ES2230568T3 - Esteres de acidos carboxilicos aromaticos, obtencion de los mismos y uso de los mismos como medicamentos. - Google Patents
Esteres de acidos carboxilicos aromaticos, obtencion de los mismos y uso de los mismos como medicamentos.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPUESTOS DE FORMULA (I) EN LA QUE R 1 CORRESPONDE A HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO C 1-6 ; R 2 CORRESPONDE A UN GRUPO C 1-6 O ADAMANTILO; R 3 CORRESPONDE A UN GRUPO ALQUILO C 1-6 O HIDROXI O R 2 Y R 3 JUNTOS REPRESENTAN (CR 6 R 7 ) N ; R 4 CORRESPONDE A UN GRUPO ALQUILO C 2-8 , ALQUENILO C 2-8 , ALQUINILO C 2-8 OCH 2 R 5 O ALCANOILO C 2-8 Y, SI R 3 ES HIDROXI, HIDROGENO; R 5 CORRESPONDE A UN GRUPO ALQUILO C 1-6 , ALQUENILO C 2-6 O ALQUINILO C 2-6 ; R 6 Y R 7 , REPRESENTAN INDEPENDIENTEM ENTE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO C 1-6 ; Y CORRESPONDE A OXIGENO O SULFURO Y N ES 3,4 O 5. ESTOS COMPUESTOS Y LAS SALES DE ACIDOS CARBOXILICOS DE USO FARMACEUTICO DE FORMULA (I) ACTUAN COMO LIGANDOS SELECTIVOS DEL RECEPTOR GA DEL ACIDO RETINO ICO Y PUEDEN EMPLEARSE EN EL TRATAMIENTO DE LESIONES EPITELIALES.
Description
Esteres de ácidos carboxílicos aromáticos,
obtención de los mismos y uso de los mismos como medicamentos.
La presente invención se refiere a nuevos ésteres
de ácidos carboxílicos aromáticos, a su obtención y a su uso como
medicamentos. Los retinoides son compuestos que, en función de su
estructura, pueden utilizarse para fines diversos; por ejemplo, en
el documento WO A 93/06086 se describen derivados del ácido
nicotínico como ligandos selectivos del receptor \gamma (Gamma)
del ácido nicotínico y en el documento WO A 94/15902 se describen
otros retinoides como ligandos selectivos del receptor \gamma del
ácido nicotínico. En particular, la invención se refiere a ésteres
de ácidos carboxílicos aromáticos del tipo ácidos hidroxi- o
mercapto-piridina-carboxílicos y
ésteres de ácidos de la fórmula
en
donde
- R^{1}
- significa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- R^{2}
- significa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- R^{3}
- significa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
o
R^{2} y R^{3} conjuntamente
significan
-(CR^{6}R^{7})_{n}-;
- R^{4}
- significa alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -OCH_{2}R^{5} o alcanoílo de 2 a 8 átomos de carbono;
- R^{5}
- significa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono;
R^{6} y R^{7} significan
hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
- Y
- significa oxígeno o azufre; y
- n
- significa 3, 4 ó 5,
y a sales farmacéuticamente
utilizables de los ácidos carboxílicos de la fórmula
I.
Además, la invención se refiere a preparaciones
farmacéuticas basadas en los compuestos de la fórmula I o sus sales,
a un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula I y
al uso de los compuestos de la fórmula I como medicamentos y como
sustancias activas para la producción de medicamentos.
Las denominaciones
"C_{1-6}", "C_{2-6}"
utilizadas en la presente significan que tienen grupos de 1 a 6, de
2 a 6 y de 2 a 8 átomos de carbono. Los restos alquilo pueden ser
de cadena lineal o ramificada. Los restos alquilo R^{1} son
preferentemente de cadena lineal, por ejemplo metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo y hexilo. Los restos alquilo R^{2} y
R^{3} son preferentemente restos alquilo ramificados, tales como
ter-butilo. Los restos alquilo R^{4} y R^{5} son
preferentemente de cadena lineal, tales como etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Los ejemplos de restos alquenilo
son preferentemente restos alquenilo de cadena lineal, tales como
vinilo, 1 y 2-propenilo y
2-butenilo. El etinilo, 1- y
2-propinilo y 1- y 2-butinilo son
ejemplos de restos alquinilo. Los ejemplos de restos alcanoílo de 2
a 8 átomos de carbono son preferentemente restos alcanoílo de
cadena lineal, tales como acetilo, propionilo, butirilo,
pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo y octanoílo.
En una forma de ejecución preferida de la
invención, el resto ácido piridina-carboxílico de
los compuestos de la fórmula I es un resto ácido nicotínico,
especialmente un resto ácido nicotínico ligado a la posición 6.
Además, son preferidos los compuestos de la fórmula I en la cual Y
es oxígeno, así como aquellos en los cuales R^{2} y R^{3}
conjuntamente representan -(CR^{6}R^{7})_{n}- y
R^{6} y R^{7} representan hidrógeno o metilo, especialmente los
compuestos de la fórmula I en los cuales R^{2} y R^{3}
representan conjuntamente un residuo
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{4}- o
-C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{2}-.
R^{4} es preferentemente pentilo, hexilo,
1-hexenilo, hexanoílo o butoxi.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la
fórmula I son
ácido
6-(3-hexil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-carboniloxi)-nicotínico,
ácido
6-(3-pentil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-carboniloxi)-nicotínico,
ácido
6-(3-hexil-5,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-ciclohepten-2-il-carboniloxi)-nicotínico,
ácido
6-(3-hex-1-enil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-carboniloxi)-nicotínico,
ácido
6-(6-hexil-3,3-dimetil-indan-5-il-carboniloxi)-nicotínico,
ácido
6-(3-butoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-carboniloxi)-nicotínico,
ácido
6-(3-hexanoil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-carboniloxi)-nicotínico,
y
ácido
6-(3-hexil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-carbonilsulfanil)-nicotínico.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse
de acuerdo con la invención al hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula II,
en donde R^{2}, R^{3} tienen el
significado dado
anteriormente,
con un compuesto de la fórmula III
en donde R^{x} representa un
grupo protector e Y tiene el significado dado
anteriormente.
La esterificación del compuesto de la fórmula II
con un compuesto de la fórmula III se puede llevar a cabo utilizando
los métodos de por sí conocidos. La esterificación se efectúa
convenientemente en presencia de un agente de condensación tal como
la diciclohexilcarbodiimida/ dimetilaminopiridina en un disolvente
orgánico adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como
cloruro de metileno. Los ejemplos de grupos protectores R^{x} de
los compuestos de la fórmula III y de un grupo hidroxilo R^{3},
que puede estar presente en los compuestos de la fórmula II, son
grupos protectores que pueden eliminarse hidrogenolíticamente,
mediante una catálisis por metal de transición (por ejemplo
Pd^{(0)}), o mediante tratamiento con iones F^{-}, tales como
bencilo, alilo, trimetilsililetilo o
4-trimetilsilil-(E)-but-2-enilo.
Son ejemplos de grupos protectores oxo especialmente los grupos
cetal, tales como etilendioxi. La introducción y la eliminación de
tales grupos protectores puede efectuarse de una manera conocida de
por sí.
Son ejemplos de sales, en las cuales pueden
convertirse los ácidos carboxílicos de la fórmula I, las sales de
metales alcalinos, tales como las sales de sodio y potasio, sales
de metales alcalinotérreos, tales como las sales de calcio y
magnesio, y sales de amonio, por ejemplo sales de alquilaminas e
hidroxialquilaminas, o de otras bases orgánicas, tales como la
dimetilamina, dietanolamina y piperidina.
Los compuestos de las fórmula II y III que se
utilizan como materiales iniciales, en el supuesto de que éstos no
sean conocidos o se describan más adelante en la presente, pueden
prepararse en analogía a los procedimientos conocidos o a los
procedimientos descritos más adelante en la presente.
Los compuestos de acuerdo a la invención actúan
como ligandos selectivos de los receptores \gamma del ácido
retinoico (RAR-\gamma). Éstos pueden ser
utilizados para la terapia y profilaxis de la piel dañada por la luz
y por la edad, así como para la promoción de la curación de
heridas, por ejemplo de heridas incisas, tales como heridas
quirúrgicas, heridas provocadas por quemaduras y otras heridas
provocadas por trauma cutáneo. La idoneidad de los compuestos de
acuerdo con la invención para este propósito puede ser demostrada
en los métodos descritos en Science 237: 1333-1336
(1987) y J. Pathol. 129: 601-613 (1987). Además,
los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser utilizados
para la terapia y profilaxis de desórdenes dermatológicos que van
acompañados de lesiones epiteliales, por ejemplo acné y psoriasis,
así como lesiones epiteliales malignas y premalignas, tumores y
alteraciones precancerosas de la membrana mucosa de la boca,
lengua, laringe, esófago, vejiga, cérvix y colon. Los compuestos de
la fórmula I se caracteriza por un bajo efecto irritante de la piel
y un bajo potencial teratogénico.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden
utilizarse en consecuencia en forma de preparaciones
farmacéuticas.
Las preparaciones para el uso sistémico pueden
fabricarse por ejemplo mediante la adición de un compuesto de la
fórmula I o una sal del mismo como ingrediente activo a los
excipientes (vehículos) no tóxicos, sólidos o líquidos, inertes
usuales en tales preparaciones.
Las preparaciones pueden administrarse
enteralmente, parenteralmente o tópicamente. Las preparaciones en
forma de tabletas, cápsulas, grageas, jarabes, suspensiones,
soluciones y supositorios son adecuadas por ejemplo para la
administración enteral. Las preparaciones en la forma de soluciones
para infusión o inyección son adecuadas para la administración
parenteral.
Para la administración enteral y parenteral los
compuestos de la fórmula I pueden administrarse a adultos en
cantidades aproximadamente de 1 a 100 mg, preferentemente de 5 a 30
mg/día.
Para el uso tópico, las sustancias activas se
utilizan convenientemente en forma de ungüentos, tinturas, cremas,
soluciones, lociones, aerosoles, suspensiones y similares. Son los
preferidos los ungüentos y cremas, así como las soluciones. Estas
preparaciones diseñadas para el uso tópico pueden producirse
mediante el mezclado de los productos del proceso como ingredientes
activos con excipientes no tóxicos, sólidos o líquidos, inertes,
los cuales son adecuados para el tratamiento tópico y usuales en
tales preparaciones.
Para el uso tópico, son idóneas las soluciones
convenientemente del 0,001-1%, preferentemente del
0,3-2%, así como ungüentos o cremas de
aproximadamente del 0,001-1%, preferentemente del
0,01-1%.
Si se desea, puede incorporarse por mezclado un
antioxidante, por ejemplo tocoferol,
N-metil-\gamma-tocoferamina
así como el hidroxianisol butilado o el hidroxitolueno butilado, a
las preparaciones.
La eficacia de los compuestos de acuerdo con la
invención en el tratamiento de piel dañada por la luz, será evidente
a partir de los procedimientos experimentales descritos más
adelante en la presente:
Se irradian ratones desnudos (cepa HRS/J, Jackson
Labs, de 5 a 7 semanas de edad al comienzo del experimento) tres
veces por semana con una disposición de 8 lámparas de irradiación
Westinghouse (FS40) colocadas aproximadamente 20 cm por arriba de
los animales. La dosis de radiación se controla con un dispositivo
comercial de control fototerapéutico. La dosis de
UV-B se elige tal que la dosis raramente exceda de
0,06 J/cm^{2} y provoque un eritema mínimo, pero sin quemadura ni
formación de costra. Después de una dosis total de aproximadamente
3,5 J/cm^{2} se produce una elastosis significativa la cual es
evidente a partir de un reporte histológico, y se confirma mediante
la medición del elastano utilizando un radioinmunoensayo de la
desmosina en la piel total. El contenido de desmosina se incrementó
de dos a tres veces después de una irradiación de 3,5 J/cm^{2} de
UV-B. Con el fin de subsanar el daño de la piel, se
interrumpe la irradiación con UV y se tratan los grupos de animales
separadamente tres veces a la semana con diferentes dosis de
compuestos de la fórmula I disueltos en acetona. Estas soluciones
se preparan en fresco cada semana, de modo que la dosis a
administrar esté presente en 100 ml de acetona y se aplique
tópicamente a un área de aproximadamente 10 cm^{2} sobre la
espalda de los animales. Un grupo control se trata únicamente con
acetona.
Después del tratamiento por 10 semanas se
sacrifican los animales, se llevan a cabo preparaciones de piel y se
determina cuantitativamente el grado de recuperación mediante una
tinción Luna de la elastina y la tinción de Van Gieson del
colágeno. Se traza una escala de actividad en esta base con una
puntuación de 0 (inactiva) a 4 (recuperación completa,
cohesionada). En este modelo experimental, el ácido
todo-trans-retinoico y el ácido
13-cis-retinoico mostraron una
actividad de 2, mientras que los compuestos probados de la fórmula
I mostraron una actividad de 4.
La invención se ilustra con más detalle mediante
los siguientes Ejemplos:
Se disuelven 6 gramos del ácido
3-hexil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-carboxílico
en 180 ml de cloruro de metileno. Después de la adición de una
solución de 4,8 g de
6-hidroxi-nicotinato de bencilo en
160 ml de cloruro de metileno y de 2,3 g de
4-dimetil-aminopiridina, se enfría
la solución a 0ºC y se trató con 4,4 g de diciclohexilcarbodiimida.
Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 hora y a
temperatura ambiente durante 2 horas, después de esto se vierte
sobre una solución acuosa enfriada con hielo de cloruro de amonio,
se extrae varias veces con éter, se lava con agua, se seca con
sulfato de sodio y se concentra. Se filtra el producto crudo,
cristalino en su mayor parte, a través de gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 9:1) y se recristaliza en hexano. Después
de la cristalización repetida de las aguas madres se obtienen
conjuntamente 5,7 g de
6-(3-hexil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen
-2-il-carboniloxi)-nicotinato
de bencilo en forma de cristales incoloros, de p.f.
95-95ºC.
Se disuelve este éster de bencilo (5,7 g) en 450
ml de acetato de etilo y, después de la adición de 2,2 g de
paladio al 10% sobre carbón, se hidrogena con hidrógeno a presión
normal y temperatura ambiente. Después de 40 minutos se interrumpe
la hidrogenación, se filtra el catalizador, se concentra el filtrado
y se recristaliza el residuo pardo oscuro en acetato de
etilo/hexano. Se obtienen 2,8 g del ácido
6-(3-hexil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naf-talen-2-il-carboniloxi)-nicotínico
en forma de cristales incoloros, de p.f. 146-149ºC
(descompone).
El ácido carboxílico utilizado como material
inicial se obtiene como sigue:
Se disuelven 15 g de
6-bromo-7-hexil-1,1,4,4-tetra-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
en 180 ml de tetrahidro-furano y se trata gota a
gota a -78ºC con 64,5 ml de una solución 1,5 molar de
ter-butil-litio en pentano. Después
de agitar a -78ºC durante una hora, se introduce una corriente de
dióxido de carbono para que borbotee vigorosamente en el recipiente
de reacción durante 2 horas. Subsecuentemente, se acidifica la
mezcla de reacción mediante la adición de 190 ml de ácido
clorhídrico 2N, se extrae varias veces con acetato de etilo, se
lava con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra. Se
filtra el producto aceitoso en bruto a través de gel de sílice
(eluyente: hexano, luego hexano/acetato de etilo = 4:1) y se
recristaliza en hexano. Se obtienen 7,6 g de ácido
3-hexil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-carboxílico
en forma de cristales incoloros, p.f. 98-99ºC.
El
6-hidroxi-nicotinato de bencilo
utilizado como material inicial se obtiene como sigue:
Se tratan 30 g de ácido
6-hidroxinicotínico con 500 ml de alcohol bencílico
y 1 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de mantener a reflujo
durante 3 días, se vierte la mezcla de reacción sobre agua con
hielo, se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con
agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra, primeramente con
el vacío generado por un chorro de agua y luego con alto vacío. Se
filtra el residuo semicristalino a través de gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 2:1, luego acetato de etilo) y
se recristaliza en acetato de etilo/hexano. Se obtienen 19 g del
6-hidroxi-nicotinato de bencilo en
forma de cristales incoloros, p.f. 178-179ºC.
Se depositan 980 mg del ácido
3-hexil-5,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-carboxílico
en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se tratan con 745 mg de
6-hidroxi-nicotinato de bencilo y
32 mg de 4-dimetilaminopiridina. Se agrega a esta
mezcla 738 mg (1 equivalente) de diciclohexilcarbodiimida a 0ºC, y
la mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se diluye la mezcla con éter dietílico, se absorbe sobre gel de
sílice Merck Kieselgel 60, se concentra y se somete el residuo a
cromatografía a través de SiO_{2} (hexano/acetato de etilo =
93/7). Se aíslan de este modo 1,19 g de
6-(3-hexil-5,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-il-carboniloxi)-nicotinato
de bencilo en forma de aceite incoloro.
Se colocan 1,37 g de
6-(3-hexil-5,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-il-carboniloxi)-nicotinato
de bencilo en 26 ml de acetato de etilo y se hidrogenan sobre 137
mg de Pd/C (5%) a temperatura ambiente en una atmósfera de H_{2}
durante 4 horas. Se filtra la mezcla a través de tierra de
diatomeas, se concentra el filtrado hasta sequedad y se recristaliza
el residuo en hexano/ acetato de etilo. Se obtienen de este modo
900 mg de ácido
6-(3-hexil-5,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclo-hepten-2-il-carboniloxi)-nicotínico
en forma de cristales incoloros, de p.f.
119-120ºC.
Se introducen en un reactor 3,58 g de
2-bromo-9,9-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno
(obtención descrita en la Solicitud de Patente Europea EP 410.358
A) en 10 ml de piridina en atmósfera de argón. Se agregan a ésta,
160 mg de ((Ph)_{3}P)_{4}Pd, 47 mg de CuI y 45 mg
de (Ph)_{3}P en sucesión y luego se agregan por goteo 4,8
ml (3 equivalentes) de 1-hexino a ésta a 80ºC en un
período de 1 hora. La mezcla se deja reaccionar a la misma
temperatura durante 2 horas, luego se vierte sobre hielo/HCl, se
extrae con hexano, se lava dos veces con H_{2}O, se seca con
sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad. Por cromatografía
flash a través de SiO_{2} (hexano) se obtienen 3,25 g de
2-(hex-1-inil)-9,9-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclo-hepteno
en forma de aceite incoloro (pureza por GC: 98%).
Se disuelve este alquino en 30 ml de acetato de
etilo y se hidrogena sobre 2 g de Pd/C (10%) a temperatura ambiente
y en una atmósfera de H_{2}. Por filtración a través de Celite
(tierra de diatomeas) y eliminación del solvente se obtienen 3,08 g
de
2-hexil-9,9-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-ciclohepteno
en forma de aceite incoloro (pureza por GC: 98%).
Se disuelve esta cantidad de 3,08 g de
2-hexil-9,9-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno
en 35 ml de cloruro de metileno, se trata a 0ºC con la punta de una
espátula de polvo de hierro y luego se hace reaccionar con una
solución de 0,67 ml de Br_{2} (1,1 equivalente) en 5 ml de
cloruro de metileno. Después de 30 minutos se vierte la mezcla sobre
hielo, se extrae con éter dietílico, se lava con una solución de
bisulfito y con una solución de cloruro de sodio, se seca con
sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad. Por cromatografía
flash a través de gel de sílice (hexano) se obtienen 3,21 g de
2-bromo-3-hexil-5,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno
en forma de aceite incoloro (pureza por GC: 82%, además 2% del
material de partida, 2,6% de regioisómero, 8,3% de compuesto
dibromado y productos adicionales).
Se deposita en un reactor esta cantidad de 3,21 g
de
2-bromo-3-hexil-5,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclo-hepteno
en 30 ml de tetrahidrofurano absoluto en atmósfera de argón y se
trata a -78ºC con 6,75 ml de nBuLi 1,55 M (hexano) (1,1
equivalente). La sustitución de metal/halógeno se sigue por GC.
Después de 40 minutos se introduce un gran exceso de gas CO_{2} y
se retira el baño de enfriamiento. Después de 10 minutos, se vierte
la mezcla sobre una solución de hielo/cloruro de amonio, se extrae
con éter dietílico, se lava con agua, se seca con sulfato de sodio
y se elimina el disolvente con vacío. Por cromatografía flash a
través de SiO_{2} (hexano/acetato de etilo = 8/2) se obtienen
2,26 g de ácido
3-hexil-5,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-carboxílico
en forma de cristales blancos, de p.f. 74-75º.
En analogía al ejemplo 2, comenzando a partir del
5-bromo-1,1-dimetil-indano
(obtención descrita en Org. Prep. Preced. Int. 10, 123 (1978)) se
obtiene el ácido
6-(6-hexil-3,3-dimetil-indan-5-il-carboniloxi)-nicotínico
en forma de cristales blancos, de p.f.
104-105ºC.
Se disuelven 805 g de ácido
(Z)-3-hex-1-enil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-maftaleno-2-carboxílico
en 8 ml de cloruro de metileno y se tratan con 679 mg (1
equivalente) de
6-hidroxi-nicotinato de
4-trimetilsilanil-(E)-but-2-enilo
y 24 mg de 4-dimetilaminopiridina. Se agregan a ésta
581 mg (1 equivalente) de diciclohexil-carbodiimida
a 0ºC, y se deja reaccionar la mezcla a temperatura ambiente
durante 4 horas. Se filtra la urea precipitada, se concentra el
filtrado y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash
a través de SiO_{2} (hexano/acetato de etilo = 95,5). De este
modo se aíslan 971 mg de
6-(3-(Z)-1-hexenil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il-carboniloxi)-nicotinato
de
4-trimetil-silanil-(E)-but-2-enilo
en forma de laca incolora.
Se disuelven 970 mg de
6-(3-(Z)-1-hexenil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-carboniloxi)-nicotinato
de
4-trimetilsilanil-(E)-but-2-enilo
en 8 ml de cloruro de metileno y se tratan a temperatura ambiente
con 40 mg (2% mol) de ((Ph)_{3}P)_{4}Pd. Se agita
la mezcla durante 4 1/2 horas con exclusión de oxígeno, luego se
vierte sobre 100 ml de acetato de etilo en los cuales se habían
suspendido 4,5 g de SiO_{2} y se agita durante 10 minutos. Se
filtra la mezcla con succión, se enjuaga el material de filtración
perfectamente con acetato de etilo y se concentra el filtrado hasta
sequedad. Por recristalización tres veces, en hexano/acetato de
etilo se obtienen finalmente 334 mg de ácido
6-(3-(Z)-1-hexenil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il-carboniloxi)-nicotínico
en forma de cristales blancos, de p.f. 133-135ºC
(descompone).
El
6-hidroxi-nicotinato de
4-trimetilsilanil-(E)-but-2-enilo
se obtiene como sigue:
Se introducen sucesivamente 1,3 g de
4-trimetilsilil-(E)-but-2-en-1-ol
(síntesis descrita en J. Org. Chem 1984, 49, 4092), 1,08 g de ácido
6-hidroxinicotínico y 178 mg de
4-dimetilaminopiridina en 30 ml de dimetilformamida
absoluta. Se agregan a esta mezcla 1,77 g (1,1 equivalentes) de
diclohexilcarbodiimida a 0ºC y se deja reaccionar la mezcla a
temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la urea separada,
se extrae el filtrado con acetato de etilo, se lava dos veces con
H_{2}O, se seca con sulfato de sodio y se elimina el disolvente
con presión reducida. Por cromatografía flash a través de SiO_{2}
(hexano/acetato de etilo = 1/1) se obtienen 782 mg de
6-hidroxi-nicotinato de
4-tri-metilsilanil-(E)-but-2-enilo
en forma de cristales blancos, de p.f. 107-110ºC
(descompone).
El ácido
(Z)-3-hex-1-enil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-carboxílico
se prepara como sigue:
Se disuelven 15 g de
5,5,8,8-tetrametil-tetrahidro-naftaleno
en 160 ml de cloruro de metileno, se tratan con una punta de
espátula de polvo de hierro y luego se hacen reaccionar con una
solución de 10,1 ml de Br_{2} (2,5 equivalentes) en 50 ml de
cloruro de metileno. Después de 1/4 de hora, la mezcla se vierte
sobre hielo, se extrae con éter dietílico, se lava con lejía de
bisulfito y agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra
hasta sequedad. Por filtración en columna a través de SiO_{2}
(hexano) se obtienen 25,3 g de
2,3-dibromo-5,5,8,8-tetrametil-tetra-hidro-naftaleno
en forma de cristales amarillentos, de p.f.
117-120ºC.
Se colocan en un reactor 10 g de
2,3-dibromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno
en 25 ml de piperidina. Se agregan sucesivamente 668 mg de
((Ph)_{3}P)_{4}Pd, 211 mg de CuI y 291 mg de
(Ph)_{3}P y luego se agregan gota a gota 5,16 ml (1,59
equivalente) de 1-hexino disuelto en 12 ml de
piperidina, a 75-80ºC en un período de 2 1/2 horas.
La mezcla se deja reaccionar a la misma temperatura durante 1 hora,
luego se vierte sobre hielo/CHl, se extrae con éter dietílico, se
lava con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra hasta
sequedad. Por cromatografía flash a través de SiO_{2} (hexano) se
obtienen 6,67 g de
6-bromo-7-hex-1-inil-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
en forma de cristales amarillentos, de p.f.
59-63ºC.
Se disuelven 6,67 g de
6-bromo-7-hex-1-inil-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
en 270 ml de etanol y se hidrogena a 40ºC y 1 atmósfera de H_{2}
durante varios días en presencia de un catalizador de Lindlar. La
mezcla de reacción es muy resinosa a todo lo largo de la reacción.
Después de 0 horas, 24 horas, 48 horas, etc., se agregan 6,7 g de
catalizador fresco cada vez, después de 5 días se filtra la mezcla
a través de Celite y se inicia la reacción nuevamente. Después de un
total de 9 días se separa el catalizador de nuevo por filtración,
se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el
residuo por cromatografía flash a través de SiO_{2} (hexano). Se
obtienen 3,72 g de producto que contiene un 75% de
(Z)-6-bromo-7-enil-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno,
según
la GC.
la GC.
Se introducen en un reactor 3,72 g de
(Z)-6-bromo-7-hex-1-enil-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(75% de pureza) en 25 ml de tetrahidrofurano absoluto y se tratan a
-75ºC con 8,25 ml de n-BuLi 1,55 M (hexano) (1,2
equivalentes). Después de 1/2 hora se hace borbotear una corriente
de CO_{2} vigorosamente a través de la solución durante 30
minutos, a pesar del enfriamiento constante la temperatura se eleva
a -60ºC. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, se
vierte sobre una solución de hielo/HCl, se extrae con éter
dietílico, se lava con H_{2}O, se seca con sulfato de sodio y se
elimina el disolvente con vacío. Por cromatografía flash realizada
dos veces a través de (hexano/acetato de etilo = 85/15, luego 9/1)
se obtienen 1,06 g del ácido
(Z)-3-hex-1-enil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8
-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico
en forma de cristales incoloros.
En analogía al ejemplo 1, mediante reacción de
6-bromo-1,1,4,4-tetrametil-7-pentil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
con ter-butil-litio e introduciendo
subsecuentemente gas dióxido de carbono, se obtiene el ácido
5,5,8,8-tetrametil-3-pentil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico
(p.f. 123-124ºC, recristalizado en hexano). La
reacción de este ácido con el 6-hidroxinicotinato
de bencilo permite obtener, después de la recristalización en
hexano, el
6-(3-pentil-5,5,8,8-tetra-metil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-carboniloxi)-nicotinato
de bencilo, p.f. 94-95ºC.
Por eliminación del grupo protector de bencilo
mediante hidrogenación con hidrógeno/paladio-carbón
se obtiene, después de la recristalización en acetato de
etilo/hexano, el producto final deseado, el ácido
6-(3-penti-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-carboniloxi)-nicotínico
en forma de cristales blancos, p.f. 139-141ºC.
En analogía al Ejemplo 1, mediante la metalación
del
6-bromo-7-pentoxi-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetahidro-naftaleno
con ter-butil-litio y la reacción
con gas dióxido de carbono se obtiene el ácido
3-pentoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico
(p.f. 67-68ºC, recristalizado en hexano). Por
reacción de este ácido con el
6-hidroxi-nicotinato de bencilo se
obtiene el
6-(3-pentoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carbonil-oxi)-nicotinato
de bencilo en forma de aceite incoloro. La hidrogenación subsecuente
permite obtener el producto final deseado, el ácido
6-(3-pentoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-carboniloxi)-nicotínico,
en forma de cristales blancos, p.f. 132-133ºC
(recristalizado en éter dietílico/hexano).
Se fabrican cápsulas de gelatina dura como
sigue:
| Ingredientes | mg/cápsula |
| 1. Polvo secado por atomización que contiene un 75% del compuesto I | 20,0 |
| 2. Dioctilsulfosuccinato de sodio | 0,2 |
| 3. Carboximetilcelulosa sódica | 4,8 |
| 4. Celulosa microcristalina | 86,0 |
| 5. Talco | 8,0 |
| 6. Estearato de magnesio | 1,0 |
| \hskip4cm Total | \overline{\text{120,0}} |
Se humedece el polvo secado por atomización
basado en el ingrediente activo, gelatina y celulosa
microcristalina, y en el cual el ingrediente activo tiene un tamaño
de partícula promedio < 1 \mu (medido por espectroscopia de
autocorrelación) con una solución acuosa de
carboximetil-celulosa sódica y
dioctilsulfosuccionato de sodio, y se amasa. Se granula la masa
resultante, se seca y se tamiza, y se mezcla el granulado obtenido
con celulosa cristalina, con talco y con estearato de magnesio. Se
envasa la mezcla en cápsulas de tamaño 0.
Pueden fabricarse tabletas como sigue:
| Ingredientes | mg/tableta |
| 1. Compuesto I en forma de polvo finamente molido | 20,0 |
| 2. Lactosa en polvo | 100,0 |
| 3. Almidón de maíz blanco | 60,0 |
| 4. Povidona K30 | 8,0 |
| 5. Almidón de maíz blanco | 112,0 |
| 6. Talco | 16,0 |
| 7. Estearato de magnesio | 4,0 |
| \hskip4cm Total | \overline{\text{320,0}} |
Se mezcla la sustancia finamente molida con
lactosa y una porción del almidón de maíz. La mezcla se humedece con
una solución acuosa de Povidona K30 y se amasa, y se granula la
masa resultante, se seca y se tamiza. Se mezcla el granulado con el
almidón de maíz, el talco y el estearato de magnesio remanente y se
comprime para obtener tabletas de tamaño adecuado.
Las cápsulas de gelatina dura pueden fabricarse
como sigue:
| Ingredientes | mg/cápsula |
| 1. Compuesto I | 5,0 |
| 2. Triglicérido | 450,0 |
| \hskip4cm Total | \overline{\text{455,0}} |
Se disuelve con agitación, con gasificación
inerte y protección de la luz 1 g del compuesto I en 90 g de
triglicérido de cadena media. Esta solución se procesa en forma de
masa que se envasa en cápsulas de gelatina blanda que contienen 5
mg del ingrediente activo.
Se puede preparar una loción como sigue:
| Ingredientes | |
| 1. Compuesto I, finamente molido | 1,0 g |
| 2. Carbopol 934 | 0,6 g |
| 3. Hidróxido de sodio | hasta pH 6 |
| 4. Etanol al 94% | 50,0 g |
| 5. Agua desmineralizada | hasta 100,0 g |
Se incorpora el ingrediente activo a la mezcla de
etanol a 94%/agua, al abrigo de la luz. El Carbopol 934 se agita
hasta que se gelifica por completo y el valor de pH se ajusta con
hidróxido de sodio.
Se puede producir una crema de una manera
conocida per se a partir de los ingredientes listados
enseguida:
| % en peso | |
| Compuesto de la fórmula I | 0,1-5 |
| Alcohol cetílico | 5,25-8,75 |
| Arlacel 165 (estearato de glicerilo/PEG 100) | 3,75-6,25 |
| Miglyol 818 (triglicérido de los ácidos caprílico/cáprico/linoleico | 11,25-18,75 |
| Solución de sorbita | 3,75-6,25 |
| EDTA-Na_{2} | 0,075-0,125 |
| Carbopol 934P (Carbomer 934P) | 0,15-0,25 |
| Hidroxianisol butilado | 0,0375-0-0625 |
(Continuación)
| % en peso | |
| Metilparaben | 0,135-0,225 |
| Propilparaben | 0,0375-0,0625 |
| NaOH (solución al 10%) | 0,15-0,25 |
| Agua hasta | 100,00 |
Se puede producir un gel de una manera conocida
per se a partir de los ingredientes listados enseguida:
| % en peso | |
| Compuesto de la fórmula I | 0,1-5 |
| Pluronic L 101 (Poloxamer 331) | 10,00 |
| Aerosil 200 (dióxido de silicio) | 8,00 |
| PCL líquido (éster de ácido graso) | 15,00 |
| Cetiol V (oleato de decilo) | 20,00 |
| Aceite Neobee (triglicérido de longitud de cadena media) | 15,00 |
| Euhanol G (octildodecanol) hasta | 100,00 |
Las propiedades físicas de las preparaciones
pueden variarse mediante la variación de la proporción entre los
adyuvantes de los Ejemplos E y F.
Claims (17)
1. Los compuestos de la fórmula
caracterizados porque
- R^{1}
- significa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- R^{2}
- significa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o adamantilo;
- R^{3}
- significa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
R^{2} y R^{3} juntos significan
-(CR^{6}R^{7})_{n}-;
- R^{4}
- significa alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -OCH_{2}R^{5} o alcanoilo de 2 a 8 átomos de carbono;
- R^{5}
- significa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono;
R^{6} y R^{7} son independencia
entre sí significan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
- Y
- significa oxígeno o azufre; y
- n
- significa 3, 4 ó 5,
y las sales farmacéuticamente
utilizables de los ácidos carboxílicos de la fórmula
I.
2. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque Y es oxígeno.
3. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque Y es azufre.
4. Los compuestos de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a la 3, caracterizados porque
R^{2} y R^{3} juntos significan
-(CR^{6}R^{7})_{n}-.
5. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 4, caracterizados porque R^{2} y R^{3}
conjuntamente significan un resto
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{4}- o
-C(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{2}-.
6. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 5, caracterizados porque R^{4} es alquilo de
2 a 8 átomos de carbono.
7. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 5, caracterizados porque R^{4} es alquenilo
de 2 a 8 átomos de carbono.
8. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 5, caracterizados porque R^{4} es alcanoílo
de 2 a 8 átomos de carbono.
9. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 5, caracterizados porque R^{4} es
-OCH_{2}R^{5}.
10. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 6, caracterizado porque es ácido
6-(3-hexil-5,5,8,8-tetrametil-naftalen-2-il-carboniloxi)-nicotínico
y las sales farmacéuticamente utilizables del mismo.
11. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 6, caracterizados porque son:
ácido
6-(3-pentil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il-carboniloxi)-nicotínico,
ácido
6-(3-hexil-5,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ben-zociclohepten-2-il-carboniloxi)-nicotínico,
y
ácido
6-(6-hexil-3,3-dimetil-indan-5-il-carboniloxi)-nicotínico
y las sales farmacéuticamente utilizables de los
mismos.
12. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 7, caracterizado porque es el ácido
6-(3-(Z)-1-hexenil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il-carbonil-oxi)-nicotínico
y las sales farmacéuticamente utilizables del mismo.
13. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 9, caracterizados porque son ácido
6-(3-butoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il-carbonil-oxi)-nicotínico
y ácido
6-(3-pentoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il-carboniloxi)-nicotínico
y las sales farmacéuticamente utilizables de los mismos.
14. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 1-13, caracterizados porque
son para el uso como medicamentos.
15. Una preparación farmacéutica,
caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con
las reivindicaciones 1-13 y los portadores y
adyuvantes farmacéuticos usuales.
16. El uso de un compuesto de conformidad con las
reivindicaciones 1-13, como sustancia activa en la
producción de medicamentos para la terapia y profilaxis de piel
dañada por la luz y por la edad, para promover la curación de
heridas, para la terapia y profilaxis de desórdenes dermatológicos
que van acompañados por lesiones epiteliales, así como lesiones
epiteliales malignas y premalignas, tumores y alteraciones
precancerosas de la membrana mucosa de la boca, la lengua, la
laringe, el esófago, los riñones, la cerviz y el colon.
17. Un proceso para la obtención de los
compuestos de conformidad con las reivindicaciones
1-13, caracterizado porque consiste en hacer
reaccionar un compuesto de la fórmula II
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
tiene el significado dado en la reivindicación 1
y
con un compuesto de la fórmula III
en donde R^{x} representa un grupo protector e
Y tiene el significado dado en la reivindicación 1.
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