifluoroacético u oxálico) o con bases minerales
(sosa, potasa, hidróxido de litio, cal) u orgánicas (aminas
terciarias como la trietilamina, la piperidina, la bencilamina)
según la naturaleza de los compuestos de la fórmula general (I).
Los ejemplos siguientes se presentan como
ilustrativos y no como limitantes de la presente invención.
Etapa
A
A una solución de 428 g (1,98 mol) de ácido
3-oxo-6-fenil-ciclohex-1-en-1-carboxílico-(RS),
que se puede obtener según J. Org. Chem., 1971, 36, 3707, en 4,5
dm^{3} de acetona, se añaden sucesivamente 358 g (2,52 mol) de
yoduro de metilo y 361 g (2,38 mol) de
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
y después se mantiene a reflujo durante cinco horas. A continuación
se destila la acetona, y después se agita el residuo con 2,5
dm^{3} de agua. Después de enfriamiento a 10ºC, el precipitado
formado se escurre, se lava con 'agua helada, y después se seca a
30ºC. Se obtienen así 423 g (93%) de
3-oxo-6-fenilciclohex-1-en-1-carboxilato
de metilo-(RS), bajo la forma de un polvo amarillo cuyas
características son las siguientes:
- punto de fusión = 66ºC
- espectro de R.M.N. (300 MHz, CDCl_{3}, d en
ppm): 2,1-2,4 (mt, 4H: H en 4 y en 5), 3,72 (s, 3H:
CH_{3}); 4,25 (dt, 1H: H en 6); 6,88 (s, 1H: H en 2);
7,2-7,52 (mt, 5H: aromáticos).
Etapa
B
Se disuelven con agitación vigorosa 202 g de
3-oxo-6-fenil-ciclohex-1-en-carboxilato
de metilo-(R,S), bajo la forma racémica en 7,75 dm^{3} de
ciclohexano a 30ºC y las partículas insolubles se extraen por
decantación (solución 1). Se disuelven 513,6 g de K2HPO4 en 29,43
dm^{3} de agua destilada en un reactor de 50 dm^{3} con
agitación (solución 2). La solución 2 se ajusta a pH 7,2 con
H3PO_{4} al 85% (p/p), se calienta a 30ºC y se mezcla con la
solución 1. Se añaden después al reactor 2,8 dm^{3} de una
solución de lipasa de Candida antartica "fracción B" (por
ejemplo, Chirazyme® L2, solución comercializada por Boehringer
Mannheim). La reacción se lleva a cabo bajo una fuerte agitación a
30ºC. La resolución enantioselectiva es seguida por HPLC quiral,
sobre columna: Chiralpak® AD (Daicel Chemical Industries Ltd), fase
móvil: heptano/etanol 90/10 (VN), detección UV: 220 nm, caudal: 1
ml/min. Después de 342 h la fase orgánica bajo la forma de emulsión
(solución 3) se separa de la fase acuosa por decantación. Se mezclan
7,75 dm^{3} de ciclohexano y 1,25 dm^{3} de etanol con la
solución 3. Se separan 15,5 dm^{3} de la fase superior de la fase
inferior que contiene 2,4 dm^{3} de agua y etanol. Se concentra la
fase superior y se seca bajo vacío a 40ºC, obteniéndose 53,5 g de un
sólido amarillo:
3-oxo-6-fenil-ciclohex-1-en-carboxilato
de metilo-(R,S), bajo la forma levógira resuelto con 93% de exceso
enantiomérico, cuyas características son las siguientes:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = -183,3 +/- 2,2º (c =
0,5/metanol).
- HPLC (columna: Chiralpak® AD comercializada por
Daicel Chemical Industries Ltd, fase móvil: heptano/etanol 90/10
(V/V), detección UV: 220 nm, caudal: 1 ml/min):
- tiempo de retención:
3-oxo-6-fenil-ciclohex-1-en-carboxilato
de metilo-(R,S), bajo la forma levógira resuelta: 8,4 min
Etapa
C
Se pone a reflujo una solución de 95 g (0,413
mol) del enantiómero levógiro del
6-fenil-3-oxociclohexen-1-carboxilato
de metilo-(R,S), con exceso enantiomérico superior a 90%, y 0,47
cm^{3} de ácido trifluoroacético en 500 cm^{3} de diclorometano.
Se añaden entonces, gota a gota en quince minutos, 138,5 g (0,496
mol) de
N-n-.butoximetil-N-trimetilsililmetil-bencilamina,
que se puede obtener según Chem. Pharm. Bull., 1985, 276, y se
mantiene el reflujo durante diez minutos. Después se enfría el medio
de reacción a 20ºC. Después de agitación con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se concentra la fase
orgánica y el aceite amarillo obtenido se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice (230-400 mallas), eluyendo con
una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo
(90-10 y después 80-20 en volumen).
El aceite así obtenido se recoge con 645 cm^{3} de ciclohexano, se
lava la fase orgánica sucesivamente con una solución acuosa N de
ácido metanosulfónico y después con agua destilada. Se obtienen
entonces 118,2 g (79%) del enantiómero levógiro del
2-bencil-7-oxo-4-fenil-perhidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4RS,7aSR), bajo la forma de un aceite viscoso
amarillo, cuyas características son las siguientes:
- espectro de masas (IE): M/Z = 363 (M)
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = -58,7 +/- 1º (c =
0,5/metanol)
Etapa
D
Se calientan a reflujo durante una hora 76,2 g
(0,445 mol) de 4-bromotolueno y 10,8 g (0,445 mol)
de magnesio en limaduras en 500 cm^{3} de óxido de dietilo.
Después de enfriamiento a una temperatura de aproximadamente 5ºC, se
añade una solución de 124,65 g (0,343 mol) del enantiómero levógiro
2-bencil-7-oxo-4-fenil-perhidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7aRS), en 500 cm^{3} de tolueno. La mezcla de
reacción se agita durante una hora a una temperatura de
aproximadamente 20ºC y después se hidroliza con 450 cm^{3} de una
solución acuosa saturada en cloruro de amonio. La fase acuosa se
separa por decantación y se extrae dos veces con 500 cm^{3} de
acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan
sucesivamente con 100 cm^{3} de agua destilada y 100 cm^{3} de
una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. Después de
purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice
(230-400 mallas), eluyendo con mezclas de
ciclohexano-acetato de etilo (95-5 y
después 80-20 en volumen), se obtienen 135,9 g (87%)
del enantiómero levógiro del
2-bencil-7-hidroxi-7-(4-metilfenil)-4-fenil-perhidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 7RS, 7aRS), bajo la forma de un sólido blanco
cuyas características son las siguientes:
- poder rotatorio: [\alpha]_{365}
^{20} = -60,3 +/- 1º (c = 0,5 / metanol)
- espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz,
CDCl_{3}, d en ppm); 1,84 y 2,60 (d mt y mt, J = 12,5 Hz, 1H cada
uno: CH_{2} en 5); de 2,05 a 2,20 (mt, 2H: 1H del CHz en 1 y 1H
del CH, en 6); 2,32 (s, 3H: ArCH_{3}); 2,40 y 2,95 (2d, J = 10,5
Hz, 1H cada uno: CH_{2} en 3); 2,45 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 6); 2,64 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 1); 2,85
(mt, 1H: H en 7a); 3,32 (s, 3H: COOCH_{3}); 3,40 y 3,70 (2d, J =
12,5 Hz, 1H cada uno: NCH_{2}Ar); 3,50 (dd, J = 12,5 y 3 Hz, 1H: H
en 4), 6,68 (s; 1H: OH en 7), de 7,00 a 7,50 (mt, 10H: H aromáticos
en 4 y H aromáticos del bencilo); 7,12 y 7,40 (2d, J = 8 Hz, 2H cada
uno: H en orto y meta del anillo aromático en 7).
Etapa
E
A una solución de 135,9 g (0,335 mol) del
enantiómero levógiro de
2-bencil-7-hidroxi-7-(4-metilfenil)-4-fenil-perhidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo (3aRS, 4SR, 7RS, 7aRS), en 1 dm^{3} de diclorometano,
mantenida a una temperatura de aproximadamente 0ºC, se añaden gota a
gota 250 cm^{3} de ácido trifluorometanosulfónico. La mezcla de
reacción se agita durante 30 minutos a una temperatura de
aproximadamente 0ºC, 2 horas a una temperatura de aproximadamente
20ºC y después se enfría a una temperatura de aproximadamente 0ºC.
Se añaden entonces 200 cm^{3} de agua destilada y después el pH de
la fase acuosa se ajusta entre 8 y 9 por adición de 450 cm^{3} de
una solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio. Se separa la fase
orgánica por decantación, se lava sucesivamente con 100 cm^{3} de
agua destilada y 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a
presión reducida. Se obtienen así 94,12 g (72%) del enantiómero
dextrógiro de
2-bencil-4,9-etano-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de un sólido blanco
cuyas características son las siguientes:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +38,2 +/- 1º (c =
0,5/metanol)
- espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
CDC1_{3}, d en ppm): 1,61-1,90 y 2,67 (3 mts,
respectivamente 1H-1H y 2H: CH_{2}CH_{2}); de
2,50 a 2,60 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 1 y 1H CH_{2} en 3); 2,57
(s, 3H: ArCH_{3}); 2,95 (d, J = 10 Hz, el otro H del CH_{2} en
1); 3,37 (d, J = 10 Hz, el otro H del CH_{2} en 3); 3,44 (d ancho,
J = 10 Hz, 1H: H en 9a); 3,54 y 3,85 (2d, J = 12,5 Hz, 1H cada uno:
NCH_{2}Ar); 3,57 (s ancho, 1H: H en 4); 3,72 (s, 3H: COOCH_{3});
6,70 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H: H en 8); de 7,10 a 7,60 (mt, 12H: H
en 5-H en 6-H en 7-H
en orto y meta del anillo aromático en 9 y H
aromáticos del bencilo).
Etapa
F
93,62 g (0,214 mol) del enantiómero dextrógiro
2-bencil-4,9-etano-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), en solución en 1,5 dm^{3} de
metanol, se reducen por 41 g de formiato de amonio en presencia de
9,4 g de paladio sobre carbón al 10% (p/p) calentando a reflujo
durante dos horas. Después de enfriamiento, se separa el catalizador
por filtración, se enjuaga tres veces con 100 cm^{3} de metanol y
se concentra el filtrado a presión reducida. El residuo se disuelve
en 500 cm^{3} de acetato de etilo y la fase orgánica se lava
sucesivamente dos veces con 100 cm^{3} de una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, 100 cm^{3} de agua
destilada y 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión
reducida. Se obtienen 68,19 g del enantiómero dextrógiro de
4,9-etano-9-(4-metilfenil)-2,3,3
a,4,9,9a-hexahidro-1
H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de un sólido blanco
cuyas características son las siguientes
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +44,1 +/- 0,9º (c = 0,5 /
metanol)
- espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz,
CDC1_{3}, d en ppm): 1,56-1,78 y 2,24 (3 mts,
respectivamente 1H-1H y 2H:
CH_{2}-CH_{2}); 2,42 (s, 3H: ArCH_{3}); 2,79 y
2,96 (2 dd, respectivamente J = 12,5 y 5,5 Hz y J = 12,5 y 8 Hz, 1H
cada uno: CH_{2} en 1); 3,10 y 3,39 (2 d, J = 12,5 Hz, 1H cada
uno: CH_{2} en 3); 3,30 (mt, 1H: H en 9a); 3,51 (s ancho, 1H: H en
4); 3,60 (s, 3H: COOCH_{3}); 6,56 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H: H en
8); de 6,95 a 7,45 (mt, 7H: H en 5-H en
6-H en 7 y H en orto y meta del anillo
aromático en 9).
Etapa
G
A una solución de 38,6 g (0,216 mol) de ácido
2-(2-metoxifenil)propenoico, que se puede
obtener según WO 98/29390, en 300 cm^{3} de diclorometano y 1,8
cm^{3} de N,N-dimetilformamida, se añaden gota a
gota una solución de 18,6 cm^{3} de cloruro de oxalilo en 18
cm^{3} de diclorometano. La mezcla de reacción se agita entonces
durante dos horas a una temperatura de aproximadamente 20ºC después
se enfría a una temperatura de aproximadamente 0ºC y se vierte gota
a gota en una solución de 68,09 g (0,196 mol) del enantiómero
dextrógiro de
4,9-etano-9-(4-metilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), en 500 cm^{3} de diclorometano y
55,4 cm^{3} de trietilamina manteniendo la temperatura
aproximadamente a 0ºC. La mezcla de reacción se agita entonces
durante una hora a una temperatura de aproximadamente 0ºC y después
durante una noche a una temperatura de aproximadamente 20ºC y se
vierte sobre 350 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se
separa por decantación, se lava con 450 cm^{3} de una solución
acuosa N de ácido clorhídrico y después 200 cm^{3} de una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida. Después de purificación
por cromatografía rápida sobre gel de sílice
(230-400 mallas), eluyendo con una mezcla de
ciclohexano-acetato de etilo (70-30
en volumen), se obtienen 93,96 g (94%) del enantiómero dextrógiro de
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de un sólido blanco
cuyas características son las siguientes:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +60,8 +/- 1º (c = 0,5 /
metanol)
- espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, DMSO d6, a
una temperatura de 383 K, d en ppm): 1,44-1,68 y de
2,00 a 2,30 (3 mts, respectivamente 1 H-1 H y 2H
CH_{2}CH_{2}); 2,40 (s, 3H: ArCH_{3}); de 3,35 a 3,50 (mt, 3H:
CH_{2} en 1 y H en 9a); 3,46 (mt, 1H: H en 4); 3,55 (s, 3H:
COOCH_{3}); 3,60 y 4,10 (2d, J = 12,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} en
3); 3,73 (s, 3H: ArOCH_{3}); 5,54 y 5,70 (2s, 1H cada uno:
=CH_{2}); 6,46 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H: H en 8); de 6,90 a 7,40
(mt, 11H: H en 5-H en 6-H en
7-H en orto y meta del anillo
aromático en 9 y H aromáticos en orto- meta
y para del OCH_{3}).
Se calientan a reflujo, durante tres horas, 93,46
g (0,184 mol) del enantiómero dextrógiro de
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metil-fenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), en 1,6 dm^{3} de etanol en
presencia de 370 cm^{3} de una solución acuosa normal de hidróxido
de sodio. La mezcla de reacción se concentra a continuación a
presión reducida y se disuelve el residuo en 500 cm^{3} de agua
destilada. La fase acuosa se lava tres veces con 250 cm^{3} de
óxido de dietilo y después se acidifica con 400 cm^{3} de una
solución acuosa N de ácido clorhídrico hasta un pH de
aproximadamente 2. La fase acuosa se extrae con 1 dm^{3} y después
dos veces con 200 cm^{3} de diclorometano, las fases orgánicas
reunidas se lavan tres veces con 200 cm^{3} de agua, se secan
sobre sulfato de magnesio y después se concentran a presión
reducida. Después de purificación por cromatografía rápida sobre gel
de sílice (230-400 mallas), eluyendo con una mezcla
de diclorometano-metanol (97,5-2,5
en volumen), y después por dos recristalizaciones sucesivas en 850 y
luego 740 cm^{3} de isopropanol, se obtienen 46,11 g del
enantiómero dextrógiro del ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
de pureza enantiomérica superior a 99,9%, bajo la forma de un sólido
blanco cuyas características son las siguientes:
- punto de fusión = 233ºC
- espectro de masas (IE): M/Z = 493 (M^{+}) y
449 (M^{+}-CO_{2})
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +71,3 +/- 1,2º (c = 0,5 /
metanol).
- HPLC:
Fase estacionaria: sílice quiral portadora de
injertos de
(3,5-dinitrobenzoil)-R-fenilalanina
descrita en el documento WO 98/29390,
Fase móvil: mezcla de
diclorometano/etanol/n-heptano/ácido
trifluoroacético (50/1/50/0,1 en volumen) a un caudal de 2
cm^{3}/min
Tiempo de retención: 9,53 min
Se opera según las etapas A, B, C del ejemplo 1,
y después como se describe a continuación:
Etapa
D
Una solución de 100 g (0,275 mol) del enantiómero
levógiro del
2-bencil-4-fenil-7-oxo-perhidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4RS,7aSR) y de 50 g (1 mol) de hidrato de hidrazina
en 750 cm^{3} de etanol se mantiene a reflujo durante una hora y
media. Después de concentración del etanol a presión reducida, se
recoge el residuo con 400 cm^{3} de diclorometano, y se lava la
fase orgánica con agua destilada y después con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. Se obtienen así 100 g (96%) del
enantiómero levógiro del
2-bencil-7-hidrazono-4-fenil-perhidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7aRS), bajo la forma de un aceite amarillo
utilizado como tal en la etapa siguiente.
Etapa
E
A una solución de 100 g (0,265 mol) del
enantiómero levógiro del
2-bencil-7-hidrazono-4-fenil-perhidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7aRS), y de 110 cm^{3} (0,795 mol) de
trietilamina en 1,4 dm^{3} de tetrahidrofurano, se añade gota a
gota una solución de 134,5 g (0,53 mol) de yodo en 600 cm^{3} de
tetrahidrofurano. Después de una hora de agitación a temperatura
ambiente, se concentra a presión reducida el medio de reacción hasta
aproximadamente 500 cm^{3} y después se añade 1 dm^{3} de
acetato de etilo. La fase orgánica se lava dos veces con 800
cm^{3} de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio y después dos veces con 500 cm^{3} de una solución acuosa
saturada de tiosulfato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y
se concentra a presión reducida. Después de purificación por
cromatografía sobre gel de sílice (230-400 mallas),
eluyendo con una mezcla de ciclohexano-acetato de
etilo (95-5 en volumen), se obtienen 56 g (45%) del
enantiómero levógiro del
2-bencil-7-yodo-4-fenil-1,2,3,4,5,7a-hexahidroisoindol3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 7aRS), bajo la forma de un aceite viscoso
marrón cuyas características son las siguientes:
- espectro de masas (IE): M/Z = 473 (M^{+})
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = -51,8 +/- 1º (c =
0,5/metanol)
Etapa
F
Se añaden, gota a gota a -40ºC, 10,43
cm^{3} (69 mmol) de
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina a una solución de
13,41 g (63 mmol) de 5-bromobenzotiofeno, que se
puede obtener según J. Het Chem. 1988, 25, 1271-2,
en 100 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de quince minutos de
agitación a -40ºC, se añaden gota a gota, 43,3 cm^{3}
de una solución 1,6 M (0,069 mol) de n-butillitio en
hexano y se agita dos horas entre -30 y -40ºC.
Se añaden a continuación a -30º C, 7,86 cm^{3} (69
mmol) de borato de trimetilo y se mantiene la agitación durante dos
horas dejando que la temperatura vuelva a estar entre 0 y
-5ºC. La solución roja obtenida se hidroliza por la
adición de 80 cm^{3} de una solución acuosa 5 N de ácido
clorhídrico, y después se añaden 200 cm^{3} de acetato de etilo.
La fase orgánica se decanta, se lava con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. Se obtienen así 9,3 g (76%) de un
polvo amarillo que contiene muy mayoritariamente el ácido
benzotiofen-2-borónico bajo la forma
de anhídrido trimérico, que se utiliza tal cual en la continuación
de la síntesis, cuyas características son las siguientes:
- espectro de masas (IE): M/Z = 480 (M^{+})
- punto de fusión = 260-63ºC.
Etapa
G
A una solución de 22,36 g (47 mmol) del
enantiómero levógiro del
2-bencil-7-yodo4-fenil-1,2,3,4,5,7a-hexahidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS,4SR,7aRS), y 6,03 g (5,2 mmol) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio en 250 cm^{3} de
1,2-dimetoxietano, se añaden sucesivamente una
solución de 9,3 g (17,3 mmol) de anhídrido trimérico del ácido
benzotiofen-2-borónico en 100
cm^{3} de metanol y 400 cm^{3} de una solución acuosa 2 N de
carbonato de sodio, después se mantiene a reflujo durante dos horas,
y se mantiene la agitación durante la noche a temperatura ambiente.
Después de volver a una temperatura de aproximadamente 20ºC, se
extrae la mezcla de reacción con 800 cm^{3} de acetato de etilo, y
después la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a
presión reducida. El residuo marrón obtenido se purifica por
cromatografía rápida sobre gel de sílice (230-400
mallas), eluyendo con una mezcla de
ciclohexano-acetato de etilo (80-20
en volumen). Se obtienen así 11,04 g (50%) del enantiómero levógiro
del
2-bencil-4-fenil-7-(2-benzotienil)-1,2,3,4,5,7a-hexahidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7aRS), bajo la forma de una espuma amarilla
cuyas características son las siguientes:
- espectro de masas (IE): M/Z = 479 (M^{+})
- espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
CDC1_{3}, d en ppm): 2,53 (dt, J = 18 y 5 Hz: 1H); de 2,80 a 2,95
(mt: 1H); 2,84 (AB, J = 10 Hz: 2H); 3,17 (d, J = 10 Hz : 1H); 3,48
(dd, J = 9,5 y 5 Hz: 1H); de 3,55 a 3,70 (mt: 4H); 3,56 (s: 3H);
6,44 (mt: 1H); de 7,05 a 7,40 (mt: 13H); 6,67 (dd, J = 6,5 y 2 Hz:
1H); 7,75 (d ancho, J = 7 Hz: 1H).
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = -28,1 +/- 0,7º (c =
0,5/diclorometano)
Etapa
H
Se opera como en la etapa E del ejemplo 1, pero a
partir de 11 g (23 mmol) del enantiómero levógiro del
2-bencil-4-fenil-7-(2-benzotienil)-1,2,3,4,5,7a-hexahidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7aRS), en 100 cm^{3} de diclorometano y de 15
cm^{3} de ácido trifluorometanosulfónico. Se obtienen así, después
de lavado con óxido de diisopropilo, 7,96 g (72%) del enantiómero
dextrógiro del
9-(2-benzotienil)-2-bencil-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de un aceite amarillo
viscoso, que se utiliza tal cual en la continuación de la síntesis,
cuyas características son las siguientes:
- espectro de masas (IE): M/Z = 479 (M^{+})
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +22,7 +/- 0,7º (c = 0,5 /
diclorometano).
Etapa
I
Una solución de 4,80 g (10 mmol) del enantiómero
dextrógiro del
9-(2-benzotienil)-2-bencil-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), y 3,37 cm^{3} (50 mmol) de
cloroformiato de vinilo en 100 cm^{3} de diclorometano se agita
durante una noche a temperatura ambiente. Después de concentración a
presión reducida, se disuelve el residuo en 60 cm^{3} de una
solución N de ácido clorhídrico en metanol y se mantiene a reflujo
durante dos horas. Después de enfriamiento, se añaden 100 cm^{3}
de agua destilada, se ajusta a pH = 8 por adición de una solución
acuosa N de hidróxido de sodio y se extrae con acetato de etilo. La
fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y después se concentra
a presión reducida, se obtienen entonces 3,84 g (99%) del
enantiómero dextrógiro del
9-(2-benzotienil)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de una espuma blanca
que se utiliza tal cual en la continuación de la síntesis, cuyas
características son las siguientes:
- espectro de masas (IE): M/Z = 389 (M^{+})
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +21,5 +/- 0,5º (c = 0,5 /
diclorometano).
Etapa
J
Se opera como en la etapa G del ejemplo 1, pero a
partir de 1,93 g (11 mmol) de ácido
2-(2-metoxifenil)propenoico en 50 cm^{3} de
diclorometano que contiene 1 cm^{3} de
N,N-dimetilformamida, 0,96 cm^{3} (11 mmol) de
cloruro de oxalilo en 5 cm^{3} de diclorometano, y 3,84 g (9,9
mmol) del enantiómero dextrógiro del
9-(2-benzotienil)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 9SR,9aRS), en 50 cm^{3} de diclorometano y
3,39 cm^{3} (24 mmol) de trietilamina. Se obtienen así, después de
purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice
(230-400 mallas), eluyendo con una mezcla de
ciclohexano-acetato de etilo (60-40
en volumen), 3,26 g (60 %) del enantiómero dextrógiro del
9-(2-benzotienil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de una espuma blanca
cuyas características son las siguientes:
- espectro de masas (IE): M/Z = 549 (M^{+})
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +43,2 +/- 0,8º (c = 0,5 /
diclorometano).
Etapa
K
Se opera como en el ejemplo 2, pero a partir de
4,49 g (8 mmol) del enantiómero dextrógiro del
9-(2-benzotienil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), a reflujo durante dos horas en 100
cm^{3} de etanol en presencia de 20 cm^{3} de una solución
acuosa N de hidróxido de sodio. Se obtienen así, después de dos
recristalizaciones sucesivas en etanol acuoso al 50% y después en
una mezcla de hexano y de isopropanol (50-50 en
volumen), 2,55 g (58%) del enantiómero dextrógiro del ácido
9-(2-benzotienil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
bajo la forma de cristales blancos cuyas características son las
siguientes:
- punto de fusión = 170ºC
- espectro de masas (IE): M/Z = 535 (M^{+})
- espectro de RMN ^{1}H (250 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, a una temperatura de 373 K, d en ppm):
1,40 (mt: 1H); 1,64 (mt: 1H); 1,98 (mt: 1H); 2,13 (mt: 1H); 3,24 (mt
3H); 3,46 (t ancho, J = 2,5 Hz: 1H); 3,59 (d, J = 13 Hz: 1H); 3,72
(s: 3H); 4,07 (d ancho, J = 13 Hz: 1H); 5,54 (s: 1H); 5,68 (s: 1H);
6,40 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H); de 6,90 a 7,45 (mt: 9H); 7,52 (d
ancho, J = 8,5 Hz: 2H).
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +43,5 +/- 1º (c = 0,5 /
diclorometano).
Se opera según las etapas A, B, C del ejemplo 1,
y después D, E, F del ejemplo 3, y después como se describe a
continuación:
Etapa
A
Se opera como en la etapa G del ejemplo 3, pero a
partir de 22,5 g (47,6 mmol) del enantiómero levógiro del
2-bencil-7-yodo-4-fenil-1,2,3,4,5,7a-hexahidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7aRS), y de 2,43 g (2,1 mmol) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio en 400 cm^{3} de
tolueno, y después de 10 g (52,4 mmol) de ácido
2,4-diclorofenilborónico en 200 cm^{3} de metanol
y de 400 cm^{3} de una solución acuosa 2 N de carbonato de sodio,
a reflujo durante dos horas. Se obtienen, después de purificación
por cromatografía rápida sobre gel de sílice
(230-400 mallas), eluyendo con una mezcla de
ciclohexano-acetato de etilo (90-10
en volumen), 20,3 g (87%) del enantiómero levógiro del
2-bencil-4-fenil-7-(2,4-diclorofenil)-1,2,3,4,5,7a-hexahidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7aRS), bajo la forma de un aceite amarillo muy
viscoso cuyas características son las siguientes:
- espectro de masas (IE): M/Z = 492 (M^{+})
- espectro de RMN
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = -41,6 +/- 1º (c =
0,5/metanol)
Etapa
B
Se opera como en la etapa E del ejemplo 1, pero a
partir de 20,15 g (40,9 mmol) del enantiómero levógiro del
2-bencil-4-fenil-7-(2,4-diclorofenil)-1,2,3,4,5,7a-hexahidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7aRS), en 30 cm^{3} de diclorometano y 73
cm^{3} (0,82 mol) de ácido trifluorometanosulfónico durante cuatro
horas a reflujo. Se obtienen, después de purificación por
cromatografía rápida sobre gel de sílice (230-400
mallas), eluyendo con una mezcla de
ciclohexano-acetato de etilo (60-40
en volumen), 8,8 g (44%) del enantiómero dextrógiro del
2-bencil-9-(2,4-diclorofenil)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de una espuma blanca,
cuyas características son las siguientes:
- espectro de masas (IE): M/Z = 492 (M^{+})
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +86,5 +/- 1,5º (c = 0,5 /
diclorometano).
Etapa
C
Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 3, pero a
partir de 8,8 g (17,9 mmol) del enantiómero dextrógiro del
2-bencil-9-(2,4-diclorofenil)-4,9-etano2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS,4SR,9SR,9aRS), y 2,9 cm^{3} (44,8 mmol) de
cloroformiato de vinilo en 150 cm^{3} de diclorometano durante
veinticuatro horas a temperatura ambiente, y después volviendo a
poner el concentrado a reflujo durante ocho horas en 180 cm^{3} de
una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano. Se obtienen 5,44 g
(66%) del enantiómero dextrógiro del
9-(2,4-diclorofenil)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 9SR,9aRS), bajo la forma de una espuma de
color amarillo pálido que se utiliza tal cual en la continuación de
la síntesis, cuyas características son las siguientes:
- espectro de masas (IE): M/Z = 438 (M^{+})
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +103 +/- 1,7º (c = 0,5 /
diclorometano).
Etapa
D
Se opera como en la etapa G del ejemplo 1, pero a
partir de 2,4 g (13,5 mmol) de ácido
2-(2-metoxifenil)propenoico y de 1,2 cm^{3}
(13,7 mmol) de cloruro de oxalilo en 25 cm^{3} de diclorometano
que contiene 1 cm^{3} de N,N-dimetilformamida, y
después de 5,44 g (12,3 mmol) del enantiómero dextrógiro del
9-(2,4-diclorofenil)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), en 50 cm^{3} de diclorometano y
4,2 cm^{3} (30 mmol) de trietilamina durante dieciocho horas a
temperatura ambiente. Se obtienen, después de purificación por
cromatografía rápida sobre gel de sílice (230-400
mallas) eluyendo con una mezcla de
ciclohexano-acetato de etilo (60-40
en volumen), 5,4 g (67%) del enantiómero dextrógiro del
9-(2,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de una espuma blanca
cuyas características son las siguientes:
- espectro de masas (IE): M/Z = 562 (M^{+})
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = + 106,3 +/- 1,7º (c = 0,5 /
metanol).
Etapa
E
Se opera como en el ejemplo 2, pero a partir de
5,4 g (9,6 mmol) del enantiómero dextrógiro del
9-(2,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), a reflujo durante tres horas
y media en 130 cm^{3} de etanol y 20 cm^{3} de una solución
acuosa normal de hidróxido de sodio. Se obtienen, después de
purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice
(230-400 mallas) eluyendo con una mezcla de acetato
de etilo-ácido acético (99-1 en volumen) y después
recristalización en acetato de isopropilo, 1,94 g (36%) del
enantiómero dextrógiro del ácido
9-(2,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
bajo la forma de cristales blancos cuyas características son las
siguientes:
- punto de fusión = 194ºC
- espectro de masas (IE): M/Z = 548 (M^{+})
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = + 126,6 +/- 1,8º (c = 0,5 /
metanol).
Se opera según las etapas A, B, C del ejemplo 1,
y después como se describe a continuación:
Etapa
A
Se opera como en la etapa D del ejemplo 1, pero a
partir de 9,95 g (44 mmol) de
3,4-dicloro-bromobenceno en 120
cm^{3} de óxido de dietilo y de 1,07 g (44 mmol) de magnesio a
reflujo durante 30 minutos y después de 8 g (22 mmol) del
enantiómero levógiro del
2-bencil-7-oxo-4-feniloctahidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS, 4SR, 7aRS), en 120 cm^{3} de óxido de
dietilo durante diez minutos a una temperatura de aproximadamente
10ºC. Se obtienen, después de purificación por cromatografía rápida
sobre gel de sílice (230-400 mallas) eluyendo con
una mezcla de ciclohexano-acetato (8515 en volumen),
7,19 g (64%) del enantiómero levógiro del
2-bencil-7-(3,4-diclorofenil)-7-hidroxi-4-feniloctahidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS, 4SR, 7RS, 7aRS), bajo la forma de un sólido
blanco cuya característica es la siguiente:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = -28,6 +/- 0,7º (c =
0,5/metanol).
Etapa
B
Se opera como en la etapa E del ejemplo 1, pero a
partir de 9 g (17 mmol) del enantiómero levógiro del
2-bencil-7-(3,4-diclorofenil)-7-hidroxi-4-fenil-1,3,3a,4,5,6-hexahidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7RS,7aRS), de 23 cm^{3} de ácido
trifluorometanosulfónico y de 150 cm^{3} de diclorometano. Se
obtienen 8,41 g (97%) del enantiómero dextrógiro del
2-bencil-9-(3,4-diclorofenil)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de una espuma blanca
cuya característica es la siguiente:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +43,9 +/- 0,3º (c = 0,5 /
metanol).
Etapa
C
Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 3, pero a
partir de 8,3 g (16,8 mmol) del enantiómero dextrógiro del
2-bencil-9-(3,4-diclorofenil)-4,9-etano2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS,4SR,9SR,9aRS), y de 3,86 cm^{3} (33,7 mmol)
de cloroformiato de vinilo en 50 cm^{3} de diclorometano durante
veinticuatro horas a temperatura ambiente. Manteniendo el
concentrado a reflujo durante ocho horas en 135 cm^{3} de una
solución 1 N de ácido clorhídrico en óxido de dietilo, se obtienen
5,47 g (75%) del enantiómero dextrógiro del
9-(2,4-diclorofenil)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 9SR,9aRS), bajo la forma de una espuma.
- poder rotatorio:
[\alpha]_{36S}^{20} = +67,3 +/- 1,2º (c = 0,5 /
diclorometano).
Etapa
D
Se opera como en la etapa G del ejemplo 1, pero a
partir de 5,4 g (12,3 mmol) del enantiómero dextrógiro del
9-(3,4-diclorofenil)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), 2,3 g (12,9 mmol) de ácido
2-(2-metoxifenil)propenoico, 1,13 cm^{3}
(12,9 mmol) de cloruro de oxalilo y 3,6 cm^{3} (25,8 mmol) de
trietilamina. Se obtienen, después de purificación por cromatografía
rápida sobre gel de sílice (230-400 mallas) eluyendo
con las mezclas de ciclohexano-acetato
(60-40 y después 50-50 en volumen),
5,45 g (79%) del enantiómero dextrógiro del
9-(3,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de un sólido blanco
cuya característica es la siguiente:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +78,6 +/- 1,4º (c = 0,5 /
metanol).
Etapa
E
Se opera como en el ejemplo 2, pero a partir de
5,2 g (9,2 mmol) del enantiómero dextrógiro del
9-(3,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), de 46 cm^{3} de una solución
acuosa normal de hidróxido de sodio y 100 cm^{3} de dioxano. Se
obtienen, después de recristalización en una mezcla de 150 cm^{3}
de ciclohexano y de 20 cm^{3} de acetato de etilo, acetato de
isopropilo, 4,23 g (83%) del enantiómero dextrógiro del ácido
9-(3,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,
4SR, 9SR, 9aRS), cuyas características son las siguientes:
- punto de fusión = 210ºC.
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +85,2 +/- 1,3º (c = 0,5 /
metanol).
Se opera según las etapas A, B, C del ejemplo 1,
y después D, E del ejemplo 3, y después como se indica a
continuación:
Etapa
A
Se opera como en la etapa G del ejemplo 3, pero a
partir de 12 g (25 mmol) del enantiómero levógiro del
2-bencil-7-yodo-4-fenil-2,3,a,4,5,7a-hexahidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR, 7aRS), en 240 cm^{3} de tolueno, de 1,46 g
(1,25 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, de
5,56 g (27 mmol) de ácido 4-bromofenilborónico en
120 cm^{3} de metanol y de 240 cm^{3} de una solución acuosa 2 N
de carbonato de sodio a reflujo durante dieciocho horas. Se
obtienen, después de purificación por cromatografía rápida sobre gel
de sílice (230-400 mallas) eluyendo con una mezcla
de ciclohexano y acetato de etilo (90-10 en
volumen), 10,44 g (83%) del enantiómero levógiro del
2-bencil-7-(4-bromofenil)-4-fenil-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1H-isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7aRS), bajo la forma de una espuma blanca cuyas
características son las siguientes:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = -10,4 +/- 0,70 (c =
0,5/metanol).
- espectro de masas (IE): M/Z = 502
(M^{+}).
Etapa
B
Se opera como en la etapa E del ejemplo 1, pero a
partir de 10,44 g (21 mmol) del enantiómero levógiro del
2-bencil-7-(4-bromofenil)-4-fenil-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1H-isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7aRS), y de 13,8 cm^{3} de ácido
trifluorometanosulfónico en 100 cm^{3} de diclorometano durante 18
horas a temperatura ambiente. Se obtienen así 9,26 g (89%) del
enantiómero dextrógiro del
2-bencil-9-(4-bromofenil)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de un polvo beige, que
se utiliza tal cual en la continuación de la síntesis, cuyas
características son las siguientes:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +38,5 +/- 0,9º (c = 0,5 /
metanol).
- espectro de masas (IE): M/Z = 502
(M^{+}).
Etapa
C
Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 3, pero a
partir de 9,26 g (18 mmol) del enantiómero dextrógiro del
2-bencil-9-(4-bromofenil)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), y 5,06 cm^{3} (55 mmol) de
cloroformiato de vinilo durante setenta y dos horas a temperatura
ambiente en 200 cm^{3} de diclorometano, volviendo a poner después
el concentrado en 200 cm^{3} de metanol y 55 cm^{3} de una
solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano a reflujo durante tres
horas. Se obtienen así 7,32 g (80%) de clorhidrato del enantiómero
dextrógiro del
9-(4-bromofenil)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de cristales blancos
cuyas características son las siguientes:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +59,8 +/- 1,1º (c = 0,5 /
metanol).
- espectro de masas (IE): M/Z = 412
(M^{+}).
Etapa
D
Se opera como en la etapa G del ejemplo 1, pero a
partir de 7,32 g (16,3 mmol) de clorhidrato del enantiómero
dextrógiro del
9-(4-bromofenil)-4,9-etano2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), 3,2 g (17,9 mmol) de ácido
2-(2-metoxifenil)propenoico, 1,57 cm^{3}
(17,9 mmol) de cloruro de oxalilo y 5 cm^{3} (35,8 mmol) de
trietilamina en solución en 70 cm^{3} de diclorometano que
contiene 0,2 cm^{3} de DMF durante veinte horas a temperatura
ambiente. Se obtienen, después de purificación sobre gel de sílice
(230-400 mallas) eluyendo con una mezcla de
ciclohexano y acetato de etilo (70-30 en volumen),
7,01 g (75%) del enantiómero dextrógiro del
9-(4-bromofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de un polvo beige
claro, cuyas características son las siguientes:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +60,6 +/- 1,1º (c = 0,5 /
metanol).
- espectro de masas (IE): M/Z = 572 (M^{+})
Etapa
E
Se opera como en el ejemplo 2, pero a partir de
7,01 g (12,2 mmol) del enantiómero dextrógiro del
9-(4-bromofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), a reflujo durante siete
horas en 15,3 cm^{3} de una solución acuosa normal de hidróxido de
sodio y de 250 cm^{3} de etanol. Se obtienen, después de
purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice
(230-400 mallas) eluyendo con una mezcla de acetato
de etilo, metanol y ácido acético
(95-4-1 en volumen) y después
recristalización en una mezcla de acetato de etilo y óxido de
diisopropilo (1-4 en volumen), 2,28 g (33%) de ácido
9-(4-bromofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
enantiómero dextrógiro bajo la forma de un sólido blanco cuyas
características son las siguientes:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +72,6 +/- 1,2º (c = 0,5 /
metanol).
- punto de fusión = 205ºC
- espectro de masas (IE): M/Z = 558 (M^{+})
Se opera según las etapas A, B, C del ejemplo 1 y
después según:
Etapa
A
Se opera como en la etapa D del ejemplo 1, pero a
partir de 10,2 g (53 mmol) de 4-clorobenceno, de 1,2
g (53 mmol) de magnesio en limaduras y de 9,67 g (26,6 mmol) del
enantiómero levógiro del
2-bencil-7-oxo-4-fenilperhidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7aRS), en 60 cm^{3} de óxido de dietilo y 60
cm^{3} de tolueno. Se obtienen, después de purificación sobre gel
de sílice (230-400 mallas) eluyendo con una mezcla
de ciclohexano y acetato de etilo (90-10 en
volumen), 8,5 g (68%) del enantiómero levógiro del
2-bencil-7-(4-clorofenil)-7-hidroxi-4-feniloctahidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7RS,7aRS), bajo la forma de un sólido blanco
cuya característica es la siguiente:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = -24,2 +/- 0,7º (c =
0,5/metanol).
Etapa
B
Se opera como en la etapa E del ejemplo 1, pero a
partir de 9,3 g (19,5 mmol) del enantiómero levógiro del
2-bencil-7-(4-clorofenil)-7-hidroxi-4-fenil2,3,3a,4,5,6-hexahidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7RS,7aSR), de 21,6 cm^{3} (0,2 mol) de ácido
trifluorometanosulfónico y de 100 cm^{3} de diclorometano. Se
obtienen, después de purificación sobre gel de sílice
(230-400 mallas) eluyendo con una mezcla de
ciclohexano y acetato de etilo (90-10 en volumen),
6,9 g (77%) del enantiómero dextrógiro del
2-bencil-9-(4-clorofenil)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de un sólido blanco
cuya característica es la siguiente:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +43,7 +/- 0,9º (c = 0,5 /
metanol).
\newpage
Etapa
C
Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 3, pero a
partir de 6,9 g (15 mmol) del enantiómero dextrógiro del
2-bencil-9-(4-clorofenil)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), y de 4,14 cm^{3} (45 mmol) de
cloroformiato de vinilo en 100 cm^{3} de diclorometano, seguido de
purificación sobre gel de sílice (230-400 mallas)
eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo
(70-30 en volumen) del carbamato intermedio, que se
recoge a continuación en 200 cm^{3} de metanol y 48 cm^{3} de
una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano. Se obtienen así
5,34 g (85%) del enantiómero dextrógiro del clorhidrato de
9-(4-clorofenil)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de una espuma blanca
cuya característica es la siguiente:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +66,8 +/- 1,2º (c = 0,5 /
metanol).
Etapa
D
Se opera como en la etapa G del ejemplo 1, pero a
partir de 5,34 g (13,2 mmol) del enantiómero dextrógiro del
clorhidrato de
9-(4-clorofenil)-4,9-etano2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS,4SR,9SR,9aRS), de 2,6 g (14,5 mmol) de ácido
2-(2-metoxifenil)propenoico, de 1,3 cm^{3}
(14,5 mmol) de cloruro de oxalilo y de 4 cm^{3} (29 mmol) de
trietilamina. Se obtienen, después de purificación sobre gel de
sílice (230-400 mallas) eluyendo con una mezcla de
ciclohexano y acetato de etilo (70-30 en volumen),
6,48 g (93%) del enantiómero dextrógiro del
9-(4-clorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), cuya característica es la
siguiente:
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +66,4 +/- 1,1º (c = 0,5 /
metanol).
Etapa
E
Se opera como en el ejemplo 2, pero a partir de
6,4 g (12 mmol) del enantiómero dextrógiro del
9-(4-clorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS,4SR,9SR,9aRS), de 24 cm^{3} de una solución
acuosa normal de hidróxido de sodio y de 160 cm^{3} de etanol. Se
obtienen, después de purificación por cromatografía rápida sobre gel
de sílice (230-400 mallas) eluyendo con una mezcla
de diclorometano-etanol (96-4 en
volumen) y después recristalización en acetato de isopropilo, 1,55 g
(25%) de ácido
9-(4-clorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
enantiómero dextrógiro cuyas características son las siguientes:
- punto de fusión: 210ºC.
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +72,2 +/-1,2º (c = 0,5 /
metanol).
Se opera según las etapas A, B, C del ejemplo 1,
y después se opera como se describe en los ejemplos 61 (etapas A, B,
C) y 62 de la solicitud WO 98/29390 pero a partir del enantiómero
levógiro de
2-bencil-7-oxo-4-feniloctahidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7aRS), para formar sucesivamente:
el enantiómero dextrógiro de
2-bencil-9-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,9-etano2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS),
el enantiómero dextrógiro de
9-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,9-etano-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
el enantiómero dextrógiro de
9-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,
9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato de metilo-(3aRS, 4SR,9SR,9aRS),
9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato de metilo-(3aRS, 4SR,9SR,9aRS),
el enantiómero dextrógiro del ácido
9-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,
4SR,9SR,9aRS), bajo la forma de un polvo cristalino blanco, cuyas
características son las siguientes
- punto de fusión = 241ºC
- espectro de masas (IE): M/Z = 521 (M^{+})
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = +75,5 +/- 1,3º (c = 0,5 /
DMF).
Etapa
A
Se calienta, a 100ºC durante una hora, una
solución de 45,77 g (0,4 mol) de
tiofen-3-carboxaldehído y 33,43 g
(0,28 mol) de N-acetilglicina en 75 cm^{3} de
anhídrido acético que contiene 16,8 g (0,28 mol) de acetato de sodio
seco, en las condiciones descritas por Org. Synth., II,
1-3, y después se deja enfriar durante la noche a
una temperatura de aproximadamente 0ºC. Se filtran los cristales
formados, se obtienen entonces 42,8 g de cristales beiges que se
mantienen a reflujo durante cuatro horas en 150 cm^{3} de agua y
400 cm^{3} de acetona. Después de enfriamiento, se evaporan los
disolventes a presión reducida, y el residuo se purifica por
recristalización en 350 cm^{3} de agua. Se obtienen así 33,79 g
(39%) de ácido
1-acetilamino-3-(3-tienil)-propen-2-oico,
bajo la forma de finos cristales amarillos cuya característica es la
siguiente:
- punto de fusión = 228ºC
Etapa
B
Se calientan, a reflujo durante cuatro horas,
33,78 g (89 mmol) de ácido
1-acetilamino-3-(3-tienil)-propen-2-oico
en 360 cm^{3} de una solución acuosa normal de ácido clorhídrico,
en las condiciones descritas en Org. Synth, II,
519-20, Después de tres horas de calentamiento, se
forman cristales y se filtran después de enfriamiento a 0ºC. Se
obtienen así 22,4 g (99%) de ácido
(3-tienil)pirúvico, bajo la forma de finos
cristales blancos cuyas características son las siguientes:
- punto de fusión = 203-4ºC
- espectro de masas (IE): M/Z = 170
(M^{+}).
Etapa
C
A una solución, enfriada a 0ºC, de 22,4 g (13
mmol) de ácido (3-tienil)pirúvico en 150
cm^{3} de metanol, se añaden sucesivamente 17,1 cm^{3} (21 mmol)
de metilvinilcetona y 7,2 g (18 mmol) de hidróxido de sodio en
lentejas, y después se agita a una temperatura de aproximadamente
20ºC durante dos horas. Después de neutralización con 60 cm^{3} de
una solución acuosa 3 N de ácido clorhídrico, el precipitado formado
se escurre, se lava con agua, y después se seca a 20ºC. Se obtienen
así 21,85 g (70%) de ácido
6-(3-tienil)-3-oxo-ciclohexan-1-ol-1-carboxílico,
bajo la forma de un polvo amarillo cuyas características son las
siguientes:
- punto de fusión = 204ºC
- espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de
CD_{3}COOD d4, d en ppm): de 2,20 a 2,80 (mt, 4H:
CH_{2}CH_{2}); 2,34 y 3,00 (2 d, J = 14 Hz, 1H cada uno:
COCH_{2}); 3,66 (dd, J = 12,5 y 3 Hz, 1H: ArCH); 7,06 (d, J = 5Hz,
1H: H en 4 del tienilo); 7,24 (d ancho, J = 3 Hz, 1H: H en 2 del
tienilo); 7,36 (dd, J = 5 y 3 Hz, 1H: H en 5 del tienilo).
Etapa
D
Se calientan a reflujo, durante tres horas, 21,84
g (9,1 mmol) de ácido
6-(3-tienil)-3-oxo-ciclohexan-1-ol-1-carboxílico
en 220 cm^{3} de tolueno en presencia de 2,2 g de ácido
para-toluenosulfónico. La mezcla de reacción se
enfría a continuación a 5ºC y el precipitado formado se filtra, se
lava con éter isopropílico y después se seca a 50ºC. Se obtienen así
18,47 g (91%) de una mezcla que contiene mayoritariamente ácido
6-(3-tienil)-3-oxo-ciclohexen-1-carboxílico-(RS),
bajo la forma de un sólido marrón, que se utiliza tal cual en la
etapa siguiente, cuyas características son las siguientes:
- espectro de masas (IE): M/Z = 222 (M^{+})
Etapa
E
A una solución de 18,45 g (8,3 mmol) de ácido
6-(3-tienil)-3-oxo-ciclohexen-1-carboxílico-(RS),
en 250 cm^{3} de acetona seca, se añaden sucesivamente 7,5
cm^{3} (12 mmol) de yoduro de metilo y 16,8 cm^{3} (11,2 mol) de
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
gota a gota, y después se mantiene a reflujo durante dos horas
treinta minutos. Después de filtración en caliente del material
insoluble y concentración de los disolventes a presión reducida, el
residuo se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice
(230-400 mallas), eluyendo con diclorometano. Se
obtienen así 14,84 g (76%) de
6-(2-tienil)-3-oxo-ciclohexen-1-carboxilato
de metilo-(RS), bajo la forma de un polvo amarillo cuyas
características son las siguientes:
- punto de fusión = 69ºC
- espectro de masas (IE): M/Z = 236 (M^{+})
- espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz,
CDC1_{3}, d en ppm): de 2,05 a 2,55 (mt, 4H: CH_{2}CH_{2});
3,77 (s, 3H: COOCH_{3}); 4,33 (mt, 1H: ArCH); 6,85 (s, 1H: =CH);
6,91 (dd, J = 2,5 y 2 Hz, 1H: H en 2 del tienilo); 6,99 (dd, J = 5 y
2 Hz, 1H: H en 4 del tienilo); 7,34 (dd, J = 5 y 2,5 Hz, 1H: H en 5
del tienilo).
Etapa
F
Se opera según la etapa B del ejemplo 1, pero a
partir de
6-(3-tienil)-3-oxociclohexen-1-carboxilato
de metilo-(RS), para llevar al
6-(3-tienil)-3-oxociclohexen-1-carboxilato
de metilo-(RS), bajo la forma levógira.
Se opera a continuación como en los ejemplos 1
(etapa F) y 2 (etapas A a G) de la solicitud FR 2772764, pero a
partir de
6-(3-tienil)-3-oxo-ciclohexen-1-carboxilato
de metilo-(RS), bajo la forma levógira, para formar
sucesivamente:
2-bencil-4-(3-tienil)-7-oxo-octahidroisoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 7aRS), bajo la forma levó-
gira,
gira,
2-bencil-7-hidrazono-4-(3-tienil)-octahidro-isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 7aRS), bajo la forma levógira,
2-bencil-7-yodo-4-(3-tienil)-1,2,3,4,5,7a-hexahidro-isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR,7aRS), bajo la forma levógira,
2-bencil-7-(4-metilfenil)-4-(3-tienil)-1,2,3,4,5,7a-hexahidro-isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,7aRS), bajo la forma levógira,
2-bencil-4,8-etano-8-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), bajo la forma dextrógira,
4,8-etano-8-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,
4SR,8SR,8aRS), bajo la forma dextrógira,
4SR,8SR,8aRS), bajo la forma dextrógira,
4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), bajo la forma dextrógira,
ácido
4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-(4-metilfenil)2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
bajo la forma dextrógira, en la forma de polvo de color amarillo muy
pálido, cuyas características son las siguientes:
- punto de fusión = 176ºC
- poder rotatorio:
[\alpha]_{365}^{20} = 101,6 +/- 1,4º (c = 0,5 /
metanol)
- espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, a una temperatura de 393 K, d en ppm):
1,34 - 1,53 - y de 1,95
a 2,10 (3 mts, respectivamente 1H - 1H y 2H:
CH_{2}CH_{2}); 2,38 (s, 3H: ArCH_{3}); de 3,20 a 3,50 (mt, 3H:
CH, en 1 y CH en 8a); 3,53 y 4,01 (respectivamente d y d ancho, J =
12,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} en 3); 3,65 (s ancho, 1H: CH en 4);
3,73 (s, 3H: ArOCH_{3}); 5,54 y 5,68 (2 s anchos, 1H cada uno:
=CH_{2}); de 6,90 a 7,40 (mt, 10H: H aromáticos en orto y
meta del 4-metilfenilo
- H aromáticos del
2-metoxifenilo - H en 5 y H en
6).
Los compuestos correspondientes a los ejemplos 1
a 101 de la solicitud WO98/29390 y a los ejemplos 1 a 6 de la
solicitud FR 2772764 se pueden preparar respectivamente a partir del
intermedio obtenido en la etapa B del ejemplo 1 y en la etapa F del
ejemplo 9 de la presente solicitud, operando mediante la aplicación
de los procedimientos descritos en las solicitudes WO 98/29390 y FR
2772764 correspondientes.
La etapa B del ejemplo 1 se ha realizado a partir
del
3-oxo-6-fenil-ciclohex-1-en-carboxilato
de metilo-(R,S), bajo la forma racémica con diferentes enzimas; los
resultados obtenidos han sido los siguientes:
\newpage
Separación del enantiómero
dextrógiro del
3-oxo-6-fenil-ciclohex-1-en-carboxilato
de
metilo-(R,S)
Separación del enantiómero
levógiro del
3-oxo-6-fenil-ciclohex-1-en-carboxilato
de
metilo-(R,S)
Claims (13)
1. Un procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula general I, bajo la forma de sus isómeros
ópticos
en la
que:
- A representa:
- \bullet
- o bien un radical fenilo condensado con el núcleo de isoindol
y en este
caso:
- R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, de halógeno o un radical alquilo,
hidroxi, alquiloxi, alquilcarboniloxi, mercapto, alquiltio,
alquilsulfonilo o alquilsulfinilo, amino, alquilamino o
dialquilamino, alquiloxicarbonilamino, carboxi, alquiloxicarbonilo,
carbamoilo, alquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo, formilo,
alquilcarbonilo, ciano o trifluorometilo,
- \bullet
- o bien A representa un sistema monocíclico o, bi-, o tri-cíclico condensado, para el cual cada ciclo, saturado o no, contiene de 4 a 7 miembros, y para el cual al menos uno de los ciclos contiene de 1 a 4 heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados independientemente entre los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre;
y en este caso R_{3} y R_{4}
representan un átomo de
hidrógeno.
- Ar representa
- un radical fenilo eventualmente sustituido con
uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes,
seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos
que contienen 1 a 4 átomos de carbono, alquenilos que contienen 2 a
4 átomos de carbono, hidroxi, mercapto, alquiltio, alquilsulfonilo o
alquilsulfinilo, amino, alquilamino o dialquilamino, formilo,
alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo,
alquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo, ciano o trifluorometilo,
alcoxi que contiene 1 a 4 átomos de carbono, cuya porción alquilo
está eventualmente perhalogenada, o
- un radical fenilo condensado con un heterociclo
de 4 a 7 miembros que contiene uno o varios heteroátomos
seleccionados entre los átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, o
- un radical policíclico aromático o no
aromático,
- un radical heterocíclico aromático o no
aromático de 5 a 12 miembros que incorpora uno o varios heteroátomos
seleccionados entre los átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, unido
al ciclo condensado por un enlace carbono-carbono,
estando sustituido dicho radica, si se presenta el caso, con uno o
varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, seleccionados
entre los átomos de halógeno y los radicales alquilos, alquenilos
que contiene 2 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi que contiene 1
a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio, alquilsulfonilo o
alquilsulfinilo, amino, alquilamino o dialquilamino, formilo,
alcoxicarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo,
alquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo, ciano o trifluorometilo,
conteniendo el alquilo, para el
conjunto de estos radicales,1 a 4 átomos de
carbono,
- R representa
un radical de la fórmula
general
-(CH_{2})_{m}-X_{1}-(CH_{2})_{n}-Z
en la
que:
- X_{1} representa un simple enlace o un átomo
de oxígeno o de azufre,
- m representa un número entero igual a 0 ó
1,
- n representa un número entero igual a 0, 1 ó
2,
- uno o varios radicales metilenos pueden estar
sustituidos con un radical carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo,
alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, amino, alquilamino,
dialquilamino, conteniendo el alquilo para el conjunto de estos
radicales, 1 a 4 átomos de carbono,
- Z representa
- un radical
carboxi,
- un radical COOR_{6}, en el que
R_{6} representa un radical alquilo lineal o ramificado que
contiene 1 a 3 átomos de carbono,
o
- un radical de la fórmula
CON(R_{7})(R_{8}) en el
que
- R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos
de
{}\hskip0.6cm carbono y
{}\hskip0.6cm carbono y
- R_{8} representa
- un átomo de
hidrógeno,
- un radical
hidroxi,
- un radical arilsulfonilo,
eventualmente sustituido con uno o varios átomos o radicales,
idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y
los radicales alquilos, alquiloxi, conteniendo el alquilo, para
estos radicales, 1 a 4 átomos de
carbono,
- un heterociclo de 5 a 7 miembros
que incorpora uno o varios heteroátomos seleccionados entre los
átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo estar dicho
heterociclo unido por un
heteroátomo,
- un radical amino eventualmente
sustituido con uno o dos radicales, idénticos o diferentes
seleccionados entre los
radicales
- -
- alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono,
- -
- arilo, eventualmente sustituido con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales alquilo, alquiloxi conteniendo el alquilo, para estos radicales, 1 a 4 átomos de carbono,
- -
- heterociclilo de 5 a 7 miembros y que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados entre los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre,
- -
- arilcarbonilo, eventualmente sustituido con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales alquilo, alquiloxi conteniendo el alquilo, para estos radicales, 1 a 4 átomos de carbono,
- un radical alquiloxi que contiene
1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada eventualmente
sustituido con un radical
fenilo,
- un radical alquilo lineal o
ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo,
eventualmente sustituido con un radical amino, alquilamino,
dialquilamino, hidroxi, alcoxi que contiene 1 a 4 átomos de carbono,
mercapto, alquiltio, alquiloxicarbonilo, carboxi, ciano, un radical
aromático mono- o policíclico y que tiene de 5 a 12
miembros, que incorpora o no, uno o varios heteroátomos
seleccionados entre los átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre
eventualmente sustituido, pudiendo ser igualmente un radical fenilo
eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o con
uno o varios grupos hidroxi, amino, o trifluorometilo, o con uno o
varios radicales alquilo o alquenilo, alcoxi, alquiltio,
alquilamino, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo con C2 a C4,
carbamoilo, alquilcarbamoilo o dialquilcarbamoilo cuya parte alquilo
tiene de C1 a C8, formilo o incluso un radical
1-naftilo o
2-naftilo o,
2-naftilo o,
- Z representa
- un radical
PO(OR_{9})_{2} en el que R_{9} representa un
átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que
contiene 1 a 6 átomos de carbono,
o
- un radical
-NH-CO-T en el que T
representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o
ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono eventualmente
sustituido con un radical amino, carboxi, alquiloxicarbonilo,
hidroxi, alquiloxi, mercapto o alquiltio, o
bien
- un
radical
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo como
contra-ion un anion, tal como el
trifluorometanosulfonato,
conteniendo el alquilo, para el
conjunto de los radicales que tienen un grupo alquilo propuestos en
la definición de Z, 1 a 4 átomos de
carbono,
- R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical
alquilo, un radical alquiloxi, cada uno eventualmente sustituido con
un radical dialquilamino en los cuales cada parte alquilo contiene 1
a 4 átomos de carbono o forma con el átomo de nitrógeno un
heterociclo saturado que contiene 5 ó 6 miembros, un radical
alquiltio, un radical alquiloxicarbonilo, o bien
situados en orto uno en
relación al otro, R_{1} y R_{2} forman un heterociclo saturado o
no saturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno y oxígeno, eventualmente sustituido con un átomo de
halógeno o con un radical alquilo o
alquiloxi,
conteniendo el alquilo, para el
conjunto de los radicales que tienen un grupo alquilo propuestos en
la definición de R_{1} y R_{2}, 1 a 4 átomos de
carbono,
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo, un radical alquiltio, conteniendo el alquilo para
la definición de R_{5}, 1 a 4 átomos de carbono;
- X representa un átomo de oxígeno o de azufre o
un grupo -NH-, -CO-, metileno,
alquen-1,1-diilo tal como vinildiilo
o cicloalcan-1,1-diilo que contiene
3 a 6 átomos de carbono,
- Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre,
así como las sales del producto de
la fórmula general
(I),
caracterizado porque se
parte del producto de la fórmula general (X') bajo la forma de un
isómero
óptico:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se obtiene a partir del
producto de la fórmula general (X) bajo la forma
racémica:
por la acción de una
enzima,
y después el producto de la fórmula
general (X'), bajo la forma de isómeros ópticos, se transforma en un
producto de la fórmula general
(IX):
bajo la forma de isómeros ópticos,
en la que A, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} son tal como se han
definido en la fórmula general I, G_{1} representa un grupo
protector de la función amina, por la acción de una
N-trialquilsililmetil-N-alcoximetil-amina
que lleva un grupo protector de la función
amina,
siendo transformado seguidamente el
producto de la fórmula general (IX) en un producto de la fórmula
general
(I):
1. por ciclación del núcleo cicloperhidroisoindol
para formar los compuestos de la fórmula general (III)
bajo la forma de isómeros
ópticos,
en la
que:
- A, Ar, R, R_{3}, R_{4} y R_{5} se definen
según la fórmula general I y
- G_{1} representa un átomo de hidrógeno,
a través de la formación de un
intermedio de la fórmula general
(XV)
bajo la forma de isómeros ópticos,
preferiblemente el isómero levógiro, en la que A, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, Ar y G_{1} son tal como se han definido para el
compuesto
(IX),
y después indiferentemente por
acoplamiento con la cadena lateral, y eventualmente modificación del
sustituyente R para formar los productos de la fórmula general (I),
o
2. por acoplamiento de la cadena lateral para
formar el producto de la fórmula general (VIII):
bajo la forma de isómeros ópticos,
en la que A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, X
e Y se definen como precedentemente, y después indiferentemente por
ciclación del núcleo cicloperhidroisoindol y eventualmente
modificación del sustituyente R para formar los productos de la
fórmula general (I) bajo la forma de isómeros
ópticos.
2. Un procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, para
el cual, en la fórmula general (I):
A representa
- \bullet
- o bien un radical fenilo condensado con el ciclo de isoindol
- \bullet
- o bien un radical tienilo, indolilo;
y R_{3} y R_{4} representan un
átomo de
hidrógeno,
Ar representa un radical
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo
o
2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo,
benzotien-2-ilo o un radical fenilo
eventualmente sustituido en la posición 4, preferiblemente con un
radical metilo, trifluorometilo, metoxi o un átomo de cloro o de
bromo, o en las posiciones 2, 4 con un átomo de cloro;
R representa un radical carboxi, o un radical
-COOMe, o incluso un
radical-CON(R_{7})(R_{8}) para el cual
cuando R_{7} representa un átomo de hidrógeno, R_{8} representa
un radical metilo sustituido con el radical
3-piridilo,
uno de los símbolos R_{1} o R_{2} representa
un átomo de hidrógeno y el otro de los símbolos representa un
radical metoxi, y más ventajosamente fijado en la posición
orto del ciclo fenílico,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
radical metilo,
X representa un grupo metileno o vinildiilo,
Y representa un átomo de oxígeno;
bajo la forma de sus isómeros ópticos así como
sus sales.
3. Un procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula general (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los
productos de la fórmula general (I) se seleccionan individualmente
entre:
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[(2-metoxifenil)acetil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[(2-metoxifenil)acetil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[(2-metoxifenil)acetil]-9-(4-metilsulfanilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-fluorofenil)-2-[(2-metoxifenil)acetil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[(2-metoxifenil)acetil]-9-(3-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(3-metoxifenil)-2-[(2-metoxifenil)acetil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(3,4-dimetilfenil)-4,9-etano-2-[(2-metoxifenil)acetil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(3,4-dimetilfenil)-4,9-etano-2-[(2-metoxifenil)acetil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
3a-N-bencilcarbamoil-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
3a-carbamoil-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hidroxamato
de bencilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hidroxámico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-piridilmetil)-carboxamida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(4-piridilmetil)-carboxamida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hidroxamato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N',N'-dimetilcarbohidrazida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-fenilcarbohidrazida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N',N'-pentametilen-carbohidrazida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-3a-fenilsulfonilaminocarbonil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(N-oxo-3-piridil)metil-carboxamida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-(4-metoxifenil)-carbohidrazida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-metil,N'-fenilcarbohidrazida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-(2-metilfenil)carbohidrazida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS),
ácido
9-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-[N-(3-piridilmetil)-carboxamida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(2-tienilmetil)-carboxamida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[(2-metoxifenil)acetil]-9-(3,4,5-trimetilfenil}-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(2-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-trifluorometilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-trifluorometilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-trifluorometilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(4-piridilmetil)carboxamida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-trifluorometilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-benzoil-carbohidrazida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-trifluorometilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-fenil-carbohidrazida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(2-naftil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(2-naftil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(5-metil-2-tienil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(5-metil-2-tienil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(4-bromofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(4-bromofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(3,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-clorofenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(4-clorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metoxi-3-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(3-indolil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-isopropilfenil)-2-[(2-metoxifenil)acetil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-isopropilfenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(3-tienil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(4-etilfenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-etilfenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS),
9-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-piridilmetil)carboxamida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(4-fluorofenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-fluorofenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(3-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(3-metilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(3,4-dimetilfenil)-4,9-etano-2[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido-9-(3,4-dimetilfenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-piridilmetil)-carboxamida(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-fenilcarbohidrazida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hidroxámico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-(3-piridil)carbohidrazida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-tienilmetil)carboxamida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácidos
2-{4,9-etano-9-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonilamino(3aRS,4SR,9SR,9aRS),}fenilacéticos-(RS)
y (SR),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-trifluorometoxi-fenil)-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(3-bromofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(3-bromofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(3-fluorofenil-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(3-fluorofenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil])-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-9-(3-fluorofenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-[N-(3-piridilmetil)carboxamida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(3-clorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(3-clorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(3-clorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-[N-(3-piridilmetil)carboxamida-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(3-N,N-dimetilaminofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(3-N,N-dimetilaminofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
clorhidrato de
9-(3-aminofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(4-N,N-dimetilaminofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]2,3,3a,4,9,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(4-cianofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
9-(3-cianofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-9-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
4,9-etano-5-metoxi-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-5-metoxi-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-4-metil-9-(4-metoxi-fenil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(benzotien-2-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(2,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-fenil-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
ácido
4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-(4-metilfenil)2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
ácido
4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-(4-trifluorometilfenil)-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
N-bencil-4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-(4-trifluorometilfenil)-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxamida-(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-10-(4-metilfenil)2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H-indolo[2,3-f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,10SR,10aRS),
N-(3-piridil)metil-4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-(4-metilfenil)-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxamida(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
4,8-etano-8-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo-(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
ácido
4,8-etano-8-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
N-(3-piridil)metil-8-(benzo-1,4-dioxan-6-il)-4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxamida-(3aRS,
4SR, 8SR, 8aRS),
bajo la forma de sus isómeros ópticos así como
sus sales.
4. Un procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula general (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los
compuestos de la fórmula general (I) se seleccionan individualmente
entre:
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-metilfenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(benzotien-2-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(2,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil)]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(3,4-diclorofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(4-bromofenil)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-9-(4-clorofenil)2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxílico-(3aRS,4SR,9SR,9aRS),
ácido
9-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,9-etano-2-[2-(2-metoxifenil)-propenil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carboxilato
de metilo(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS),
ácido
4,8-etano-2-[2-(2-metoxifenil)propenil]-8-(4-metilfenil)2,3,3a,4,8,8a-hexahidro-1H-tieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxílico(3aRS,4SR,8SR,8aRS),
bajo la forma de sus isómeros ópticos así como
sus sales.
5. Un procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque los productos de la fórmula general (I)
se obtienen bajo la forma de su enantiómero dextrógiro.
6. Un procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula general (X') bajo la forma de isómeros
ópticos:
en la
que:
A, R_{3} y R_{4}, R_{5}, R_{6} son tal
como se han definido en la reivindicación 1, caracterizado
porque se procede a partir de los compuestos de la fórmula general
(X) bajo la forma de mezcla racémica:
en una mezcla de un disolvente
hidrocarbonado y de una solución acuosa, a un pH comprendido entre 6
y 8, por la acción de una enzima elegida entre las lipasas,
esterasas y
proteasas.
7. El procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque la enzima se elige entre las lipasas y
esterasas.
8. El procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque las lipasas y esterasas se eligen entre:
EC 3.1.1.3 Candida antartica fraction B(Chirazyme® L2,
Roche Diagnostic, antiguamente Boehringer Mannheim), EC 3.1.1.3
Pseudomonas cepacia(Lipase PS-C, Amano
Enzymes), EC 3.1.1.1 (ESL 01, Diversa, antiguamente Recombinant
Biocatalyst), EC 3.1.1.3 Candida antartica fraction B (SP
525, Novozyme, antiguamente Novo Nordisk), EC 3.1.1.3
Pseudomonas sp. (Chirazyme® L6, Roche Diagnostic,
antiguamente Boehringer Mannheim), EC 3.1.1.3 Rhizomucor
miehei (Esterase 30000, DSM, antiguamente Gist
Brocades).
9. El procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque la enzima es EC 3.1.1.3 Candida
antartica fraction B (Chirazyme® L2, Roche Diagnostic,
antiguamente Boehringer Mannheim).
10. El procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque las proteasas y lipasas se eligen entre:
EC 3.4.21.80 Streptomyces griseus (Pronase®, Roche
Diagnostic, antiguamente Boehringer Mannheim), EC 3.4.21.62
Bacillus licheniformis (Subtilisin, Novozyme, antiguamente
Novo Nordisk), EC 3.4.21.62 Bacillus licheniformis (Alcalase
2,4 L, Novozyme, antiguamente Novo Nordisk), EC 3.4.21.14
Bacillus subtilis (Protease Nagarse, Sigma Aldrich), EC
3.4.21.62 Bacillus licheniformis (EH 16, Altus Biologics), EC
3.4.21.62 Bacillus sp. (EH 15, Altus Biologics), EC 3.1.1.3
Candida antartica fraction A (EH 11, Altus Biologics), EC
3.1.1.3 Mucor javanicus (Lipase M, Amano Enzymes).
11. El procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque el disolvente orgánico es el
ciclohexano.
12. El procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque la solución acuosa es una solución de
hidrogenofosfato de potasio.
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