ES2230802T3

ES2230802T3 - Tratamiento de infeccion viral en cercos.

Info

Publication number: ES2230802T3
Application number: ES99301503T
Authority: ES
Inventors: Gregory Alan Armbruster
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1998-03-02
Filing date: 1999-03-01
Publication date: 2005-05-01
Anticipated expiration: 2019-03-01
Also published as: DE69921530T2; EP0948967A2; CA2322327C; PT948967E; AU2979899A; WO1999044619A1; DK0948967T3; EP0948967B1; MY124071A; TW565452B; EP0948967A3; DE69921530D1; JP4555472B2; ATE281173T1; US6034070A; CO5080775A1; JP2002505294A; SI0948967T1; ZA991641B; CA2322327A1

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE AL USO DE TILMICOSIN Y OTROS COMPUESTOS DE LA PATENTE U.S. NUM. 4820695 (FORMULA I) PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES VIRALES EN EL GANADO PORCINO.

Description

Tratamiento de infección viral en cerdos.

Los virus que son patógenos en las especies mamíferas son numerosos, pero hay unos pocos que constituye un problema muy grave para la industria porcina. Estos incluyen el Virus del síndrome de infertilidad y respiratorio porcino (SIRSV) y el Virus del síndrome reproductivo y respiratorio porcino (PRRSV), en adelante SIRSV, el virus de Lelystad, como se observa en las poblaciones europeas, y una enfermedad rara, el Virus del síndrome de mortalidad y aborto porcino, en adelante SAMSV, que se considera una variante del SIRSV.

El síndrome de infertilidad y respiratorio porcino se describió por primera vez en Estados Unidos en 1987. La enfermedad estaba caracterizada por aborto, pariciones prematuras, nacidos muertos y enfermedad respiratoria con pérdidas por muerte y rendimiento bajo crónico de lactantes y destetes. La gravedad de los signos clínicos observados en una piara depende de muchos factores, incluido el estrés, las enfermedades concurrentes, el manejo de la piara y la virulencia de las cepas específicas de SIRSV. El virus puede infectar al cerdo en cualquier etapa de su vida, como cerdo lactante, cerdo terminado, verraco o cerda en lactación. La historia de la enfermedad indica que apareció en Europa aproximadamente en el mismo momento que en EE.UU. Los signos clínicos europeos también son causados por una cepa de un arterivirus, conocido comúnmente como el virus de Lelystad.

La transmisión primaria del SIRSV es de animal a animal. Los cerdos infectados con SIRSV diseminan el virus principalmente por las secreciones orales-nasales. El virus también puede diseminarse por la orina y las heces. Cuando están infectados, los verracos pueden diseminar el SIRSV por el semen y pueden transmitir el virus a las hembras susceptibles. El fracaso reproductivo de las cerdas en lactación como el aborto, los nacimientos muertos y los cerdos que nacen con debilidad, puede persistir durante 2-3 meses en una piara. Las piaras pueden tener episodios recurrentes de signos clínicos. Los estudios indican que los verracos infectados inicialmente con SIRSV pueden diseminar el virus por el semen durante aproximadamente 35 días, las cerdas en lactación infectadas con SIRSV pueden diseminarlo durante 2-3 meses y los cerdos infectados in utero pueden diseminarlo durante seis meses como mínimo después del nacimiento.

El Síndrome de infertilidad y respiratorio porcino y el Síndrome de mortalidad y aborto porcino difieren en los síntomas clínicos en que la cerda infectada con SAMSV también muestra mayores tasas de aborto en todas las etapas de gestación y mayor muerte de la cerda, además de los síntomas clínicos del SIRSV.

El registro federal de EE.UU. (1996), 61(250), 68.147-68.148 describe el uso del fosfato de tilmicosina para el control de la enfermedad respiratoria porcina asociada a A. pleuropneumoniae y P. multocida. En Australian Veterinary Journal (1996), 73(2), 62-64 se ha descrito que la invasión bacteriana secundaria después del virus respiratorio sincitial (BRSV) se controló con eficacia mediante el fosfato de tilmicosina. En EP-A-0 103465 se describen varios derivados 20-10-amino-macrólidos útiles como antibióticos en el campo veterinario.

Ahora se ha descubierto, y este es un aspecto de la presente invención, que puede usarse un compuesto específico de fórmula I para controlar ciertas infecciones víricas en porcinos. De acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de la tilmicosina o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para inhibir el virus del síndrome de infertilidad y respiratorio porcino (SIRSV), el virus del síndrome reproductivo y respiratorio porcino (PRRSV), el virus de Lelystad o el virus del síndrome de mortalidad y aborto porcino, en adelante (SAMSV).

El compuesto de fórmula I es un antibiótico macrólido descrito en la patente de EE.UU. 4.180.695. Se conoce por la denominación común de tilmicosina, asignado por la USAN (United States Adopted Names). Tiene la siguiente fórmula estructural:

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Puede utilizarse un compuesto de fórmula I como tal o en la forma de sal fisiológicamente aceptable.

El término "inhibir la proliferación del virus del síndrome de infertilidad y respiratorio porcino" significa evitar el crecimiento o replicación y la diseminación in vivo del virus. Un compuesto de fórmula I preferido para el uso en esta invención es el fosfato de tilmicosina.

Las presentes formulaciones veterinarias usadas en la presente invención pueden usarse para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico, según se requiera. Generalmente, la dosis específica del compuesto administrado para obtener un efecto terapéutico y/o profiláctico no es crítica. Por ejemplo, la dosis variará con el compuesto administrado, la identidad de la especie, la vía de administración y otros factores conocidos por los expertos en este campo. Cuando el compuesto se administra con la alimentación, la cantidad efectiva varía con datos como la especie, la edad y la tasa de consumo; sin embargo, las concentraciones en la dieta desde aproximadamente 1 ppm a 4.000 ppm generalmente proporcionan una cantidad eficaz del compuesto como dosis diaria. En muchas situaciones, son eficaces las concentraciones en la dieta en el intervalo de 100 a 500 ppm. El compuesto también puede administrarse con el agua de bebida a concentraciones de 100 a 300 mg/l.

Las formulaciones veterinarias usadas en la presente invención pueden administrase por varias vías, incluidas la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Una formulación veterinaria preferida adaptada para inhibir la proliferación de un virus en porcinos comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y una ración porcina normal. Esta formulación se utiliza particularmente en el control del SIRSV, el virus de Lelystad o el SAMSV, que se transmiten de un cerdo a otro.

Las formulaciones veterinarias usadas en la presente invención se preparan por los procedimientos habituales, utilizando los ingredientes disponibles. El compuesto de fórmula I se formula típicamente con uno o más excipientes fisiológicamente aceptables, como por ejemplo los componentes normales de alimentación, los excipientes de inyección y otros similares.

Los ejemplos siguientes son ilustrativos y no tienen la intención de limitar de ninguna forma el campo de aplicación de la invención.

Ejemplo 1 Formulaciones de suplementos alimenticios de tilmicosina

Formulación I

Tilmicosina premezclada, 200 g/kg

Ingrediente	Peso (g)
Tilmicosina actividad	200
Mazorcas de maíz picadas	684

Formulación II

Tilmicosina premezclada, 100 g/kg

Ingrediente	Porcentaje (%)
Tilmicosina premezclada, 200 g/kg	50
Cáscaras de arroz	47
Aceite de soja refinado	3

Ejemplo 2 Efecto in vivo e in vitro de la tilmicosina sobre el SIRSV en porcinos

Diseño experimental: Treinta cerdos convencionales de 8 semanas que hayan demostrado estar libres de SIRSV se distribuyeron al azar en cuatro grupos diferentes y se trataron de la siguiente forma:

1.	200 ppm de tilmicosina; infectados con SIRSV (200 inf)
2.	400 ppm de tilmicosina; infectados con SIRSV (400 inf)
3.	Sin tratamiento; infectados con SIRSV (virus)
4.	Sin tratamiento; sin infección (control)

Los cerdos se trataron con 200 ó 400 ppm de tilmicosina durante 7 días antes de exponerlos al SIRSV. El tratamiento continuó después de la infección. Los cerdos infectados se infectaron experimentalmente con una cepa aislada de SIRSV VR-2332. Los cerdos de los grupos 1, 2 y 3 se infectaron por vía intranasal con 10^{5} TCID_{50} de la cepa VR-2332 de SIRSV y los cerdos del grupo 4 se dejaron como controles sin infectar. Se controlaron diariamente en los cerdos los cambios de los parámetros clínicos, la temperatura corporal, la puntuación clínica de los signos, la tasa de consumo de alimento y la tasa de ganancia de peso corporal. Se eutanizaron los cerdos 14 a 16 días después de la infección. Se extrajeron muestras de sangre los días 0, 2, 5, 7, 10, 12 y 14 después de la inoculación. Se comprobó en las muestras sanguíneas la presencia y cantidad de virus aislados. La cantidad de virus en la sangre se determinó por una técnica PCR cuantitativa. La distribución de virus en los tejidos se determinó por inmunocitoquímica y la hibridación in situ usando anticuerpos y sondas específicas del virus.

Los criterios de valoración finales para los experimentos fueron los signos clínicos, las lesiones macro y microscópicas, la viremia y la distribución de virus en los animales infectados.

Análisis de datos: Se hicieron comparaciones dentro de los mismos animales en el tiempo, entre los animales de un mismo grupo y entre grupos. Para la comparación de las medias de dos grupos, se evaluó la significación estadística mediante la prueba de la t de Student. Para las comparaciones de los datos que implicaban múltiples grupos, se realizó un análisis de varianza usando Systat, un paquete de Statistical Analysis System (SAS). La significación se definió siempre como p < 0,05.

Resultados: En la siguiente cuadrícula se resumen los efectos de la tilmicosina sobre la replicación del SIRSV en macrófagos alveolares porcinos. Compara el rendimiento de la descendencia vírica en macrófagos alveolares tratados con:

0 \mug/ml; tilmicosina = A

0,1 \mug/ml; tilmicosina = B

1,0 \mug/ml; tilmicosina = C

10 \mug/ml; tilmicosina = D

Multiplicidad de infección de SIRSV
0,1	1,0	10,0
A > B	A > B	A > B
B > C	B > C	B > C
C > D	C > D	C > D
D = O	D = O	D = O

Por tanto, la tilmicosina inhibió la replicación in vitro del virus SIRSV en los macrófagos alveolares a todas las dosis y detuvo completamente la replicación vírica a una dosis de 10 \mug/ml.

Comparación de las ganancias medias de peso entre grupos

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Cuando se compararon las medias, todos los cerdos infectados tratados con 400 ppm de tilmicosina ganaron más peso que los cerdos infectados que no recibieron tratamiento. Todos los cerdos infectados tratados con 200 ppm de tilmicosina no tuvieron una ganancia de peso peor que los cerdos infectados que no recibieron tratamiento.

La siguiente cuadrícula resume el efecto de la tilmicosina en la infección por SIRSV según lo medido comparando las cifras de leucocitos del lavado pulmonar:

Cifras de leucocitos

control < virus

control < 400, inf

control < 200, inf

virus > 400, inf

virus > 200, inf

400, inf > 200, inf

Cuando se compararon las medias, todos los cerdos infectados tratados con tilmicosina tuvieron una cifra de leucocitos menor del lavado pulmonar que los cerdos infectados sin tratar.

El efecto de la tilmicosina sobre la patología inducida por el SIRSV se midió comparando la gravedad de las puntuaciones sobre la hipertrofia del ganglio linfático (GL).

3

Cuando se compararon las medias, todos los cerdos tratados con 400 ppm o 200 ppm de tilmicosina tuvieron una hipertrofia de los ganglios linfáticos menos grave que los cerdos infectados sin tratar.

El efecto de la tilmicosina sobre la patología inducida por SIRSV también se midió comparando las puntuaciones de gravedad de las lesiones pulmonares.

Puntuaciones de gravedad de la lesión pulmonar

control < virus

control < 400, inf

control < 200, inf

virus > 400, inf

virus > 200, inf

400, inf < 200, inf

Cuando se comparan las medias, todos los cerdos tratados con 400 ppm o 200 ppm de tilmicosina tuvieron lesiones pulmonares menos graves que los cerdos infectados que no recibieron tratamiento.

Claims

1. El uso de tilmicosina o de una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para inhibir el virus del síndrome de infertilidad y respiratorio porcino (SIRSV) y el virus del síndrome reproductivo y respiratorio porcino (PRRSV), el virus de Lelystad, o el virus del síndrome de mortalidad y aborto de la cerda (SAMSV).

2. El uso de la reivindicación 1, en que el compuesto es el fosfato de tilmicosina.