ES2230143T3 - Metodos para preparar compuestos n-((alifatico o aromatico) carbonil))- 2-aminoacetamida y para ciclar tales compuestos. - Google Patents

Metodos para preparar compuestos n-((alifatico o aromatico) carbonil))- 2-aminoacetamida y para ciclar tales compuestos.

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ES2230143T3 ES00955355T ES00955355T ES2230143T3 ES 2230143 T3 ES2230143 T3 ES 2230143T3 ES 00955355 T ES00955355 T ES 00955355T ES 00955355 T ES00955355 T ES 00955355T ES 2230143 T3 ES2230143 T3 ES 2230143T3
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Christopher Hulme
George C. Morton
Joseph M. Salvino
Richard F. Labaudiniere
Helen J. Mason
Matthew M. Morrissette
Liang Ma
Marie-P. Cherrier
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Abstract

Un método de síntesis que comprende las etapas de: (a) preparar un compuesto N-[(alifático o aromático)carbonil]-2-aminoacetamida de la fórmula **(Fórmulas)** en la que Raa es hidrógeno, alcoxi, un resto alifático opcionalmente sustituido o un resto aromático opcionalmente sustituido; Rb es hidrógeno, un resto alifático opcionalmente sustituido o un resto aromático opcionalmente sustituido; Rca y Rcb son independientemente hidrógeno, un resto alifático opcionalmente sustituido o un resto aromático opcionalmente sustituido; R4 es **(Fórmula)** Rda es un resto alifático opcionalmente sustituido o un resto aromático opcionalmente sustituido; y en la que o bien Raa es un resto alifático o aromático que está sustituido con una amina protegida primaria o secundaria que, tras la desprotección, puede reaccionar con el carbono *ab o *db, o con al menos un Rb, Rca y Rcb, que está sustituido con un ácido carboxílico activado, para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros; o o Rb es un resto alifáticoo aromático que está sustituido con una amina protegida primaria o secundaria que, tras la desprotección, puede reaccionar con el carbono *ab o *db, o con al menos un Raa, Rca y Rcb, que está sustituido con un ácido carboxílico activado, para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros; o o al menos uno de Rca y Rcb es un resto alifático o aromático que está sustituido con una amina protegida primaria o secundaria que, tras la desprotección, puede reaccionar con el carbono *ab o *db, o con al menos un Raa, Rb, Rca, Rcb y Rda, que está sustituido con un ácido carboxílico activado, para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros; o o Rda es un resto alifático o aromático que está sustituido con una amina protegida primaria o secundaria que, tras la desprotección, puede reaccionar con al menos uno de Rca y Rcb, que está sustituido con un ácido carboxílico activado, para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros.

Description

Métodos para preparar compuestos N-[(alifático o aromático)carbonil]-2-aminoacetamida y para ciclar tales compuestos.
La presente solicitud es una continuación en parte de la solicitud de patente estadounidense Nº 09/368.213 presentada el 4 de agosto de 1999, la cual es una continuación en parte de la solicitud de patente internacional Nº PCT/US99/01923, presentada el 29 de enero de 1999 que, a su vez, es una continuación en parte de la solicitud de patente provisional estadounidense Nº 60/101.056, presentada el 18 de setiembre de 1998, la solicitud de patente provisional estadounidense Nº 60/098.708, presentada el 1 de setiembre de 1998, la solicitud de patente estadounidense Nº 60/098.404, presentada el 31 de agosto de 1998 y la solicitud de patente provisional estadounidense Nº 60/073.007, presentada el 29 de enero de 1998, ahora abandonada.
La presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto N-[(alifático o aromático)carbonil)]-2-aminoacetamida y para preparar un compuesto ciclado a partir de allí, como así también a los nuevos compuestos intermedios unidos a resina que son útiles para preparar dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Las 1,4-benzodiazepina-2,5-dionas son una clase importante de compuestos biológicamente activos. Se ha identificado que esta clase de compuestos posee actividad inhibitoria de agregación plaquetaria, actividad anticonvulsionante, actividad ansiolítica y actividad como agentes antitumorales (Mc Dowell, R.S. et al, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 5077; Cho, N.S. et al, J Heterocycl. Chem., 1989, 26 1807; Wright, W.B. et al, J. Med. Chem., 1978, 21,1087; Jones; G.B. et al, Anti-Cancer Drug Des. 1990, 5, 249).
Se conoce que las dicetoetopiperazinas son ligandos de receptores de neuroquinin-2 y receptores de neuroquinin-3 receptores (Gordon, D. W.; Steele, J. Bioorg Med. Chem. Lett., 1995, 5,47, (b) Terrett, N.K.; Gardner, M.; Gordon, D.W.; Kobylecki, R,J.; Steele, J., Tetrahedron, 1995, 51, 8135) y son útiles en el tratamiento de asma, inflamación, enfermedad de Parkinson, ansiedad, psicosis, epilepsia y dolor.
Las reseñas de la utilidad biológica de las cetopiperazinas han aparecido en varias áreas, incluyendo aplicaciones como antagonistas de la glicoproteína plaquetaria llb-llla (Takada, S.; Kurokawa, T.; Miyazaki, K.; Iwasa, S.; Ogawa, Y. Pharm. Res 1997, 14, 1146) y de la sustancia P (Wright, H. B.; Martin, D. L. J. Med. Chem., 1968, 11, 390) y como agentes hipocolesterolémicos (Piercey, M. F; Moon, M. W; Blinn, J. R. Brain Res., 1986,385, 74).
Las reseñas de la utilidad biológica de las dihidroquinoxalinonas (también conocidas como benzopiperazinonas) han surgido en varias áreas, incluyendo aplicaciones como inhibidoras de la aldosa reductasa (Sarges, R.; Lyga, J. W. J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1474), y agonistas parciales del complejo receptor de benzodiazepina/ácido gamma-aminobutírico (GABA) (Ten-brink, R.E.; Im, W.B.; Sethy V.H.,; Tang, A.H.; Carter, D.B. J. Med Chem. 1994, 37, 758), antagonistas del receptor de angiotensina II (Kim, K.S.; Qian. L.; Bird, J.E.; Dickinson, K.E.; Moreland, S.; Schaeffer, T.R.; Waldron, TL.; Delaney, C. L.; Weller, H.N.; Miller, A. V. J Med. Chem 1993, 36, 2335); también se conoce que poseen actividad antiviral asociada con el VIH (Meichsner, C.; Riess, G.; Kleim, J.P; Roesner, M.; Paessens, A.; Blunck, M. solicitud de patente europea. EP 657166 A1 950614).
El trabajo anterior iniciado por Freidinger (Freidinger, R.M.; Perlow, D.S.; Veber, D.F. J. Org Chem. 1982, 47, 104) demostró que las lactamas g son un nuevo tipo útil de restricción por conformación en péptidos y útiles en la síntesis de LHRH (Samenen, J; Hempel, J.C.; Narindray, D.; Regoli, D. "Peptides, Chemistry and Biology", Proc. 10th Am. Peptide Symp. 1988, 137), angiotensina II (Douglas, A.J; Mulholland, G.; Walker, B.; Guthrie, D.J.S.; Elmore, D.T.; Murphy, R.F Biochem Soc Trans. 1988, 16,175), pentagastrina (Piercey, M.F.; Moon, M.W.; Blinn, J.R.; Dobry-Schreur, P.J.K. Brain Res. 1986, 385, 74), y análogos de la sustancia P. Las lactamas descritas en la presente, en particular aquellas producidas vía ciclización de una amina primaria, resultan en potenciales inhibidores de cinasa competitivos respecto a ATP que poseen funcionalidad que puede imitar la interacción N1 -N6 de unión de ATP a uuna cinasa relevante (Myers, R.; He, W.; Hulme, C. Curr, Pharm. Design. 1997, 3, 473).
Se ha demostrado que las benzodiazepinas tienen utilidad como antagonistas de receptores de GPllb/llla (Ku, T W.; Miller, W. H.; Bondinell, W. E.; Erhard, K. F.; Keenan, R. M.; Nichols, A. J.; Peishoff, C. E.; Samenen, J M.; Wong, A. S.; Huffman, W. F. J. Med Chem. 1995, 38, 9 - 12) y pueden ser útiles para el tratamiento de infarto de miocardio agudo, angina inestable o accidente trombótico. Los desarrollos recientes han extendido la utilidad terapéutica de esta clase de molécula e incluyen antagonistas de integrina (por ejemplo, antagonistas del receptor de vitronectina), útiles para la estimulación de formación ósea y tratamiento de fracturas óseas, osteoporosis y otros trastornos óseos (Drake, F.H. WO98115278-A1, 1997).
Se ha demostrado que los dihidroimidazoles (o imidazolinas) tienen utilidad biológica como anti-depresivos y adicionalmente los receptores de imidazolina se distribuyen ampliamente en los sistemas nerviosos periférico y central que cumplen funciones potenciales en la regulación de varios efectos psicológicos (Pigini, M.; Bousquet, P.; Carotti, A.; Dontenwill, M.; Glanella, M.; Moriconi, R.; Piergentili, A.; Quaglia, W.; Tayebati, S.K; Brasili, L.; Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 833; Harfenist, M.; Heuser, D.J.; Joyner, C.T; Batchelor, J.F; White, H.L.; J. Med. Chem. 1996, 39, 1857; Jackson, H.C.; Griffin, I.J.; Nutt, D.J; Br. J. Pharmacol 1991, 104, 258; y Tibirica, E.; Feldman, J.; Mermet, C.; Gonon, F.; Bousquet, P. J. Pharmacol. 1987, 134, 1). El resto de imidazolina también ha sido ampliamente estudiado como un reemplazo del enlace de amida en péptidos biológicamente activos (Gilbert, I.; Rees, D.C.; Richardson, R.S. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2277; y Jones, R.C.F Ward, G.J. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3853).
Recientemente, se ha demostrado que las ureas cíclicas son prometedoras como antagonistas de receptores de integrina útiles para el tratamiento y la prevención de resorción ósea, restenosis, angiogénesis y retinopatía diabética (véanse, M.E. Duggan et al, WO9931 099.A1 y M.E Duggan et al., WO9930713-A1).
Además, recientemente se ha demostrado que las hidantoínas son prometedoras como inhibidores de adhesión y migración de leucocitos e inhibidores de receptores de VLA-4 útiles para el tratamiento y la prevención de, p. ej., artritis reumatoidea y enfermedad intestinal inflamatoria (véase V Wehner et al, EP-903353-A 1).
Las presiones sobre la industria farmacéutica han incrementado significativamente para satisfacer nuevos desafíos económicos. Como consecuencia, los esfuerzos tanto en los sectores industriales como académicos se dirigen ahora a las nuevas tecnologías para enfocarse al descubrimiento de fármacos en un modo más eficiente y rentable. Como tal, con el desarrollo reciente de la química combinatoria y síntesis paralela de alta velocidad dentro del campo del Descubrimiento Dirigido, la reacción de componentes múltiples (multi-component reaction o MCR) ha sido testigo de un resurgimiento del interés. Desde una consideración práctica, las "reacciones en un único recipiente", tales como las reacciones de Ugi y Passerini, se automatizan fácilmente, y la producción de bibliotecas diversificadas o enfocadas de moléculas orgánicas pequeñas es por lo tanto fácil y de gran rendimiento. A pesar de este tremendo potencial sintético, la reacción de Ugi está limitada, en el sentido que produce productos que son flexibles y del tipo peptídico, a menudo clasificados como "no fármacos" y exhibiendo problemas de biodisponibilidad. De modo interesante, se han reseñado recientemente nuevas variaciones intramoleculares de esta reacción versátil, en la que los productos restringidos se logran interceptando el ión de nitrilio intermedio de la reacción de Ugi. Un enfoque alternativo y el descrito en esta solicitud, consiste en restringir el producto de Ugi vía una reacción denominada secundaria después de la formación inicial del producto de Ugi clásico. La producción de los derivados descritos en la presente es fácil y tratable para la producción automatizada de gran rendimiento, permitiendo la producción de vastas series de moléculas biológicamente relevantes (en el intervalo de por lo menos 10.000 moléculas/molde, reveladas con buena pureza).
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto N-[(alifático o aromático)carbonil]2-aminoacetamida de la fórmula
1
en la que
R_{a} es
2
R_{aa} es hidrógeno, alcoxi, un resto alifático opcionalmente sustituido o un resto aromático opcionalmente sustituido;
R_{b} es hidrógeno, un resto alifático opcionalmente sustituido o un resto aromático opcionalmente sustituido;
R_{ca} y R_{cb} son independientemente hidrógeno, grupo alifático opcionalmente sustituido o grupo aromático opcionalmente sustituido;
R_{d} es
3
R_{da} es grupo alifático opcionalmente sustituido o grupo aromático opcionalmente sustituido; y en la que o bien R_{aa} es un resto alifático o aromático que se sustituye con una amina protegida primaria o secundaria que, tras la desprotección, puede reaccionar con el carbono *ab o *db o con al menos un R_{b}, R_{ca} y R_{cb}, que se sustituye con un ácido carboxílico activado, para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros; o
R_{b} es un resto alifático o aromático que se sustituye con una amina protegida primaria o secundaria que, tras la desprotección, puede reaccionar con el carbono *ab o *db o con por lo menos uno de R_{aa}, R_{ca} y R_{cb\text{'}}, que se sustituye con un ácido carboxílico activado para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros; o
por lo menos uno de R_{ca} y R_{cb} es un resto alifático o aromático que se sustituye con una amina protegida primaria o secundaria que, tras la desprotección, puede reaccionar con el carbono *ab o *db, o con por lo menos uno de R_{aa\text{'}} R_{b\text{'}} R_{ca\text{'}}R_{cb} y R_{da}, que se sustituye con un ácido carboxílico activado para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros; o
R_{da} es un resto alifático o aromático que se sustituye con una amina protegida primaria o secundaria que, tras la desprotección, puede reaccionar con por lo menos uno de R_{ca} y R_{cb}, que se sustituye con un ácido carboxílico activado, para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros
siempre que, cuando R_{aa} se sustituya con una amina protegida primaria o secundaria que, tras la desprotección, pueda reaccionar con R_{b} (sustituido con un ácido carboxílico activado), entonces R_{aa} sea grupo aromático sustituido,
comprendiendo este método
hacer reaccionar:
(i) un compuesto de carbonilo de la fórmula
4
(ii) un compuesto de amina de la fórmula
NH_{2}R_{b\text{'}}
(III) un compuesto de isonitrilo de la fórmula
R_{da}NC, y
(iv) un compuesto ácido de la fórmula
R_{a}CO_{2}H,
para producir el compuesto N-[(alifático o aromático)carbonil]-2-aminoacetamida. La invención también se refiere a un método para ciclar un compuesto N-[(alifático o aromático)carbonil]-2-aminoacetamida a un compuesto cíclico seleccionado entre el grupo que consiste en ureas cíclicas, hidantoínas, como así también al compuesto ciclado per se.
Descripción detallada
Tal como se utilizaron anteriormente y como se utilizarán en toda la descripción de la invención, los siguientes términos y expresiones, a menos que se indique lo contrario, se interpretarán con los siguientes significados:
"Bioisóstero ácido" significa un grupo que tiene similitudes químicas y físicas que producen propiedades biológicas ampliamente similares a un grupo carboxi (véanse Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p.283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, p.576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, p.34-38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, p.105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Los ejemplos de bioisósteros ácidos adecuados incluyen: -C(=O)-NHOH, -C(=O) -CH_{2}OH, -C(=O)-CH_{2}SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo, heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo o fenoles heterocíclicos tales como 3-hidroxisoxazolilo y 3-hidroxi-1-metilpirazolilo.
"Grupo funcional ácido" significa un grupo con un hidrógeno ácido dentro del mismo. Los "derivados protegidos correspondientes" son aquellos en los que el átomo de hidrógeno ácido ha sido reemplazado con un grupo protector adecuado, para bloquear o proteger la funcionalidad ácida, mientras se llevan a cabo las reacciones que comprenden otros sitios funcionales del compuesto. Dichos grupos protectores se conocen en la técnica y han sido ampliamente utilizados en la protección de grupos carboxilo en los campos de penicilina y cefalosporina, tal como se describe en la patente estadounidense Nº 3.840.556 y en la patente estadounidense Nº 3.719.667, cuyas descripciones se incorporan a la presente por referencia. Para referencia a los grupos protectores adecuados, véase T.W. Green and P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. Los grupos funcionales ácidos incluyen carboxilo (y bioisósteros ácidos), hidroxi, mercapto e imidazol. Los ejemplos de grupos protectores de ácido carboxílico incluyen ésteres, como metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, fenacilo sustituido y no sustituido, 2,2,2-tricloroetilo, terc-butilo, cinamilo, dialquilaminoalquilo (p. ej., dimetilaminoetilo y similares), trimetilsililo y similares, y amidas e hidrazidas, incluyendo N,N-dimetilo, hidrazida de 7-nitroindolilo, N-fenilhidrazida, alquilo inferior C_{1} a C_{8} (p. ej., metilo, etilo o butilo terciario y similares); derivados sustituidos, tales como grupos alcoxibencilo o nitrobencilo y similares; grupos alcanoiloxialquilo, como pivaloiloximetilo o propioniloximetilo y similares; aroiloxialquilo, como benzoiloxietilo y similares; alcoxicarbonilalquilo, como metoxicarbonilmetilo, ciclohexiloxicarbonilmetilo y similares; alcoxicarboniloxialquilo, como t-butiloxicarboniloximetilo y similares; alcoxicarbonilaminoalquilo, como t-butiloxi-carbonilaminometilo y similares; alquilaminocarbonilaminoalquilo, como metilaminocarbonilaminometilo y similares; alcanoilaminoalquilo, como acetilaminometilo y similares; heterociclicarboniloxialquilo, como 4-metilpiperazinilcarboniloximetilo y similares; dialquilaminocarbonilalquilo, como dimetilaminocarbonilmetilo y similares; (5-(alquilo inferior)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo, como (5-t-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y similares; y (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo, como (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y
similares.
"Acilo" significa un grupo H-CO- o alquil-CO-, en el que el grupo alquilo es tal como se describe en la presente. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los grupos acilo ilustrativos incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, t-butilacetilo, butanoilo y palmitoilo.
"Alifático" significa un radical derivado de un enlace C-H no aromático por eliminación del átomo de hidrógeno. El radical alifático se puede sustituir también a través de radicales alifáticos o aromáticos, tal como se define en la presente. Los grupos alifáticos representativos incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, aralquenilo, aralquiloxialquilo, aralquiloxicarbonilalquilo, aralquilo, aralquinilo, aralquiloxialquenilo, heteroaralquenilo, heteroaralquilo, heteroaralquiloxialquenilo, heteroaralquiloxialquilo, heteroaralquinilo, arilcicloalquilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, arilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquenilo condensado, arilheterociclilo condensado, heteroarilheterociclilo condensado, arilheterociclenilo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado y similares.
"Alifático", tal como se utiliza en la presente, también abarca la porción residual no carboxilo de los aminoácidos naturales y sintéticos, tal como se define en la presente. Los alifáticos preferidos contienen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 átomos de carbono.
"Aromático" significa un radical derivado de un enlace aromático C-H por eliminación del átomo de hidrógeno. Aromático incluye tanto anillos de arilo como heteroarilo, tal como se define en la presente. El anillo de arilo o heteroarilo se puede sustituir adicionalmente con radicales alifáticos o aromáticos, tal como se define en la presente. Los grupos aromáticos representativos incluyen arilo, cicloalquenilarilo condensado, cicloalquilarilo condensado, heterociclilarilo condensado, heterociclenilarilo condensado, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo condensado, cicloalquenilheteroarilo condensado, heterociclenilheteroarilo condensado, heterociclilheteroarilo condensado y similares.
"Acilamino" es un grupo acil-NH, en el que el acilo es tal como se define en la presente.
"Alquenoilo" significa un grupo alquenil-CO, en el que el alquenilo es tal como se define en la presente.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un enlace doble carbono-carbono, que puede ser de cadena recta o ramificada, que tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; más preferentemente, aproximadamente 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupo alquilo inferior, como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El grupo alquenilo se puede sustituir con uno o más "sustituyentes del grupo alquenilo" que pueden ser iguales o diferentes e incluyen halo, alqueniloxi, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, carboxi, alquiniloxi, aralcoxi, ariloxi, ariloxicarbonilo, alquiltio, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterociclilalquiloxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo o Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, en los que Y^{1} y Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroaralquilo o en el que el sustituyente es Y^{1}Y^{2}N-, entonces uno de Y^{1} y Y^{2} puede ser acilo o aroilo, tal como se define en la presente y el otro de Y^{1} y Y^{2} es tal como se definió previamente, o donde el sustituyente es Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2\text{'}}, Y^{1} y Y^{2} pueden también, tomados juntos con el átomo N a través del cual Y^{1} y Y^{2} están unidos, formar un grupo heterociclenilo o heterociclilo entre 4 y 7 miembros. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen metilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, metoxietilo, carboximetilo, metoxicarboniletilo, benciloxicarbonilmetilo y piridilmetiloxicarbonilmetilo. Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo.
"Alqueniloxi" significa un grupo alquenil-O, en el que el grupo alquenilo es tal como se describe en la presente. Los grupos alqueniloxi ilustrativos incluyen aliloxi y 3-buteniloxi.
"Alqueniloxialquilo" significa un grupo alquenil-O-alquilo, en el que los grupos alquilo y alquenilo son tal como se describe en la presente.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O, en el que el grupo alquilo es tal como se describe en la presente. Los grupos alcoxi ilustrativos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
"Alcoxialquilo" significa un grupo alquil-O-alquilo, en el que los grupos alquilo son independientemente tal como se describe en la presente. Los grupos alcoxialquilo incluyen metoxietilo, etoximetilo, n-butoximetilo y ciclopentilmetiloxietilo.
"Aminoiminometilo" significa un grupo NH_{2}C(=NH). Se sabe que este resto puede estar mono o di-protegido para producir, por ejemplo grupos (alcoxicarbonilamino)iminometilo y (alcoxicarbonilamino)alcoxicarboniliminometilo.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO, en el que el grupo alquilo es tal como se define en la presente. Los grupos alcoxicarbonilo ilustrativos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y t-butiloxicarbonilo.
"Alcoxicarbonilalquilo" significa un grupo alquil-O-OC-alquilo, en el que los grupos alquilo son independientemente como se define en la presente. Los grupos alcoxicarbonilalquilo preferidos incluyen metoxi y etoxicarbonilmetilo, como así también metoxi y etoxicarboniletilo.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático, que puede ser de cadena recta o ramificada, que tiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa que hay aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El alquilo se puede sustituir con uno o más "sustituyentes de grupos alquilo", que pueden ser iguales o diferentes e incluyen halo, alqueniloxi, cicloalquilo, aroilo, ciano, hidroxi, alcoxi, carboxi, alquiniloxi, aralcoxi, ariloxi, ariloxicarbonilo, alquiltio, heteroariltio, aralquiltio, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquilfosfonato, guanidino, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heteroarilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado, heteroarilheterociclilo condensado, arilcicloalquenilo condensado, arilcicloalquilo condensado, arilheterociclenilo condensado, arilheterociclilo condensado, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, (alcoxicarbonilamino)iminometilo, (alcoxicarbonilamino)alcoxicarboniliminometilo, heteroaralquiloxicarbonilo o Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, en los que Y^{1} y Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroaroilo, aralquilo o heteroaralquilo o cuando el sustituyente es y^{1}Y^{2}NCO o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}, Y^{1} y Y^{2} también se pueden unir, junto con el átomo N a través del cual Y^{1} e Y^{2} están unidos, para formar un anillo de heterociclilo o heterociclenilo de 4 a 7 miembros. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen metilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-nonilo, decilo, 3-pentilo, metoxietilo, carboximetilo, metoxicarboniletilo, benciloxicarbonilmetilo y piridilmetiloxicarbonilmetilo. Los sustituyentes del grupo alquilo preferidos son arilcicloalquenilo condensado, ciano, arilcicloalquilo condensado, aralquiltio, Y^{1}Y^{2}N, y^{1}Y^{2}NCO, arilheterociclenilo condensado, arilheterociclilo condensado, hidroxi, heterociclilo, aralcoxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariloxi, aroilo, heteroaroilo, arilsulfonilo, heteroariltio alquilfosfonato, alquilsulfonilo, (alcoxicarbonilamino)iminometilo, (alcoxicarbonilamino)alcoxicarboniliminometilo y cicloalquilo.
"Alquilcarbamoilo" es un grupo alquil-NH-CO, en el que el grupo alquilo se define en la presente.
"Alquilfosfonato" significa un grupo (alquilo)_{2}P=O, en el que los grupos alquilo son independientemente tal como se define en la presente.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-SO, en el que el grupo alquilo es tal como se define en la presente. Los grupos alquilsulfinilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Alquilsufonilo" significa un grupo alquil-SO_{2\text{'}}, en el que el grupo alquilo es tal como se define en la presente. Los grupos alquilsulfonilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Alquilsulfonilcarbamoilo" significa un grupo alquil-SO_{2}-NH-C(=O), en el que el grupo alquilo es tal como se describe en la presente. Los grupos alquilsulfonilcarbamoilo preferidos son aquellos en los el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S, en el que el grupo alquilo es tal como se describe en la presente. Los grupos alquiltio ilustrativos incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un enlace triple carbono-carbono, que puede ser de cadena recta o ramificada, que tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y, más preferentemente, aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupo alquilo inferior, como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser de cadena recta o ramificada. El grupo alquinilo se puede sustituir con uno o más "sustituyentes de grupos alquinilo", que pueden ser iguales o diferentes, e incluyen halo, alqueniloxi, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, carboxi, alquiniloxi, aralcoxi, ariloxi, ariloxicarbonilo, alquiltio, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterociclilalquiloxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralquiloxi-carbonilo o Y^{1}Y^{2}N-,Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, en los que Y^{1} y Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroaralquilo, o cuando el sustituyente es Y^{1}Y^{2}N-, entonces uno de Y^{1} y Y^{2} puede ser acilo o aroilo, tal como se define en la presente, y el otro de Y^{1} y Y^{2} es tal como se definió previamente, o cuando el sustituyente es Y^{1}Y^{2}NCO o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}, Y^{1} y Y^{2} pueden además, tomado junto con el átomo N al cual están unidos Y^{1} y Y^{2}, formar un anillo de heterociclilo o heterociclenilo de 4 a 7 miembros. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen metilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, metoxietilo, carboximetilo, metoxicarboniletilo, benciloxicarbonilmetilo, piridilmetiloxicarbonilmetilo. Los grupos alquinilo ilustrativos incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo.
"Alquiniloxi" significa un grupo alquinil-O-, en el que el grupo alquinilo es tal como se describe en la presente. Los grupos alquiniloxi ilustrativos incluyen propiniloxi y 3-butiniloxi.
"Aminoácido" significa un aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en aminoácidos naturales y sintéticos, tal como se define en la presente. Los aminoácidos preferidos son aquellos que poseen un grupo \alpha-amino. Los aminoácidos pueden ser neutros, positivos o negativos, dependiendo de los sustituyentes en la cadena lateral. "Aminoácido neutro" significa un aminoácido que contiene sustituyentes de cadena lateral no cargados. Los aminoácidos neutros ilustrativos incluyen alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptófano, metionina, glicina, serina, treonina y cisteína. "Aminoácido positivo" significa un aminoácido en el cual los sustituyentes de cadena lateral están positivamente cargados a pH fisiológico. Los aminoácidos positivos ilustrativos incluyen lisina, arginina e histidina. "Aminoácido negativo" significa un aminoácido en el cual los sustituyentes de cadena lateral soportan una carga neta negativa a pH fisiológico. Los aminoácidos negativos ilustrativos incluyen ácido aspártico y ácido glutámico. Los aminoácidos preferidos son \alpha-aminoácidos. Los aminoácidos naturales ilustrativos son isoleucina, prolina, fenilalanina, triptófano, metionina, glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, histidina, ácido aspártico y ácido glutámico.
"Aminoácido artificial" significa un aminoácido para el cual no hay codón de ácido nucleico. Los ejemplos de aminoácidos artificiales incluyen, por ejemplo, los D-isómeros de los \alpha-aminoácidos naturales, tal como se indicó anteriormente; Aib (ácido aminobutírico), \betaAib (ácido 3-aminoisobutírico), Nva (norvalina), \beta-Ala, Aad (ácido 2-aminoadípico), \betaAad (ácido 3-aminoadípico), Abu (ácido 2-aminobutírico), Gaba (ácido \gamma-aminobutírico), Acp (ácido 6-aminocaproico), Dbu (ácido 2,4-diaminobutírico), ácido \alpha-aminopimélico, TMSA (trimetilsilil-Ala), alle (alo-isoleucina), Nle (norleucina), terc-Leu, Cit (citrulina), Om, Dpm (ácido 2,2'-diaminopimélico), Dpr (ácido 2,3-diaminopropiónico), \alpha o \beta-Nal, Cha (ciclohexil-Ala), hidroxiprolina, Sar (sarcosina) y similares; aminoácidos cíclicos; aminoácidos N-\alpha-alquilizados, como MeGly (N-\alpha-metilglicina), EtGly (N-\alpha-etilglicina) y EtAsn (N-\alpha-etilasparagina); y aminoácidos en los que el \alpha-carbono soporta dos sustituyentes de cadena lateral. Los nombres de los aminoácidos naturales y sintéticos y sus residuos utilizados en la presente siguen las convenciones de denominación sugeridas por IUPAC Commission on the Nomenclature of Organic Chemistry y IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature, según se establece en "Nomenclature of \alpha-amino Acids (Recommendations, 1974)" Biochemistry, 14(2), (1975). Si alguno de los nombres y abreviaturas de los aminoácidos y sus residuos empleados en esta memoria y en las reivindicaciones anejas difieren de los observados, aquellos que difieren se
aclararán.
"Cadenas laterales de aminoácido" significa el sustituyente hallado en el carbono entre los grupos carboxi y amino en los \alpha-aminoácidos. Para obtener ejemplos de "derivados protegidos correspondientes" de cadenas laterales de aminoácido, véase T.W. Green and P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
"Grupo protector de amina" significa un grupo fácil de eliminar conocido en la técnica para proteger un grupo amino contra la reacción no deseada durante procedimientos sintéticos y para ser selectivamente eliminado. El uso de grupos protectores de amina se conoce en la técnica para grupos protectores contra reacciones no deseadas durante un procedimiento sintético, y se conocen muchos de dichos grupos protectores. Véase, por ejemplo, T.H. Greene and P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991), cuyos contenidos se incorporan a la presente por referencia. Los grupos protectores de amina que se prefieren son acilo, incluyendo formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinamoilo, picolinoilo, acilisotiocianato, aminocaproilo, benzoilo y similares, y aciloxi, incluyendo metoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo (BOC), 1,1-dimetilpropiniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (CBZ), p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y similares.
"Grupo protector de amina lábil" significa un grupo protector de amina, tal como se definió anteriormente, que se elimina fácilmente por tratamiento con ácido, mientras permanece relativamente estable a otros reactivos. Los grupos protectores de amina lábiles preferidos incluyen terc-butoxicarbonilo (BOC) y 2-(4-bifenil)-isopropoxicarbonilo.
"Grupo protector de amina lábil de base" significa un grupo protector de amina, tal como se definió anteriormente, que se elimina fácilmente por tratamiento con base, a la vez que permanece relativamente estable a otros reactivos. Los grupos protectores de amina lábiles de base preferidos incluyen 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC).
"Grupo protector de amina lábil de hidrogenación" significa un grupo protector de amina, tal como se definió anteriormente, que se elimina fácilmente por hidrogenación, mientras permanece relativamente estable a otros reactivos. Un grupo protector de amina lábil de hidrogenación que se prefiere es benciloxicarbonilo (CBZ).
"Grupo protector ácido lábil de hidrogenación" significa un grupo protector ácido, tal como se definió anteriormente, que se elimina fácilmente por hidrogenación, mientras permanece relativamente estable a otros reactivos. Un grupo protector ácido lábil de hidrogenación que se prefiere es bencilo.
"Análogo" significa un compuesto que comprende una forma químicamente modificada de un compuesto específico o su clase y que mantiene las actividades farmacéuticas y/o farmacológicas características de dicho compuesto o clase.
"Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenilo, en el que el arilo y el alquenilo son tal como se describe en la presente. Los grupos aralquenilo preferidos contienen un resto de alquenilo inferior. Un grupo aralquenilo ilustrativo es 2-fenetenilo.
"Aralcoxi" significa un grupo aralquil-O, en el que el grupo aralquilo es tal como se describe en la presente. Los grupos aralcoxi ilustrativos incluyen benciloxi y 1 ó 2-naftalenmetoxi.
"Aralcoxialquilo" significa un grupo aralquil-O-alquilo, en el que los grupos aralquilo y alquilo son tal como se describe en la presente. Un grupo aralquiloxialquilo ilustrativo es benciloxietilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-CO, en el que los grupos aralquilo son tal como se describe en la presente. Un grupo aralcoxicarbonilo es benciloxicarbonilo.
"Aralcoxicarbonilalquilo" significa un grupo aralquil-OOC-alqui-, en el que los grupos alquilo y aralquilo son tal como se describe en la presente. Los grupos aralcoxicarbonilalquilo preferidos incluyen benciloxi-carbonilmetilo y benciloxi-carboniletilo.
"Aralquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos arilo, en el que el arilo y el alquilo son tal como se describe en la presente. Los grupos aralquilo preferidos contienen un resto de alquilo inferior. Los grupos aralquilo ilustrativos incluyen bencilo; 2,2-difeniletilo; 2,2-difenilmetilo; 2-fenetilo y naftalenmetilo.
"Aralquilamino" significa un grupo aril-alquil-NH, en el que el arilo y el alquilo son tal como se describe en la presente. Los grupos aralquilamino ilustrativos incluyen fenetilamino.
"Aralquiloxialquenilo" significa un grupo aralquil-O-alquenilo, en el que los grupos aralquilo y alquenilo son tal como se describe en la presente. Un grupo aralquiloxialquenilo es 3-benciloxialilo.
"Aralquilsulfonilo" significa un grupo aralquil-SO_{2}-, en el que el grupo aralquilo es tal como se describe en la presente. Los grupos aralquilsulfonilo ilustrativos incluyen fenetilsulfonilo.
"Aralquilsulfinilo" significa un grupo aralquil-SO, en el que el grupo aralquilo es tal como se describe en la presente. Los grupos aralquilsulfinilo ilustrativos incluyen fenetilsulfinilo.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S, en el que el grupo aralquilo es tal como se describe en la presente. Un grupo aralquiltio ilustrativo es benciltio.
"Aroilo" significa un grupo aril-CO-, en el que el grupo arilo es tal como se describe en la presente. Los grupos aroilo ilustrativos incluyen benzoilo y 1 y 2-naftoilo.
"Aroilamino" es un grupo aroil-NH-, en el que el aroilo es tal como se define en la presente. Los grupos aroilamino ilustrativos incluyen grupos benzoilamino.
"Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El arilo se sustituye opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que se definen en la presente. Los grupos arilo representativos incluyen grupos fenilo, naftilo, fenilo sustituido y naftilo sustituido. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo.
"Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenilo, en el que el arilo y el alquenilo son tal como se describe en la presente. Los grupos aralquenilo preferidos contienen un resto de alquenilo C_{2-12}. Los grupos aralquenilo ilustrativos incluyen estirilo; 4-fenil-1,3-pentadienilo; y 2,5-dimetil-2-fenil-4-hexenilo.
"Aralquinilo" significa un grupo aril-alquinilo, en el que los restos de arilo y alquinilo son tal como se describe en la presente. Los grupos arilalquinilo ilustrativos incluyen fenilacetilenilo y 3-fenilbut-2-inilo.
"Arilazo" significa un grupo aril-azo, en el que los grupos arilo y azo son tal como se define en la presente. Los compuestos de arilazo ilustrativos incluyen naftaleno-2-azo.
"Arilcarbamoilo" es un grupo aril-NHCO-, en el que el grupo arilo es tal como se define en la presente. Los compuestos de arilcarbamoilo ilustrativos incluyen benzarilo.
"Arilcicloalquenilo condensado" significa un cicloalquenilo y arilo condensado, en el que los grupos arilo y cicloalquenilo son tal como se define en la presente. Los grupos arilcicloalquenilo condensados preferidos son aquellos en los que su arilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste en aproximadamente 5 a 6 átomos de carbono. Un grupo arilcicloalquenilo condensado se puede unir a través de cualquier átomo de su sistema de anillo, capaz de dicha unión. El grupo arilcicloalquenilo condensado puede opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que el "sustituyente de sistema anillo" es tal como se define en la presente. Los grupos arilcicloalquenilo condensados representativos incluyen 1,2-dihidronaftileno, indeno y similares.
"Arilcicloalquilo condensado" significa un arilo y cicloalquilo condensados, en el que los grupos arilo y cicloalquilo son tal como se define en la presente. Los grupos arilcicloalquilo condensados preferidos son aquellos en los que su arilo es fenilo y el cicloalquilo consiste en aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. Un grupo arilcicloalquilo condensado puede estar unido a través de cualquier átomo de su sistema de anillo capaz de dicha unión. El grupo arilcicloalquilo condensado puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de sistemas de anillo, en el que el "sustituyente de sistema de anillo" es tal como se define en la presente. Los grupos arilcicloalquilo condensados representativos incluyen 1,2,3,4-tetrahidronaftilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-1-ilo y similares.
"Arilheterociclenilo condensado" significa un arilo y heterociclenilo condensados, en el que los grupos arilo y heterociclenilo son tal como se define en la presente. Los grupos arilheterociclenilo condensados preferidos son aquellos en los que su arilo es fenilo y el heterociclenilo consiste en aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. Un grupo arilheterociclenilo condensado puede estar unido a través de cualquier átomo de su sistema de anillo capaz de dicha unión. La designación de aza, oxa o tia, como prefijo de la porción de heterociclenilo del arilheterociclenilo condensado significa que se encuentra presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. El grupo arilheterociclenilo condensado puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que el "sustituyente de sistema de anillo" es tal como se define en la presente. El átomo de nitrógeno de un grupo arilheterociclenilo condensado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción de heterociclenilo del grupo arilheterociclenilo condensado puede además oxidarse opcionalmente al óxido N, óxido S o dióxido S,S correspondiente. Los grupos arilheterociclenilo condensados representativos incluyen 3H-indolinilo; 1H-2-oxoquinolilo; 2H-1-oxoisoquinolilo; 1,2-dihidroquinolinilo; 3,4-dihidroquinolinilo; indazolilo; 1,2-dihidroisoquinolinilo; benzotriazolilo; 3,4-dihidroisoquinolinilo y similares.
"Arilheterociclilo condensado" significa un arilo y heterociclilo condensados, en el que los grupos arilo y heterociclilo son tal como se define en la presente. Los grupos arilheterociclilo condensados que se prefieren son aquellos en los que su arilo es fenilo y el heterociclilo consiste en aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. Un arilheterociclilo condensado puede estar unido a través de cualquier átomo de su sistema de anillo capaz de dicha unión. La designación de aza, oxa o tia como prefijo de la porción de heterociclilo del arilheterociclilo condensado significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. El grupo arilheterociclilo condensado opcionalmente se puede sustituir con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que el "sustituyente de sistema de anillo" es tal como se define en la presente. El átomo de nitrógeno de un arilheteroarilo condensado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción de heterociclilo del arilheterociclilo condensado también puede opcionalmente oxidarse al óxido N, óxido S o dióxido S,S correspondiente. Los sistemas de anillo de arilheterociclilo representativos incluyen indolinilo, ftalimida; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 1H-2,3-dihidroisoindol-2-ilo; 2,3-dihidrobenz[f]isoindol-2-ilo; 1,2,3,4-tetrahidrobenz[g]isoquinolin-2-ilo; 1,3-benzodioxol y similares.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O-, en el que el grupo arilo es tal como se define en la presente. Los grupos ariloxi ilustrativos incluyen fenoxi y 2-naftiloxi.
"Ariloxialquilo" significa un grupo aril-O-alquil-, en el que los grupos arilo y alquilo son tal como se describe en la presente. Un grupo ariloxialquilo ilustrativo es fenoxipropilo.
"Ariloxialquenilo" significa un grupo aril-O-alquenil- en el que los grupos arilo y alquenilo son tal como se describe en la presente. Un grupo ariloxialquenilo ilustrativo es fenoxialilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-CO-, en el que el grupo arilo es tal como se define en la presente. Los grupos ariloxicarbonilo ilustrativos incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.
"Ariloxicarbonilalquilo" significa un grupo aril-O-OC-alqui-. Los grupos preferidos incluyen fenoxicarbonil-metilo y fenoxicarbonil-etilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-SO_{2}-, en el que el grupo arilo es tal como se define en la presente.
"Arilsulfinilo" significa un grupo aril-SO-, en el que el grupo arilo es tal como se define en la presente.
"Ariltio" significa un grupo aril-S-, en el que el grupo arilo es tal como se define en la presente. Los grupos ariltio ilustrativos incluyen feniltio y naftiltio.
"Átomo de nitrógeno básico" significa un átomo de nitrógeno hibridado sp^{2} o sp^{3} que tiene un para no unido de electrones capaz de protonarse. Los ejemplos de grupos que contienen átomos de nitrógeno básicos incluyen grupos imino opcionalmente sustituidos, amino opcionalmente sustituidos y amidino opcionalmente sustituidos.
"Carbamoilo" es un grupo NH_{2}-CO-.
"Carboxi" significa un grupo HO(O)C-(ácido carboxílico).
"Carboxialquilo" significa un grupo HOOC-alquil-, en el que el grupo alquilo es tal como se define en la presente. Los grupos carboxialquilo preferidos incluyen carboximetilo y carboxietilo.
"Compuestos de la invención" y expresiones equivalentes, tienen como fin abarcar compuestos de la fórmula general (I) y compuestos de la fórmula (II), tal como se mencionó anteriormente, e incluir sus profármacos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos, p. ej., hidratos, en donde el contexto lo permita. De modo similar, la referencia a intermedios, o bien reivindicados por sí mismos o no, tiene como fin abarcar sus sales y solvatos, en donde el contexto lo permita. Para propósitos de claridad, en los casos en que el contexto lo permite, se indican ejemplos particulares en el texto, pero estos ejemplos son meramente ilustrativos y su uso no tiene como fin excluir otros ejemplos, siempre y cuando el contexto lo permita.
"Cicloalcoxi" significa un grupo cicloalquil-O-, en el que el grupo cicloalquilo es tal como se describe en la presente. Los grupos cicloalcoxi ilustrativos incluyen ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los tamaños de anillo preferidos de los anillos del sistema de anillo incluyen aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes y que son tal como se define en la presente. Los grupos cicloalquilo monocíclicos representativos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los grupos cicloalquilo multicíclicos representativos incluyen 1-decalina, norbornilo, adamant-(1- ó 2-)ilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptano y similares. Los sustituyentes de sistema de anillo que se prefieren para un cicloalquilo incluyen alquilo, aralcoxi, amidino, hidroxi, y Y^{1}Y^{2}N, tal como se define en la presente.
"Cicloalquilcarbonilo" significa un grupo cicloalquil-CO-, en el que el grupo cicloalquilo es tal como se definió anteriormente en la presente. Los grupos cicloalquilcarbonilo ilustrativos incluyen ciclopropilcarbonilo y similares.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los tamaños de anillo preferidos de los anillos del sistema de anillo incluyen aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El cicloalquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes y que son tal como se define en la presente. Los grupos cicloalquenilo monocíclicos representativos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un grupo cicloalquenilo multicíclico representativo es norbornilenilo. Los sustituyentes de sistema de anillo que se prefieren para un grupo cicloalquilo son amidino y Y^{1}Y^{2}N-, tal como se define en la presente.
"Derivado" significa un compuesto químicamente modificado, en el que la modificación se considera de rutina para el químico con experiencia en la técnica, como un éster o una amida de un ácido, grupos protectores, como un grupo bencilo para un alcohol o tiol, y grupo terc-butoxicarbonilo para una amina.
"Azo" significa un radical N=N- bivalente.
"Cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto/composición de acuerdo con la presente invención, eficaz para producir el efecto terapéutico deseado.
"Grupo dador de electrones" significa un grupo que liberará o donará electrones más de lo que lo haría el hidrógeno, si ocupara la misma posición en la molécula. Véase J. March, Advanced Organic Chemistry, 3era Edición, John Wiley & Sons p. 238 (1985). Estos tipos de grupos se conocen en la técnica. Los ejemplos incluyen alquilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroaralquilo, heteroarilo o heterociclilo.
"Formulaciones adecuadas para administración nasal o de inhalación" significa formulaciones que tienen una forma adecuada para administrarse nasalmente o por inhalación a un paciente. La formulación puede contener un vehículo, en forma de polvo, que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 500 micrones (incluyendo tamaños de partícula en un intervalo comprendido entre 20 y 500 micrones en incrementos de 5 micrones, como 30 micrones, 35 micrones, etc.) Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administración, como por ejemplo, un aerosol nasal o gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración en aerosol se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales y pueden ser administradas con otros agentes terapéuticos. La terapia de inhalación se administra fácilmente a través de inhaladores de dosificación medida.
"Formulaciones adecuadas para administración oral" significa formulaciones en forma adecuada para administrarse oralmente a un paciente. Las formulaciones se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas, obleas o comprimidos, contiendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como una inyección intravenosa rápida, electuario o pasta.
"Formulaciones adecuadas para administración parenteral" significa formulaciones en forma adecuada para administrarse parenteralmente a un paciente. Las formulaciones son estériles e incluyen emulsiones, suspensiones, disoluciones inyectables acuosas y no acuosas, que pueden contener agentes de suspensión, agentes espesantes, antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que tornan la formulación isotónica con la sangre del receptor y tienen un ph adecuadamente ajustado.
"Formulaciones adecuadas para administración rectal" significa formulaciones en forma adecuada para administrarse rectalmente a un paciente. La formulación tiene preferentemente la forma de supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, como manteca de cacao, polietilenglicol o supositorio de cera, sólidos a temperatura ordinaria pero líquidos a temperatura corporal y que, por lo tanto, se funden en el recto y liberan el componente activo.
"Formulaciones adecuadas para administración sistémica" significa formulaciones en forma adecuada para administrarse sistémicamente a un paciente. La formulación se administra preferentemente por inyección, incluyendo transmuscular, intravenosa, intraperitoneal y subcutánea. Para inyección, los compuestos de la invención se formulan en disoluciones líquidas, preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles, como disolución de Hank o disolución de Ringer. Además, los compuestos se pueden formular en forma sólida y redisolver o suspender inmediatamente antes del uso. También se incluyen las formas liofilizadas. La administración sistémica también puede hacerse a través de medios transmucosos o transdérmicos, o los compuestos se pueden administrar oralmente. Para administración transmucosa o transdérmica, se utilizan en la formulación sustancias penetrantes apropiadas a la barrera que se va a penetrar. Dichas sustancias penetrantes en general se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, derivados de sales biliares y ácido fusídico para administración transdérmica. Además, se pueden usar detergentes para facilitar la penetración. La administración transmucosa se puede efectuar a través del uso de atomizadores nasales, por ejemplo, o supositorios. Para administración oral, los compuestos se formulan en formas de administración oral convencionales, tales como cápsulas, comprimidos y tónicos.
"Formulaciones adecuadas para administración tópica" significa formulaciones en forma adecuada para administrarse a un paciente. La formulación se puede presentar como un ungüento tópico, polvo, aerosol e inhalante, gel (en base a agua o alcohol), cremas, como se conoce en general en la técnica, o se puede incorporar a una base de matriz para aplicación en un parche, lo que permitiría una liberación controlada del compuesto a través de la barrera dérmica. Cuando se formula en un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear o bien con una base de ungüento miscible en agua o de parafina.
Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base cremosa aceite en agua. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en el ojo incluyen gotas oculares, en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en base a un sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
"Formulaciones adecuadas para administración vaginal" significa formulaciones en forma adecuada para administrarse vaginalmente a un paciente. La formulación se puede presentar como formulaciones de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles, que contienen, además del ingrediente activo, dichos vehículos conocidos en la técnica como apropiados.
"Guanidino" o "guanidina" significa un grupo de la fórmula
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"Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. El halo que se prefieren es fluoro, cloro o bromo y más preferentemente fluoro o cloro.
"Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenil-, en el que los restos de heteroarilo y alquenilo son tal como se describe en la presente. Los grupos heteroaralquenilo preferidos contienen un resto de alquenilo inferior. Los grupos heteroaralquenilo ilustrativos son 4-piridilvinilo, tieniletenilo, piridiletenilo, imidazoliletenilo y piraziniletenilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil-, en el que los pares heteroarilo y alquilo son tal como se describe en la presente.
Los grupos heteroaralquilo preferidos contienen un resto de alquilo inferior. Los grupos heteroaralquilo ilustrativos incluyen tienilmetilo, piridilmetilo, imidazolilmetilo y pirazinilmetilo.
"Heteroaralquiloxi" significa un grupo hetaroaralquil-O-, en el que el grupo heteroaralquilo es tal como se describe en la presente. Un grupo heteroaralquiloxi ilustrativo es 4-piridilmetiloxi.
"Heteroaralquiloxialquenilo" significa un grupo heteroaralquil-O-alquenilo, en el que los grupos heteroaralquilo y alquenilo son tal como se describe en la presente. Un grupo heteroaralquiloxialquenilo ilustrativo es 4-piridilmetiloxialilo.
"Heteroaralquiloxialquilo" significa un grupo heteroaralquil-O-alquilo, en el que los grupos heteroaralquilo y alquilo son tal como se describe en la presente. Un grupo heteroaralquiloxi ilustrativo es 4-piridilmetiloxietilo.
"Heteroaralquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinil-, en el que los grupos heteroarilo y alquinilo son tal como se describe en la presente. Los grupos heteroaralquinilo preferidos contienen un resto de alquinilo inferior. Los grupos heteroaralquinilo ilustrativos son pirid-3-ilacetilenilo, quinolin-3-ilacetilenilo y 4-piridiletinilo.
"Heteroaroilo" significa un grupo heteroarilo-CO-, en el que el grupo heteroarilo es tal como se describe en la presente.
Los grupos heteroaroilo ilustrativos incluyen tiofenoilo, nicotinoilo, pirrol-2-ilcarbonilo y 1 y 2-naftoilo y piridinoilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en donde al menos uno de los átomos en el sistema de anillo es un elemento(s) (hetero) que no sea carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los tamaños de anillo preferidos del sistema de anillo incluyen aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. El grupo heteroarilo también se puede sustituir con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes, y que son tal como se define en la presente. La designación de aza, oxa o tia como prefijo de heteroarilo significa que por lo menos está presente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico y puede también oxidarse opcionalmente al óxido N correspondiente. Los grupos heteroarilo y heteroarilo sustituido representativos incluyen pirazinilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo(2,1-b)tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindol, 1,2,4-triazinilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen pirazinilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, tetrazolilo, imidazolilo, tiazolilo, benzotienilo, isoxazolilo e isotiazolilo.
"Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenil-, en el que los restos de heteroarilo y alquenilo son tal como se describe en la presente. Los grupos heteroarilalquenilo preferidos contienen un resto de alquenilo C_{2-12}. Los grupos heteroarilalquenilo ilustrativos incluyen pirdilpentenilo, piridilhexenilo y piridilheptenilo.
"Heteroarilalquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinil-, en el que los restos de heteroarilo y alquinilo son tal como se describe en la presente. Los grupos heteroarilalquinilo preferidos contienen un resto de alquinilo C_{2-12}. Los grupos heteroarilalquinilo ilustrativos incluyen 3-piridil-but-2-inilo y piridilpropinilo.
"Heteroarilazo" significa un grupo heteroaril-azo-, en el que los grupos heteroarilo y azo son tal como se define en la presente.
"Heteroarilcicloalquenilo condensado" significa un grupo heteroarilo y cicloalquenilo condensado, en el que los restos de heteroarilo y cicloalquenilo son tal como se define en la presente. Los grupos heteroarilcicloalquenilo condensados que se prefieren son aquellos en los que su heteroarilo es fenilo y la porción de cicloalquenilo consiste en aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. Un heteroarilcicloalquenilo condensado como una variable se puede unir a través de cualquier átomo de su sistema de anillo capaz de dicha unión. La designación de aza, oxa o tia, como prefijo de la porción de heteroarilo del heteroarilcicloalquenilo condensado significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. El grupo heteroarilcicloalquenilo condensado se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que el "sustituyente de sistema de anillo" es tal como se define en la presente. El átomo de nitrógeno de un grupo heteroarilcicloalquenilo condensado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno de la porción de heteroarilo del grupo heteroarilcicloalquenilo condensado opcionalmente también se puede oxidar al óxido N correspondiente. Los grupos heteroarilcicloalquenilo condensados incluyen 5,6-dihidro-quinolilo; 5,6-dihidroisoquinolilo; 5,6-dihidroquinoxalinilo; 5,6-dihidroquinazolinilo; 4,5-dihidro-1H-bencimidazolilo; t-4,5-dihidrobenzoxazolilo y similares.
"Heteroarilcicloalquilo condensado" significa un grupo heteroarilo y cicloalquilo condensado, en el que los restos de heteroarilo y cicloalquilo son tal como se define en la presente. Los grupos heteroarilcicloalquilo condensados que se prefieren son aquellos en los que su porción de heteroarilo consiste en aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo y el cicloalquilo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un grupo heteroarilciloalquilo condensado se puede unir a través de cualquier átomo de su sistema de anillo capaz de dicha unión.
La designación de aza, oxa o tia como prefijo de la porción de heteroarilo del grupo heteroarilcicloalquilo condensado significa que está presente por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. El grupo heteroarilcicloalquilo condensado opcionalmente se puede sustituir con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que el "sustituyente de sistema de anillo" es tal como se define en la presente. El átomo de nitrógeno de un grupo heteroarilcicloalquilo condensado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno de la porción de heteroarilo del heteroarilcicloalquilo condensado puede también oxidarse opcionalmente al óxido N correspondiente. Los grupos heteroarilcicloalquilo condensados representativos incluyen 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo; 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo; 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo; 5,6,7,8-tetrahidro-quinazolilo; 4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazolilo; 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazolilo; 1H-4-oxa-1,5-diazanafta-len-2-onilo; 1,3-dihidroimidizol-[4,5]-piridin-2-onilo y similares.
"Heteroarilheterociclenilo condensado" significa un grupo heteroarilo y heterociclenilo condensado, en el que los restos de heteroarilo y heterociclenilo son tal como se define en la presente. Los grupos heteroarilheterociclenilo condensados que se prefieren son aquellos en los que su porción de heteroarilo consiste en aproximadamente 5 a 6 átomos de carbono y la porción de heterociclenilo consiste en aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. Un grupo heteroarilheterociclenilo condensado se puede unir a través de cualquier átomo del sistema de anillo capaz de dicha unión. La designación de aza, oxa o tia como prefijo de la porción de heteroarilo o heterociclenilo del grupo heteroarilheterociclenilo condensado significa que está presente por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. El grupo heteroarilheterociclenilo condensado se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que el "sustituyente de sistema de anillo" es tal como se define en la presente. El átomo de nitrógeno de un grupo heteroarilazaheterociclenilo condensado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción de heteroarilo o heterociclilo del grupo heteroarilheterociclilo condensado también puede opcionalmente oxidarse al óxido N, óxido S o dioxido S,S correspondiente. Los grupos heteroarilheterociclenilo condensados representativos incluyen 7,8-dihidro[1, 7]naftiridinilo; 1,2-dihidro[2,7]naftiridinilo; 6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo; 1,2-dihidro-1,5-naftiridinilo; 1,2-dihidro-1,6-naftiridinilo; 1,2-dihidro-1,7-naftiridinilo; 1,2-dihidro-1,8-naftiridinilo; 1,2-dihidro-2,6-naftiridinilo y similares.
"Heteroarilheterociclilo condensado" significa un grupo heteroarilo y heterociclilo condensado, en el que los restos de heteroarilo y heterociclilo son tal como se define en la presente. Los grupos heteroarilheterociclilo condensados son aquellos en los que su porción de heteroarilo consiste en aproximadamente 5 a 6 átomos de carbono y la porción de heterociclilo consiste en aproximadamente 5 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroarilheterociclilo condensado se puede unir a través de cualquier átomo de su sistema de anillo capaz de dicha unión. La designación de aza, oxa o tia como prefijo de la porción de heteroarilo o heterociclilo del grupo heteroarilheterociclilo condensado significa que está presente por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. El grupo heteroarilheterociclilo condensado se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en los que el "sustituyente de sistema de anillo" es tal como se define en la presente. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilheterociclilo condensado puede ser un átomo de nitrógeno básico. Un átomo de nitrógeno o azufre de la porción de heteroarilo o heterociclilo del grupo heteroarilheterociclilo condensado opcionalmente también puede oxidarse al óxido N, óxido S o dióxido S,S correspondiente. Los grupos heteroarilheterociclilo condensados representativos incluyen 2,3-dihidro-1H pirrol[3,4-b)quinolin-2-ilo; 1,2,3,4-tetrahidrobenz[b][1,7]naftiridin-2-ilo; 1,2,3,4-tetrahidrobenz[b][1,6]naftiridin-2-ilo; 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indo-2-ilo; 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[4,3-b]indol-2-ilo; 2,3,-dihidro-1H-pirrolo[3,4-b]indol-2-ilo; 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[3,4-b]indol-2-ilo; 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,3-b]indol-3-ilo; 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-2-ilo; 5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridinilo; 1,2,3,4-tetrahidro(2,7]naftiridinilo; 2,3-dihidro[1,4]dioxino(2,3-b]piridilo; 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridilo; 3,4-dihidro-2H-1-oxa[4,6]diazanaftalenilo; 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo; 6,7-dihidro[5,8]diazanaftalenilo; 1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridinilo; 1,2,3,4-tetrahidro[1,6]naftiridinilo; 1,2,3,4-tetrahidro[1,7]naftiridinilo; 1,2,3,4-tetrahidro[1,8)naftiridinilo; 1,2,3,4-tetrahidro(2,6]naftiridinilo y similares.
"Heteroarilsulfonilcarbamoilo" significa un grupo heteroaril-SO_{2}-NH-C(=O), en el que el grupo heteroarilo es tal como se describe en la presente.
"Heterociclenilo" significa un sistema de anillo hidrocarbonado no aromático monocíclico o multicíclico de aproximadamente 3 a aproximadamente 13 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 13 átomos de carbono, en donde un o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo se reemplaza/n con un átomo de un elemento que no sea carbono (es decir, un "heteroátomo"), por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono o un enlace doble carbono-nitrógeno. Los tamaños de anillo preferidos del sistema de anillo incluyen aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. La designación de aza, oxa o tia como prefijo del heterociclenilo significa que está presente por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. El grupo heterociclenilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que el "sustituyente de sistema de anillo" es tal como se define en la presente. El átomo de nitrógeno de un grupo heterociclenilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. Un átomo de nitrógeno o azufre del grupo heterociclenilo opcionalmente también puede oxidarse al óxido N, óxido S o dióxido S,S correspondiente. Los grupos azaheterocilenilo monocíclicos representativos incluyen 1,2,3,4-tetrahidrohidropiridina; 1,2-dihidropiridilo; 1,4-dihidropiridilo; 1,2,3,6-tetrahidropiridina; 1,4,5,6-tetrahidropirimidina; 2-pirrolinilo; 3-pirrolinilo; 2-imidazolinilo; 2-pirazolinilo; 1,4,4a,5a,6,9,9a,9b-octahidro-dibenzofurano y similares. Los grupos oxaheterociclenilo ilustrativos incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo y fluoro-dihidrofuranilo. Se prefiere dihidrofuranilo. Un grupo oxaheterociclenilo multicíclico ilustrativo es 7-oxabiciclo [2.2.1]heptenilo. Los grupos tiaheterociclenilo monocíclicos que se prefieren incluyen dihidrotiofenilo y dihidrotiopiranilo; más preferentemente dihidrotiofenilo. Los sustituyentes de sistema de anillo preferidos incluyen amidino, halógeno, hidroxi, alcoxicarbonialquilo, carboxialquilo y Y^{l}Y^{2}N-, tal como se define en la presente.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono en el sistema de anillo se reemplaza/n con un átomo de un elemento que no sea carbono (es decir, un "heteroátomo"), por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los tamaños de anillo preferidos del sistema de anillo incluyen aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. La designación aza, oxa o tia, como prefijo del heterociclilo significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. El grupo heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y que son tal como se define en la presente. El átomo(s) de nitrógeno de un heterociclilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo(s) de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede también oxidarse opcionalmente al óxido N, óxido S o dióxido S,S correspondiente. Los grupos heterociclilo monocíclicos representativos incluyen piperiridilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, 2-tioxo-4-tiazolidinonilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. Los grupos heterociclilo preferidos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidilo. Los sustituyentes de grupos heterociclilo preferidos incluyen alquilo, aralquilo, amidino, halógeno, hidroxi, aralcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo y Y^{1}Y^{2}N-, tal como se define en la presente.
"Heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquil-, en el que las porciones de heterociclilo y alquilo son tal como se describe en la presente. Los grupos heterociclilalquilo preferidos contienen un resto de alquilo inferior. Un grupo heteroaralquilo ilustrativo es tetrahidropiranilmetilo.
"Heterociclilalquiloxialquilo" significa un grupo heterociclil-alquil-O-alquil-, en el que los grupos heterociclilo y alquilo son independientemente tal como se describe en la presente. Un grupo heteroaralquilo ilustrativo es tetrahidropiranilmetiloximetilo.
"Heterocicliloxi" significa un grupo heterociclil-O-, en el que el grupo heterociclilo es tal como se define en la presente. Los grupos heterocicliloxi ilustrativos incluyen quinuclidiloxi, pentametilensulfideoxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiofeniloxi, pirrolidiniloxi, tetrahidrofuraniloxi, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptaniloxi, hidroxitetrahidropiraniloxi e hidroxi-7-oxabiciclo[2.2.1]heptaniloxi.
"Hidrato" significa un solvato en el que las moléculas de disolvente son H_{2}O.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil-, en el que el alquilo es tal como se define en la presente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los grupos hidroxialquilo preferidos ilustrativos incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Higroscopicidad" significa sorción, que implica una cantidad o estado adquirido de agua suficiente para afectar las propiedades físicas o químicas de la sustancia (Eds. J, Swarbrick and J. C. Boylan, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Vol 10, p. 33).
"Forma de dosificación líquida" significa que la dosis del compuesto activo que se va a administrar al paciente es en forma líquida, por ejemplo, una emulsión, disolución, suspensión, jarabe y elixir farmacéuticamente aceptable. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo alcohol de etilo, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano o mezclas de estas sustancias y similares.
"Modular" se refiere a la capacidad de un compuesto para inducir o bien directamente (uniéndose al receptor como un ligando) o indirectamente (como un precursor para un ligando o un inductor que promueve la producción de un ligando de un precursor) la expresión de un gen mantenido bajo control hormonal, o para reprimir la expresión de un gen mantenido bajo dicho control.
"Paciente" incluye tanto seres humanos como otros mamíferos.
"Composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende un compuesto activo y al menos un componente seleccionado entre portadores, diluyentes, adyuvantes, excipientes, vehículos, agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, perfumes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes de dispensación farmacéuticamente aceptables, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y de las formas de dosificación. Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen alcoholes de isoestearilo etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de estas sustancias. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante distintos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede llevar a cabo mediante el uso de agentes que demoran la absorción, por ejemplo, monoesterato de aluminio y gelatina. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos adecuados incluyen agua, etanol, polioles, sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables, como oleato de etilo. Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de dicalcio. Los ejemplos de agentes desintegrantes incluyen almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, talco y polietilenglicoles de alto peso molecular.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que, dentro del alcance del criterio médico seguro, el artículo es adecuado para uso en contacto con las células de seres humanos y animales inferiores, sin causar irritación, respuesta alérgica, toxicidad indebida y similares, y es conmensurado con un análisis razonable de riesgo/beneficio.
"Formas de dosificación farmacéuticamente aceptables" se refiere a formas de dosificación del compuesto de la invención, e incluye, por ejemplo, comprimidos, píldoras, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas, incluyendo suspensiones, aerosoles, comprimidos inhalantes, grageas, emulsiones y disoluciones, gránulos, cápsulas y supositorios, como también preparaciones líquidas para inyecciones, incluyendo preparaciones de liposomas. Las técnicas y formulaciones en general se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.
"Éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se rompen fácilmente en el cuerpo del paciente para dejar el compuesto principal o su sal. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcandioicos, en los que cada resto de alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
"Profármacos farmacéuticamente aceptables", tal como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del criterio médico seguro, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores, sin causar, irritación, respuesta alérgica, toxicidad indebida y similares, conmensurados con un análisis razonable de riesgo/beneficio, y son eficaces para su uso final, como así también a las formas zwitteriónicas, si es posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto principal, por ejemplo por hidrólisis en la sangre. Los grupos funcionales que se pueden transformar rápidamente, por escisión metabólica, in vivo, se pueden formar por reacción con el grupo carboxilo de los compuestos de la presente invención. Incluyen, aunque sin limitarse a ello, grupos tales como alcanoilo (como acetilo, propionilo, butirilo y similares), aroilo no sustituidos y sustituidos (como benzoilo y benzoilo sustituido), alcoxicarbonilo (como etoxicarbonilo), trialquilsililo (como trimetil- y trietilsililo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (como succinilo) y similares. Dada la facilidad con la cual se escinden in vivo los grupos metabólicamente escindibles de los compuestos de la presente invención, los compuestos que soportan dichos grupos actúan como profármacos. Los compuestos que soportan los grupos metabólicamente escindibles tienen la ventaja de poder exhibir biodisponibilidad mejorada como consecuencia de mayor solubilidad y/o proporción de absorción conferida al compuesto principal por la presencia del grupo metabólicamente escindible. Se provee un completo análisis de los profármacos en Design of Prodrugs, H Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed, Academic Press, 42, p.309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" p.113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988; Chem. Pharm Bull., N. Nakeya et al 32. p. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, cuyos contenidos se incorporan a la presente por referencia.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición de ácido relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas y a las sales de adición de base de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos. En particular, las sales de adición de ácido se pueden preparar haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido adecuado orgánico o inorgánico y aislando la sal así formada. Las sales de adición de ácido representativas incluyen sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metilen-bis-\beta-hidroxinaftoatos, gentisatos, isotionatos, di-p-toluoiltartratos, metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos, quinatos, laurilsulfonatos y similares (Véase, por ejemplo S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm Sci., 66 p. 1-19 (1977), cuyos contenidos se incorporan a la presente por referencia). Las sales de adición de base también se pueden preparar haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y aislando la sal así formada. Las sales de adición de base incluyen sales de amina y metálicas farmacéuticamente aceptables. Las sales metálicas adecuadas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Se prefieren las sales de sodio y potasio. Las sales de adición de base inorgánicas adecuadas se preparan a partir de bases metálicas, las cuales incluyen hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio e hidróxido de zinc. Las sales de adición de base de amina adecuadas se preparan a partir de aminas que tienen basicidad suficiente para formar una sal estable y preferentemente incluyen aquellas aminas frecuentemente utilizadas en la química medicinal, por su baja toxicidad y aceptabilidad para uso médico, como amoníaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, omitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, dietanolamina, procaina, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, p. ej., lisina y arginina, y diciclohexilamina y similares.
"Forma de dosificación sólida" significa que la forma de dosificación del compuesto de la invención es en forma sólida, por ejemplo, como cápsulas, comprimidos, píldoras polvos, grageas o gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto de la invención se mezcla con al menos un excipiente inerte habitual (o vehículo), tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o uno o más (a) cargas o diluentes, por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, (c) humectantes, por ejemplo glicerol, (d) agentes desintegrantes, por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardadores de disolución, por ejemplo parafina, (f) aceleradores de absorción, por ejemplo compuestos de amonio cuaternario (g) agentes humectantes, por ejemplo alcohol de cetilo y monoestearato de glicerol, (h) adsorbentes, por ejemplo caolina y bentonita, (i) lubricantes, por ejemplo talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos y laurilsulfato de sodio, (j) agentes opacificadores, (k) agentes tampones y agentes que liberan el compuesto(s) de la invención en una parte determinada del tubo digestivo en un modo demorado.
"Soporte sólido" se representa como 6, y significa un sustrato que es inerte a los reactivos y a las condiciones de reacción descritos en la presente, como así también sustancialmente insoluble en el medio utilizado. Los soportes sólidos representativos incluyen sustratos inorgánicos, tales como kieselguhr, gel de sílice y vidrio de poro controlado; polímeros orgánicos que incluyen poliestireno, incluyendo 1-2% de divinilbenceno de copoliestireno (forma de gel) y 20-40% divinilbenceno de copoliestireno (forma de macroporos), polipropileno, polietilenglicol, poliacrilamida, celulosa y similares; y composiciones poliméricas/inorgánicas mixtas, tales como poliacrilamida soportada dentro de una matriz de partículas kieselguhr. Véase J.M. Stewart and J.D. Young, Solid-phase Peptide Synthesis, 2ª Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984).
Además, "soporte sólido" incluye un soporte sólido, tal como se describió anteriormente, que se une a un segundo soporte inerte, tal como los ejes descritos en Technical Manual, Multipin^{TM} SPOC, Chiron Technologies (1995) y sus referencias, que comprende una cabeza desmontable basada en polietileno o polipropileno injertada con un copolímero de metacrilato aminofuncionalizado y un tallo inerte.
Además, "soporte sólido" incluye soportes poliméricos tales como los soportes de polietilenglicol descritos por Janda et al, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU., 92, 6419-6423 (1995) y S. Brenner, WO 95/16918, que son solubles en muchos disolventes pero que se pueden precipitar por la adición de un disolvente precipitante.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas disolventes. Esta asociación física comprende variar grados de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En determinados ejemplos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas disolventes se incorporen en la retícula de cristal del sólido cristalino. "Solvato" comprende tanto solvatos aislables como de la fase de disolución. Los solvatos representativos incluyen etanolatos, metanolatos y similares.
"Sustituyentes de sistema de anillo" significa sustituyentes unidos a sistemas de anillo aromáticos o no aromáticos e incluye hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arildiazo, heteroarildiazo, amidino, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}N-alquil-, Y^{1}Y^{2}NCO- y Y^{1}Y^{2}NSO_{2}; en los que Y^{1} y Y^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido o, cuando el sustituyente es Y^{1}Y^{2}N-, entonces uno de Y^{1} y Y^{2} puede ser acilo o aroilo, tal como se define en la presente, y el otro de Y^{1} y Y^{2} es tal como se definió previamente, o cuando el sustituyente es Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, Y^{1} y Y^{2} también se pueden tomar junto con el átomo N a través del cual están unidos Y^{1} y Y^{2} para formar un heterociclilo o heterociclenilo de 4 a 7 miembros. Los sustituyentes de sistema de anillo preferidos son alcoxicarbonilo, alcoxi, halo, arilo, aralcoxi, alquilo, hidroxi, ariloxi, nitro, alquilsulfonilo, heteroarilo, Y^{1}Y^{2}N. Los sustituyentes de sistema de anillo que más se prefieren se seleccionan entre alcoxicarbonilo, halo, arilo, aralcoxi, aralquilo, alquilo, hidroxi, ariloxi, Y^{1}Y^{2}N-, oxo, ciano, nitro y arilsulfinilo. Cuando un sistema de anillo está saturado o parcialmente saturado, los "sustituyentes de sistema de anillo" también incluyen metileno (H_{2}C=), oxo (O=), tioxo (S=).
"Y^{1}Y^{2}N-" significa un grupo amino sustituido o no sustituido, en el que Y^{1} y Y^{2} son tal como se describe en la presente. Los grupos ilustrativos incluyen amino (H_{2}N-), metilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidina, piperidina, bencilamino o fenetilamino.
"Y^{1}Y^{2}NCO-" significa un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, en el que Y^{1} y Y^{2} son tal como se describe en la presente. Los grupos ilustrativos son carbamoilo (H_{2}NCO-) y dimetilaminocarbamoilo (Me_{2}NCO-).
"Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-" significa un grupo sulfamoilo sustituido o no sustituido, en el que Y^{1}y Y^{2}, son tal como se describe en la presente. Los grupos ilustrativos son aminosulfamoilo (H_{2}NSO_{2}-) y dimetilaminosulfamoilo (Me_{2}NSO_{2}-).
"Amina protegida primaria o secundaria" significa un grupo de la siguiente fórmula Y^{a}Y^{b}N-, en la que uno de Y^{a} y Y^{b} es P^{a}, un grupo protector de nitrógeno y el otro de Y^{a} y Y^{b} es hidrógeno, alquenilo, alquilo, aralquilo, arilo, arilcicloalquenilo condensado, arilcicloalquilo condensado, arilheterociclenilo condensado, arilheterociclilo condensado, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroaralquilo, heteroarilo, heteroarilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado, heterociclenilo, heterociclilo o heteroarilheterociclilo conden-
sado.
"Ácido carboxílico activado" significa un grupo de la fórmula LO-CO-, en la que L es un resto alifático, aromático o de resina.
En una realización específica, el término "aproximadamente" significa dentro de 20%, preferentemente dentro de 10% y más preferentemente dentro de 5% de un valor o intervalo determinado.
Realizaciones preferidas
Un aspecto particular de la presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto ciclado seleccionado entre el grupo de las fórmulas que consisten en derivados de urea cíclica de las fórmulas generales (L) y (LIII), y derivados de hidantoína de la fórmula general (LV):-
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en la que:
n = 1 ó 2;
q = 1 ó 2;
R^{1} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, aralquenilo, aralquilo, arilo, arilcicloalquenilo condensado, arilcicloalquilo condensado, arilheterociclenilo condensado, arilheterociclilo condensado, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroaralquenilo, heteroaralquilo, heteroarilo, heteroarilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado, heteroarilheterociclilo condensado, heterociclenilo y heterociclilo.
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, aralquilo, arilo, arilcicloalquenilo condensado, arilcicloalquilo condensado, arilheterociclenilo condensado, arilheterociclilo condensado, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroaralquilo, heteroarilo, heteroarilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado, heteroarilheterociclilo condensado, heterociclenilo y heterociclilo, o R^{1} y R^{2} tomados, tomados junto con el átomo de nitrógeno y los átomos de carbono a través de los cuales están unidos R^{1} y R^{2}, forman un anillo de heterociclilo de 6 miembros;
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, aralquilo, arilo, arilcicloalquenilo condensado, arilcicloalquilo condensado, arilheterociclenilo condensado, arilheterociclilo condensado, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroaralquilo, heteroarilo, heteroarilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado, heteroarilheterociclilo condensado, heterociclenilo y heterociclilo.
R^{14}, A^{15}, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, alquinilo, aralquenilo, aralquinilo, arilcicloalquenilo condensado, arilcicloalquilo condensado, arilheterociclenilo condensado, arilheterociclilo condensado, heteroaralquenilo, heteroaralquinilo, heteroarilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado, heteroarilheterociclilo condensado, heteroarilsulfonilcarbamoilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo o cuando n=1 , R^{11} y R^{14} están ausentes y R^{10} y R^{15}, tomados junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de arilo de 6 miembros o un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
o, cuando n=1, y R^{11} y R^{14} están presentes, R^{10} y R^{15}, tomados junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un cicloalquilo o cicloalquenilo o un heterociclilo o heterociclenilo de 5 a 7 miembros;
o, cuando n=2, R^{11} adyacente y R^{14} están ausentes, y R^{10} y R^{15} adyacente, tomados junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de arilo de 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros;
o, cuando n=2 y R^{11} y R^{14} están presentes, R^{10} y R^{15} adyacente, tomados junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo o de heterociclilo o heterociclenilo de 5 a 7 miembros;
o, cuando n=2, R^{14} y R^{14} adyacente están ausentes y R^{15} y R^{15} adyacente, tomados junto con los átomos de carbono a través de los cuales están unidos, forman un anillo de arilo de 6 miembros o de heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
o, cuando n=2, y R^{14} y R^{14} adyacente están presentes, R^{15} y R^{15} adyacente, tomados junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo o de heterociclilo o heterociclenilo de 5 a 7 miembros; y
R^{12} se selecciona entre alquenilo, alquilo, aralquilo, arilo, arilcicloalquenilo condensado, arilcicloalquilo condensado, arilheterociclenilo condensado, arilheterociclilo condensado, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroaralquilo, heteroarilo, heteroarilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado, heteroarilheterociclilo condensado, heterociclenilo y heterociclilo.
En un aspecto, la presente invención se refiere a una síntesis de fase de disolución de un compuesto de la fórmula (L) vía un procedimiento de tres etapas en un único recipiente, que emplea la reacción Ugi de componentes múltiples (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962. 1,8) que comprende un ácido de la fórmula (LI) con un aldehído o cetona de la fórmula (XV), una diamina de la fórmula (XXVII), y un isonitrilo no unido a la resina de la fórmula (IX) para formar un compuesto intermedio de la fórmula (LII), desprotección de nitrógeno del compuesto intermedio y ciclización para formar un compuesto de la fórmula (L).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una síntesis de fase sólida de un compuesto de la fórmula (L) vía un procedimiento de "3 etapas en un único recipiente", que emplea la reacción Ugi de componentes múltiples (MCR) (Ugi, I., Angew, Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1,8) que comprende hacer reaccionar un ácido de la fórmula (LI) con un aldehído o cetona de la fórmula (XV), una diamina de la fórmula (XXVII) y un isonitrilo unido a la resina de la fórmula (IXa) o (XVIII) para formar un intermedio, desprotección de nitrógeno del compuesto intermedio y ciclización para formar un compuesto de la fórmula (L).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una síntesis de fase de disolución de un compuesto de la fórmula (LIII) vía un procedimiento en "3 etapas en un único recipiente", que emplea la reacción de Ugi de componentes múltiples (MCR) (Ugi. I., Angew. Chem. Int. Ed, Engl., 1962, 1,8) que comprende un ácido de la fórmula (LI) con un aldehído o cetona de la fórmula (XXXIII), una amina de la fórmula (XVI) y un isonitrilo no unido a la resina de la fórmula (IX) para formar un compuesto intermedio de la fórmula (LIV), desprotección de nitrógeno del compuesto intermedio y ciclización para formar un compuesto de la fórmula (LIII).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una síntesis de fase sólida de un compuesto de la fórmula (LIII) vía un procedimiento de "3 etapas en un único recipiente", que emplea la reacción Ugi de componentes múltiples (MCR) (Ugi, I., Angew, Chem, Int. Ed. Engl., 1962, 1,8) que comprende hacer reaccionar un ácido de la fórmula (LI) con un aldehído o cetona de la fórmula (XXXIII), una amina de la fórmula (XVI) y un isonitrilo no unido a la resina de la fórmula (IXa) o (XVIII) para formar un intermedio de la fórmula (LIV), desprotección de nitrógeno del compuesto intermedio (LIV) y ciclización para formar un compuesto de la fórmula (LIII).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una síntesis de fase sólida de un compuesto de la fórmula (LV) vía un procedimiento de "3 etapas en un único recipiente", que emplea la reacción Ugi de componentes múltiples (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1,8) que comprende hacer reaccionar un ácido de la fórmula (LI) con un aldehído o cetona de la fórmula (XV), una amina de la fórmula (XVI), y un isonitrilo unido a la resina de la fórmula (IXa) o (XVIII) para formar un intermedio de la fórmula (LVI), y ciclización para formar un compuesto de la fórmula (LV).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una síntesis de fase de disolución de un compuesto de la fórmula (LV) vía un procedimiento de "3 etapas en un único recipiente", que emplea la reacción Ugi de componentes múltiples (MCR) (Ugi, I., Angew, Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1,8) que comprende un ácido de la fórmula (LI) con un aldehído o cetona de la fórmula (XV), una amina de la fórmula (XVI) y un isonitrilo no unido a la resina de la fórmula (IX) para formar un compuesto intermedio de la fórmula (LVI), y ciclización para formar un compuesto de la fórmula (LV).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a la preparación de derivados de urea cíclica de las fórmulas generales (L) y (LIII), y a derivados de hidantoína de la fórmula general (LV), por síntesis de fase sólida, que emplea la reacción Ugi de componentes múltiples (MCR) (Ugi, I., Angew Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1,8) usando un enlazador de resina sin grupo funcional (IXa), tal como se describe en la presente, con posterior desprotección de la amina, si es necesario, escisión de la resina y ciclización.
El uso de isonitrilos unidos a la resina de la fórmula (IXa):
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o de la fórmula (XVIII) (A Piscopio, ORG Poster 232, American Chemical Society Meeting, Las Vegas, NV, 7-10 Sept., 1997):
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en la síntesis de compuestos de las fórmulas (L), (LIII) y (LV) es ventajoso en comparación al uso de otros isonitrilos no unidos a la resina. El uso de los isonitrilos unidos a la resina permite que la cantidad en exceso de reactivos se utilice en la reacción para llevar adelante la reacción Ugi. Además, a diferencia de los procedimiento de la fase de disolución, estos reactivos se pueden eliminar fácilmente lavando posteriormente la resina, dejando el producto de Ugi limpio y unido a la resina.
Un aspecto preferido de los compuestos producidos por los métodos de la invención es aquel en el que:
n = 1 ó 2.
Un aspecto preferido de los compuestos preparados por los métodos de la invención consiste aquellos compuestos en los que:
R^{1} es aralquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, aralquenilo, heterociclenilo o heterociclilo.
Un aspecto preferido de los compuestos preparados por los métodos de la invención consiste en aquellos compuestos en los que:
R^{1} es hidrógeno o alquilo.
Un aspecto preferido de los compuestos preparados por los métodos de la invención consiste en aquellos compuestos en los que:
R^{2} se selecciona entre heteroaralquilo, aralquilo, alquilo, arilcicloalquilo condensado, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilheterociclenilo condensado y arilheterociclilo condensado.
Un aspecto preferido de los compuestos preparados por los métodos de la invención consiste en aquellos compuestos en los que:
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, arilcicloalquenilo condensado, arilcicloalquilo condensado, arilheterociclenilo condensado, arilheterociclilo condensado, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroaralquilo, heteroarilo, heteroarilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado, heteroarilheterociclilo condensado, heterociclenilo y heterociclilo.
Un aspecto preferido de los compuestos preparados por los métodos de la invención consiste en aquellos compuestos en los que:
R^{15} está ausente y R^{3} y R^{14}, tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono a través de los cuales R^{3} y R^{14} están unidos, forman un anillo de arilo de 6 miembros o de heteroarilo de 5 a 6 miembros.
Un aspecto preferido de los compuestos preparados por los métodos de la invención consiste en aquellos compuestos en los que:
R^{10}, R^{11}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo y aralquilo.
Un aspecto preferido de los compuestos preparados por los métodos de la invención consiste en aquellos compuestos en los que:
n=1, R^{11} y A^{14} están ausentes y R^{10} y R^{15}, tomados juntos con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de arilo de 6 miembros o un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros.
Un aspecto preferido de los compuestos preparados por los métodos de la invención consiste en aquellos compuestos en los que:
n=1, R^{10} y R^{15}, tomados junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un 5 anillo de heterociclilo o heterociclenilo o de cicloalquilo o heterociclilo de 7 miembros.
Un aspecto preferido de los compuestos preparados por los métodos de la invención consiste en aquellos compuestos en los que:
n=2, R^{11} adyacente y R^{14} están ausentes, y R^{10} y R^{15} adyacente, junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de arilo de 6 miembros o de heteroarilo de 5 a 6 miembros.
Un aspecto preferido de los compuestos preparados por los métodos de la invención consiste en aquellos compuestos en los que: n=2, R^{11} y R^{14} están presentes, y A^{10} y R^{15} adyacente, tomados junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo o de heterociclilo o heterociclenilo de 5 a 7 miembros.
Un aspecto preferido de los compuestos preparados por los métodos de la invención consiste en aquellos compuestos en los que:
n=2, R^{14} adyacente y R^{14} están ausentes, y R^{15} adyacente y R^{15}, tomados junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de arilo de 6 miembros o de heteroarilo de 5 a 6 miembros.
Un aspecto preferido de los compuestos preparados por los métodos de la invención consiste en aquellos compuestos en los que:
n=2 y R^{14} adyacente y R^{14} están presentes, y R^{15} adyacente y R^{15}, tomados junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo o de heterociclilo o heterociclenilo de 5 a 7 miembros.
Un aspecto más preferido de los compuestos preparados por los métodos de la invención consiste en aquellos compuestos en los que:
R^{10}, R^{11}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y aralquilo.
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Un aspecto más preferido de los compuestos de la invención preparados por los métodos de la invención consiste en aquellos compuestos en los que:
R^{12} se selecciona entre alquilo, aralquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo.
Se ha de entender que la presente invención cubre todas las combinaciones apropiadas de los grupos particulares y preferidos a los que se hace referencia en la presente.
Los compuestos preparados por los métodos de la invención opcionalmente se proveen como sales. Aquellas sales que son farmacéuticamente aceptables son de particular interés, ya que son útiles en la administración de los compuestos precedentes para propósitos médicos. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables son útiles en los procedimientos de fabricación, para fines de aislamiento y purificación, y en algunos casos, para uso en la separación de formas estereoisoméricas de los compuestos de la presente invención. Esto último es particularmente cierto para las sales de amina preparadas a partir de aminas ópticamente activas.
Si el compuesto de la invención contiene un grupo carboxi, o un bioisóstero suficientemente ácido, se pueden formar las sales de adición base y son simplemente una forma más conveniente para el uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de ácido libre.
Además, si el compuesto de la invención contiene un grupo básico o un bioisóstero suficientemente básico, se pueden formar sales de adición de ácido y son simplemente una forma más conveniente para el uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de base libre.
Si bien es posible que los compuestos de la invención se administren solos, preferentemente se presentan como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas, tanto para uso veterinario como humano, de la presente invención comprenden por lo menos un compuesto de la invención, tal como se definió anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.
La elección del vehículo y el contenido de la sustancia activa en el vehículo en general se determinan de acuerdo con las propiedades de solubilidad y químicas del compuesto activo, el modo particular de administración y las provisiones que se observarán en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, los excipientes tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio y agentes desintegrantes como almidón, ácidos algínicos y determinados silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco se pueden usar para preparar comprimidos. Para preparar una cápsula, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se utilizan suspensiones acuosas, contienen agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. También se pueden utilizar diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o sus mezclas.
La fase oleosa de las emulsiones de la presente invención se puede constituir a partir de ingredientes conocidos en un modo conocido. Si bien la fase puede comprender meramente un emulsionante (también conocido como emulgente), es conveniente que comprenda una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos, una grasa y un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como un estabilizador. Se prefiere también que se incluyan tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionan-
te(s) con o sin estabilizador(es) compone la cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa componen la base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersada oleosa de las formulaciones cremosas. Los estabilizadores de emulgentes y emulsión adecuados para uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol de cetoestearilo, alcohol de bencilo, alcohol de miristilo, glicerilmonoestearato y laurilsulfato de sodio.
Si se desea, la fase acuosa de la base cremosa puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo, como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y sus mezclas. Las formulaciones tópicas convenientemente pueden incluir un compuesto que mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos mejoradores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.
La elección de aceites y grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas. Por lo tanto, la crema deberá ser preferentemente un producto no graso, que no manche y lavable con consistencia adecuada para evitar derrames de tubos u otros envases. Se pueden utilizar los alquilésteres de cadena recta o ramificada mono o dibásicos, como isopropilmiristato dibásico, deciloleato, isopropilpalmitato, butilestearato, 2-etilhexilpalmitato o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, prefiriéndose los últimos tres ésteres. Éstos se pueden usar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se puede utilizar lípidos de alta temperatura de fusión, como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las composiciones sólidas también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando dichos excipientes como lactosa o azúcar de la leche, como así también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en una formulación adecuada para seres humanos y animales por administración tópica o sistémica, incluyendo oral, de inhalación, rectal, nasal, bucal, sublingual, vaginal, parenteral (incluyendo subcutánea,, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), intracisternal e intraperitoneal. Se apreciará que la ruta preferida podrá variar con, por ejemplo, el estado de quien la recibirá.
Las formulaciones se pueden preparar en forma de dosificación unitaria a través de cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo, que puede constituir uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con los vehículos líquidos o los vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dándole forma al producto.
Un comprimido se puede elaborar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos elaborados por compresión se pueden preparar comprimiendo el ingrediente activo en una máquina adecuada en una forma fluyente, como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con uno o más de un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente activo de superficie o de dispersión. Los comprimidos moldeados se pueden elaborar moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla de los compuestos en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos se pueden recubrir o ranurar y se pueden formular como para proveer liberación lenta o controlada del ingrediente activo.
Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la invención.
Si se desea, y para una distribución más eficaz, los compuestos se pueden microencapsular, o anexarse a un sistema de distribución de liberación lenta o direccionada, como matriz de polímero biocompatible, biodegradable (p. ej., poli(d,1-lactido co-glicolido)), liposomas y microesferas e inyectarse subcutánea o intramuscularmente a través de una técnica denominada de absorción subcutánea o intramuscular prolongada, para proveer la liberación lenta continua del compuesto(s) durante un período de 2 semanas o más. Los compuestos se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso.
Los niveles reales de dosificación del ingrediente activo en las composiciones de la invención se puede variar como para obtener una cantidad de ingrediente activo que sea eficaz para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y un método de administración en particular. El nivel de dosificación seleccionado, por lo tanto, depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración, de la duración deseada del tratamiento y de otros factores.
La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrada a un hospedante en una dosis única o en dosis repetidas puede efectuarse en cantidades, por ejemplo, comprendidas entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, y preferentemente entre 0,01 y 10 mg/kg/día. Las composiciones de dosis unitaria pueden contener cantidades tales o sus submúltiplos tales que se puedan utilizar para formar la dosis diaria. Se ha de entender, no obstante, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento y ruta de administración, proporciones de absorción y excreción, combinación con otros fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando.
La cantidad de cada componente administrado la determinan los médicos que atienden al paciente, teniendo en cuenta la etiología y gravedad de la enfermedad, el estado y la edad del paciente, la potencia de cada componente y otros factores.
Las formulaciones se pueden presentar en envases de una única dosis o de dosis múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales con tapones elastoméricos, y se pueden almacenar en un estado liofilizado, que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las suspensiones y disoluciones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de gránulos, comprimidos y polvos estériles del tipo previamente descrito.
Preparación de los compuestos de la invención
Los materiales de inicio y los intermedios usados en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, los métodos descritos en los Ejemplos de referencia o sus equivalentes químicos obvios.
En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, particularmente cuando éstos se deseen en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la práctica estándar. Para obtener ejemplos, véanse T. W. Green and P.G.M.Wuts en "Protective Groups In Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie en "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973.
Metodología general para la preparación del enlazador de resina del isonitrilo de la fórmula (IXa)
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Reactivos y condiciones:- (i) resina Wang (X), 4-nitrofenilcloroformato (5 equiv.), n-metilmorfolina (10 equiv.), THF. (ii) 2-(4 amino fenil)etilamina (5 equiv.), DMF. (iii) Ácido Fórmico (exceso), anhídrido acético (exceso), CH_{2}Cl_{2} (iv) Ph_{3}P (5 equiv.), CCl_{4} (5 equiv), Et_{3}N (5 equiv.), CH_{2}Cl_{2}.
Procedimientos experimentales Resina de isonitrilo de la fórmula (IXa)
La resina de formamida (XIII) (50,0 g, 44,5 mmol) se expande en CH_{2}Cl_{2} anhidro (500 ml). Se añaden trifenilfosfina (58,4 g, 222,5 mmol), tetracloruro de carbono (21,5 ml, 222,5 mmol) y trietilamina (31,0 ml, 222,5 mmol) en secuencias a TA (temperatura ambiente). La mezcla de reacción se mezcla en un agitador orbital durante 4,5 horas a TA. La disolución de reacción se drena y se lava el producto de resina (IXa) con CH_{2}Cl_{2} (20X), THF (10X) y Et_{2}O (10X). La resina se coloca luego en una estufa de vacío a TA durante toda la noche para secar. El análisis IR muestra un pico pronunciado para el isonitrilo a 2121 cm^{-1}.
Metodología general para la preparación de derivados de urea cíclica de la fórmula general (L)
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Los compuestos de la fórmula (L) se pueden sintetizar de acuerdo con la presente invención vía un procedimiento de "3 etapas en un único recipiente" mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por lo que se entiende métodos utilizados en la presente o descritos en la literatura, o por métodos de acuerdo con la presente invención.
En términos generales, los compuestos de la fórmula (L), en la que R^{1}, R^{3}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{14} y R^{15} son tal como se definió anteriormente y n es 1 ó 2, se pueden sintetizar generando el ácido de la fórmula (LI) in situ (borboteando CO_{2} a través de metanol a 0ºC durante 5 minutos), haciendo reaccionar el ácido de la fórmula (LI) con un compuesto de isonitrilo de la fórmula (IX), en la que R^{12} es tal como se definió anteriormente, con compuestos de la fórmula (XXVII), en la que R^{3}, R^{10}, R^{11}, R^{14}, R^{15}, Z^{1} y n son tal como se definió anteriormente, y con aldehído o cetona de la fórmula (XV), en la que R^{1}, R^{9} son tal como se definió anteriormente; y n es 1 ó 2, en un disolvente adecuado a temperatura ambiente, para producir el compuesto intermedio de la fórmula (LII). Esta reacción se ilustra en el esquema (34) a continuación.
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Esquema (34)
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No hay restricción para el isonotrilo utilizado en el esquema de reacción 34 antes expuesto. Los ejemplos adecuados de isonitrilos incluyen, bencilisocianuro, n-butilisocianuro, dietilisocianometilfosfonato, ciclohexilisocianuro, 2,6-dimetilfenilisocianuro, metilisocianoacetato, isopropilisocianuro y 1,1,3,3-tetrametilbutilisocianuro. Los isonitrilos preferidos incluyen bencilisocianuro, n-butilisocianuro, dietilisocianometilfosfonato. Se prefiere más el 1-isocianociclohexeno.
No hay ninguna restricción particular para la naturaleza del disolvente que se empleará, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: alcoholes, como metanol, 1-butanol, fenol, trifluoroetanol, hexafluoro-2-propanol; hidrocarbonados, como benceno y tolueno; amidas, como dimetilacetamida, dimetilformamida; haluros, como diclorometano, dicloroetano; y éteres, como tetrahidrofurano y dioxano; otros disolventes incluyen agua, 1-metil-2-pirrolidina, dietilfosfita, tetrametilsulfona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y piridina. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes.
La reacción puede tener lugar con una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 150ºC, preferentemente entre temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC, más preferentemente a temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas ya descritas, usualmente será suficiente un período de 3 horas a 36 horas.
El compuesto intermedio de la fórmula (LII) se puede convertir a un compuesto de la fórmula (L), haciéndose reaccionar con ácido, en un disolvente adecuado y a temperatura apropiada, para efectuar la separación del grupo protector de amina, seguida de ciclización. Esta reacción se ilustra en el esquema 35 a continuación:
Esquema 35
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Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido. No hay ninguna restricción particular para la naturaleza del ácido que se va a utilizar en esta reacción, y se puede usar aquí de igual modo cualquier ácido convencionalmente utilizado para facilitar la eliminación de un grupo protector de amina lábil de ácido Z^{1} y ciclización, siempre que no tenga ningún efecto adverso en otras partes de la molécula. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético. Los ácidos que se utilizarán en la reacción también pueden generarse in situ, por ejemplo mediante la adición de cloruro de acetilo en metanol, para generar ácido clorhídrico. Preferentemente, se utilizan ácidos anhidros.
Además de llevar a cabo la reacción en el esquema 35 en presencia de ácido, opcionalmente se puede llevar a cabo una etapa de reacción que comprende condiciones básicas como para facilitar la eliminación del grupo protector de amina Z^{1}, en el que Z^{1} es un grupo protector de amina lábil de base. No hay restricción particular para la naturaleza de la base que se utilizará en esta reacción, y cualquier base convencionalmente utilizada para facilitar la eliminación de un grupo protector de amina lábil de base Z^{1}, se puede utilizar de igual modo en la presente, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre las otras partes de la molécula. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen bases orgánicas tales como amoníaco, piperidina, morfolina, etanolamina y dietilamina.
Esta reacción puede tener lugar con una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 150ºC, preferentemente entre temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC, más preferentemente aproximadamente temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas ya descritas, bastará con un período comprendido entre 3 horas y 36 horas.
No hay ninguna restricción en particular para el grupo protector de amina (Z^{1}) empleado. No obstante, se prefieren los grupos protectores de amina que permiten la eliminación del grupo protector y la ciclización del intermedio desprotegido, sin purificación o aislamiento de los intermedios. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen tanto grupos protectores de amina lábiles de ácido como grupos protectores de amina lábiles de base. Los grupos protectores de amina lábiles de ácido preferido incluyen terc-butoxicarbonilo (BOC) y 2-(4-bifenilil)-isopropoxicarbonilo (BPOC). El grupo protector de amina lábil de base que se prefiere incluye 9-fluoroenilmetilcarbamato (FMOC).
Alternativamente, las síntesis de los compuestos de la fórmula (L) se pueden llevar a cabo en fase sólida, usando un isonitrilo unido a la resina, por ejemplo, resina de polímero funcionalizada con isonitrilo (IXa), 1-isocianociclohexeno (IXb) o (XVIII).
Metodología general para la preparación de derivados de urea cíclica de la fórmula general (LIII)
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Los compuestos de la fórmula (LIII) se pueden sintetizar de acuerdo con la presente invención vía un procedimiento de "3 etapas en un único recipiente", mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por lo que se entiende métodos utilizados anteriormente en la presente o descritos en la literatura, o métodos de acuerdo con la presente invención.
En términos generales, los compuestos de la fórmula (LIII), en la que R^{2}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12}, son tal como se definió previamente y q es 1 ó 2, se pueden sintetizar generando el ácido de la fórmula (LI) in situ (haciendo reaccionar CO_{2} en presencia de metanol (Se borbotea CO_{2} a través de la disolución de reacción durante 5 minutos a 0ºC), haciendo reaccionar el ácido de la fórmula (LI) con un compuesto de isonitrilo de la fórmula (IX), en la que R^{12} es tal como se definió anteriormente, un aldehído o cetona de la fórmula (XXXIII), en la que R^{9}, R^{10}, R^{11} Z^{1} y q son tal como se definió anteriormente, y una amina de la fórmula (XVI), en la que R^{2} es tal como se definió anteriormente; en un disolvente adecuado a aproximadamente temperatura ambiente, para producir el compuesto intermedio (LIV). Esta reacción se ilustra en el esquema 36 a continuación:
Esquema 36
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No hay restricción para el isonitrilo utilizado en el esquema de reacción 36 anterior. Los ejemplos de isonitrilos adecuados incluyen, bencilisocianuro n-butilisocianuro, dietilisocianometilfosfonato, ciclohexilisocianuro, 2,6-dimetilfenilisocianuro, metilisocianoacetato, isopropilisocianuro y 1,1,3,3-tetrametilbutilisocianuro. Los isonitrilos preferidos incluyen bencilisocianuro, n-butilisocianuro, dietilisocianometilfosfonato. Se prefiere más 1-isocianociclohexeno.
No hay ninguna restricción en particular para la naturaleza del disolvente que se empleará, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: alcoholes, como metanol, 1-butanol, fenol, trifluoroetanol, hexafluoro-2-propanol; hidrocarbonados, como benceno y tolueno; amidas, como dimetilacetamida, dimetilformamida; haluros, como diclorometano, dicloroetano; y éteres, como tetrahidrofurano y dioxano; otros disolventes incluyen agua, 1-metil-2-pirrolidina, dietilfosfita, tetrametilsulfona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y piridina. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes.
La reacción puede tener lugar con una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 150ºC, preferentemente entre temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC, más preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas ya descritas, usualmente será suficiente un período comprendido entre 3 horas y 36 horas.
El compuesto intermedio (LIV) se puede convertir a un compuesto de la fórmula (LIII), haciéndose reaccionar con ácido en un disolvente adecuado y a temperatura apropiada, para efectuar la eliminación del grupo protector de amina, con posterior ciclización. Esta reacción se ilustra en el esquema 37 a continuación:
Esquema 37
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Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido. No hay ninguna restricción en particular para la naturaleza del ácido que se utilizará en esta reacción, y cualquier ácido convencionalmente utilizado para facilitar la eliminación de un grupo protector de amina lábil de ácido Z^{1} y ciclización, puede utilizarse de igual modo en la presente, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre otras partes de la molécula. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético. Los ácidos que se utilizarán en la reacción también se pueden generar in situ, por ejemplo, mediante la adición de cloruro de acetilo en metanol, para generar ácido clorhídrico. Preferentemente, se utilizan ácidos anhidros.
Además de llevar a cabo la reacción del esquema 37 en presencia de ácido, opcionalmente también se puede llevar a cabo una etapa de reacción que comprende las condiciones básicas para facilitar la eliminación del grupo protector de amina Z^{1}, en el que Z^{1} es un grupo protector de amina lábil de base. No hay ninguna restricción particular para la naturaleza de la base que se utilizará en esta reacción, y se puede utilizar de igual modo en la presente cualquier base convencionalmente utilizada para facilitar la eliminación de un grupo protector de amina lábil de base Z^{1}, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso sobre las otras partes de la molécula. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: bases orgánicas como amoníaco, piperidina, morfolina, etanolamina y dietilamina.
Esta reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 150ºC, preferentemente entre temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC, más preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas ya descritas, bastará con un período de 3 horas a 36 horas.
No hay ninguna restricción particular para el grupo protector de amina (Z^{1}) empleado. No obstante, se prefieren los grupos protectores de amina que permiten la eliminación del grupo protector y la ciclización del intermedio desprotegido, sin purificación o aislamiento de intermedios. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen tanto grupos protectores lábiles de amina de ácido como grupos protectores lábiles de base. El grupo protector de amina lábil de ácido preferido incluye terc-butoxicarbonilo (BOC) y 2-(4-bifenilil)-isopropoxicarbonilo (BPOC). El grupo protector de amina lábil de base preferido incluye 9-fluoroenilmetilcarbamato (FMOC).
De modo similar, la síntesis de los compuestos de la fórmula (LIII) se puede llevar a cabo en fase sólida, usando un isonotrilo unido a la resina (R^{12}-NC), por ejemplo, resina de polímero funcionalizada con isonitrilo (IXa), 1-isocianociclohexeno (IXb) o (XVIII).
Metodología general para la preparación de derivados de hidantoína de la fórmula general (LV)
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Los compuestos de la fórmula (LV) se pueden sintetizar de acuerdo con la presente invención vía un "procedimiento de 3 etapas en un único recipiente", la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por los cuales se entiende los métodos ya utilizados en la presente o descritos en la literatura, o por los métodos de acuerdo con la presente invención.
En términos generales, los compuestos de hidantoína de la fórmula (LV), en la que R^{1}, R^{2}, R^{9} y R^{12} son tal como se definió anteriormente, se pueden sintetizar generando el ácido de la fórmula (LI) in situ (se borbotea CO_{2} a través de la disolución de reacción durante 5 minutos a 0ºC), haciendo reaccionar el ácido de la fórmula (LI) con un compuesto de isonitrilo de la fórmula (IX), en la que R^{12},es tal como se definió previamente, con los compuestos de la fórmula (XV), en la que R^{1}y R^{9} son tal como se definió previamente, una amina de la fórmula (XVI), en la que R^{2} es tal como se definió previamente, en un disolvente adecuado a aproximadamente temperatura ambiente, para producir el compuesto intermedio (LVI). Esta reacción se ilustra en el esquema 38 a continuación:
Esquema 38
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No hay ninguna restricción para el isonitrilo utilizado en la reacción del esquema 38 anterior. Los ejemplos de isonitrilos adecuados incluyen bencilisocianuro, n-butilisocianuro, dietilisocianometilfosfonato, ciclohexilisocianuro, 2,6-dimetilfenilisocianuro, metilisocianoacetato, isopropilisocianuro y 1,1,3,3-tetrametilbutilisocianuro. Los isonitrilos preferidos incluyen bencilisocianuro, n-butilisocianuro, dietilisocianometilfosfonato. Se prefiere más 1-isocianociclohexeno.
No hay restricción particular para la naturaleza del disolvente que se empleará, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: alcoholes, como metanol, 1-butanol, fenol, trifluoroetanol, hexafluoro-2-propanol; hidrocarbonados, como benceno y tolueno; amidas, como dimetilacetamida, dimetilformamida; haluros, como diclorometano, dicloroetano; y éteres, como tetrahidrofurano y dioxano; otros disolventes incluyen agua, 1-metil-2-pirrolidina, dietilfosfita, tetrametilsulfona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y piridina. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 150ºC, preferentemente entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC, más preferentemente a temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas de reacción ya descritas, será suficiente un período de 3 horas a 36 horas.
El compuesto intermedio de la fórmula (LVI) se puede convertir a un compuesto de la fórmula (LV), calentándose en un disolvente adecuado, para efectuar la ciclización. Esta reacción se ilustra en el esquema 39 a continuación:
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Esquema 39
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Esta reacción puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 150ºC, preferentemente entre temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC, más preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas ya descritas, usualmente será suficiente un período de 3 horas a 36 horas.
Alternativamente, la síntesis de los compuestos de la fórmula (LV) se puede llevar a cabo en fase sólida, usando un isonitrilo unido a la resina (R^{12}-NC), por ejemplo, resina de polímero funcionalizada con isonitrilo de la fórmula (IXa), 1-isocianociclohexeno de la fórmula (IXb) o resina de polímero funcionalizada con isonitrilo de la fórmula (XVIII).
De acuerdo con otra característica de la presente invención, los compuestos de la invención se pueden preparar por interconversión de otros compuestos de la invención.
Un compuesto de la fórmula (L), (LIII) y (LV), incluyendo un grupo que contiene uno o más átomos de anillo de nitrógeno, preferentemente imina (=N-), se puede convertir al compuesto correspondiente, en el que uno o más átomos de anillo de nitrógeno del grupo se oxidan a un óxido N, preferentemente haciendo reaccionar con un perácido, por ejemplo ácido peracético en ácido acético o ácido m-cloroperoxibenzoico en un disolvente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente temperatura ambiente y reflujo, preferentemente a temperatura elevada.
Como un ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de la fórmula (L), (LIII) y (LV), que contienen ligamientos de sulfóxido se pueden preparar por la oxidación de los compuestos correspondientes que contienen ligamientos S. Por ejemplo, la oxidación convenientemente se puede llevar a cabo mediante la reacción con un peroxiácido, p. ej., ácido 3-cloroperbenzoico, preferentemente en un disolvente inerte, p. ej., diclorometano, preferentemente a temperatura ambiente o próxima a temperatura ambiente, o alternativamente mediante el peroxomonosulfato de hidrógeno de potasio en un medio tal como metanol acuoso, tamponado hasta aproximadamente pH 5, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0ºC y temperatura ambiente. Este último método se prefiere para compuestos que contienen un grupo lábil de ácido.
Como otro ejemplo del procedimiento de interconversión, los compuestos de la fórmula (L), (LIII), y (LV) que contienen ligamientos de sulfona se pueden preparar por la oxidación de los compuestos correspondientes que contienen ligamientos S o de sulfóxido. Por ejemplo, la oxidación convenientemente se puede llevar a cabo mediante la reacción con un peroxiácido, p. ej., ácido 3-cloroperbenzoico, preferentemente en un disolvente inerte, p. ej., diclorometano, preferentemente a temperatura ambiente o cercana a ésta.
Se entenderá que la designación de aromaticidad con respecto a carbociclos y heterociclos en la presente incluye cualquier estructura de anillo insaturado altamente resonante. Alternativamente, la ubicación de enlaces dobles, cuando se indica, representa una estructura potencial para el compuesto representado, pero se ha de entender que incluye otros estados resonantes del compuesto, como también especies protonadas y cargadas, de las cuales se puede mostrar únicamente una.
Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente o bien en configuración R o S. Será obvio para aquellos con experiencia en la técnica que ciertos compuestos de la invención pueden también exhibir isomerismo geométrico. Se ha de entender que la presente invención incluye isómeros y estereoisómeros geométricos individuales y sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, de los compuestos de la fórmulas (L), (LIII) y (LV) ya mencionadas. Dichos isómeros se pueden separar de sus mezclas, por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan separadamente a partir de los isómeros apropiados de sus intermedios.
A los propósitos de la presente, se ha de entender que se incluyen formas tautoméricas en la recitación de un grupo determinado, p. ej., tio/mercapto u oxo/hidroxilo.
Las sales adicionales de ácido se forman con los compuestos de la invención en los cuales está presente una función básica tal como un grupo amino, alquilamino o dialquilamino. Se prefieren las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, es decir, no tóxicas. Las sales elegidas se eligen óptimamente para ser compatibles con vehículos farmacéuticos habituales y adaptados para administración oral o parenteral. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se pueden preparar por reacción de la base libre con el ácido apropiado, por la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se pueden preparar o bien disolviendo la base libre en agua o disolución acuosa de alcohol u otros disolventes adecuados que contengan el ácido apropiado, como aislando la sal, es decir, evaporando la disolución o haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener por concentración de la disolución. Algunos ácidos adecuados para uso en la preparación de dichas sales son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, distintos ácidos sulfónicos y carboxílicos orgánicos, como ácido acético, ácido cítrico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácidos grasos, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, bisulfato, butirato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etansulfonato, glicerofosfato, picrato, pivalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, tiocianato, 2-naftalensulfonato, undecanoato, nicotinato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, camforato, camfersulfonato y otros. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se pueden regenerar a partir de las sales por la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos principales de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de ácido por tratamiento con un álcali, p. ej., disolución acuosa de bicarbonato de sodio o disolución acuosa de amoníaco.
Los compuestos de la presente invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de base, por la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos principales de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de base por tratamiento con un ácido, p. ej., ácido clorhídrico.
Se pueden formar sales de adición de base en las que el compuesto de la invención contiene un grupo carboxi o un bioisóstero lo suficientemente ácido. Las bases que se pueden usar para preparar las sales de adición de base incluyen preferentemente aquellas que producen, al combinarse con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes no son tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibitorios beneficiosos inherentes en la base libre no estén viciados por los efectos colaterales atribuibles a los cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo aquellas derivadas de sales de metal alcalino térreo y alcalino, dentro del alcance de la invención, incluyen aquellas derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoníaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, dietanolamina, procaina, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Convenientemente, los compuestos de la presente invención se pueden preparar o formar durante el procedimiento de la invención, como solvatos (p. ej., hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente por recristalización a partir de una mezcla de disolvente acuoso/orgánico, usando disolventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol.
Ejemplo 1 Preparación de fase de disolución de ureas cíclicas de la fórmula general (L)
El aldehído (XV) (5 ml, disolución 0,3 M en MeOH), la amina (XXVII) (5 ml, disolución 0,15 M en MeOH) y el isocianuro (IX) (5 ml, disolución 0,15 M en MeOH) se añaden en secuencias al matraz de reacción y el ácido (LI) (generado in situ en el matraz de reacción, borboteando CO_{2} a través de MeOH a 0ºC cinco minutos), se tapa el matraz de reacción y se permite calentar la reacción hasta temperatura ambiente. La disolución luego se agita a temperatura ambiente durante 24 horas bajo una atmósfera de CO_{2}. La disolución se evapora en alto vacío a temperatura elevada. El material en bruto se vuelve a disolver en dicloroetano y se añade PS-TsNHNH_{2} (5 mmol) para depurar el exceso de aldehído. El disolvente se evapora en alto vacío. Se añade una disolución de TFA al 10% en dicloroetano (10 ml) a la reacción en bruto y la reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La disolución luego se evapora en alto vacío. Se añade un depurador de protón inmovilizado (p. ej., MP-carbonato, PS-morfolina) (5 equiv.) en dicloroetano y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 3 días. La resina luego se filtra y el disolvente se evapora a alta temperatura para producir el producto cíclico deseado (L). A continuación se exponen ejemplos de compuestos que se sintetizan mediante este procedimiento.
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Ejemplo 2 Preparación de fase de disolución de ureas cíclicas de la fórmula general (LIII)
El aldehído (XXXIII)(5 ml, disolución 0,3 M en MeOH), la amina (XVI)(5 ml, disolución 0,15 M en MeOH) y el isocianuro (IX) (5 ml, disolución 0,15 M en MeOH) se añaden en secuencias al matraz de reacción y se agita a 0ºC. El ácido (LI) se genera en el matraz de reacción, borboteando a través de la disolución durante cinco minutos, se tapa el matraz de reacción y se permite calentar la reacción hasta temperatura ambiente. La disolución se agita luego a temperatura ambiente durante 24 horas bajo una atmósfera de CO_{2}. La disolución se evapora en alto vacío a temperatura elevada para producir el intermedio (LIV). El material en bruto se redisuelve en dicloroetano y se añade PS-TsNHNH_{2} (5 mmol) para depurar el exceso de aldehído. El disolvente se evapora en alto vacío. Se añade una disolución al 10% de TFA en dicloroetano (10 ml) a la reacción en bruto, y la reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La disolución se evapora luego en alto vacío. Se añade un depurador de protón inmovilizado (p. ej., MP-carbonato, PS-morfolina) (5 equiv.) en dicloroetano y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 3 días. La resina luego se filtra y el disolvente se evapora a alta temperatura para producir el producto cíclico deseado de la fórmula general (LIV). Los ejemplos de los productos formados por este procedimiento se exponen a continua-
ción.
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Ejemplo 3 Preparación de fase de disolución de hidantoínas de la fórmula general (LV)
Se añaden, en secuencias, fenpropionaldehído (XV) (5 ml, disolución 0,3 M en MeOH), para-metoxibencilamina (XVI) (5 ml, disolución 0,15 M en MeOH) y ciclohexilisocianuro (IX) (5 ml, disolución 0,15 M en MeOH) al matraz de reacción y se agita a 0ºC. El ácido (LI) se genera en el matraz de reacción, borboteando la disolución durante cinco minutos, se tapa el matraz de reacción y se permite calentar la reacción hasta temperatura ambiente. La disolución se agita luego a temperatura ambiente durante 24 horas bajo una atmósfera de CO_{2}. La disolución se evapora en alto vacío a temperatura elevada. Se añade una disolución 1N de KOH en MeOH al material en bruto y la reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evapora luego a 65ºC en alto vacío para producir el producto 161.
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FAB 407 (MH^{+}) 13C (CDCl_{3}) 25,06, 25,86, 25,89, 29,15, 29,38, 29,54, 30,34, 44,38, 55,31, 57,74, 114,32, 126,23, 127,96, 127,96, 128,37, 128,49, 156,72, 159,41, 172,75
De manera similar, los siguientes compuestos se pueden elaborar usando la metodología de arriba y el ácido (LI), aldehído (XV), amina (XVI) e isocianuro (IX) apropiados.
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Claims (2)

1. Un método de síntesis que comprende las etapas de:
(a) preparar un compuesto N-[(alifático o aromático)carbonil]-2-aminoacetamida de la fórmula
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en la que
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R_{aa} es hidrógeno, alcoxi, un resto alifático opcionalmente sustituido o un resto aromático opcionalmente sustituido;
R_{b} es hidrógeno, un resto alifático opcionalmente sustituido o un resto aromático opcionalmente sustituido;
R_{ca} y R_{cb} son independientemente hidrógeno, un resto alifático opcionalmente sustituido o un resto aromático opcionalmente sustituido;
R_{4} es
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R_{da} es un resto alifático opcionalmente sustituido o un resto aromático opcionalmente sustituido; y en la que o bien
R_{aa} es un resto alifático o aromático que está sustituido con una amina protegida primaria o secundaria que, tras la desprotección, puede reaccionar con el carbono *ab o *db, o con al menos un R_{b}, R_{ca} y R_{cb}, que está sustituido con un ácido carboxílico activado, para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros; o
R_{b} es un resto alifático o aromático que está sustituido con una amina protegida primaria o secundaria que, tras la desprotección, puede reaccionar con el carbono *ab o *db, o con al menos un R_{aa}, R_{ca} y R_{cb}, que está sustituido con un ácido carboxílico activado, para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros; o
al menos uno de R_{ca} y R_{cb} es un resto alifático o aromático que está sustituido con una amina protegida primaria o secundaria que, tras la desprotección, puede reaccionar con el carbono *ab o *db, o con al menos un R_{aa}, R_{b}, R_{ca},R_{cb} y R_{da}, que está sustituido con un ácido carboxílico activado, para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros; o
R_{da} es un resto alifático o aromático que está sustituido con una amina protegida primaria o secundaria que, tras la desprotección, puede reaccionar con al menos uno de R_{ca} y R_{cb}, que está sustituido con un ácido carboxílico activado, para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros,
siempre que, cuando R_{aa} está sustituido con una amina protegida primaria o secundaria que, tras la desprotección, puede reaccionar con R_{b}(sustituido con un ácido carboxílico activado), entonces R_{aa} es un grupo aromático sustituido,
haciendo reaccionar:
(i) un compuesto de carbonilo de la fórmula
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(ii) un compuesto de amina de la fórmula
[C],NH_{2}R_{b}
(iii) un compuesto de isonitrilo de la fórmula
(D),R_{da}NC
y
(iv) un compuesto ácido de la fórmula
(E)R_{a}CO_{2}H
para producir el compuesto N-[(alifático o aromático)carbonil-2-aminoacetamida; y
(b) desproteger, si es necesario, y ciclar el compuesto N-[(alifático o aromático)carbonil)]-2-aminoacetamida
de la fórmula (A) para producir un compuesto ciclado que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en:
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en la que:
n=1 ó 2;
q=1 ó 2;
R^{1} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, aralquenilo, aralquilo, arilo, arilcicloalquenilo condensado, arilocicloalquilo condensado, arilheterociclenilo condensado, arilheterociclilo condensado, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroaralquenilo, heteroaralquilo, heteroarilo, heteroarilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado, heteroarilheterociclilo condensado, heterociclenilo y heterociclilo;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, aralquilo, arilo, arilcicloalquenilo condensado, arilcicloalquilo condensado, arilheterociclenilo condensado, arilheterociclilo condensado, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroaralquilo, heteroarilo, heteroarilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado, heteroarilheterociclilo condensado, heterociclenilo y heterociclilo, o R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de nitrógeno y carbono a través de los cuales están unidos R^{1} y R^{2}, forman un anillo heterociclilo de 6 miembros;
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, aralquilo, arilo, arilcicloalquenilo condensado, arilcicloalquilo condensado, arilheterociclenilo condensado, arilheterociclilo condensado, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroaralquilo, heteroarilo, heteroarilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado, heteroarilheterociclilo condensado, heterociclenilo y heterociclilo;
R^{14}, R^{15}, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, alquinilo, aralquenilo, aralquinilo, arilcicloalquenilo condensado, arilcicloalquilo condensado, arilheterociclenilo condensado, arilheterociclilo condensado, heteroaralquenilo, heteroaralquinilo, heteroarilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado, heteroarilheterociclilo condensado, heteroarilsulfonilcarbamoilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, o,
cuando n=1 y, R^{11} y R^{14} están ausentes, R^{10} y R^{15}, tomados junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de arilo de 6 miembros o un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
o, cuando n=1 y, R^{11} y R^{14} están presentes, R^{10} y R^{15}, tomados junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo, o de heterociclilo o heterociclenilo de 5 a 7 miembros;
o, cuando n=2 y, R^{11} adyacente y R^{14} están ausentes, R^{10} y R^{15} adyacente, tomados juntos con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de arilo de 6 miembros o un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
o, cuando n=2 y, R^{11} y R^{14} están presentes, R^{10} y R^{15} adyacente, tomados junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo, o de heterociclilo o heterociclenilo de 5 a 7 miembros;
o, cuando n=2 y, R^{14} adyacente y R^{14} están ausentes, R^{15} adyacente y R^{15}, tomados junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de arilo de 6 miembros o de heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
o, cuando n=2 y, R^{14} adyacente y R^{14} están presentes, R^{15} y R^{15} adyacente, tomados junto con los átomos de carbono adyacentes a través de los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo, o de heterociclilo o heterociclenilo de 5 a 7 miembros; y
R^{12} se selecciona entre alquenilo, alquilo, aralquilo, arilo, arilcicloalquenilo condensado, arilcicloalquilo condensado, arilheterociclenilo condensado, arilheterociclilo condensado, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroaralquilo, heteroarilo, heteroarilcicloalquenilo condensado, heteroarilcicloalquilo condensado, heteroarilheterociclenilo condensado, heteroarilheterociclilo condensado, heterociclenilo y heterociclilo.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el producto ciclado se selecciona entre el grupo de fórmulas que consiste en:
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