ES2230895T3

ES2230895T3 - Intermedios para la sintesis de epotilonas y metodos para su preparacion.

Info

Publication number: ES2230895T3
Application number: ES99952092T
Authority: ES
Inventors: Karl-Heinz Altmann; Armin Bauer; Dieter Schinzer
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1998-05-18
Filing date: 1999-05-14
Publication date: 2005-05-01
Anticipated expiration: 2019-05-14
Also published as: DE69920906D1; EP1080082A1; DE69920906T2; WO1999059985A1; GB9810659D0; US6350878B1; AU4262299A; PT1080082E; ATE278679T1; EP1080082B1

Abstract

Un método para preparar un compuesto de la **fórmula** en la que R es un resto heterociclilo y X1, X2, X3 y X4 son, independientemente entre sí, grupos protectores, caracterizados porque se hace reaccionar un compuesto, en el que Y es el radical de un ácido orgánico o inorgánico desprovisto de sus hidrógenos disociables, y X es un grupo protector como se ha descrito anteriormente para X1 a X4, especialmente bencilo; con una oxazolidona, en la que Z'' es un alquilo inferior o fenil-alquilo inferior en un disolvente apropiado (i) en presencia de una base fuerte, especialmente bromuro de metilmagnesio, y después de una base de amina terciaria, tal como 4- dimetilaminopiridina; o (ii) en presencia de un alquiluro de metal alcalino; a bajas temperaturas, para producir un compuesto, en el que X y Z'' tienen los significados dados anteriormente; después C-metila para producir un compuesto, en el que X y Z'' se definen como anteriormente; a partir de ese compuesto en el que X es como se ha definido anteriormente se libera por escisión reductora; después, un grupo protector X'' seleccionado entre los grupos protectores mencionados anteriormente para X1 a X4, pero diferentes de X en la fórmula VI, se introduce en el grupo hidroxi libre que permite que el grupo protector X en el compuesto de la fórmula VI pueda retirarse por escisión sin afectar el grupo protector recién introducido para obtener un compuesto bis-protegido.

Description

Intermedios para la síntesis de epotilonas y métodos para su preparación.

Sumario de la invención

La invención se refiere a un método de síntesis de un intermedio útil para la síntesis de epotilona B y desoxiepotilona B y sus derivados, así como a ciertas secuencias de reacciones parciales para la producción de intermedios clave.

Antecedentes de la invención

Entre los agentes citotóxicos para el tratamiento de tumores, el Taxol® (Paclitaxel), un agente estabilizador de los microtúbulos, ha llegado a ser un compuesto muy importante con un éxito económico notable (véase McGuire, W.P., et al., Ann. Int. Med. 111, 273-9 (1989)).

El Taxol® tiene varios inconvenientes. Especialmente, su solubilidad extremadamente baja en agua supone un grave problema. Ha llegado a ser necesario administrar Taxol en una formulación con Cremophor EL® (aceite de ricino polioxietilado; BASF, Ludwigshafen, Alemania), que tiene efectos secundarios graves, produciendo, entre otras cosas, reacciones alérgicas que incluso en un caso, según se notificó, condujo a la muerte de un paciente. Más gravemente, se sabe que ciertos tipos de tumores son refractarios al tratamiento con Taxol®.

El tratamiento con Taxol® está asociado con varios efectos secundarios significativos y algunas clases importantes de tumores sólidos, en particular de colon y próstata, responden mal a este compuesto (véase Rowinsky E.K., loc. cit.).

Las epotilonas A y B son una nueva clase de agentes citotóxicos estabilizadores de microtúbulos (véase Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1996); Hoefle et al., DE 41 38 042) de la fórmula:

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en la que Z es hidrógeno (epotilona A) o metilo (epotilona B).

Estos compuestos tienen las siguientes ventajas:

(i): muestran una mejor solubilidad en agua que el Taxol y, por lo tanto, son más apropiados para la formulación; y

(ii): según se ha informado, también son activos contra la proliferación de células que, debido a la actividad de la bomba de expulsión de glicoproteína-P que hace que sean resistentes a múltiples fármacos, muestran resistencia al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos, por ejemplo, Taxol (véase Bollag, D. M., et al., "Epothilones, a new class of microtubulestabilizing agents with a Taxol-like mechanism of action", Cancer Research 55, 2325-33 (1995); y Bollag D.M., Exp. Opin. Invest. Drugs 6, 867-73 (1997); y

(iii): a pesar de que aparentemente comparten el mismo sitio de unión, o al menos un sitio de unión coincidente en gran parte presente en el microtúbulo, se ha demostrado que las epotilonas son activas contra una línea celular de carcinoma de ovario resistente a Taxol® con una \beta-tubulina alterada (véase Kowalski, R. J., et al., J. Biol. Chem. 272(4), 2534-2541 (1997)).

Debido a su impresionante perfil biológico, en la bibliografía aparecieron casi simultáneamente múltiples esfuerzos iniciales hacia la síntesis de epotilonas. Tres grupos describieron la síntesis total de la epotilona A, y al mismo tiempo también aparecieron dos síntesis totales de epotilona B. Además, apareció una gran cantidad de documentos que presentaban soluciones parciales a la síntesis de epotilonas. Desde estos estudios, se han sintetizado muchos derivados y se han ensayado sus perfiles biológicos.

Especialmente la epotilona B proporciona propiedades biológicas importantes que son ejemplares para otras epotilonas:

: La epotilona B es apropiada preferiblemente en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como tumores gastrointestinales, más preferiblemente (1) un tumor de colon y/o de recto (tumor colorrectal), especialmente si es refractario a un (que quiere decir al menos uno) representante de los agentes contra el cáncer de la clase taxano, en particular paclitaxel, y/o al menos un tratamiento convencional con otro agente quimioterapéutico, especialmente 5-fluorouracilo; (2) un tumor del tracto genitourinario, más preferiblemente un tumor de la próstata, incluyendo tumores primarios y metastásicos, especialmente si son refractarios al tratamiento con hormonas ("cáncer de próstata refractario a hormonas") y/o al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos convencionales; (3) un tumor epidermoide, más preferiblemente un tumor epidermoide de cabeza y cuello, más preferiblemente un tumor de boca; (4) un tumor de pulmón, más preferiblemente un tumor de pulmón macrocítico, especialmente cualquiera de estos tumores que sea refractario al tratamiento con uno o más de otros agentes quimioterapéuticos (especialmente debido a resistencia a múltiples fármacos), especialmente al tratamiento con un miembro de los agentes contra el cáncer de la clase taxano, en particular TAXOL®; o (5) un tumor de mama, más preferiblemente uno que sea resistente a múltiples fármacos, especialmente refractario al tratamiento con un miembro de los agentes contra el cáncer de la clase taxano, en particular TAXOL®; y en relación especialmente también con el tratamiento de un tumor de pulmón resistente a múltiples fármacos (preferiblemente un tumor de pulmón macrocítico), un tumor de mama resistente a múltiples fármacos, o un tumor epidermoide resistente a múltiples fármacos o, en un sentido más amplio de la invención, a un programa de tratamiento para el tratamiento de un tumor mencionado anteriormente o (en un sentido más amplio de la invención) cualquier otro tumor.

: La epotilona B se usa preferiblemente semanalmente o cada tres semanas; preferiblemente, en el caso del tratamiento semanal, la dosis está comprendida entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 6, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mg/m^{2}, más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 3 mg/m^{2}, incluso más preferiblemente entre 0,1 y 1,7 mg/m^{2}, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 1 mg/m^{2}; en el caso del tratamiento cada tres semanas (tratamiento cada tres semanas), la dosis está comprendida entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 18 mg/m^{2}, preferiblemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 15 mg/m^{2}, más preferiblemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 12 mg/m^{2}, incluso más preferiblemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 7,5 mg/m^{2}, aún más preferiblemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 5 mg/m^{2}, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 3,0 mg/m^{2}. Esta dosis se administra preferiblemente al ser humano por administración intravenosa (i.v.) durante un periodo de 2 a 180 min, preferiblemente de 2 a 120 min, más preferiblemente durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 min, y aún más preferiblemente durante un periodo de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 min, por ejemplo, durante aproximadamente 30 min.

Preferiblemente, especialmente en el caso de un tratamiento semanal, pueden ser necesarios periodos de reposo de más de una semana, más preferiblemente de dos a diez semanas, y más preferiblemente de tres a seis semanas después del tratamiento anterior, después de, por ejemplo, 3, 4, 6, 8, o más ciclos de tratamiento, dependiendo del estado del paciente, para permitir una recuperación suficiente del tratamiento anterior.

Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente un 0,00002 a aproximadamente un 95%, especialmente (por ejemplo, en el caso de diluciones de infusión que están listas para su uso) de un 0,0001 a un 0,02%, o (por ejemplo, en el caso de concentrados de infusión) de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 95%, preferiblemente de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 90% de ingrediente activo (en todos los casos, peso/peso). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar, por ejemplo, en forma de dosificación unitaria, tal como en forma de ampollas, viales, supositorios, grageas, comprimidos o cápsulas.

Se prefiere una formulación de infusión que comprende epotilona B y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable. El disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable usado en una formulación de acuerdo con la invención puede elegirse entre cualquiera de los disolventes orgánicos c onocidos en la técnica. Preferiblemente, el disolvente se selecciona entre alcohol, por ejemplo, etanol absoluto o mezclas etanol/agua, más preferiblemente etanol al 70%, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polipropilenglicol o N-metilpirrolidona, aún más preferiblemente polipropilenglicol o etanol al 70% o especialmente polietilenglicol 300.

La epotilona B puede estar presente preferiblemente en la formulación en una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/ml, y aún más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml (especialmente en concentrados de infusión).

Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas rutas para fabricar un intermedio para la síntesis de epotilona B y su predecesor, desoxiepotilona B.

A diferencia de la síntesis publicada por Nicolaou et al. (véase J. Am. Chem. Soc. 119, 7974-91 (1997)) para la síntesis de epotilona B, la nueva ruta es más convergente, es decir, se basa en tres fragmentos clave, en vez de dos, que tienen que ensamblarse para dar el producto final. La desventaja de la estrategia de dos fragmentos de la técnica anterior consiste en el hecho de que se requieren muchas más etapas para preparar el fragmento individual. Por lo tanto, la nueva síntesis ofrece grandes ventajas.

Descripción detallada de la invención

La invención se refiere a una ruta de síntesis total formal mediante un intermedio apropiado para la síntesis de epotilona B y análogos de la misma. El procedimiento usa macrolactonización para cerrar el anillo final y proporciona una estrategia especialmente convergente para obtener los bloques de construcción clave.

La invención también se refiere especialmente a la síntesis del aldehído 17 y del aldehído 18 (véase el esquema de reacción 2) a partir de ácido (+)-málico, que en gran parte no está relacionado con la síntesis publicada de estos compuestos y es mucho más práctica.

La invención también se refiere especialmente a procesos de fabricación de etilcetona 30, tanto por medio del éster 26 (esquema 4) como por medio de la acil sultama 31. El último compuesto se ha descrito en la bibliografía (véase Syniett (1997), 623). Sin embargo, si se sigue el procedimiento recomendado en esa publicación, se obtiene el enantiómero incorrecto (concretamente, el 3R-) en lugar del isómero deseado 31, que se requiere para la síntesis de epotilonas.

La invención también se refiere especialmente a la síntesis de 19 mediante una reacción de acoplamiento catalizada por Pd, que ofrece la gran ventaja de formación altamente selectiva de un enlace cis en el doble enlace que une los átomos de carbono 12 y 13 en la epotilona B, así como al intermedio 19. Este compuesto no se ha descrito previamente como un isómero de doble enlace homogéneo en el doble enlace C12-C13 de la epotilona B. Sorprendentemente, la reacción anterior es estereoselectiva sólo para el substituyente de metilo Z localizado en la fórmula de la epotilona B proporcionada en la introducción.

La invención se refiere especialmente a un método para la síntesis de un intermedio de la fórmula I

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en la que R es un resto heterociclilo y X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son, independientes entre sí, grupos protectores.

Después, el intermedio de la fórmula I puede usarse para la síntesis de epotilona B y análogos de la misma mediante diversas etapas que incluyen macrolactonización y epoxidación, usando métodos conocidos en la técnica, véase especialmente Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 7974-91 (1997). Si la etapa de epoxidación se omite (y, si están presentes, se escinden los grupos protectores), se puede sintetizar desoxiepotilona B, el análogo de epotilona B donde en lugar del anillo de oxirano está presente un doble enlace.

En la presente descripción, las definiciones generales usadas anteriormente y a continuación preferiblemente tienen el siguiente significado, si no se indica lo contrario:

Un resto heterociclilo R es preferiblemente un resto monocíclico con 5 o 6 átomos en el anillo, donde de 1 a 3, especialmente uno o dos átomos del anillo se reemplazan, cada uno, por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre; el resto heterocíclico puede estar sin substituir o substituido con uno o más substituyentes que están seleccionados independiente y preferiblemente entre el grupo compuesto por oxo, alquilo inferior, especialmente metilo, hidroxi-alquilo inferior, especialmente hidroximetilo, alquilmercapto inferior, especialmente metilmercapto, fenilmercapto, amino, mono- o di-alquilamino inferior, especialmente dimetilamino, halógeno-alquilo inferior, tal como fluorometilo, o aciloxi-alquilo inferior, tal como alcanoiloxi inferior-alquilo inferior, por ejemplo, 5-acetiloxi-pentilo o acetiloximetilo.

Más preferiblemente, el resto heterociclilo tiene una cualquiera de las fórmulas:

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en las que Rx es acilo, especialmente alcanoílo inferior, tal como acetilo;

Más preferiblemente, el resto R tiene la fórmula I

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Un grupo protector se selecciona especialmente entre el grupo que comprende un grupo protector de sililo, especialmente diaril-alquil inferior-sililo, tal como difenil-terc-butilsililo, o más preferiblemente tri-alquilsililo inferior, tal como terc-butildimetilsililo o trimetilsililo; alcanoilo inferior, tal como acetilo; benzoílo; alcoxicarbonilo inferior, tal como terc-butoxicarbonilo; tetrahidropiranilo; fenil-alcoxicarbonilo inferior, tal como benciloxicarbonilo; y 1-fenil-alquilo inferior sin substituir o substituido, tal como bencilo o p-metoxibencilo.

Los grupos protectores pueden estar presentes en cualquiera de los precursores e intermedios y deberían proteger los grupos funcionales afectados frente a reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. En ciertos casos, los grupos protectores pueden, además de esta protección, lograr un curso de las reacciones selectivo, típicamente estereoselectivo. Una característica de los grupos protectores es que se pueden retirar fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, típicamente por solvólisis, reducción, fotolisis o también por actividad enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. Los especialistas conocen o pueden establecer fácilmente qué grupos protectores son apropiados con las reacciones mencionadas anteriormente y en lo sucesivo.

La protección de grupos funcionales por tales grupos protectores, los grupos protectores en sí mismos, y sus reacciones de escisión se describen por ejemplo en trabajos de referencia convencionales tales como J. F. W. McOmie, "Protective Grupos in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene, "Protective Grupos in Organic Síntesis", Wiley, New York 1981, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4ª edicion, Volumen 15/I, Georg Thieme Vedag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

El prefijo "inferior" se refiere a que el resto respectivo preferiblemente tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono.

Alquilo inferior puede ser lineal o ramificado y especialmente es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo.

Halógeno es preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo.

Las etapas de proceso que componen el proceso de la invención y los aspectos preferidos del mismo pueden describirse preferiblemente como se indica a continuación:

Anteriormente y en lo sucesivo, las definiciones de los restos R, X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} tienen los significados proporcionados en la fórmula I, si no se indica lo contrario. Un resto X, cuando se menciona, se refiere a un grupo protector como se ha definido anteriormente (y puede, dependiendo de la posición exacta, corresponder a cualquiera de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} si es apropiado).

La secuencia de reacción comienza con un compuesto de la fórmula II

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en la que Y es el radical de ácido orgánico o inorgánico desprovisto de su hidrógeno disociable, por ejemplo, halógeno, especialmente cloro, y X es un grupo protector como se ha descrito anteriormente, especialmente bencilo; que se hace reaccionar con una oxazolidona de la fórmula III

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en la que Z' es un alquilo inferior, por ejemplo, isopropilo, o preferiblemente fenil-alquilo inferior, especialmente bencilo, en un disolvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de una base fuerte, especialmente bromuro de metilmagnesio, y después de una base de amina terciaria apropiada, tal como 4-di-metilaminopiridina; o preferiblemente de un alquiluro de metal alcalino, tal como n-butil-litio; a bajas temperaturas, por ejemplo, en el intervalo comprendido entre -80 y +10ºC, produciendo un compuesto de la fórmula IV,

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en la que X y Z' tienen los significados dados anteriormente; después se C-metila (IV), por ejemplo, con un halometano, especialmente yoduro de metilo, en presencia de una base fuerte, por ejemplo, hexametildisilazida sódica, para producir un compuesto de la fórmula V,

8

en la que X y Z' se definen como anteriormente; después, a partir de ese compuesto, un compuesto de la fórmula VI,

9

en la que X es como se ha definido anteriormente se libera por escisión reductora, por ejemplo, por reacción con un hidruro complejo, tal como hidruro de litio y aluminio; después, se introduce un grupo protector X' seleccionado entre los grupos protectores mencionados anteriormente para X_{1} a X_{4}, pero diferentes de X en la fórmula VI, preferiblemente terc-butil-dimetilsililo, en el grupo hidroxi libre que permite que el grupo protector X en el compuesto de la fórmula VI pueda retirarse por escisión sin afectar al grupo protector recién introducido, por ejemplo, por reacción con un halogenuro de alquilsililo, tal como cloruro de terc-butildimetilsililo, para producir un compuesto bis-protegido de la fórmula VII,

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con X y X' como se han descrito anteriormente; después, a partir de este compuesto se retira por escisión el grupo protector X, preferiblemente bencilo, en condiciones apropiadas, por ejemplo, por hidrogenolisis de transferencia catalítica, reacción con 4,4'-di-terc-butil-bifenilo de litio o por hidrogenación catalítica, para producir un compuesto de la fórmula VIII,

11

con X' como se ha definido para el compuesto de la fórmula VII; después, este compuesto VIII se hace reaccionar con un halogenuro de un ácido sulfónico orgánico para producir el correspondiente éster de ácido sulfónico de la fórmula IX,

12

en la que Q es sulfonilo orgánico, especialmente alcanosulfonilo, tal como metanosulfonilo, y después se hace reaccionar este éster de sulfonilo con un yoduro metálico, especialmente yoduro sódico, para producir el correspondiente compuesto yoduro de la fórmula X,

13

con X' como se ha definido anteriormente.

Esta es la síntesis de uno de tres intermedios para la síntesis convergente.

Independientemente de esta secuencia de reacciones,

a) un compuesto de la fórmula XI,

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en la que R es como se ha descrito en la fórmula I y Hal es halógeno, especialmente cloro, se hace reaccionar con un fosfito de tri-alquilo, especialmente fosfito de trietilo, para producir un compuesto fosfonato de la fórmula XII,

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en la que R es como se ha definido en la fórmula I y cada A es alquilo, especialmente etilo.

Independientemente, se hace reaccionar (5S)-(2,2-ciclohexilideno)-4-oxo-1,3-dioxolano (sintetizado a partir de ácido L-(-)-málico, véase Hanessian et al., J. Orgn. Chem. 58, 7768-81 (1993)) con un complejo de BH_{3}-Me_{2}S y B(OCH_{3})_{3} y metanolpara producir 3(S)-dihidro-3-hidroxi-2(3H)-furanona (compuesto 11 en el esquema de reacción 2 mostrado más adelante); que después se protege mediante la introducción de un grupo protector X_{4}, especialmente usando un halogenuro de alquilsililo inferior, tal como cloruro de terc-butildimetilsililo, para producir un compuesto de la fórmula XIII,

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en la que X_{4} es un grupo protector, especialmente terc-butildimetilsililo; después se hace reaccionar el compuesto de la fórmula XIII con un metilo metálico o un derivado de metilo metálico, especialmente metilo de litio, al nuevo compuesto de la fórmula XIV,

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en la que X_{4} es como se ha definido en la fórmula XIII; se hace reaccionar el compuesto de la fórmula XIV con un reactivo adicional capaz de introducir un grupo protector, especialmente un halogenuro de alquilsililo, tal como cloruro de terc-butildimetilsililo, produciendo un compuesto de la fórmula XV,

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en la que X y X_{4} son un grupo protector, especialmente terc-butildimetilsililo, compuesto que después se hace reaccionar con un compuesto fosfonato de la fórmula XII proporcionada anteriormente en presencia de una base fuerte, especialmente n-butillitio, produciendo un compuesto de la fórmula XVII,

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en la que X y X_{4} son como se han definido en la fórmula XIII y R es como se ha definido en la fórmula I; después, el compuesto de la fórmula XVII se desprotege parcialmente en condiciones apropiadas (por ejemplo, si X es terc-butildimetilsililo, mediante el uso de un ácido fluorhídrico acuoso) para dar un compuesto de la fórmula XVIII,

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en la que los restos X_{4} y R son como se han definido en la fórmula XVII; el compuesto de la fórmula XVIII se oxida selectivamente, por ejemplo, usando dimetilsulfóxido y cloruro de oxalilo en diclorometano, para dar el correspondiente aldehído de la fórmula XIX,

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en la que R y X_{4} son como se han definido en la fórmula XVII, que después se convierte, mediante la reacción con una base fuerte, especialmente n-butillitio, y yodo en presencia de yoduro de trifenilfosfonio (con aislamiento del yoduro de yodoetilfosfonio o en una síntesis de una etapa), y la posterior adición de una base diferente o la misma que la usada anteriormente, especialmente hexametildisilazida sódica, en un compuesto de la fórmula XX,

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(siendo esta reacción altamente específica produciendo principalmente o solamente el compuesto-cis) en la que R y X_{4} son como se han definido en la fórmula XVII.

Esta secuencia de reacción permite la introducción de una amplia diversidad de restos heterocíclos R y de esta forma proporciona una nueva forma importante para sintetizar análogos de epotilona B y desoxiepotilona B, donde R tiene uno de los significados distintos de 2-metiltiazolilo dados anteriormente en la fórmula (I).

La secuencia de reacciones entre XIII a XV, especialmente la reacción de XIII a XIV y la reacción de XIV a XV, así como la secuencia global que lleva de ácido L-málico a XX (como se describe en los ejemplos), son nuevas y forman una parte especial de la invención.

Los compuestos de la fórmulas XIV (especialmente el compuesto 13 en el esquema 2), XVII (si R es distinto de 2-metiltiazol-4-ilo y X_{4} es distinto de terc-butildimetilsililo) (especialmente 15 en el esquema 2), XVIII (si R es otro distinto de 2-metiltiazol-4-ilo y X_{4} es otro distinto de terc-butildimetilsililo) (especialmente 16 en el esquema 2), el compuesto de la fórmula XX si R es distinto de 2-metiltiazol-4-ilo, y el compuesto 18 en el esquema 2, son nuevos y también son parte de la invención.

El compuesto de la fórmula XX es el segundo de los tres intermedios para la síntesis convergente.

El tercer intermedio para la síntesis convergente se produce preferiblemente por una de las dos vías (a) y (b) descritas a continuación:

(a) (véase también el esquema 4) Se hace reaccionar dietilcetona en presencia de polvo de cinc (activado, por ejemplo, con 1,2-dibromoetano) en presencia de B(OCH_{3})_{3} con 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (Fluka, Buchs, Schweiz) para dar el 2,2-dimetil-3-etil-3-hidroxipentanoato de etilo 22, que después se hace reaccionar con un agente deshidratante, especialmente pentóxido de fósforo, para dar (E)-2,2-dimetil-2-etil-3-pentenoato de etilo 23; que después se hace reaccionar en presencia de un hidruro complejo apropiado, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, para dar el E-2,2-dimetil-3-etil-3-penten-1-ol 24; después, éste se oxida con un oxidante apropiado, por ejemplo, dimetilsulfóxido en diclorometano y cloruro de oxalilo para dar el (E)-2,2-dimetil-3-etil-3-pentenal 25, que después se hace reaccionar con acetato de (S)-(-)-2-hidroxi-1,2,2-trifenilo (FLUKA) en presencia de una base fuerte, por ejemplo diisopropilamida de Li, para dar el (1S)-2,2,1-trifenil-2-hidroxietil-(3S,E)-4,4-dimetil-5-etil-3-hidroxi-5-heptenoato 26; este compuesto se transforma, mediante la reacción con un hidruro complejo apropiado, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, en el (S)-(E)-4,4-dimetil-5-etil-5-hepten-1,3-diol 28, que después se convierte, mediante la reacción con una acetona en presencia de sulfato de cobre anhidro, un ácido orgánico fuerte, por ejemplo, ácido p-tolueno sulfónico y una base de nitrógeno terciaria, por ejemplo, piridina, para dar el (S)-(E)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-ilo)-3-etil-2-metil-pent-3-eno 29; este compuesto después se convierte en el tercer intermedio para la síntesis convergente, la etilcetona (S)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-2-metil-pentan-3-ona 30 by ozonolisis.

(b) (véase el esquema 3) Como alternativa, puede obtenerse 30 ventajosamente mediante la reacción de (2R)-N-acetilbornan-10,2-sultama (véase Tetrahedron Lett. 33, 2439 (1992)) en presencia de un triflato de dialquilborano o cloruro de dialquilborano, especialmente triflato de dietilborano (que puede, pero no tiene que, generarse in situ a partir de trietilborano y CF_{3}SO_{3}H) y la posterior adición de una base de nitrógeno terciaria, por ejemplo, diisopropiletilamina, con 2,2-dimetil-3oxo-pentanal (véase J. Am. Chem. Soc. 119, 7974 (1997)) que conduce al producto de sultama 31, que después se hace reaccionar, en presencia de una base de nitrógeno terciaria, tal como 2,6-lutidina, con un reactivo apropiado para la introducción de un grupo protector, por ejemplo, un halogenuro de alquilsililo, especialmente triflato de terc-butildimetilsililo, para dar un compuesto de la fórmula XXI

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en la que X es un grupo protector, especialmente terc-butildimetilsililo (especialmente el compuesto 32); después el compuesto de la fórmula XXI se convierte en el correspondiente ácido libre de la fórmula XXII mediante la reacción con una base acuosa apropiada, por ejemplo, LiOH, NaOH, KOH, o LiOOH, especialmente con LiOOH

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en la que X es como se ha definido en la fórmula XXI (especialmente el compuesto 33); después, el compuesto de la fórmula XXII se reduce para dar el correspondiente alcohol de la fórmula XXIII

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en la que X es como se ha definido en la fórmula XXI (especialmente el compuesto 34), mediante la reacción, por ejemplo, con borano/sulfuro de dimetilo, y finalmente este compuesto se desprotege y se transforma en el compuesto 30 mediante la reacción en acetona/ácido, tal como en acetona/ácido trifluoroacético.

De esta forma se prepara el tercer intermedio para la síntesis convergente del compuesto de la fórmula I.

En una etapa posterior, primero los dos intermedios de las fórmulas X y XX (preferiblemente los compuestos 8 y 18 en el esquema 5) se unen mediante la reacción del compuesto de la fórmula X con una suspensión del par Zn/Cu en polvo en presencia de un activador, por ejemplo, 1,2-dibromoetano, en presencia de halotrialquilsilano, tal como clorotrimetilsilano (si es necesario con la adición de trifluorometanosulfonato) y cantidades catalíticas de acetato de mercurio(II) para completar la primera parte de la reacción, y después se realiza la adición de XX y un complejo Pd(O) para producir un compuesto de la fórmula XXIV,

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en la que cada uno de X y X_{4} es un grupo protector, especialmente terc-butildimetilsililo, y R es como se ha definido en la fórmula I; la ventaja de este acoplamiento es que produce el isómero-cis del compuesto de la fórmula XXIV con un alto rendimiento y la estereoespecificidad del compuesto de la fórmula XIV después se desprotege selectivamente, por ejemplo, (en el caso de que X = alquilsililo, especialmente terc-butil-dimetilsililo) con ácido canforsulfónico, para dar un compuesto de la fórmula XXV,

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en la que X_{4} y R son como se han definido en la fórmula XXIV; después, el compuesto de la fórmula XXV se oxida con un agente oxidante apropiado, por ejemplo, peryodinano de Dess-Martin, para dar el correspondiente aldehído de la fórmula XXVI

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en la que X_{4} y R son como se han definido en la fórmula XXIV.

Los compuestos de la fórmulas XXIV y XXV en su forma isomérica cis esencialmente pura (especialmente si R es distinto de 2-metiltiazolilo) son nuevos y también parte de la invención, así como la reacción de acoplamiento de los compuestos de la fórmulas X y XX al compuesto de la fórmula XXIV.

El tercer intermedio de la síntesis convergente, el compuesto 30, después se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula XXVI (preferiblemente el compuesto 21) en una reacción aldólica, preferiblemente por reacción en presencia de diisopropilamida de litio (LDA) que primero se hace reaccionar con el compuesto 30, seguido de la adición del compuesto de la fórmula XXVI, dando como resultado un compuesto de la fórmula XXVII,

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en la que X_{4} y R son como se han definido en la fórmula I; después, el compuesto de la fórmula XXVII se desprotege con la retirada del resto acetal, por ejemplo, usando p-toluenosulfonato de piridinio, produciendo un compuesto de la fórmula XXVIII,

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en la que X_{4} y R son como se han definido en la fórmula I; finalmente, el compuesto de la fórmula I se obtiene mediante la introducción de grupos protectores X_{1}, X_{2} y X_{3} con reactivos apropiados, por ejemplo, halogenuros de alquilsililo o trifluorometanosulfonatos de alquilsililo, especialmente dimetilsililtrifluorometanosulfonato de terc-butilo, en presencia de una base de nitrógeno terciaria apropiada, tal como 2,6-lutidina.

El compuesto de la fórmula XXIV, especialmente cuando R es distinto de 2-metiltiazol-4-ilo, también es parte de la invención.

Todas las reacciones se realizan en disolventes apropiados, a temperaturas apropiadas y, si es necesario, en una atmósfera de gas inerte, tal como argón o nitrógeno.

Los especialistas en la técnica entenderán que las condiciones de reacción dadas anteriormente pueden reemplazarse por condiciones de reacción análogas que en principio son conocidas en la técnica. Además, los especialistas en la técnica podrán seleccionar las condiciones de reacción específicas apropiadas para las etapas de reacción proporcionadas anteriormente y a continuación cuando las reacciones están descritas en este documento de forma general.

Las reacciones dadas anteriormente preferiblemente se llevan a cabo en condiciones análogas a las facilitadas en los ejemplos.

La invención se refiere más especialmente a las secuencias de reacción anteriores en las que se usan los intermedios y aductos respectivos mencionados en los ejemplos en lugar de la fórmula general II presentada anteriormente.

Los materiales de partida son conocidos, se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos, están disponibles en el mercado o se pueden sintetizar de manera análoga a los materiales proporcionados a continuación en los ejemplos.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención.

Las temperaturas están dadas en grados centígrados (ºC). Las abreviaturas usadas tienen el siguiente significado:

h	hora(s)
min	minuto(s)
p.f.	punto de fusión
PM	peso molecular
MS	espectroscopía de masas
NaHMDS	hexametildisilazida sódica
RMN	resonancia magnética nuclear
OTBDMS	terc-butil-dimetilsililoxi
Pd(PPh_{3})_{4}	tetraquis-(trifenilfosfina) paladio
PPTS	p-toluenosulfonato de piridinio
t.a.	temperatura ambiente
TBDMSO	terc-butil-dimetilsililoxi
THF	tetrahidrofurano
tlc	cromatografía en capa fina (Polygram SIL G/UV, Macherey \textamp Nagel, Düren, FRG)

Cuando no se proporcionan los datos físicos, el compuesto respectivo se usa directamente en la siguiente etapa de reacción.

La cromatografía ultrarrápida se realiza en columnas de gel de sílice (Kieselgel 60 (0,035-0,07 mm), Fluka, Buchs, Schweiz).

1) Fragmento "C5" (Esquema 1) a) Cloruro de 5-benciloxipentanoílo 1

Se añade gota a gota cloruro de oxalilo (1,49 ml, 17,06 mmol, 1,5 equiv) en una atmósfera de nitrógeno a una solución de 2,368 g (11,37 mmol) de ácido 5-benciloxipentanoico [L. Börjesson et al., J. Org. Chem. 60, 2989-2999 (1995)] en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agita durante 90 min a t.a. y 15 min a 40ºC. La retirada del disolvente al vacío da 2.425 g (94%) de cloruro de 5-bencil-oxipentanoílo 1 en forma de un aceite incoloro. ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 171,3; 137,4; 128,7; 128,5; 128,3; 69,4; 46,2; 29,8; 22,3; 19,1.

b) (S)-3-(5-Benciloxi-1-oxopentil)-4-(metiletil)-2-oxazolidinona 2a (Z = isopropilo en el esquema 1)

Se añaden gota a gota 9,6 ml (28,8 mmol, 1,2 equiv.) de una solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en THF) a una solución de (S)-4-metiletil-2-oxazolidinona (3,100 g, 24,0 mmol) en THF (60 ml) a 0ºC durante 15 min. La mezcla se agita durante 15 min a 0ºC. Se añade 4-dimetilaminopiridina (59 mg, 0,48 mmol, 0,02 equiv) y la mezcla se enfría a -78ºC. Se añade lentamente una solución de cloruro de 5-bencil-oxipentanoílo 1 (6,625 g, 29,22 mmol, 1,22 equiv.) en THF (20 ml) durante 30 min. La mezcla se agita durante 15 min a -78ºC y después durante 30 min a 0ºC. Se añade una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (40 ml) con agitación. La fase orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con éter dietílico (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 2:1) da el (S)-3-(5-benciloxi-1-oxopentil)4-(metiletil)-2-oxazolidinona 2 (5,602 g, 73%) en forma de un aceite incoloro que cristaliza tras un periodo de reposo en frío. La recristalización en pentano/éter dietílico produce cristales incoloros, p.f. 133ºC. ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 173,0; 154,0; 138,5; 128,3; 127,6; 127,4; 72,8; 69,9; 63,3; 58,3; 35,2; 29,0; 28,3; 21,1; 17,9; 14,6.

c) 3-(5-Benciloxi-2S-metil-1-oxopentil)-4S-(metiletil)-2-oxazolidinona 3a (Z = isopropilo en el esquema 1)

A 10,1 ml (10,1 mmol, 1,1 equiv) de una solución de hexametildisilazida sódica (NaHMDS, 1,0 M en THF) a -78ºC se le añade gota a gota una solución de la (S)-3-(5-benciloxi-1-oxopentil)-4-(metiletil)-2-oxazolidinona 2 (2,928 g, 9,17 mmol) en 10 ml de THF. La mezcla se agita durante 1 h a -78ºC. Se añade gota a gota una solución de yodometano (2,9 ml) en 12,0 ml de THF. La mezcla se agita durante 8 h a -78ºC. Se añade una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (40 ml) con agitación. La fase orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con éter dietílico (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La purificación del residuo (proporción de los productos de alquilación diastereoméricos aproximadamente 10:1) por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 2:1) da 3-(5-benciloxi-2S-metil-1-oxopentil)-4S-(metiletil)-2-oxazolidinona 3 (2,142 g, 70%) en forma de un aceite incoloro (mezcla 3:1 de 3a y su diastereómero 2R). ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 176,9; 153,6; 138,5; 128,3; 127,5; 127,4; 72,8; 70,2; 63,1; 58,4; 37,5; 29,7; 28,4; 27,4; 18,0; 17,9; 14,6.

d) (S)-5-Benciloxi-2-metil-pentan-1-ol 4

Se añade hidruro de litio y aluminio (235 mg, 6,19 mmol, 1,0 equiv) en porciones durante 45 min a 0ºC a una solución de 2,064 g (6,19 mmol) de 3-(5-benciloxi-2S-metil-1-oxopentil)-4S-(metiletil)-2-oxazolidinona 3 en 35 ml de éter dietílico absoluto. La mezcla se agita a 0ºC durante 15 min y se analiza por tlc. Si aún puede detectarse material de partida, se continúa la adición de hidruro de litio y aluminio hasta que se complete la reacción. Posteriormente, a la mezcla de reacción se le añaden 235 \mul de agua, 235 \mul de una solución acuosa de hidróxido sódico (15%) y 610 \mul de agua (o los volúmenes correspondientes a la cantidad de hidruro de litio y aluminio añadida, respectivamente). La mezcla se agita hasta que se completa la precipitación de un sólido blanco y se filtra a través de una pequeña capa de celite. El filtrado se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 1:1) da el (S)-5-benciloxi-2-metil-pentan-1-ol 4 (1,160 g, 90%) en forma de un aceite incoloro. ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 138,5; 128,3: 127,6; 127,5; 72,9; 70,6; 68,1; 35,5; 29,5; 27,1; 16,5.

Como alternativa (usando Z = bencilo en el esquema de reacción 1), 4 se puede sintetizar como se indica a continuación:

b*) 4(S)-(Bencil)-3-(5-benciloxi-1-oxopentil)-2-oxazolidinona 2a (Z = isopropilo en el esquema 1)

A una solución de 2,03 g de 4-(S)-bencil-oxazolidin-2-ona en 30 ml de THF a -78º se le añaden 7,23 ml de una solución 1,6 M de n-BuLi en hexano durante un periodo de 10 min. Después, a esta solución se le añaden 2,86 g de cloruro de 5-benciloxipentanoílo 1 a la misma temperatura y la mezcla se agita a -78º durante 30 min. Después de ese tiempo la reacción se interrumpe por la adición de 10 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado, el THF se retira por evaporación, el residuo se diluye con diclorometano/agua y la capa orgánica se retira por separación. La solución acuosa se extrae tres veces con 30 ml de diclorometano, respectivamente, y los extractos orgánicos combinados se lavan con 50 ml de NaOH 1 N (una vez) y 50 ml de salmuera (una vez). Después del secado sobre MgSO_{4} y de la evaporación del disolvente, el residuo se purifica por FC en 1/1 de hexano/éter para dar 3,76 g de 2b en forma de un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 7,35-7,15 m (10H); 4,65 m (1H); 4,5 s (2H); 4,15 d (2H); 3,5 t (2H); 3,25 dd (1H); 3,25 dd (1H); 2,95 m (2H); 2,7 dd (1H); 1,90-1,45 m (4H).

c*) 4S-(Bencil)-3-(5-benciloxi-2S-metil-1-oxopentil)-2-oxazolidinona 3b (Z = bencilo en el esquema 1)

Todas las etapas no-acuosas se realizan en una atmósfera de argón. A 690 ml de una solución 1 M de NaHMDS en THF a -75º se les añade gota a gota una solución de 205 g del compuesto 2b en 800 ml de THF. Después de la finalización de la adición (aprox. 2h), la solución se agita durante 30 min más a -70º, tiempo después del cual se añade gota a gota una solución de 198 ml de yoduro de metilo en 800 ml de THF a la misma temperatura (aprox. 45 min). La mezcla después se agita a -70º durante 75 min, se retira el baño de refrigeración y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. Después de la adición de 300 ml de THF/agua 1/1 seguido de 250 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado, la capa orgánica se separa y la solución acuosa restante se extrae tres veces con 300 ml de t-butil-metil éter cada una. Los extractos orgánicos combinados se evaporan a sequedad y el residuo se purifica por FC en t-butil-metiléter/hexano 1/1 para producir una mezcla de diastereoisómeros aprox. 11/1. La recristalización de este material en acetato de etilo/hexano (aprox. 1/10) dio 98,5 g de 3a, que era diastereoméricamente puro. P.f. 51,5-53,3ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 7,5-7,15 m (10H); 4,65 m (1H); 4,45 s (2H); 4,1 m (2H); 3,75 m (1H); 3,45 m (2H); 3,25 dd (1H); 2,75 dd (1H); 1,90-1,45 m (4H); 1,20 d (3H).

d*) (S)-5-Benciloxi-2-metil-pentan-1-ol 4:

Se añaden 150 ml de una solución 1M de LiAlH_{4} en THF a 5º durante un periodo de 20 min a una solución de 67,5 g del compuesto 3b en 700 ml de THF seco. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se inactiva por la adición de 17 ml de THF/agua 10/7 seguido de 6,5 ml de NaOH 4 N y 15 ml de agua. El precipitado resultante se retira por filtración, el residuo se lava con 250 ml de THF y el filtrado se evapora. El residuo después se disuelve de nuevo en 250 ml de acetato de etilo y esta solución se extrae con 200 ml de cada uno de agua, NaOH 1N, agua, HCl 1N, y agua seguido de 300 ml de salmuera. El disolvente se evapora y el residuo se co-evapora tres veces con 100 ml de tolueno. La destilación al vacío del residuo a 0,69 Torr dio 26 g de 4a en forma de un aceite incoloro (p.e. 105º). MS (C_{13}H_{20}O_{2}; 208,3): 209 [M+H]. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 7,35-7,25 m (5H); 4,5 s (2H); 3,45 m (4H); 1,8-1,4 m (3H); 1,2 m (1H); 0,95 d (3H).

Proceso adicional después de cualquiera de las 2 variantes para la síntesis del compuesto 4:

e) (S)-1-Benciloxi-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-pentano 5

Se añaden imidazol (1,230 g, 18,06 mmol, 2,6 equiv) y cloruro de terc-butil-dimetilsililo (1,230 g, 9,03 mmol, 1,3 equiv) a una solución de (S)-5-benciloxi-2-metil-pentan-1-ol 4 (1,447 g, 6,95 mmol) en dimetilformamida (5,5 ml). La mezcla se agita durante 1 h a 40ºC. La purificación de la mezcla de reacción por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 20:1) produce (S)-1-benciloxi-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-pentano 5 (1,985 g, 89%) en forma de un aceite incoloro (la mezcla de reacción se vierte directamente sin tratamiento acuoso en una columna de cromatografía ultrarrápida que se pre-humedece con el eluyente). ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 138,7; 128,3; 127,5; 127,4; 72,8; 70,8; 68,2; 35,6; 29,6; 27,2; 25,9; 18,3; 16,6; -5,4.

f) (S)-5-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-metil-pentan-1-ol 6

Son posibles tres variantes (i), (ii) o (iii):

(i) Protocolo de Hidrogenolisis de Transferencia Catalítica

Se añaden 48,5 mg de Pd(OH)_{2} en carbón activado (20%) (catalizador de Pearlman) a una solución de (S)-1-benciloxi-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-pentano 5 (485 mg, 1,5 mmol) en 12,0 ml de etanol absoluto y 6,0 ml de ciclohexeno. La mezcla se calienta a reflujo hasta que la reacción se completa (seguimiento por tlc). Si después de 8 h aún se puede detectar material de partida, se añade algo de catalizador y se continúa calentando a reflujo hasta que la reacción se completa. Después de enfriar a temperatura ambiente el catalizador se retira por filtración. El filtrado se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 5:1) produce (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)4-metil-pentan-1-ol 6 (565 mg, 97%) en forma de un aceite incoloro.

(ii) Desbencilación con 4,4'-di-terc-butil-bifenil litio (LiDTBBP)

Preparación de solución de LiDTBBP: Con agitación, se añade 4,4'-di-terc-butil bifenilo (3,6 g) en una atmósfera de argón a una suspensión de litio (30% en aceite mineral) en THF (30 ml) a 0ºC. La agitación se continúa durante 2 h a t.a. La solución verde oscuro resultante se añade gota a gota a una solución de (S)-1-benciloxi-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-pentano 5 (673 mg, 2,09 mmol) en 10 ml de THF a -78ºC, hasta que el color de la mezcla permanece verde (o hasta que el análisis por tlc muestra que la reacción se ha completado, respectivamente). Se añade una solución de NH_{4}Cl acuosa saturada (10 ml) con agitación. La fase orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 5:1) produce (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-pentan-1-ol 6 (471 mg, 97%) en forma de un aceite incoloro. ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 68,29; 63,36; 35,57; 30,24; 29,25; 25,98; 18,38; 16,77; -5,34.

(iii) Hidrogenación catalítica

Se hidrogenan 102 g del compuesto 5 en 1800 ml de etanol/ciclohexano 2/1 sobre Pd al 10%-C (10 g) a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 16h. Después de la retirada del catalizador por filtración, los disolventes se evaporan y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice en hexano/acetato de etilo 6/1\rightarrow1/1 para producir 72 g de 6.

g) (S)-1-Metanosulfoniloxi-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-pentano 7

Se añade trietil amina (413 \mul, 3,09 mmol, 1,53 equiv) y cloruro de metanosulfonilo (212 Ul, 2,73 mmol, 1,35 equiv) a una solución de (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-pentan-1-ol 6 (471 mg, 2,03 mmol) en 6,5 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante 15 min a 0ºC, se diluye con éter dietílico (30 ml), se lava con agua (5 ml), ácido clorhídrico 1,0 M (5 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml), y salmuera (5 ml). La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío. Se obtiene (S)-1-metanosulfoniloxi-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-pentano 7 (472 mg, 99%) en forma de un aceite incoloro. ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 70,44; 67,98; 37,41; 35,31; 28,99; 26,80; 25,95; 18,34; 16,56; -5,37, -5,38 (-SiMe_{2}tBu).

Esquema 1

31

h) (S)-1-Yodo-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-pentano 8

Se añade yoduro sódico anhidro (600 mg, 4,0 mmol, 2 equiv) a una solución de (S)-1-metanosulfoniloxi-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-pentano 7 (622 mg, 2,0 mmol) en 3,0 ml de acetona absoluta. La mezcla se agita durante 2 h a 50ºC. Se añaden 10 ml de una mezcla de salmuera y agua (1:1), y la mezcla se extrae con éter dietílico (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 20:1) produce (S)-1-yodo-5-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metilo-pentano 8 (647 mg, 94%) en forma de un aceite incoloro. FG 342,34; ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 68,1, 35,1, 34,3, 31,3, 26,0, 16,7, 7,4, -5,3.

2) El Segmento Tiazol (Esquema 2) a) 4-Clorometil-2-metiltiazol 9

Se añade gota a gota una solución de tioacetamida (3,757 g, 50 mmol) a una solución saturada de 1,3-dicloroacetona (6,683 g, 50 mmol) en acetona. Después de unos pocos minutos, precipita un sólido cristalino (la reacción puede iniciarse o acelerarse por inmersión del matraz de reacción en un baño de ultrasonidos durante unos pocos segundos). Para complete la cristalización, el matraz de reacción se deja en reposo durante una noche a t.a. La suspensión resultante se filtra a través de un filtro de succión. El sólido se lava con unos pocos ml de acetona. Se calienta a reflujo una solución del sólido en etanol (40 ml) durante 3 h. Después de enfriar la mezcla a t.a. el disolvente se retira al vacío. Se añade una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml), y la mezcla se extrae con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. Después de completar la evaporación del disolvente se obtiene 4-clorometil-2-metiltiazol 9 (7,138 g, 97%) en forma de un aceite amarillo pálido. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta(ppm) = 7,14 (s, 1H, H-5); 4,65 (s, 2H, -CH_{2}Cl); 2,72 (s, 3H, -CH_{3}); ^{13}C-RMN (100 MHZ, CDCl_{3}): \delta(ppm) = 166,9; 151,6; 116,9; 40,7; 19,1.

Precaución: La reacción es fuertemente exotérmica y puede no tener lugar inmediatamente después del inicio de la adición de la tioacetamida. El comienzo de la reacción puede retrasarse hasta el punto donde toda la tioacetamida ya se ha añadido, dando como resultado una expansión vigorosa e incontrolada de la mezcla de reacción. Por lo tanto se aconseja añadir la tioacetamida a 50ºC. Si la reacción no se ha iniciado después de la adición del 10% de la cantidad prevista de tioacetamida, debería pararse la adición y sólo continuar después del inicio de la reacción.

b) Dietil-(2-metiltiazol-4-il)-metanofosfonato 10

Se agita una mezcla de 4-clorometil-2-metiltiazol 9 (3,691 g, 25 mmol) y fosfito de trietilo (6,64 ml, 50 mmol) durante 6 h a 160ºC. El exceso de fosfito de trietilo se retira por destilación en una bomba de aceite al vacío (4 mm). La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol/éter dietílico 19:1) produce dietil-(2-metiltiazol-4-il)-metanofosfonato 10 (5,066 g, 82%) en forma de un aceite incoloro. Como alternativa, el producto puede aislarse por destilación a alto vacío (p.e. 110ºC/0,25 mm) junto con algo de material de partida 9 (p.e. 70ºC/2 mm). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta = 164,3; 153,1; 142,2; 131,4; 125,7; 118,8; 114,9; 78,7; 68,3; 35,7; 34,6; 32,9; 27,8; 27,1; 25,9; 19,2; 18,3; 18,2; 16,7; 13,9; -4,7; 4,9; -5,4.

c) (3S)-Dihidro-3-hidroxi-2(3H)-furanona [(S)-2-Hidroxi-\gamma-butirolactona] 11

Se añade gota a gota mediante una jeringa una solución de ácido (5S)-(2,2-ciclohexiliden-4-oxo-1,3-dioxolan-5-il)acético [sintetizado a partir de ácido L-(-) málico, véase S. Hanessian et al., J. Org. Chem. 58, 7768-7781 (1993)] (15,04 g, 70,2 mmol) en 70 ml de THF seco a una mezcla de complejo de BH_{3} 2 M-DMS (100 ml, 200,0 mmol) y B(OCH_{3})_{3} (24,2 ml, 200,0 mmol) en 175 ml de THF seco enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente, se enfría hasta 0ºC, y se añaden gota a gota mediante una jeringa 70 ml de MeOH. La mezcla se agita durante 1 h, y el disolvente se retira a presión reducida para dar un aceite denso. Este proceso se repite dos veces con MeOH (105 ml) para dar un aceite incoloro. El producto bruto (una mezcla de 11 y (5S)-(2-hidroxietil)-2,2-ciclohexiliden-1,3-dioxolan-4-ona) se disuelve en 175 ml de diclorometano. Se añade ácido p-toluenosulfónico (1,335 g, 7,02 mmol, 0,1 equiv.) y la mezcla se agita durante 24 h a t.a. Se añade trietil amina (980 \mul) y la mezcla se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (éter dietílico) da (3S)-dihidro-3-hidroxi-2(3H)-furanona 11 (5,160 g, 72%) en forma de un aceite incoloro. ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta(ppm) = 178,2; 67,4; 65,2; 30,8.

d) (S)-2-(terc-Butildimetilsililoxi)-g-butirolactona 12

Se añaden imidazol (241 mg, 3,54 mmol, 2,2 equiv) y cloruro de terc-butil-dimetilsililo (267 mg, 1,77 mmol, 1,1 equiv) a una solución de (3S)-dihidro-3-hidroxi-2(3H)-furanona 11 (164 mg, 1,61 mmol) en dimetilformamida (1,5 ml). La mezcla se agita durante 24 h a t.a. La purificación de la mezcla de reacción por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 10:1) produce (S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-\gamma-butirolactona 12 (321 mg, 93%) en forma de un aceite incoloro. [\alpha]_{D}^{20} = -31,7; [\alpha]_{546}^{20} = -37,4 (c = 0,86, CHCl_{3}); ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta(ppm) = 175,8; 68,2; 64,7; 32,3; 25,6; 18,2; -4,8; -5,3.

e) (3S)-3-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-hidroxi-2-metil-tetrahidrofurano 13

Se añade gota a gota metillitio (670 \mul [1,11 mmol, 1,1 equiv] de una solución 1,65 M en éter dietílico) a una solución agitada de (S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-\gamma-butirolactona 12 (218 mg, 1,01 mmol) en THF (4,0 ml) enfriada hasta -78ºC. Después de la agitación a -78ºC durante 3 h, la reacción se interrumpe por la adición de acético ácido glacial (72 \mul, 1,26 mmol, 1,25 equiv). Se añaden éter dietílico (20 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml). Después de la agitación durante 5 min, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con éter dietílico (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. Se obtiene (3S)-3-(terc- utildimetilsililoxi)-2-hidroxi-2-metil-tetrahidrofurano 13 (235 mg, 93%) bruto en forma de un sólido cristalino incoloro (mezcla de diastereómeros) que se usa para la síntesis de (S)-3,5-di-(terc-butildimetilsililoxi)-pentan-2-ona 14 sin purificación adicional.

f) (S)-3,5-Di-(terc-Butildimetilsililoxi)-pentan-2-ona 14

Se añaden imidazol (125 mg, 1,84 mmol, 2,2 equiv) y cloruro de terc-butil-dimetilsililo (139 mg, 0,92 mmol, 1,1 equiv) a una solución de (3S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-2-hidroxi-2-metil-tetrahidrofurano 13 (194 mg, 0,83 mmol) en dimetilformamida (800 \mul). La mezcla se agita durante 24 h a t.a. La purificación de la mezcla de reacción por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 20:1) produce (S)-3,5-di-(terc-butildimetilsililoxi)pentan-2-ona 14 (226 mg, 78%) en forma de un aceite incoloro. [\alpha]_{D}^{20} = -11,8; [\alpha]_{546}^{20} = -14,1 (c = 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta(ppm) = 4,16 (dd, 1H); 3,8-3,5 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 1,9-1,7 (m, 2H); 0,92 (s, 9H); 0,88 (s, 2H); 0,06 (s, 6H); 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).

g) (S,4E)-1,3-Di-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-eno 15

(véase D. Schinzer et al., Chem. Eur. J. 2, 1477-1482 (1996)) Se añade gota a gota n-butillitio (23,5 ml [58,7 mmol, 1,2 equiv] de una solución 2,5 M en hexanos) a una solución agitada de (2-metiltiazol-4-il)-metanofosfonato de dietilo 10 (14,64 g, 58,7 mmol, 1,2 equiv) en THF (150 ml) enfriado hasta -78ºC. Después de la agitación a -78ºC durante 1 h, se añade gota a gota una solución de (S)-3,5-di-(terc-butildimetilsililoxi)-pentan-2-ona 14 (16,96 g, 48,9 mmol, 1,0 equiv) en 100 ml de THF a -78ºC. La mezcla se calienta a t.a. en 12 h. La reacción se interrumpe con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 ml). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con éter dietílico (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución con pentano/diclorometano 4:1\rightarrowdiclorometano\rightarrowéter dietílico\rightarrowéter dietílico/metanol 10:1) produce (S, 4E)-1,3di-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en 15 (17,07 g, 38,6 mmol, 79%) en forma de un aceite incoloro y algo de material de partida (10 y 14). Como alternativa, el producto bruto obtenido después de la extracción puede usarse directamente en la siguiente etapa.

h) (S,4E)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-hidroxi-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-eno 16 (véase Schinzer et al., Chem. Eur. J. 2, 1477-82 (1996))

Se añaden 20 ml de ácido fluorhídrico acuoso (40%) a 0ºC a una solución agitada vigorosamente de (S, 4E)-1,3-di-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-eno 15 (13,255 g, 30,0 mmol) en 120 ml de éter dietílico y 120 ml de acetonitrilo. Se añaden fragmentos de vidrio finamente cortados (133 mg) y la mezcla se agita durante 2 h a 0ºC y se analiza por tlc. Si aún puede detectarse material de partida se añade otra porción de ácido fluorhídrico (20 ml) y se continúa la agitación durante 1 h. La reacción se interrumpe mediante la adición cuidadosa de bicarbonato sódico sólido (84,0 g, 1,0 mol) durante 15 min a 0ºC. Después de la agitación durante 30 min a 0ºC se añade agua hasta que se disuelven las sales (el pH se ajusta a 6-8 por la adición de más bicarbonato sódico si es necesario). La mezcla se extrae con diclorometano (4 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (100 ml), se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 4:1) produce (S, 4E)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-hidroxi-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en 16 (8,255 g, 84%) en forma de un aceite viscoso, incoloro.

i) (S,4E)3-(terc-Butildimetilsililoxi)-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en-1-al 17

Se añade gota a gota una solución de dimetil sulfóxido (2,04 ml, 28,8 mmol, 2,4 equiv) en 6,0 ml de diclorometano durante 5 min a una solución agitada de cloruro de oxalilo (1,14 ml, 13,2 mmol, 1,1 equiv) en 30 ml de diclorometano enfriado a -78ºC. La mezcla se agita durante 10 min a -70ºC. Se añade gota a gota una solución de (S, 4E)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-1-hidroxi-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en 16 (3,93 g, 12,0 mmol) en 5 ml de diclorometano durante 5 min. La mezcla se agita durante 30 min a -70ºC. La reacción se interrumpe por la adición gota a gota de trietilamina (8,4 ml, 60,0 mmol). La mezcla se calienta a t.a. durante 45 min. Se añade agua (30 ml) y la mezcla se agita durante 10 min. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 5:2) produce (S, 4E)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en-1-al 17 (3,21 g, 82%) en forma de un aceite amarillo pálido.

j) (S,2Z,6E)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-6-metil-7-(2-metiltiazol-4-il)-hepta-2,6-dieno 18

Se añade gota a gota butillitio (5,14 ml [12,86 mmol, 1,96 equiv] de una solución 2,5 M en hexanos) a una suspensión agitada de yoduro de etiltrifenilfosfonio (13,12 mmol, 2,0 equiv) en 60 ml de THF enfriado a 0ºC. La solución de iluro de color rojo claro resultante se añade gota a gota a una solución de yodo agitada rápidamente (3,163 g,12,46 mmol, 1,90 equiv) en 90 ml de THF enfriado a -78ºC. La suspensión amarilla resultante se agita vigorosamente durante 10 min a -78ºC y durante 30 min a -30 a -40ºC. Se añaden gota a gota 11,81 ml (11,81 mmol, 1,80 equiv) de una solución de hexametildisilazida sódica (NaHMDS, 1,0 M en THF) en 10 min a -30ºC. La mezcla se agita durante 15 min a -30ºC. Se añade gota a gota una solución de (S, 4E)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metil-5-(2-metiltiazol-4-il)-pent-4-en-1-al 17 (2,137 g, 6,56 mmol) en 30 ml de THF en 10 min. La mezcla se agita durante 10 min a -30ºC y se inactiva con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml). Se añade pentano (150 ml) y la mezcla se filtra a través de una pequeña capa de sílice. La columna se eluye con 400 ml de pentano/éter dietílico (4:1). El filtrado se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 10:1) produce (S,2Z,6E)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-6-metil-7-(2-metiltiazol-4-il)-hepta-2,6-dieno 18 (1,640 g, 54%) en forma de un aceite amarillo pálido. ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 164,17; 152,85; 141,50; 131,89; 118,66; 115,01; 102,09; 76,45; 43,47; 33,42; 25,58; 18,98; 17,97; 13,87; -4,90, -5,23 (-SiMe_{2}tBu).

Como alternativa, el yoduro de yodoetil fosfonio que se forma como un precipitado en la primera etapa de la secuencia de reacción anterior (tras la adición de n-BuLi a yoduro de etil fosfonio) puede aislarse por filtración y recristalizarse en diclorometano/THF. Es un sólido cristalino amarillo estable al aire (p.f.; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta = 8,1-7,7 m (15H); 6,3 m (1 H); 2,55 dd (3H).

Esquema 2

32

La preparación de 18 después puede realizarse como se indica a continuación:

Se añaden 0,600 ml de una solución 1 M de NaHMDS en THF a -78º a una suspensión de 0,680 g de yoduro de yodoetilfosfonio en 20 ml de THF. Después de la agitación a -78º durante 30 min, la solución amarilla se deja calentar a -15º durante un periodo de 10 min, dando como resultado la formación de una solución roja. Después de 20 min a -15º la solución se enfría de nuevo a -78º y se añaden 0,325 g del aldehído 17 a esta temperatura. Después de 20 min a -78º, la reacción se interrumpe por la adición de 5 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado a -78º y después se trata como se ha descrito anteriormente.

3) Acoplamiento de Pd y Transformación del Producto de Acoplamiento (Esquema 5) a) (6S,10S,2Z,6E)-3,11-Di(terc-butildimetilsililoxi)-1-(2-metiltiazol-4-il)-2,6,10-trimetil-undeca-1,5-dieno 19

Se añade 1,2-dibromoetano (35 \mul) a una suspensión del conjunto de Zn/Cu en polvo [J. E. McMurry, J. G. Rico: Tetrahedron Lett. 30, 1169-1172 (1989)] (477 mg, 7,27 mmol, 2,3 equiv) en 11 ml de benceno en una atmósfera de argón. La mezcla se calienta durante unos pocos segundos a reflujo. Después se enfría a t.a., se añade clorotrimetilsilano (35 \mul) y la mezcla se agita durante 5 min. Se añaden N,N-dimetilacetamida (750 \mul) y (S)-1-yodo-5-(terc-butil-dimetilsililoxi)-4-metil-pentano 8 (1,623 g, 4,74 mmol, 1,5 equiv) en 4,0 ml de benceno. La mezcla se agita durante 2 h y 30 min a 60ºC y se analiza por tlc. Si aún puede detectarse material de partida se añaden trifluorometanosulfonato de trietilsililo (20 \mul) o unos pocos mg de acetato de mercurio(II) (para la activación adicional del metal) y 750 \mul de N,N-dimetilacetamida y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 h. Después se enfría a t.a., se añade Pd(PPh_{3})_{4} (140 mg, 4 mol-%) y la mezcla se agita durante 5 min. Se añade una solución de (S,2Z,6E)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-yodo-6-metil-7-(2-metiltiazol-4-il)-hepta-2,6-dieno 18 (1,463 g, 3,16 mmol) en 3,0 ml de benceno y la mezcla se agita durante 30 min a 60ºC. Después del enfriamiento a t.a., la reacción se interrumpe con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 ml). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con metil-terc-butil éter (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 25:1) produce (6S,10S,2Z,6E)-3,11-di-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(2-metiltiazol-4-il)-2,6,10-trimetil-undeca-1,5-dieno 19 (1,458 g, 84%) en forma de un aceite incoloro. Como alternativa, el benceno puede reemplazarse por THF en la reacción. Los rendimientos disminuyen hasta el 64%. \Rightarrow para los datos espectroscópicos véase la referencia. [K. C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 7974-7991 (1997)].

b) (6S,10S,2Z,6E)-3(terc-butildimetilsililoxi)-1-(2-metiltiazol-4-il)-2,6,10-trimetilundeca-1,5-dien-11-ol 20

La síntesis se realiza de acuerdo con el procedimiento de Nicolaou, véase K. C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 7974-7991 (1997) por reacción en cloruro de metileno:metanol (1:1, v/v) en presencia de ácido canforsulfónico.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 5

33

c) (6S,10S,2Z,6E)-3-(terc-Butildimetilsililoxi)-1-(2-metiltiazol-4-il)-2,6,10-trimetilundeca-1,5-dien-11-al 21

Se añade gota a gota una solución de (6S,10S,2Z,6E)-3(terc-butildimetilsililoxi)-1-(2-metiltiazol-4-il)-2,6,10-trimetil-undeca-1,5-dien-11-ol 20 (306 mg, 0,7 mmol) en 5,0 ml de diclorometano a un solución agitada de peryodinano de Dess-Martin (386 mg, 0,91 mmol, 1,3 equiv) en 5,0 ml de diclorometano y 73 \mul (0,91 mmol) de piridina enfriada a 0ºC. La mezcla se agita durante 30 min a t.a. Se añaden éter dietílico (30 ml), piridina (146 \mul, 1,82 mmol) y una solución acuosa 0,5 M de tiosulfato sódico (10 ml) tamponada (pH 7). La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con metil-terc-butiléter (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 5:1) produce (6S,10S,2Z,6E)-3(terc-butildimetilsililoxi)-1-(2-metiltiazol-4-il)-2,6,10-trimetilundeca-1,5-dien-11-al 21 (295 mg, 97%) en forma de un aceite amarillo pálido; ^{13}C-RMN: \delta = 205,2; 164,4; 153,0; 142,0; 130,6; 126,4; 118,8; 115,0; 78,7; 46,2; 34,7; 30,0; 27,3; 26,9; 25,8; 19,2; 18,2; 13,9; 13,2; -4,7; -5,0.

4) La Ruta HYTRA para la Etilcetona (Esquema 4)

(Véase P. Eilbracht et al., Chem. Ber. 122, 151-158 (1989))

a) 2,2-Dimetil-3-etil-3-hidroxipentanoato de etilo 22

Una suspensión de polvo de cinc (39,2 g, 0,6 mol) en 150 ml de THF y 150 ml de B(OCH_{3})_{3} se activa con 1,2 dibromoetano (3,0 ml) y clorotrimetilsilano (3,0 ml). A la suspensión activada de cinc se le añade dietilcetona (95,7 ml, 0,9 mol). Se añade gota a gota 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (Fluka, Buchs, Schweiz) durante 90 min a la mezcla. La mezcla se agita a t.a. durante 20 h. La reacción se interrumpe por la adición de una solución acuosa concentrada de amoniaco (150 ml) a 0ºC. Se añaden glicerina (150 ml) y dietiléter (150 ml) y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La purificación del residuo por destilación al vacío produce 2,2-dimetil-3-etil-3-hidroxipentanoato de etilo 22 (56,65 g, 47%) en forma de un líquido incoloro (p.e. 108-110ºC/10 mbar). ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 179,2; 76,2; 60,9; 50,3; 28,2; 21,6; 14,1; 8,9.

b) (E)-2,2-Dimetil-2-etil-3-pentenoato de etilo 23

Se calienta a reflujo 2,2-dimetil-3-etil-3-hidroxipentanoato de etilo 22 (56,64 g, 280 mmol) con pentóxido de fósforo (50,4 g, 355 mmol) en benceno (200 ml) durante 15 min. El benceno se retira por destilación. El residuo se extrae con éter dietílico (3 x 100 ml) y se disuelve en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (150 ml) a 0ºC. La solución resultante se neutraliza por la adición cuidadosa de carbonato sódico y se extrae con éter dietílico (3 x 100 ml). Los extractos etéreos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La purificación del residuo por destilación al vacío produce el compuesto del título 23 (36,09 g, 70%) en forma de un líquido incoloro (p.e. 60-63ºC/3 mbar). ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 177,2; 144,1; 118,5; 60,3; 48,4; 24,9; 21,7; 14,1; 13,9;
13,5.

c) (E)-2,2-Dimetil-3-etil-3-penten-1-ol 24

Se añade gota a gota (E)-2,2-dimetil-3-etil-3-pentenoato de etilo 23 (35,58 g, 193 mmol) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (12,1 g, 320 mmol) en 81 ml de THF. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 h, se agita durante 16 h a t.a. y se inactiva con hielo. El precipitado se filtra por succión, se lava varias veces con éter dietílico y se hidroliza con ácido clorhídrico1 M. La solución acuosa se extrae con éter dietílico (3 x 100 ml). Los extractos etéreos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La purificación del residuo por la destilación al vacío produce el compuesto del título 24 (15,87 g, 58%) en forma de un líquido incoloro (p.e. 105-106ºC/30 mbar). ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 145,2; 120,5; 69,7; 42,0; 24,0; 20,0; 14,2; 13,6.

d) (E)-2,2-Dimetil-3etil-3-pentenal 25

Se añade gota a gota una solución de dimetilsulfóxido (18,7 ml, 260 mmol) en 80 ml de diclorometano durante 5 min a una solución agitada de cloruro de oxalilo (11 ml, 130 mmol) en 400 ml de diclorometano enfriado a -78ºC. La mezcla se agita durante 10 min a -70ºC. Se añade gota a gota una solución de (E)-2,2-dimetil-3-etil-3-penten-1-ol 24 (15,57 g, 110 mmol) en 60 ml de diclorometano durante 5 min. La mezcla se agita durante 1 h a -70ºC. La reacción se interrumpe por la adición gota a gota de trietilamina (76,3 ml, 550 mmol). La mezcla se calienta a t.a. durante 45 min. Se añade agua (400 ml) y la mezcla se agita durante 10 min. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con éter dietílico (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La purificación del residuo por la destilación al vacío produce el compuesto del título 25 (9,7 g, 63%) en forma de un líquido incoloro (p.e. 85-86ºC/28 mbar). ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 203,5; 141,4; 122,6; 52,7; 24,2; 20,9; 14,1; 13,8.

e) (3S,E)-4,4-Dimetil-5etil-3-hidroxi-5-heptenoato de (1S)-(1,2,2-Trifenil-2-hidroxietilo) 26

Se añaden 3,20 ml (8,0 mmol) de una solución de n-butillitio 2,5 M en hexanos a -78ºC a una solución de diisopropilamina (1,28 ml, 8,0 mmol) en 10 ml de THF enfriado a -78 ºC. La solución de LDA se agita durante 30 min a 0ºC y se añade gota a gota a una solución de acetato de (S)-(-)-2-hidroxi-1,2,2-trifenilo (1,330 g, 4,0 mmol) en 25 ml de THF a -78ºC. La mezcla se agita durante 1 h a 0ºC. La solución naranja-roja resultante se enfría a -78ºC y se añade gota a gota una solución de (E)-2,2-dimetil-3-etil-3-pentenal 25 (673 mg, 4,8 mmol, 1,2 equiv) en 5,0 ml de THF. La mezcla se agita durante 90 min. La reacción se interrumpe con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (30 ml). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 3:1) produce el compuesto del título 26 (1,41 g, 75%, 94% de) en forma de un sólido cristalino incoloro (p.f.100ºC).^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 172,2; 146,0; 144,7; 142,6; 135,6; 128,4; 128,3; 128,0; 127,8; 127,5; 127,3; 127,1; 126,3; 126,2; 120,3; 80,4; 78,9; 72,3; 44,0; 37,4; 21,9; 21,3; 20,2; 14,3; 13,6.

f) Ácido (E)-4,4-dimetil-5-etil-3S-hidroxihept-5-enoico 27

Se añade hidróxido potásico (163 mg, 2,5 mmol) a una solución del éster (1,182 g, 2,5 mmol) en 29 ml de metanol y 8,3 ml de agua. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h, se enfría a t.a. y se concentra al vacío. La suspensión resultante se filtra por succión. El sólido se lava con 50 ml de agua. Las capas acuosas combinadas se extraen con diclorometano (2 x 50 ml) para retirar las trazas de (S)-2,2,1-trifeniletanodiol. La solución acuosa se enfría a 0ºC y acidifica hasta un pH de 2,5 por la adición gota a gota de ácido clorhídrico 6 N con agitación vigorosa. La solución transparente se satura con cloruro sódico sólido y se extrae con acetato de etilo (5 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. Después de completar la evaporación, se obtiene ácido (E)-4,4-dimetil-5-etil-3S-hidroxihept-5-enoico 27 (442 mg, 88%) en forma de un sólido cristalino incoloro. ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 178,5; 145,8; 121,0; 72,2; 44,0; 36,7; 22,5; 21,8; 20,4; 14,3; 13,7.

g) (S)-(E)-4,4-Dimetil-5-etil-5-hepten-1,3-diol 28

Se añade en porciones hidruro de litio y aluminio (1,325 g, 35,0 mmol, 7,0 equiv) a un solución a reflujo de (3S,E)-4,4-dimetilo-5-etil-3-hidroxi-5-heptenoato de (1S)-2,2,1-trifenil-2-hidroxietilo 26 (2,364 g, 5,0 mmol) en éter dietílico (50 ml) durante un periodo de 2 h. Se continúa el calentamiento a reflujo durante 30 min. Después de enfriar a 0ºC, la reacción se interrumpe gota a gota con 1,35 ml agua y 1,35 ml de NaOH acuoso (15%). Se añaden éter dietílico (40 ml) y agua (2,0 ml). La mezcla se agita durante 1 h a t.a. hasta formar un precipitado blanco que se filtra por succión a través de una pequeña capa de celite. El precipitado se lava con éter dietílico (4 x 40 ml). El filtrado y los lavados se combinan y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 2:1) produce (S)-2,2,1-trifenil-etano-1,2-diol (922 mg, 99%) en forma de un sólido cristalino, incoloro y (S)-(E)-4,4-dimetil-5-etil-5-hepten-1,3-diol 28 (836 mg, 90%) en forma de un aceite incoloro. ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 146,2; 121,1; 75,8; 62,6; 44,4; 32,7; 22,8; 21,1; 20,1; 14,3; 13,6.

h) (S)-(E)-4-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-3-etil-2-metilo-pent-3-eno 29

Se añaden sulfato de cobre anhidro (478 mg, 3,0 mmol, 1,5 equiv), ácido p-toluenosulfónico monohidrato (76 mg, 0,4 mmol, 0,2 equiv) y piridina (24 \mul, 0,3 mmol, 0,15 equiv) a una solución de (S)-(E)-4,4-dimetil-5-etil-heptano-1,3-diol 28 (372 mg, 2,0 mmol) en acetona (30 ml). La mezcla se agita durante 24 h a t.a. Se añade una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (40 ml) y la capa acuosa se extrae con éter dietílico (4 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran cuidadosamente al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 40:1) produce el compuesto del título 29 (812 mg, 90%) en forma de un aceite incoloro. ^{13}C-RMN (50 MHz, CDCl_{3}): \delta = 146,2; 119,3; 98,3; 74,2; 60,4; 42,9; 29,9; 26,2; 24,3; 21,2; 19,2; 14,4; 13,7.

i) (S)-2(2,2-Dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-2-metil-pentan-3-ona 30 ("etil cetona")

Se burbujea ozono en oxígeno a través de una solución agitada de (S)-(E)-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-3-etil-4-metil-pent-2-eno 29 (226 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (40 ml) a -78ºC hasta que persiste el color azul del ozono. Se añade trifenilfosfina (262 mg, 1,2 equiv). La mezcla de reacción se calienta a t.a. durante 4 h y se concentra al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 5:1) produce (S)-2(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-2-metil-pentan-3-ona 30 (182 mg, 85%) en forma de cristales incoloros. ^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta = 213,2; 98,4; 74,2; 59,8; 50,; 31,7; 30,0; 25,6; 21,0; 19,4; 19,0; 8,2.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 4

34

5. Síntesis Alternativa del Compuesto 30 (Esquema 3) a) Compuesto 31

Se añaden lentamente 336 ml de trietilborano a 2,5 l de hexano a temperatura ambiente (aprox. 25 min) en una atmósfera de Ar. Se añaden 187 ml de CF_{3}SO_{3}H a esta solución con refrigeración. Después de aclarar el embudo de goteo con 180 ml de diclorometano, la mezcla se calienta lentamente a 40ºC hasta que cesa el desprendimiento del gas (aprox. 70 min). Después se enfría y se añade una solución de 459 g de (2R)-N-acetilbornano-10,2-sultama (W. Oppolzer et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2439) en 4 1 de diclorometano a 0ºC-2ºC durante un periodo de 20 min seguido de una solución de 382 ml de diisopropiletilamina (base de Hünig) en 1,5 l de diclorometano (también a 0ºC-2ºC; aprox. 20 min). Después, la mezcla de reacción se enfría a -75º y se añade una solución de 329 g de 2,2-dimetil-3-oxo-pentanal (K. C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974) en 300 ml de diclorometano a la misma temperatura durante un periodo de 35 min. Después de 1,5 h más a -70ºC-75ºC, la reacción se interrumpe por la adición de 400 ml de THF/agua 3/1 seguido de 3,5 l de NH_{4}Cl acuoso saturado. Después, la solución se concentra y se diluye con 2 l de acetato de etilo más 2 l de agua, y se separa la capa orgánica. La solución acuosa restante se extrae tres veces con 2 l de acetato de etilo cada vez, y los extractos orgánicos combinados se lavan 6 veces con 1 l de agua y después una vez con 1 l de salmuera. El secado sobre Na_{2}SO_{4} y la evaporación del disolvente da un residuo semi-cristalino amarillo que después se recristaliza dos veces en acetato de etilo/hexano para producir 3,16 g de 31 en forma de un solo diastereoisómero (cristales blancos). P.f.: 121-122ºC. MS (C_{19}H_{31}NO_{5}S; 385,52): 386 [M+H]. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 4,3 m (1H); 3,85 m (1H); 3,45 dd (2H); 3,25 m (1H); 2,9-2,65 m (2H); 2,55 c (2H).

b) Compuesto 32

Se añaden 185 ml de 2,6-lutidina a una solución de 409 g del compuesto 31 en 3 l de diclorometano, seguido de una solución de 292 ml de triflato de t-butil-dimetilsililo en 200 ml de diclorometano (ambas adiciones a aproximadamente -75ºC). La mezcla de reacción se agita a -75º durante 2,5 h y después se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se extrae tres veces con 1 l de agua cada vez, los extractos acuosos combinados se extraen de nuevo dos veces con 1 l de diclorometano cada vez y finalmente, los extractos orgánicos combinados se evaporan a sequedad. El residuo se cristaliza de nuevo en etanol/agua para producir 485 g de 32 en forma de cristales blancos. P.f.: 87-89ºC. MS (C_{19}H_{45}NO_{5}SSi; 499,78): 500 [M+H]. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 4,75 m (1H); 3,8 m (1H); 3,4 dd (2H); 2,95dd (1H); 2,75 dd (1H); 2,5 c (2H); 0,8 s (9H).

c) Ácido 3(S)-(terc-butil-dimetil-sililoxi)-4,4-dimetil-5-oxo-heptanoico 33

Se añaden 0,772 g de LiOH a una solución de 10 g del compuesto 32 en 100 ml de THF/agua 4/1, seguido de 3,37 ml de H_{2}O_{2} ac. al 30%. Después de 7 h de agitación a temperatura ambiente, a la mezcla se le añaden 3,78 g de Na_{2}SO_{3} y el THF se retira por evaporación. A la suspensión acuosa restante se le añaden 50 ml de acetato de etilo y el pH se ajusta a 6 por la adición de HCl 1 N. Después se retira la capa orgánica y la solución acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se evaporan y el residuo se suspende en 50 ml de hexano. Después de la agitación a 0ºC durante 1 h, la mezcla se filtra, el filtrado se evapora y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida en diclorometano/MeOH 97/3\rightarrow95/1 para producir 4,58 g de 33 en forma de un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 4,45 m (1H); 3,6-3,4 m (3H); 2,3 dd (1H); 1,15 s (3H); 1,05 s (3H); 1,00 t (3H); 0,85 s (9H).

d) 5(S)-(terc-Butil-dimetil-sililoxi)-7-hidroxi-4,4-dimetil-heptan-3-ona 34

Se añaden 1,017 ml de borato de trimetilo, seguido de 0,607 ml de BH_{3} x Me_{2}S a una solución de 0,689 g del compuesto 33 en 20 ml de THF a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a 0º durante 2 h y a 15ºC durante 6 h. Después se enfría a 0º, se añaden gota a gota 3 ml de agua y la mezcla se agita durante 10 min. Posteriormente, los disolventes se evaporan y el residuo se evapora de nuevo tres veces después de la adición de metanol, y después se purifica por cromatografía ultrarrápida usando diclorometano/éter 98/2 para dar 0,71 g de 34 en forma de un aceite. MS (C_{15}H_{32}O_{3}Si; 288): 271 [M-OH]; 231 [M-t-butilo].

Esquema 3

35

e) (S)-2(2,2-Dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-2-metil-pentan-3-ona 30

Una solución de 0,200 g del compuesto 34 en 5 ml de acetona/CF_{3}COOH se calienta a 35º durante 18 h. Después, a la mezcla se le añade trietilamina (1 ml) a 0º seguido de 20 ml de éter dietílico. Después la solución se extrae tres veces con 10 ml de agua cada vez, se seca y el disolvente se evapora. La FC del residuo en hexano/éter 3/1 (+1% de trietilamina) da 0,118 g de 30. MS (C_{12}H_{22}O_{3}; 214): 215 [M+H]. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 4,05-3,80 m (3H); 2,5 c (2H); 1,40 s (3H); 1,30 m (incluido s) (4H); 1,10 s (3H); 1,00 s (3H); 0,95 t (3H).

6) Reacción Aldólica y las Etapas Finales de la Síntesis Total Formal de Epotilona B (Esquema 5) a) Reacción Aldólica para producir el compuesto 35

Se añade gota a gota una solución de (S)-2(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-2-metil-pentan-3-ona 30 (64 mg, 0,3 mmol) en THF (500 \mul) a -78ºC a una solución recién preparada de LDA [se añade n-BuLi (118 \mul, solución 2,5 M en hexanos, 0,294 mmol, 0,98 equiv) a una solución de diisopropilamina (41,6 \mul, 0,294 mmol) en THF (500 \mul) a 0ºC.]. La mezcla se agita durante 30 min a 0ºC. Después, la solución se agita durante 1 h a -78ºC. Se añade gota a gota una solución de (6S,10S,2Z,6E)-3-(terc-butildimetil-sililoxi)-1-(2-metiltiazol-4-il)-2,6,10-trimetil-undeca-1,5-dien-11-al 21 (65 mg, 0,15 mmol, 0,5 equiv) en THF (600 \mul) y se continua agitando durante 20 min a -78ºC. La mezcla se inactiva por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro amónico (2 ml). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con éter dietílico (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 10:1, después 5:1) produce 83 mg (85%) de 35 en forma de un aceite incoloro. Diasteroisómero mayoritario: ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 222,81; 164,27; 153,28; 142,49; 136,94; 121,44; 118,65; 114,89; 98,45; 79,08; 74,74; 74,38; 59,89; 51,60; 41,28; 35,42; 35,32; 33,04; 32,40; 29,76; 25,85; 25,24; 25,15; 23,51; 21,55; 19,19; 19,03; 18,58; 18,24; 15,35; 13,92; 9,31; -4,65; -4,93.

b) Compuesto Triol 36

Se añade PPTS (6,0 mg, 24 \mumol, 0,6 equiv) a una solución del producto aldólico ANTICRAM 35 (26 mg, 0,04 mmol) en metanol (500 \mul). La mezcla se agita durante 22 h. Se añade una porción más de PPTS (4,0 mg, 16 \mumol, 0,4 equiv) y se continúa agitando durante 50 h. El disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida con éter dietílico. El triol 36 (21 mg, 86%) se obtiene en forma de un aceite incoloro. ^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta = 223,3; 154,5; 153,1; 142,7; 136,8; 121,6; 118,7; 114,8; 79,2; 76,3; 74,4; 62,1; 52,7; 41,1; 35,6; 35,4; 32,8; 32,5; 32,3; 25,8; 25,1; 23,5; 21,6; 19,1; 18,5; 18,2; 15,5; 13,8; 10,1; -4,0; -4,3.

c) Tetraquis sililéter 37 (compuesto de la fórmula I en la que cada uno de X_{1} aX_{4} es terc-butildimetilsililo y R es 2-metiltiazol-4-ilo)

Se añade 2,6-lutidina (29 \mul, 247,5 \mumol, 2,5 equiv) a una solución del triol 32 (20,0 mg, 33 \mumol) en diclorometano (200 \mul). La mezcla se enfría a -50ºC y se añade trifluorometanosulfonato de terc-butil-dimetilsililo (34 \mul, 148,5 \mumol, 1,5 equiv). La mezcla se calienta a 0ºC y se continúa agitando durante 2 h a 0ºC. El disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (pentano/éter dietílico 20:1). El tetraquis silil éter 33 (30 mg, 95%) se obtiene en forma de un aceite incoloro. ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 218,25; 164,27; 153,29; 142,49; 136,75; 121,56; 118,68; 114,90; 78,99; 77,45; 74,04; 60,99; 53,66; 45,05; 38,95; 38,11; 35,34; 32,57; 31,04; 29,70; 26,24; 26,12; 25,97; 25,85; 24,50; 23,53; 19,40; 19,22; 18,52; 18,30; 18,24; 18,13; 17,56; 15,20; 13,93; -3,65; -3,67; -3,75; -3,98; -4,64; -4,92; -5,22; -5,25.

Claims

1. Un método para preparar un compuesto de la fórmula I,

36

en la que R es un resto heterociclilo y X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son, independientemente entre sí, grupos protectores,

caracterizados porque

se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

37

en la que Y es el radical de un ácido orgánico o inorgánico desprovisto de sus hidrógenos disociables, y X es un grupo protector como se ha descrito anteriormente para X_{1} a X_{4}, especialmente bencilo; con una oxazolidona de la fórmula III

38

en la que Z' es un alquilo inferior o fenil-alquilo inferior en un disolvente apropiado (i) en presencia de una base fuerte, especialmente bromuro de metilmagnesio, y después de una base de amina terciaria, tal como 4-dimetilaminopiridina; o (ii) en presencia de un alquiluro de metal alcalino; a bajas temperaturas, para producir un compuesto de la fórmula IV,

39

en la que X y Z' tienen los significados dados anteriormente; después (IV) se C-metila para producir un compuesto de la fórmula V,

40

en la que X y Z' se definen como anteriormente; a partir de ese compuesto, después un compuesto de la fórmula VI,

41

en la que X es como se ha definido anteriormente se libera por escisión reductora; después, un grupo protector X' seleccionado entre los grupos protectores mencionados anteriormente para X_{1} a X_{4}, pero diferentes de X en la fórmula VI, se introduce en el grupo hidroxi libre que permite que el grupo protector X en el compuesto de la fórmula VI pueda retirarse por escisión sin afectar el grupo protector recién introducido para obtener un compuesto bis-protegido de la fórmula VII

42

con X y X' como se han descrito anteriormente; a partir de este compuesto, después se retira por escisión el grupo protector X en condiciones apropiadas para producir un compuesto de la fórmula VIII,

43

con X' como se ha definido para el compuesto de la fórmula VII; este compuesto VIII después se hace reaccionar con un halogenuro de un ácido sulfónico orgánico para producir el correspondiente éster de ácido sulfónico de la fórmula IX,

44

en la que Q es sulfonilo orgánico, y este éster de sulfonilo después se hace reaccionar con un yoduro metálico para producir el correspondiente compuesto yoduro de la fórmula X,

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45

con X' como se ha definido anteriormente; éste constituye el primero de los tres intermedios para la síntesis convergente del compuesto I;

en paralelo con esa secuencia de reacciones,

a) un compuesto de la fórmula XI,

46

en la que R es como se ha descrito en la fórmula I y Hal es halógeno, se hace reaccionar con un fosfito de tri-alquilo para producir un compuesto fosfonato de la fórmula XII,

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47

en la que R es como se ha definido en la fórmula I y cada A es alquilo;

independientemente, se hace reaccionar (5S)-(2,2-ciclohexiliden-)-4-oxo-1,3-dioxolano con un complejo de BH_{3}-Me_{2}S y B(OCH_{3})_{3} y metanolpara producir 3(S)-dihidro-3-hidroxi-2(3H)-furanona (compuesto 11 en el esquema de reacción 2); que después se protege mediante la introducción de un grupo protector X_{4} para producir un compuesto de la fórmula XIII,

48

en la que X_{4} es un grupo protector; después, el compuesto de la fórmula XIII se hace reaccionar con un metilo metálico o un derivado de metilo metálico para dar el compuesto de la fórmula XIV,

49

en la que X_{4} es como se ha definido en la fórmula XIII; el compuesto de la fórmula XIV se hace reaccionar con un reactivo adicional capaz de introducir un grupo protector, para producir un compuesto de la fórmula XV,

50

en la que X y X_{4} son un grupo protector, compuesto que después se hace reaccionar con un compuesto fosfonato de la fórmula XII mostrada anteriormente, en presencia de una base fuerte, para producir un compuesto de la fórmula XVII,

51

en la que X y X_{4} son como se han definido en la fórmula XIII y R es como se ha definido en la fórmula I; después, el compuesto de la fórmula XVII se desprotege parcialmente en condiciones apropiadas para dar un compuesto de la fórmula XVIII,

52

en la que los restos X_{4} y R son como se han definido en la fórmula XVII; el compuesto de la fórmula XVIII se oxida selectivamente para dar el correspondiente aldehído de la fórmula XIX,

53

en la que R y X_{4} son como se han definido en la fórmula XVII, que después se convierte, mediante la reacción con un alquilo de metal alcalino y yodo, en presencia de yoduro de trifenil fosfonio (con aislamiento del yoduro de yodoetil fosfonio o en una síntesis de una sola etapa), y la posterior adición de una base diferente o la misma que la usada anteriormente, especialmente hexametildisilazida sódica, en un compuesto de la fórmula XX,

54

en la que R y X_{4} son como se han definido en la fórmula XVII; siendo el compuesto de la fórmula XX el segundo de los tres intermedios de la síntesis convergente del compuesto de la fórmula I;

el tercer intermedio para la síntesis convergente se produce por una de las dos rutas (a) y (b) descritas a continuación:

(a) se hace reaccionar dietilcetona en presencia de polvo de zinc activado en presencia de B(OCH_{3})_{3} con 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo para dar el 2,2-dimetil-3-etil-3-hidroxipentanoato de etilo 22, que después se hace reaccionar con un agente deshidratante para dar el (E)-2,2-dimetil-2-etil-3-pentenoato de etilo 23; que después se hace reaccionar en presencia de un hidruro complejo apropiado para dar el E-2,2-dimetil-3-etil-3-penten-1-ol 24; después éste se oxida con un agente oxidante apropiado para dar el (E)-2,2-dimetil-3-etil-3-pentenal 25, que después se hace reaccionar con (S)-(-)-2-hidroxi-1,2,2-trifenilacetato en presencia de una base fuerte para dar el (3S,E)-4,4-dimetil-5-etil-3-hidroxi-5-heptenoato de (1S)-2,2,1-trifenil-2-hidroxietilo 26; este compuesto se transforma, mediante la reacción con un hidruro complejo apropiado en (S)-(E)-4,4-dimetilo-5-etil-5-hepten-1,3-diol 28, que después se convierte, mediante la reacción con una acetona en presencia de sulfato de cobre anhidro, un ácido orgánico fuerte, y una base de nitrógeno terciaria, para dar (S)-(E)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-ilo)-3-etil-2-metil-pent-3-eno 29; este compuesto después se convierte al tercer intermedio para la síntesis convergente, la etilcetona (S)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-2-metil-pentan-3-ona 30 por ozonolisis; o, como alternativa,

(b) 30 puede obtenerse mediante la reacción de (2R)-N-acetilbornano-10,2-sultama en presencia de un triflato de dialquilborano o cloruro de dialquilborano y la posterior adición de una base de nitrógeno terciaria, con 2,2-dimetil-3oxo-pentanal para obtener el producto sultama 31, que después se hace reaccionar, en presencia de una base de nitrógeno terciaria, con un reactivo apropiado para la introducción de un grupo protector para dar uN compuesto de la fórmula XXI

55

en la que X es un grupo protector; el compuesto de la fórmula XXI después se convierte en el correspondiente ácido libre de la fórmula XXII mediante la reacción con una base acuosa apropiada

56

en la que X es como se ha definido en la fórmula XXI; el compuesto de la fórmula XXII después se reduce para dar el correspondiente alcohol de la fórmula XXIII

57

en la que X es como se ha definido en la fórmula XXI; y finalmente este compuesto se desprotege y se transforma en el compuesto 30 mediante la reacción en acetona/ácido, tal como acetona/ácido trifluoroacético;

siendo el compuesto 30 el tercer intermedio para la síntesis convergente del compuesto de la fórmula I;

y, en una etapa posterior, primero los dos intermedios de la fórmulas X y XX se acoplan mediante la reacción del compuesto de la fórmula X con una suspensión del conjunto de Zn/Cu en polvo en presencia de un activador, en presencia de halotrialquilsilano, y la posterior adición de paladio-tetraquis(trifenilfosfina) en un disolvente apropiado, y la adición del compuesto de la fórmula XX, para producir un compuesto de la fórmula XXIV,

58

en la que cada uno de X y X_{4} es un grupo protector y R es como se ha definido en la fórmula I; el compuesto de la fórmula XIV después se desprotege selectivamente para dar un compuesto de la fórmula XXV,

59

en la que X_{4} y R son como se han definido en la fórmula XXIV; el compuesto de la fórmula XXV después se oxida con un agente oxidante apropiado para dar el correspondiente aldehído de la fórmula XXVI

60

en la que X_{4} y R son como se han definido en la fórmula XXIV;

después, el tercer intermedio de la síntesis convergente, el compuesto 30, se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula XXVI en una reacción aldólica, dando como resultado un compuesto de la fórmula XXVII,

61

en la que X_{4} y R son como se han definido en la fórmula I; el compuesto de la fórmula XXVII después se desprotege con la retirada del resto acetal produciendo un compuesto de la fórmula XXVIII,

62

en la que X_{4} y R son como se han definido en la fórmula I; y finalmente, el compuesto de la fórmula I se obtiene mediante la introducción de grupos protectores X_{1}, X_{2} y X_{3} con reactivos apropiados.

2. Un método de síntesis de un compuesto de la fórmula XX,

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en la que R es un resto heterocíclico y X_{4} es un grupo protector, caracterizado porque un compuesto de la fórmula XIX

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en la que R y X_{4} son como se han definido en la fórmula XX, se convierte por reacción con una base fuerte y yodo en presencia de yoduro de trifenilfosfonio y la posterior adición de la misma base fuerte que se ha indicado anteriormente u otra, en un compuesto de la fórmula XX.

3. Un método de síntesis de un compuesto de la fórmula XIV,

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en la que X_{4} es un grupo protector, caracterizado porque un compuesto de la fórmula XIII,

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en la que X_{4} es un grupo protector, se hace reaccionar con un metilo metálico o un derivado de metilo metálico.

4. Un compuesto de la fórmula

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en la que TBDMS es terc-butildimetilsililo.

5. Un compuesto de la fórmula XIV

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en la que X_{4} es un grupo protector distinto de terc-butildimetilsililo.

6. Un método de síntesis para un compuesto de la fórmula XXIV,

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en la que cada uno de X y X_{4} es un grupo protector, y R es un resto heterociclo, caracterizado porque un compuesto de la fórmula X

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en la que X' es un grupo protector, se acopla por reacción con una suspensión del conjunto de Zn/Cu en polvo en presencia de un activador y de un halotrialquilsilano, y después mediante la adición de un complejo Pd(0) en un disolvente apropiado, con un compuesto de la fórmula XX

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71

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en la que X_{4} es un grupo protector y R es un resto heterociclilo.

7. Un compuesto de la fórmula

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en la que cada uno de X y X_{4} es un grupo protector, y R es un resto heterociclilo, en la forma cis esencialmente pura.

8. Un compuesto de la fórmula XXV,

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en la que X_{4} es un grupo protector y R es un resto heterociclilo en la forma cis esencialmente pura.

9. Un compuesto de la fórmula XXVII,

74

en la que X_{4} es un grupo protector y R es un resto heterociclilo.