ES2230155T3

ES2230155T3 - Derivados de diazocin-diona y su uso como inhibidores de triptasa.

Info

Publication number: ES2230155T3
Application number: ES00960418T
Authority: ES
Inventors: Thomas Baer; Thomas Martin; Josef Stadlwieser; Andreas Dominik; Daniela Bundschuh; Karl Zech; Christian Sommerhoff; Wolf-Rudiger Ulrich
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1999-08-10
Filing date: 2000-08-09
Publication date: 2005-05-01
Anticipated expiration: 2020-08-09
Also published as: AU7273700A; PL356170A1; DE60014932T2; CN1378538A; DE60014932D1; JP2003506442A; ATE279398T1; PT1208089E; BR0013090A; CA2381919A1; MXPA02001426A; ZA200201112B; IL147649A0; KR20020016942A; EP1208089B1; AU777026B2; WO2001010848A3; DK1208089T3; US6673786B1; SI1208089T1

Abstract

Compuestos de la **fórmula** en la que A1 y A2 son idénticos o diferentes, y son ¿C(O)-, -NH-, -O- (oxígeno), -S- (azufre), -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -NH-S(O)2-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, o un enlace, A3 y A4 son idénticos o diferentes, y son ¿C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH- C(O)-, o un enlace, en los que, por su parte, cada arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, heteroarilo o heterocicloalquilo puede estar adicionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consta de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquil(C1- 4)carboniloxi, carboxilo o aminocarboxilo, y en la que tiene que haber, en la ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40 enlaces, las sales de estos compuestos, y los N-óxidos de los heteroarilos, heterocicloalquilos, heteroarilenos y heterocicloalquilenos que contienen nitrógeno, y sus sales, en los que se excluyen todos aquellos compuestos en los que una o más de las variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 o B12 pueden asumir el significado de un enlace, dando como resultado el enlace directo de dos heteroátomos o dos grupos carbonilo.

Description

Derivados de diazocin-diona y su uso como inhibidores de triptasa.

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a nuevos inhibidores de triptasa que se usan en la industria farmacéutica para preparar medicamentos.

Antecedentes técnicos conocidos

Las solicitudes internacionales WO95/32945, WO96/09297, WO98/04537, WO99/12918 y WO99/24395 describen compuestos de bajo peso molecular para uso como inhibidores de triptasa.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que los compuestos de la fórmula I, que se describen con más detalle a continuación, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.

La invención proporciona compuestos de la fórmula I

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1

en la que

A1 y A2: son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -NH-, -O- (oxígeno), -S- (azufre), -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}-NH-, -NH-S(O)_{2}-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, o un enlace,

A3 y A4: son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, o un enlace; o se seleccionan del grupo que consta de

\vskip1.000000\baselineskip

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en los que:

E: es -O- (oxígeno), -S- (azufre) o -CH_{2}- (metileno),

G: es -O- (oxígeno) o -CH_{2}- (metileno), y

T: es el grupo -C(O)-, o un enlace,

A5 y A6: son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, o un enlace,

M: es el siguiente bloque constructor central

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K1: es -B7-(C(O))_{m}-B9-X1, -B7-(C(O))_{m}-B9-Y1 o -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,

K2: es -B8-(C(O))_{p}-B10-X2, -B8-(C(O))_{p}-B10-Y2 o -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,

B1, B2, B3, B4, B5 y B6: son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,

B7, B8, B9, B10, B11 y B12: son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,

m: es 0 ó 1,

p: es 0 ó 1,

X1 y X2: son idénticos o diferentes, y se seleccionan de los siguientes grupos

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en los que:

R8: es alquilo C1-4,

Y1 e Y2: son idénticos o diferentes, y son un radical heteroarilo C4-11 o heterocicloalquilo C2-7, que contiene al menos un nitrógeno anular,

Z1 y Z2: son idénticos o diferentes, y son arileno C5-12, heteroarileno C5-12, cicloalquileno C3-8 o heterocicloalquileno C3-8,

en los que, por su parte, cada arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, heteroarilo o heterocicloalquilo puede estar adicionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consta de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquil(C1-4)carboniloxi, carboxilo o aminocarboxilo,

y en la que tiene que haber, en la ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40 enlaces, preferiblemente 25 a 40 enlaces,

y las sales de estos compuestos, y los N-óxidos de los heteroarilos, heterocicloalquilos, heteroarilenos y heterocicloalquilenos que contienen nitrógeno, y sus sales, en los que se excluyen todos aquellos compuestos en los que una o más de las variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 o B12 pueden asumir el significado de un enlace, dando como resultado el enlace directo de dos heteroátomos o dos grupos carbonilo.

Alquilo C1-4 representa radicales alquílicos de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

Alcoxi C1-4 representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquílico de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y preferiblemente los radicales etoxi y metoxi.

Alcoxicarbonilo C1-4 representa un grupo carbonilo al que está unido uno de los radicales alcoxi C1-4 anteriormente mencionados. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales metoxicarbonilo [CH_{3}-C(O)-O-] y etoxicarbonilo [CH_{3}CH_{2}O-C(O)-].

Alquilcarboniloxi C1-4 representa un grupo carboniloxi al que está unido uno de los radicales alquílicos C1-4 mencionados anteriormente. Un ejemplo que se puede mencionar es el radical acetoxi [CH_{3}C(O)-O-].

Para los fines de la invención, halógeno es bromo, cloro y flúor.

Alquileno C1-4 representa radicales alquilénicos C1-4 de cadena lineal o ramificados, por ejemplo los radicales metileno (-CH_{2}), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), trimetileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), tetrametileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 1,2-dimetiletileno [-CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-], 1,1-dimetiletileno [-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-], 2,2-dimetiletileno [-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-], isopropilideno [-C(CH_{3})_{2}-] ó 1-metiletileno [-CH(CH_{3})-CH_{2}-].

Si m es 0, el grupo -(C(O))_{m}- es un enlace.

Si p es 0, el grupo -(C(O))_{p}- es un enlace.

Heteroarilo C4-11 representa -si se desea, sustituido- un hidrocarburo aromático mono- o bicíclico que contiene 4 a 11 átomos de carbono y al menos un átomo de nitrógeno anular; además, uno o más de los átomos de carbono se pueden sustituir por heteroátomos anulares seleccionados del grupo que consta de O, N y S. En el caso de biciclos, al menos uno de los anillos es aromático. Los ejemplos que se pueden mencionar son pirid-4-ilo, pirid-3-ilo, pirimidin-5-ilo, imidazol-1-ilo y bencimidazol-5-ilo.

Heterocicloalquilo C2-7 representa -si se desea, sustituido- un hidrocarburo monocíclico saturado o parcialmente saturado que contiene 2 a 7 átomos de carbono y al menos un átomo de nitrógeno anular; además, uno o más átomos de carbono se pueden sustituir por heteroátomos anulares seleccionados del grupo que consta de O, N y S. Los ejemplos que se pueden mencionar son piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrodilin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo y morfolin-2-ilo.

Arileno C5-12 representa -si se desea, sustituido- un radical hidrocarbonado aromático mono- o bicíclico divalente que tiene 5 a 12 átomos de carbono, en el que, en el caso de radicales hidrocarbonados aromáticos bicíclicos, al menos uno de los anillos es aromático. Las valencias libres pueden estar ambas localizadas en el anillo aromático, ambas en el anillo no aromático, o una en el anillo aromático y la otra en el anillo no aromático. Los ejemplos que se pueden mencionar son 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-naftileno y 2,6-naftileno.

Heteroarileno C5-12 representa un radical arilénico como se define anteriormente, en el que se sustituyen 1 a 4 átomos de carbono por heteroátomos seleccionados del grupo que consta de O, N y S. Los ejemplos que se pueden mencionar son 2,5-furileno, 2,5-pirrolileno, 4,2-piridileno, 5,2-piridileno, 2,5-indolileno, 2,6-indolileno, 3,5-indolileno, 3,6-indolileno, 3,5-indazolileno, 3,6-indazolileno, 2,5-benzofuranileno, 2,6-quinolinileno y 4,2-tiazolileno.

Cicloalquileno C3-8 representa -si se desea, sustituido- un radical hidrocarbonado monocíclico divalente saturado o parcialmente saturado que tiene 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 1,3-ciclopentileno, 1,3-ciclohexileno y preferiblemente 1,4-ciclohexileno.

Heterocicloalquileno C3-8 representa un radical cicloalquilénico como se define anteriormente, en el que se sustituyen 1 a 3 átomos de carbono por heteroátomos seleccionados del grupo que consta de O, N y S. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 1,4-piperidinileno, 1,4-piperazinileno, 2,5-pirrolidinileno, 4,2-imidazolidinileno y preferiblemente 4,1-piperidinileno.

Los significados preferidos de los grupos X1 y X2 son amino, aminocarbonilo, amidino y guanidino.

Por definición, los grupos Z1 y Z2 están localizados entre los grupos B9 y B11 (-B9-Z1-B11-) y B10 y B12 (-B10-Z2-B12-), respectivamente. En consecuencia, en los agrupamientos divalentes mencionados a título de ejemplo (por ejemplo, 2,6-indolileno), el primer número indica el punto de unión al grupo B9 y B10, respectivamente, y el segundo número indica el punto de unión al grupo B11 y B12, respectivamente.

Las definiciones de M, A3, A4, X1 y X2 contienen fórmulas químicas tales como, por ejemplo,

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Aquí, los enlaces que no están unidos en un lado significan que el bloque constructor está unido en este sitio al resto de la molécula. Los enlaces que no están unidos en ambos lados significan que este bloque constructor tiene una pluralidad de sitios a través de los cuales el bloque constructor se puede unir al resto de la molécula.

En el contexto de esta Solicitud, la expresión "átomo de nitrógeno terminal" significa, en cada caso, un átomo de nitrógeno en los grupos denominados X1, X2, Y1 e Y2.

Si el grupo X1 o X2 contiene sólo un átomo de nitrógeno, este átomo de nitrógeno es el átomo de nitrógeno terminal.

Si el grupo X1 o X2 contiene una pluralidad de átomos de nitrógeno, el átomo de nitrógeno terminal es el átomo de nitrógeno que está más alejado del átomo por medio del cual se establece el enlace al grupo B9 (B11) o B10 (B12).

Si el grupo Y1 o Y2 contiene sólo un átomo de nitrógeno anular, este átomo de nitrógeno anular es el átomo de nitrógeno terminal.

Si el grupo Y1 o Y2 contiene una pluralidad de átomos de nitrógeno anulares, el átomo de nitrógeno terminal es el átomo de nitrógeno anular que está más alejado del átomo por medio del cual se establece el enlace al grupo B9 o B10.

Según la invención, se considera que la ruta directa entre los átomos de nitrógeno que actúan como átomos de nitrógeno terminales, en los grupos definidos como X1 (Y1) o X2 (Y2), es el número de enlaces que se obtiene contando los enlaces que representan la conexión más corta posible entre los átomos de nitrógeno terminales.

El siguiente ejemplo pretende ilustrar la determinación del número de enlaces en la ruta directa entre dos átomos de nitrógeno terminales:

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Aquí, la ruta directa comprende 34 enlaces.

Las sales adecuadas para compuestos de la fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas sales de adición de ácidos o todas las sales con bases. Se puede hacer mención particular de las sales farmacológicamente aceptables de ácidos inorgánicos y orgánicos usados habitualmente en farmacia. Las adecuadas son, por un lado, sales de adición de ácidos, solubles en agua e insolubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, en las que los ácidos se emplean en la preparación de sales - dependiendo si está implicado un ácido mono- o polibásico, y dependiendo de qué sal se desee - en una relación equimolar cuantitativa o en una diferente a ésta.

Por otro lado, también son adecuadas las sales con bases. Los ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, en las que, aquí también, las bases se emplean en la preparación de las sales en una relación equimolar cuantitativa o en una diferente a ésta.

Las sales farmacológicamente inaceptables que se pueden obtener inicialmente como productos del procedimiento, por ejemplo en la preparación de los compuestos según la invención a escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente aceptables mediante procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica.

La persona experta en la técnica sabe que los compuestos según la invención, y también sus sales, pueden contener cantidades variables de disolventes, por ejemplo cuando se aíslan en forma cristalina. Por lo tanto, la invención también abarca todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I, y también todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula I.

Los compuestos de la fórmula I que se han de enfatizar son aquellos en los que:

A1 y A2: son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -NH-, -O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, o un enlace,

A3 y A4: son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -O-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, o un enlace; o se seleccionan del grupo que consta de

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en los que:

E: es -O- (oxígeno), -S- (azufre) o -CH_{2}-(metileno),

T: es el grupo -C(O)-, o un enlace,

A5 y A6: son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -NH-, -O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, o un enlace,

M: es el siguiente bloque constructor central

8

m: es 0 ó 1,

p: es 0 ó 1,

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en los que:

R8: es alquilo C1-4,

Y1 e Y2: son idénticos o diferentes, y son piperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, 2-imidazolin-3-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirid-4-ilo, pirid-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-4-ilo, indol-3-ilo, bencimidazol-4-ilo o bencimidazol-5-ilo,

Z1 y Z2: son idénticos o diferentes, y son 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-naftileno, 2,6-naftileno, 1,4-ciclohexileno, 1,3-ciclohexileno, 1,3-ciclopentileno, 1,4-piperazinileno, 4,1-piperidinileno, 1,4-piperidinileno, 2,5-pirrolidinileno, 4,2-imidazolidinileno, 2,5-furileno, 2,5-pirrolileno, 4,2-piridileno, 5,2-piridileno, 2,5-indolileno, 2,6-indolileno, 3,5-indolileno, 3,6-indolileno, 3,5-indazolileno, 3,6-indazolileno, 2,6-quinolinileno, 2,5-benzofuranileno o 4,2-tiazolileno,

y en la que tiene que haber, en la ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40 enlaces, preferiblemente 25 a 40,

las sales de estos compuestos, y los N-óxidos de los heteroarilos, heterocicloalquilos, heteroarilenos y heterocicloalquilenos que contienen nitrógeno, y sus sales, en los que se excluyen todos aquellos compuestos en los que una o más de las variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 o B12 pueden asumir el significado de un enlace, dando como resultado el enlace directo de dos heteroátomos o dos grupos carbonilo.

Una realización de los compuestos de la fórmula I que se han de enfatizar es aquella en la que:

A1 y A2: son idénticos o diferentes, y son -C(O)-NH-, -C(O)-, o un enlace,

A3 y A4: son idénticos o diferentes, y se seleccionan del grupo que consta de

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en los que:

T: es el grupo -C(O)-, o un enlace,

A5 y A6: son idénticos o diferentes, y son -O-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, o -NH-C(O)-NH-,

M: es el siguiente bloque constructor central

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K1: es -B7-(C(O))_{m}-B9-Y1 o -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,

K2: es -B8-(C(O))_{p}-B10-Y2 o -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,

B1 y B2: son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,

B3, B4, B5 y B6: son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-3,

B7, B8, B9, y B10: son idénticos o diferentes, y son un enlace o alquileno C1-4,

B11 y B12: son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,

m: es 0,

p: es 0,

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Y1 e Y2: son imidazol-1-ilo,

Z1 y Z2: son idénticos o diferentes, y son 5,2-piridinileno, 6-metil-5,2-piridinileno, 4,1-piperidinileno, 3,6-indazolileno, 3,6-indolileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,3-ciclohexileno, o 1,4-ciclohexileno,

las sales de estos compuestos, y los N-óxidos de los heteroarilos, heteroarilenos y heterocicloalquilenos que contienen nitrógeno, y sus sales, en los que se excluyen todos aquellos compuestos en los que una o más de las variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 o B12 pueden asumir el significado de un enlace, dando como resultado el enlace directo de dos heteroátomos o dos grupos carbonilo.

Otra realización de los compuestos de la fórmula I que se han de enfatizar es aquella en la que:

A1 y A2 son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-O-, o un enlace,

A3 y A4 son idénticos o diferentes, y son 1,4-piperazinileno, 1,4-piperidinileno, 1,4-ciclohexileno, 1,3-fenileno, o un enlace,

A5 y A6 son idénticos o diferentes, y son -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, o -NH-C(O)-NH-,

M es el siguiente bloque constructor central

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K1: es -B7-(C(O))_{m}-B9-Y1 o -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,

K2: es -B8-(C(O))_{p}-B10-Y2 o -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,

B1 y B2: son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,

B11 y B12: son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,

m: es 0,

p: es 0,

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Y1 e Y2 son imidazol-1-ilo,

Z1 y Z2 son idénticos o diferentes, y son 5,2-piridinileno, 6-metil-5,2-piridinileno, 4,1-piperidinileno, 3,6-indazolileno, 3,6-indolileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,3-ciclohexileno, o 1,4-ciclohexileno,

Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que

-B1-A1-B3-A3-B5-A5-

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y

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-B2-A2-B4-A4-B6-A6- son idénticos o diferentes, y son un grupo seleccionado de

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M es el siguiente bloque constructor central

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K1: es -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,

K2: es -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,

B7, B8, B9, y B10: son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,

B11 y B12: son metileno,

m: es 0,

p: es 0,

X1 y X2: son amino,

Z1 y Z2 son idénticos o diferentes, y son 1,3-fenileno o 1,4-fenileno,

y las sales de estos compuestos.

Los compuestos de la fórmula particularmente preferidos son

1,5-bis-{2-[4-(4-aminometilbencilaminocarbonil)piperazin-1-il)-2-oxietil}-perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona;

1,5-bis-{2-[4-(3-(4-aminometilfenil)propionil)piperazin-1-il]-2-oxietil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona;

1,5-bis-{2-[4-(3-(3-aminometilfenil)propionil)piperazin-1-il]-2-oxietil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona;

1,5-bis-{2-[4-(2-(4-aminometil)fenoxi)acetil))piperazin-1-il]-2-oxietil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona;

y las sales de estos compuestos.

Los compuestos de la fórmula I se construyen a partir de un gran número de bloques constructores divalentes (M, A1, A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, Z1 y Z2). En principio, se pueden sintetizar partiendo de cualquiera de estos bloques constructores. Si los compuestos de la fórmula I se construyen de forma muy simétrica, es favorable comenzar la síntesis con el bloque constructor central M, mientras que, en el caso de compuestos predominantemente asimétricos de la fórmula I, puede ser ventajosa una síntesis que comienza con uno de los grupos extremos K1 o K2.

Aquí, los bloques constructores se unen usando siempre el mismo patrón, conocido per se por la persona experta en la técnica.

La persona experta en la técnica sabe que los compuestos de la fórmula I se pueden sintetizar construyendo un bloque mediante un bloque constructor, o inicialmente construyendo fragmentos relativamente grandes que constan de varios bloques constructores individuales, que entonces se pueden unir para dar la molécula completa.

Debido a los significados que pueden adoptar los bloques constructores individuales de los compuestos de la fórmula I, existen puentes de amino [-NH-], éter [-O-], tioéter [-S-], ceto [-C(O)-], sulfonilo [-S(O)_{2}-], éster [-O-C(O)-, -C(O)-O-], amida [-C(O)-NH-, -NH-C(O)-], sulfonamida [-SO_{2}NH-, -NH-SO_{2}-], carbamato [-NH-C(O)-O-, -O-C(O)-NH-], carbamida [-NH-C(O)-NH-] o carbonato [-O-C(O)-O-] en los compuestos de la fórmula I.

La persona experta en la técnica sabe per se cómo preparar tales puentes. Los métodos y materiales de partida adecuados para su preparación se describen, por ejemplo, en March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, Tercera Edición, 1985, John Wiley & sons.

Los puentes de tipo éter y tioéter se pueden preparar, por ejemplo, mediante el método de Williamson.

Los puentes ceto se pueden introducir, por ejemplo, como un componente de bloques constructores relativamente grandes, tales como, por ejemplo, 1,3-dicloroacetona.

Los puentes sulfonilo se pueden obtener, por ejemplo, por oxidación de puentes tioéter.

Hay un gran número de métodos conocidos para preparar puentes de tipo éster. Un ejemplo que se puede mencionar aquí es la reacción de ácidos con alcoholes, preferiblemente usando H_{2}SO_{4} o ácido p-toluenosulfónico como catalizador; o con adición de un agente deshidratante, tal como, por ejemplo, un tamiz molecular o una carbodiimida. Además, se puede mencionar aquí la reacción de cloruros de acilo con alcoholes.

También hay un gran número de métodos conocidos para preparar puentes de tipo amida. Un ejemplo que se puede mencionar aquí es la reacción de cloruros de acilo con aminas primarias o secundarias. Además, también se hace referencia a todos los métodos que se han desarrollado para la química de péptidos. En consecuencia, es posible construir puentes de sulfonamida a partir de cloruros de sulfonilo y aminas primarias o secundarias.

Los puentes de tipo carbamato se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar cloroformiatos con aminas. Por su parte, los cloroformiatos se pueden sintetizar a partir de alcoholes y fosgeno. Una variante adicional para construir puentes de tipo carbamato es la adición de alcoholes a isocianatos.

De forma similar a los puentes de carbamato, es posible preparar puentes de carbonato partiendo de cloroformiatos, mediante reacción con alcoholes (en lugar de aminas).

Los puentes de carbamida se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar isocianatos con aminas.

La preparación de los compuestos de la fórmula I se puede mostrar de manera ejemplar usando los esquemas de reacción a continuación. Otros compuestos de la fórmula I se pueden preparar de forma análoga, o usando los métodos anteriormente mencionados conocidos per se por la persona experta en la técnica.

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Esquema de reacción 1

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El esquema de reacción 1 muestra un ejemplo de la síntesis de un compuesto de la fórmula I.

También es posible convertir los compuestos de fórmula I por derivatización en otros compuestos de la fórmula I. De este modo, por ejemplo, los compuestos de fórmula I, que tienen un bloque constructor heteroarílico, heteroarilénico, heterocicloalquílico o heterocicloalquilénico, que contiene nitrógeno, se puede convertir, por oxidación, en los N-óxidos correspondientes.

La N-oxidación se lleva a cabo de manera que es igualmente conocida por la persona experta en la técnica, por ejemplo usando peróxido de hidrógeno en metanol, o ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano a temperatura ambiente. Dado su conocimiento experto, la persona experta en la técnica sabe qué condiciones de reacción son las necesarias en el caso particular de la realización del procedimiento.

Además, la persona experta en la técnica sabe que si hay un número de centros reactivos en un material de partida o intermedio, puede ser necesario bloquear temporalmente uno o más centros reactivos mediante grupos protectores a fin de permitir que la reacción transcurra específicamente en el centro de reacción deseado. En T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, por ejemplo, se encuentra una descripción detallada del uso de un gran número de grupos protectores sobradamente conocidos.

El aislamiento y purificación de las sustancias según la invención se lleva a cabo de manera conocida per se, por ejemplo separando el disolvente mediante destilación a presión reducida y recristalizando el residuo resultante en un disolvente adecuado, o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.

Las sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona, tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol o isopropanol), que contiene el ácido o base deseados, o al que entonces se añaden el ácido o base deseados. Las sales se obtienen filtrando, reprecipitando, precipitando con un no disolvente para la sal de adición, o evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir, mediante alcalinización o mediante acidificación, en los compuestos libres, que a su vez se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales farmacológicamente inaceptables se pueden convertir en sales farmacológicamente aceptables.

Los ejemplos a continuación sirven para ilustrar la invención con más detalle, sin restringirla. Igualmente, otros compuestos de la fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de manera análoga o de manera familiar per se para la persona experta en la técnica, usando técnicas de procedimiento habituales.

En los ejemplos a continuación, la abreviatura RT representa temperatura ambiente, h representa horas, min. representa minutos, DMF representa dimetilformamida, y HBTU representa hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Los compuestos mencionados en los ejemplos, y sus sales, son el objeto preferido de la invención.

Ejemplos Productos finales 1. Dihidrocloruro de 1,5-bis-{2-[4-(4-aminometilbencil-aminocarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}perhidro-1,5- diazocin-2,6-diona

Se suspendieron 0,2 g de 1,5-bis-{2-[4-(4-terc-butiloxicarbonilaminometilbencilaminocarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona (material de partida A1) en 2 ml de diclorometano y entonces se mezclaron con 2 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a RT toda la noche, y entonces se añadieron 2 ml de una disolución de HCl en dioxano. La mezcla se concentró a sequedad usando un evaporador giratorio. El residuo se trituró dos veces con éter, y el disolvente se separó por decantación. El residuo se secó entonces a alto vacío. Esto da 0,17 g del compuesto del título de p.f. desde 90ºC (descomposición). El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 719 Da.

2. Dihidrocloruro de 1,5-bis-{2-[4-(3-(4-aminometilfenil)-propionil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona

El compuesto del título se prepara por analogía al ejemplo 1 a partir de 0,08 g de 1,5-bis-{2-[4-(3-(4-terc-butoxicarbonilaminometilfenil)propionil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona (material de partida B1) en 2 ml de diclorometano/2 ml de ácido trifluoroacético. Rendimiento: 0,055 g; el espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 717 Da.

3. Dihidrocloruro de 1,5-bis-{2-[4-(3-(3-aminometilfenil)-propionil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona

El compuesto del título se prepara a partir de 0,083 g de 1,5-bis-{2-[4-(3-(3-terc-butoxicarbonilaminometilfenil)-propionil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,5-diazocin-2,6-diona (material de partida C1) como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 0,063 g; espectro de masas: MH^{+} = 717 Da.

4. Dihidrocloruro de 1,5-bis-{2-[4-(2-(4-aminometilfenoxi)-piperazin-1-il]-2-oxoetil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona

El compuesto del título se prepara a partir de 0,142 g de 1,5-bis-{2-[4-(2-(4-terc-butoxicarbonilaminometil-fenoxi)acetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,5-diazocin-2,6-diona (material de partida D1) como se describe en el ejemplo 1. Rendimiento: 0,115 g; espectro de masas: MH^{+} = 721 Da.

Materiales de partida A1. 1,5-Bis-{2-[4-(4-terc-butiloxicarbonilaminometilbencil-aminocarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-perhidro- 1,5-diazocin-2,6-diona

Una mezcla de 0,538 ml de trietilamina en 10 ml de DMF se mezcló sucesivamente con 0,4 g de ácido (5-carboximetil-2,6-dioxoperhidro-1,5-diazocin-1-il)acético (material de partida A2) y con 1,23 g de HBTU, con agitación. Después de una hora, se añadieron 1,13 g de 1-[4-terc-butiloxi-carbonilaminometil)bencilaminocarbonil]piperazina (material de partida A4), y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y se mezcló con agua. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lavó con disolución 1 N de ácido clorhídrico, con disolución 1 N acuosa de hidróxido sódico y con agua. La fase orgánica se concentró, y el residuo se concentró con acetona/acetato de etilo, se separó por filtración con succión y se recristalizó en metanol/éter. El secado a presión reducida da 0,75 g del compuesto del título de p.f. 156-160ºC. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 919 Da.

A2. Ácido (5-carboximetil-2,6-dioxoperhidro-1,5-diazocin-1-il)acético

Se disolvieron 1,4 g de (5-terc-butoxicarbonilmetil-2,6-dioxoperhidro-1,5-diazocin-1-il)acetato de terc-butilo (material de partida A3) en 6 ml de diclorometano, y se mezcló con 6 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó toda la noche y entonces se concentró usando un evaporador giratorio, y el residuo se trituró con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). El residuo se separó por filtración con succión y se secó a presión reducida. Esto da 0,89 g del compuesto del título de p.f. desde 250ºC (descomposición). El espectro de masas muestra los picos moleculares MH^{+} y MNH_{4}^{+} a 259 y 276 Da.

A3. (5-terc-Butoxicarbonilmetil-2,6-dioxoperhidro-1,5-diazocin-1-il)acetato de terc-butilo

Se suspendieron 3,3 g de perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona en 30 ml de DMF absoluta, y entonces se añadieron 732 mg de hidruro sódico (80%). La mezcla se agitó a RT durante 15 min., y entonces se enfrió a 0ºC, y seguidamente se añadieron 3,76 ml de bromoacetato de terc-butilo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min., y a RT durante 30 min., y entonces una vez más se enfrió a 0ºC, y se añadieron otros 732 mg de hidruro sódico (80%). Después de 15 min., se añadieron 3,76 ml de bromoacetato de terc-butilo usando una pipeta, el baño de hielo se retiró después de 15 min., y la mezcla se agitó a RT toda la noche. La mezcla se diluyó entonces con diclorometano, se añadió agua, y las fases se separaron entonces, y la fase orgánica se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, y el residuo se secó a alto vacío y se recristalizó en n-hexano. Esto da 2,5 g del compuesto del título de p.f. 180ºC. El espectro de masas muestra los picos moleculares MH^{+} y MNH_{4}^{+} a 371 y 388 Da.

A4. 1-[4-terc-Butiloxicarbonilaminometil)bencilamino-carbonil]piperazina

Se hidrogenaron 41,7 g de 4-[4-(terc-butiloxicarbonilaminometil)bencilaminocarbonil]piperazin-1- carboxilato de bencilo (material de partida A5) en 1,0 l de metanol sobre paladio/carbón (5%) durante 4 h. El catalizador se separó por filtración y se eliminó el disolvente, dando 30,3 g del compuesto del título como un aceite incoloro.

A5. 4-[4-(terc-Butiloxicarbonilaminometil)bencilaminocarbonil]piperazin-1-carboxilato de bencilo

Se añadieron gota a gota, a 0ºC, 25,0 g (106 mmoles) de 4-(terc-butiloxicarbonilaminometil)bencilamina en 150 ml de diclorometano a una disolución de 22,4 g (111 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 200 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó durante 10 min. Entonces se añadió gota a gota 15,6 ml (111 mmoles) de trietilamina, y la mezcla se agitó a RT durante 1,5 h. Se añadieron gota a gota, a 0ºC, inicialmente 24,5 g (111 mmoles) de piperazin-1-carboxilato de bencilo en 80 ml de diclorometano, y después 15,6 ml (111 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agitó a RT durante 16 h. El disolvente se eliminó de la mezcla de reacción, y el producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo = 1:1). La cristalización en éter diisopropílico da 41,7 g del compuesto del título como un sólido incoloro de p.f. 108-112ºC.

B1. 1,5-Bis-{2-[4-(3-(4-terc-butoxicarbonilaminometil-fenil)propionil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona

Una mezcla de 0,3 ml de etildiisopropilamina en 4 ml de DMF se mezcló sucesivamente con 0,15 g de ácido (5-carboximetil-2,6-dioxoperhidro-1,5-diazocin-1-il)acético (material de partida A2) y con 0,463 g de HBTU, con agitación. Después de 10 min., se añadieron 0,404 g 1-[3-(4-terc-butiloxicarbonilaminometilfenil)propionil)piperazina (material de partida B2), y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se mezcló con agua. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lavó con disolución de ácido clorhídrico 1 N, con disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico y con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la disolución orgánica se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 9:1). La concentración de las fracciones puras y el secado a vacío dan 0,29 g del compuesto del título como un polvo incoloro. El espectro de masas muestra los picos moleculares MH^{+} y MNa^{+} a 917 y 939 Da.

B2. 1-[3-(4-terc-Butiloxicarbonilaminometilfenil)-propionil]piperazina

Se hidrogenaron 3,64 g de 1-benciloxicarbonil-4-[3-(4-terc-butiloxicarbonilaminometilfenil)propionil]piperazina (material de partida B3), disuelta en 100 ml de metanol, sobre paladio/carbón (10%) durante 3 h. El catalizador se separó por filtración, y el disolvente se eliminó a vacío, dando 2,55 g del compuesto del título. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 348 Da.

B3. 1-Benciloxicarbonil-4-[3-(4-terc-butiloxicarbonilamino-metilfenil)propionil]piperazina

Una mezcla de 11,4 ml de etildiisopropilamina en 20 ml de DMF se mezcló sucesivamente con 3,11 g de ácido 3-(4-terc-butiloxicarbonilaminometilfenil)propiónico (material de partida B4) y con 4,64 g de HBTU, con agitación. Después de diez minutos, se añadieron 2,45 g de 1-benciloxicarbonilpiperazina, y la mezcla se agitó a RT durante 5 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y con agua. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lavó con disolución de ácido clorhídrico 1 N, con disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico y con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la disolución orgánica se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo/acetona, 4:5:1). La concentración de las fracciones puras y el secado a vacío dan 3,91 g del compuesto del título como un polvo amarillento. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 481,8 Da.

B4. Ácido 3-(4-terc-butiloxicarbonilaminometilfenil)-propiónico

Se mezclaron 4,65 g de hidrocloruro de 3-(4-aminometilfenil)propionato de metilo (material de partida B5) y 6,17 ml de trietilamina en 20 ml de diclorometano. A esta mezcla se le añadió lentamente, a 0ºC con agitación, una disolución de 4,62 g de bicarbonato de di-terc-butilo en 10 ml de diclorometano. La agitación se continuó 1 h a 0ºC y 3 h a RT. Entonces la mezcla de reacción se lavó dos veces con disolución 1 N de ácido clorhídrico, con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó, y el residuo (5,6 g) se disolvió en 50 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron 13,4 ml de disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico, y la mezcla se agitó toda la noche, se neutralizó con 6,7 ml de disolución 4 N de ácido clorhídrico, y el disolvente orgánico se separó por destilación. El precipitado blanco se filtró por succión, se lavó con agua y se secó para dar 4,65 g del compuesto del título. El espectro de masas muestra el pico molecular MNH_{4}^{+} a 297 Da.

B5. Hidrocloruro de 3-(4-aminometilfenil)propionato de metilo

Se disolvieron 5,6 g de 4-(hidroxiimino-metil)cinamato de metilo (material de partida B6) en una mezcla de 170 ml de metanol y 50 ml de ácido acético, y se hidrogenó sobre 0,5 g de paladio/carbón (10%) durante cuatro horas. El catalizador se separó por filtración, y se eliminaron los disolventes. El residuo se agitó con éter, y entonces se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en éter. El precipitado blanco se filtró por succión, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4,65 g del compuesto del título. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 194 Da.

B6. 4-(Hidroxiimino-metil)cinamato de metilo

Se disolvieron 4,0 g de 4-formilcinamato de metilo en 40 ml de metanol, y después se añadieron 1,6 g de hidrocloruro de hidroxilamina y 1,9 g de acetato de sodio. La mezcla se agitó toda la noche y después se diluyó con 300 ml de agua. El precipitado se filtró por succión, se secó a vacío y se recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo. Esto da 3,56 g del compuesto del título. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 206 Da.

C1. 1,5-Bis-{2-[4-(3-(3-terc-butoxicarbonilaminometil-fenil)propionil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,5-diazocin-2,6-diona

Se disolvieron sucesivamente 0,358 g de ácido 3-(3-terc-butiloxicarbonilaminometilfenil)propiónico (material de partida C2), 0,445 ml de trietilamina y 0,485 mg de HBTU en 3 ml de DMF. Después de agitar durante diez minutos, se añadieron 0,3 g de dihidrocloruro de 1,5-bis-[2-oxo-2-(piperazin-1-il)etil]perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona (material de partida C5), y la mezcla se agitó durante 24 h a RT. La mezcla se diluyó con diclorometano y se mezcló con agua. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lavó con disolución 1 N de ácido clorhídrico, con disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico y con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la disolución orgánica se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 98:2). La concentración de las fracciones puras y el secado a vacío dan 0,1 g del compuesto del título como un polvo incoloro. El espectro de masas muestra los picos moleculares MH^{+} y MNa^{+} a 917 y 939 Da.

C2. Ácido 3-(3-terc-butiloxicarbonilaminometilfenil)-propiónico

Se añadieron 14,8 ml de disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico a 3,6 g de 3-(3-terc-butiloxicarbonil-aminometilfenil)propionato de metilo (C3) en 36 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a RT durante 2 días. Después de la neutralización con 14,8 ml de disolución 1 N de ácido clorhídrico y de la dilución con agua, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó a vacío para dar 3,5 g del compuesto del título como un aceite parduzco que solidifica al dejar reposar en un refrigerador. El espectro de masas muestra el pico molecular MNH_{4}^{+} a 297 Da.

C3. 3-(3-terc-Butiloxicarbonilaminometilfenil)propionato de metilo

Se mezclaron 6,9 g de hidroacetato de 3-(3-aminometilfenil)propionato de metilo (material de partida C4) y 9,46 ml de trietilamina en 75 ml de diclorometano. A esta mezcla se añadieron 5,94 g de dicarbonato de di-terc-butilo, en porciones, con agitación. La agitación se continuó durante 5 h a RT. Después, la mezcla de reacción se lavó dos veces con disolución 1 N de ácido clorhídrico, con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, se eliminó el disolvente y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3). La concentración de las fracciones puras y el secado a vacío dan 3,93 g del compuesto del título como un aceite. El espectro de masas muestra el pico molecular MNH_{4}^{+} a 311 Da.

C4. Hidroacetato de 3-(3-aminometilfenil)propionato de metilo

Se hidrogenaron 8,22 g de 3-(3-cianofenil)acrilato de metilo en una mezcla de 80 ml de metanol y 5 ml de ácido acético sobre 0,8 g de paladio/carbón (10%) durante 20 h. El catalizador se separó por filtración y se eliminó el disolvente. El residuo se coevaporó tres veces con tolueno y se secó a vacío para dar 7,5 g del compuesto del título. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 194 Da.

C5. Dihidrocloruro de 1,5-bis-[2-oxo-2-(piperazin-1-il)etil]perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona

Se añadieron con agitación 10 ml de ácido trifluoroacético a 2,95 g de 1,5-bis-[2-oxo-2-(4-terc-butiloxicarbonilpiperazin-1-il)etil]perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona (material de partida C6) en 10 ml de diclorometano. Después de cuatro días, la mezcla se diluyó con éter, y el compuesto del título se precipitó por adición de una disolución de cloruro de hidrógeno en éter. El precipitado se filtró por succión, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 2,2 g. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 395 Da.

C6. 1,5-Bis-[2-oxo-2-(4-terc-butiloxicarbonilpiperazin-1-il)etil]perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona

Se añadieron sucesivamente 2,5 ml de etildiisopropilamina y 4,62 g de HBTU a una disolución de 1,5 g de ácido (5-carboximetil-2,6-dioxoperhidro-1,5-diazocin-1-il)-acético (material de partida A2) en 10 ml de dimetilformamida, con agitación. Después de 15 minutos, se añadieron 2,27 g de 1-terc-butoxicarbonilpiperazina, y la mezcla se agitó toda la noche a RT. Después de la dilución con acetato de etilo y con agua, la fase orgánica se separó y se lavó dos veces con disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico y con disolución 1 N de ácido clorhídrico, y finalmente con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio y de filtrar, el disolvente se eliminó y el residuo se secó a presión reducida para dar 3,1 g del compuesto del título. El espectro de masas muestra los picos moleculares MH^{+} y MNa^{+} a 595 y 617 Da.

D1. 1,5-Bis-{2-[4-(2-(4-terc-butoxicarbonilaminometil-fenoxi)-acetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,5-diazocin-2,6-diona

Se añadieron sucesivamente 0,5 ml de trietilamina y 0,485 g de HBTU a una disolución de 0,36 g de ácido 2-(4-terc-butoxicarbonilaminometil-fenoxi)acético (material de partida D2) en 3 ml de dimetilformamida, con agitación. Después de 15 min., se añadieron 0,3 g de dihidrocloruro de 1,5-bis-[2-oxo-2-(piperazin-1-il)-etil]perhidro-1,5-diazocin-2,6-diona (material de partida C5), y la mezcla se agitó durante 48 h a RT. La mezcla se diluyó con diclorometano y se mezcló con agua. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lavó dos veces con disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico y con disolución 1 N de ácido clorhídrico, y finalmente con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la disolución orgánica se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 88:12). La concentración de las fracciones puras y el secado a vacío dan 0,175 g del compuesto del título como un polvo. El espectro de masas muestra los picos moleculares MH^{+} y MNa^{+} a 921 y 943 Da.

D2. Ácido 2-(4-terc-butoxicarbonilaminometil-fenoxi)acético

Se saponificó 1 g de 2-(4-terc-butoxicarbonilamino-metil-fenoxi)acetato de metilo (material de partida D3) con 4,1 ml de disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico en 10 ml de tetrahidrofurano como se describe para el material de partida C2. Rendimiento: 0,7 g; el espectro de masas muestra el pico molecular MNa^{+} a 304 Da.

D3. 2-(4-terc-Butoxicarbonilaminometil-fenoxi)acetato de metilo

Se añadieron 21,1 ml de trietilamina a una suspensión de 14,1 g de hidrocloruro de 2-(4-aminometil-fenoxi)acetato de metilo (material de partida D4) en 150 ml de diclorometano, con agitación, y después se añadió gota a gota una disolución de 13,93 g de dicarbonato de di-terc-butilo en 30 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó toda la noche a RT. La mezcla de reacción se lavó dos veces con disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico y con disolución 1 N de ácido clorhídrico, y finalmente con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio y de filtrar, el disolvente se eliminó y el residuo se secó a presión reducida para dar 16,7 g del compuesto del título. El espectro de masas muestra el pico molecular MNH_{4}^{+} a 313 DA.

D4. Hidrocloruro de 2-(4-aminometil-fenoxi)acetato de metilo

Se hidrogenó una disolución de 18,3 g de 2-(4-hidroxiiminometil-fenoxi)acetato de metilo (material de partida D5) y 45 ml de ácido acético en 150 ml de metanol sobre 2 g de paladio/carbón (10%) durante 5 h. El catalizador se separó por filtración, y se eliminó el disolvente. El residuo se coevaporó tres veces con tolueno, y después se trituró con una disolución de cloruro de hidrógeno en éter. El precipitado formado se filtró por succión, se lavó varias veces con éter y se secó a presión reducida para dar 15,9 g del compuesto del título. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 196 Da.

D5. 2-(4-Hidroxiiminometil-fenoxi)acetato de metilo

Se disolvieron 24,4 g de 2-(4-formilfenoxi)acetato de metilo en 300 ml de metanol, y después se añadieron 9,6 g de hidrocloruro de hidroxilamina y 11,33 g de acetato de sodio. La mezcla se agitó toda la noche, después se diluyó con 1,2 l de agua, y se enfrió. El precipitado se separó por filtración mediante succión, se lavó con agua fría y se secó a presión reducida. Esto da 18,43 g del producto del título. El espectro de masas muestra el pico molecular MH^{+} a 210 Da.

Utilidad comercial

Como inhibidores de triptasa, los compuestos según la invención tienen propiedades farmacológicas útiles que los hacen comercialmente utilizables. La triptasa humana es una serina proteasa que es la proteína principal en mastocitos humanos. La triptasa comprende ocho enzimas estrechamente relacionadas (\alpha1, \alpha2, \beta1a, \beta1b, \beta2, \beta3, mMCP-7 tipo 1, mMCP-7 tipo 2; 85 a 99% de identidad de secuencia) (véase Miller et al., J. Clin. Invest. 84 (1989) 1188-1195; Miller et al., J. Clin. Invest. 86 (1990) 864-870; Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87 (1990) 3811-3815; Pallaoro et al., J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355-3362). Sin embargo, sólo las \beta-triptasas (Schwartz et al., J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702-2710; Sakai et al., J. Clin. Invest. 97 (1996) 988-995) se activan intracelularmente y se almacenan en forma catalíticamente activa en gránulos secretores. Comparada con otras serina proteasas conocidas, tales como, por ejemplo, tripsina o quimiotripsina, la triptasa tiene algunas propiedades especiales (Schwartz et al., Methods Enzymol. 244, (1994), 88-100; G. H. Caughey, "Mast cell proteases in immunology and biology", Marcel Dekker Inc., Nueva York, 1995). La triptasa procedente de tejido humano tiene una estructura tetrámera enlazada no covalentemente que se ha de estabilizar mediante heparina u otros proteoglicanos para que sea proteolíticamente activa. Junto con otros mediadores inflamatorios, tales como, por ejemplo, la histamina y proteoglicanos, la triptasa se libera cuando se activan los mastocitos humanos. Debido a esto, se piensa que la triptasa desempeña un papel en un gran número de trastornos, en particular en trastornos alérgicos e inflamatorios, primeramente debido a la importancia de los mastocitos en tales trastornos y, en segundo lugar, puesto que se observó un aumento de la concentración de triptasa en un gran número de trastornos de este tipo. De este modo, la triptasa está asociada, entre otras, con las siguientes enfermedades: trastornos agudos y crónicos (en particular inflamatorios e inducidos por alérgenos) de las vías respiratorias de diverso origen (por ejemplo, bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, COPD); trastornos pulmonares intersticiales; trastornos a base de reacciones alérgicas de las vías respiratorias superiores (faringe, nariz) y de las regiones adyacentes (por ejemplo, senos paranasales, conjuntivas), tales como, por ejemplo, conjuntivitis alérgica y rinitis alérgica; trastornos del tipo artrítico (por ejemplo, artritis reumatoide); trastornos autoinmunitarios, tales como esclerosis múltiple; y además periodontitis, anafilaxia, cistitis intersticial, dermatitis, psoriasis, esclerodermia/esclerosis sistémica, trastornos inflamatorios intestinales (enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino), y otros. En particular, parece que la triptasa está conectada directamente con la patogénesis del asma (Caughey, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 16 (1997), 621-628; R. Tanaka, "The role of tryptase in allergic inflammation" en: Protease Inhibitors, IBC Library Series, 1979, Capítulo 3.3.1-3.3.23).

Un objeto adicional de la invención se refiere a los compuestos según la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas.

La invención se refiere igualmente al uso de los compuestos según la invención para preparar medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas.

Además, es un objeto adicional de la invención los medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos según la invención.

Los medicamentos se preparan mediante procedimientos que son conocidos per se y son familiares para la persona experta en la técnica. Como medicamentos, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se emplean como tales, o preferiblemente en combinación con excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensión, geles o disoluciones, estando el contenido de compuesto activo ventajosamente entre 0,1 y 95%.

La persona experta en la técnica está familiarizada, en base a su conocimiento experto, con los excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de geles, bases para ungüentos y otros vehículos para el compuesto activo, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la permeación.

Para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio, los compuestos según la invención también se administran preferentemente mediante inhalación. Para este fin, se administran directamente como un polvo (preferiblemente en forma micronizada) o mediante nebulización de disoluciones o suspensiones que los contienen. Con respecto a las preparaciones y formas de administración, se hace referencia, por ejemplo, a los detalles en la Patente Europea 163.965.

Para el tratamiento de dermatosis, los compuestos según la invención se usan en particular en forma de aquellos medicamentos que son adecuados para la administración tópica. Para la preparación de los medicamentos, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con excipientes farmacéuticos adecuados, y se procesan posteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas que se pueden mencionar son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o disoluciones.

Los medicamentos según la invención se preparan mediante procedimientos conocidos per se. La dosis de los compuestos activos, en el caso de terapia sistémica (p.o. o i.v.), está entre 0,1 y 10 mg por kilogramo por día.

Investigaciones biológicas

Los efectos patofisiológicos documentados de la triptasa de mastocitos están provocados directamente por la actividad enzimática de la proteasa. En consecuencia, los efectos se ven reducidos o bloqueados por inhibidores que inhiban la actividad enzimática de la triptasa. Una medida adecuada para la afinidad de un inhibidor reversible para la proteasa diana es la constante de disociación en el equilibrio K_{i} del complejo enzima-inhibidor. Este valor de K_{i} se puede determinar vía el efecto del inhibidor sobre la ruptura inducida por triptasa de un sustrato cromogénico de péptido-p-nitroanilida o de un sustrato fluorogénico de péptido-aminometilcumarina.

Metodología

Las constantes de disociación para los complejos de triptasa-inhibidor se determinan en condiciones de equilibrio según las propuestas generales de Bieth (Bieth JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp. 16:183-195, 1980) y los métodos de Sommerhoff et al. (Sommerhoff CP et al., A Kazal-type inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 375: 685-694, 1994).

La triptasa humana se aísla del tejido pulmonar, o se prepara de forma recombinante; la actividad específica de la proteasa, determinada mediante titulación, habitualmente es mayor que 85% del valor teórico. En presencia de heparina (0,1-50 \mug/ml) para estabilizar la proteasa, se incuban cantidades constantes de la triptasa con cantidades crecientes de los inhibidores. Después de que se ha alcanzado un equilibrio entre las parejas de reacción, se determina la actividad enzimática que queda después de la adición del sustrato de péptido-p-nitroanilida, tos-Gly-Pro-arg-pNA, y se monitoriza la ruptura de este último a 405 nm durante 3 minutos. Como alternativa, la actividad enzimática que queda también se puede determinar usando sustratos fluorogénicos. Las constantes de disociación aparentes K_{iap} (es decir, en presencia de sustrato) se determinan subsiguientemente adaptando las proporciones de enzima a la ecuación general para inhibidores reversibles (Morrison JF, Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalyzed reactions by tight-binding inhibitors, Biochim. Biophys. Acta 185, 269-286, 1969) usando regresión no lineal:

V_{i}/V_{0} = 1 -\{E_{t}+I_{t}+K_{iap}-[(E_{t}+I_{t}+K_{iap})^{2}-4E_{t}I_{t}]^{1/2}\}/2E_{t}

V_{i} y V_{0} son las cantidades en presencia y ausencia, respectivamente, del inhibidor, y E_{t} e I_{t} son las concentraciones de triptasa y de inhibidor, respectivamente.

En la Tabla A, a continuación, se muestran las constantes de disociación aparentes determinadas para los compuestos según la invención, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos en los ejemplos.

TABLA A

Inhibición de triptasa humana
Compuesto	K_{iap} (\muM)
1	0,0026
2	0,0012
3	0,0033
4	0,0008

Claims

1. Compuestos de la fórmula I

18

en la que

19

en los que:

E: es -O- (oxígeno), -S- (azufre) o -CH_{2}-(metileno),

G: es -O- (oxígeno) o -CH_{2}- (metileno), y

T: es el grupo -C(O)-, o un enlace,

M: es el siguiente bloque constructor central

20

m: es 0 ó 1,

p: es 0 ó 1,

21

en los que:

R8: es alquilo C1-4,

y en la que tiene que haber, en la ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40 enlaces, las sales de estos compuestos, y los N-óxidos de los heteroarilos, heterocicloalquilos, heteroarilenos y heterocicloalquilenos que contienen nitrógeno, y sus sales, en los que se excluyen todos aquellos compuestos en los que una o más de las variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 o B12 pueden asumir el significado de un enlace, dando como resultado el enlace directo de dos heteroátomos o dos grupos carbonilo.

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que

22

en los que:

E: es -O- (oxígeno), -S- (azufre) o -CH_{2}-(metileno), y

T: es el grupo -C(O)-, o un enlace,

M: es el siguiente bloque constructor central

23

m: es 0 ó 1,

p: es 0 ó 1,

24

240

en los que:

R8: es alquilo C1-4,

y en la que tiene que haber, en la ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40 enlaces,

3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que

A1 y A2: son idénticos o diferentes, y son -C(O)-NH-, -C(O)-, o un enlace,

25

en los que:

T: es el grupo -C(O)-, o un enlace,

M: es el siguiente bloque constructor central

26

K1: es -B7-(C(O))_{m}-B9-Y1 o -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,

K2: es -B8-(C(O))_{p}-B10-Y2 o -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,

B1 y B2: son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,

B11 y B12: son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,

m: es 0,

p: es 0,

27

Y1 e Y2: son imidazol-1-ilo,

4. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que:

M es el siguiente bloque constructor central

28

K1: es -B7-(C(O))_{m}-B9-Y1 o -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,

K2: es -B8-(C(O))_{p}-B10-Y2 o -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,

B1 y B2: son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,

B11 y B12: son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,

m: es 0,

p: es 0,

29

Y1 e Y2 son imidazol-1-ilo,

y en la que tiene que haber, en la ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 20 a 40 enlaces, las sales de estos compuestos, y también los N-óxidos de los heteroarilos, heteroarilenos y heterocicloalquilenos que contienen nitrógeno, y sus sales, en los que se excluyen todos aquellos compuestos en los que una o más de las variables B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 o B12 pueden asumir el significado de un enlace, dando como resultado el enlace directo de dos heteroátomos o dos grupos carbonilo.

5. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que:

-B1-A1-B3-A3-B5-A5- y -B2-A2-B4-A4-B6-A6- son idénticos o diferentes, y son un grupo seleccionado de

30

M es el siguiente bloque constructor central

31

K1: es -B7-(C(O))_{m}-B9-Z1-B11-X1,

K2: es -B8-(C(O))_{p}-B10-Z2-B12-X2,

B7, B8, B9, y B10: son idénticos o diferentes, y son un enlace o metileno,

B11 y B12: son metileno,

m: es 0,

p: es 0,

X1 y X2: son amino,

Z1 y Z2: son idénticos o diferentes, y son 1,3-fenileno o 1,4-fenileno,

y las sales de estos compuestos.

6. Compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, caracterizados porque tiene que haber, en la ruta directa entre los átomos de nitrógeno terminales, 25 a 40 enlaces.

7. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado del grupo

y una sal de los mismos.

8. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, para el tratamiento de enfermedades.

9. Un medicamento que comprende uno o más compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, junto con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos habituales.

10. Uso de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, para la producción de medicamentos para el tratamiento de trastornos de las vías respiratorias.