ES2231469T3 - Derivados de per(3,6-anhidro)ciclodextrinas, su preparacion y su uso para separar iones. - Google Patents
Derivados de per(3,6-anhidro)ciclodextrinas, su preparacion y su uso para separar iones.Info
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Abstract
Derivado de per(3, 6-anhidro)ciclodextrina que responde a una de las siguientes fórmulas: **(Fórmulas)** en las que al menos uno de los R1 representa el grupo -OCH2COOH y los otros R1, que pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo que responde a una de las fórmulas: OH, OR2, SH, SR2, OCOR2, NH2, NHR2, NR2R3, CONH2, CONHR2, CONR2R3, CN, COOR2, COOH y R2, en las que R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo hidrocarbonado, alifático o aromático, saturado o insaturado, que puede incluir uno o varios heteroátomos seleccionados de entre O, S y N, y n es igual a 6, 7 u 8.
Description
Derivados de
per(3,6-anhidro)ciclodextrinas, su
preparación y su uso para separar iones.
La presente invención tiene por objeto nuevos
derivados de
per(3,6-anhidro)ciclodextrinas, que
pueden utilizarse particularmente para fijar y separar iones tales
como iones de cobalto, de lantánidos y de uranilo.
Puede aplicarse particularmente en el campo de la
descontaminación del medio ambiente de estos iones contaminantes,
así como para la descontaminación humana.
Las ciclodextrinas o ciclomaltooligosacáridos son
compuestos de origen natural formados por el encadenamiento de
unidades de glucosa unidas en \alpha-(1,4).
Numerosos trabajos han demostrado que estos
compuestos podían formar complejos de inclusión con moléculas
hidrófobas permitiendo de esta manera su solubilización en medios
acuosos. Se han propuesto numerosas aplicaciones para sacar provecho
de este fenómeno, en particular en el campo farmacéutico, tal como
lo describe D. Duchêne "Pharmaceutical application of
cyclodextrins" en "Cyclodextrins and their industrial uses",
D. Duchêne Ed., Éditions de Santé, París, 1987, páginas
213-257 [1].
Ya se han comercializado especialidades
farmacéuticas en Japón, en Italia y más recientemente en Francia, en
forma de complejos en las ciclodextrinas. En Francia, el primer
principio activo sacado al mercado en forma de un complejo de
inclusión en una ciclodextrina es el piroxicam, un antiinflamatorio
comercializado por Pierre Fabre Médicament, con el nombre de
BREXIN®. Entre los muy numerosos derivados modificados de estas
ciclodextrinas, aquellos para los cuales la cavidad está plegada
sobre sí misma presentan propiedades interesantes, aunque su
capacidad para incluir moléculas orgánicas se pierde o es muy
limitada. Compuestos de este tipo son las
per(3,6-anhidro)ciclodextrinas.
La síntesis de estas peranhidrociclodextrinas se
ha descrito desde 1991 en el documento [2]: Gadelle A. y Defaye J.,
Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1991), 30, páginas
78-79; y el documento [3]: Ashton P.R., Ellwood P.,
Staton I. y Stoddart J.F., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1991) 30,
páginas 80-81, y se ha demostrado que estos
derivados presentan solubilidades interesantes tanto en agua como en
los disolventes orgánicos. Algunos estudios posteriores (documento
[4]: Yamamura H. y Fujita K. Chem. Pharm. Bull., (1991) 39, páginas
2505-2508; documento [5]: Yamamura H., Ezuka T.,
Kawase Y., Kawai M., Butsugan Y. y Fujita K., J. Chem. Com., (1993),
páginas 636-637; y documento [6]: Yamamura H.,
Nagaoka H., Kawai M. y Butsugan Y., Tetrahedron Lett. (1995) 36,
páginas 1093-1094) has demostrado además que estos
derivados de peranhidro podían complejar iones alcalinos con una
selectividad no
despreciable.
despreciable.
El documento
FR-A-2 744 124 [7] y el documento
FR-A-2 764 525 [8] ilustran otros
derivados de
per(3,6-anhidro)ciclodextrinas
sustituidos en la posición 2, útiles para la separación de
diferentes iones, particularmente potasio y cesio en el caso del
documento [7], gracias a la presencia de un sustituyente acetilo, o
plomo en el caso del documento [8], gracias a la presencia de un
sustituyente metilo.
Sin embargo, los derivados descritos en estos
documentos no permiten garantizar una separación satisfactoria
mediante complejación de los iones de cobalto, de uranilo y de
lantánidos tales como el disprosio, que contaminan el medio
ambiente.
Además, los iones lantánidos son tóxicos para los
seres vivos al alterar los intercambios iónicos del calcio y del
sodio. Así, el lantano, que tiene el mismo tamaño que el calcio pero
no la misma valencia, altera los intercambios, tal como lo describe
Evans CH, "Interactions of Lanthanides with Tissues, Cells and
Cellular Organelles" en Biochemistry of the Lanthanides, Evans C.
H. Ad., Plenum Press, Nueva York, 1990, págs.
211-283 [9].
Precisamente, la presente invención tiene por
objeto nuevos derivados de peranhidrociclodextrinas en los que el
sustituyente en la posición 2 se ha seleccionado para conferirles
propiedades de complejación de iones contaminantes, tales como
Co^{2+}, UO_{2}^{2+} y los iones lantánidos tales como
Dy^{3+} y Eu^{3+}.
Según la invención, el derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina responde
a una de las siguientes fórmulas:
en las que al menos uno de los
R^{1} representa el grupo -OCH_{2}COOH y los otros R^{1}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo que responde a
una de las fórmulas: OH, OR^{2}, SH, SR^{2}, OCOR^{2},
NH_{2}, NHR^{2}, NR^{2}R^{3}, CONH_{2}, CONHR^{2},
CONR^{2}R^{3}, CN, COOR^{2}, COOH y R^{2}, en las que
R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan
un grupo hidrocarbonado, alifático o aromático, saturado o
insaturado, que puede incluir uno o varios heteroátomos
seleccionados de entre O, S y N, y n es igual a 6, 7 u
8.
En el derivado de ciclodextrina de fórmula (I) o
(II), los grupos hidrocarbonados alifáticos o aromáticos,
susceptibles de utilizarse para R^{2} y R^{3} pueden ser de
diversos tipos. Están constituidos por una cadena carbonada en la
que determinados átomos de carbono pueden sustituirse por uno o
varios heteroátomos tales como O, S y N y pueden incluir una o
varias insaturaciones etilénicas o acetilénicas. Por otro lado, el
grupo hidrocarbonado puede incluir diferentes sustituyentes, en
particular grupos funcionales o átomos de halógenos. Los grupos
hidrocarbonados aromáticos pueden estar constituidos por el grupo
fenilo y el grupo tosilo, posiblemente sustituidos, por ejemplo, por
grupos alquilo de 1 a 20 átomos de carbono.
R^{2} y R^{3} pueden representar en
particular un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 20 átomos de
carbono.
Según una modo de realización preferido de la
invención, el derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina es un
derivado de \alpha-ciclodextrina, es decir, que
en las fórmulas (I) y (II) facilitadas anteriormente, n es igual a
6.
Más preferiblemente, el derivado utilizado
responde a la fórmula (I), en la que todos los R^{1} representan
el grupo -OCH_{2}COOH y n es igual a 6.
Los derivados de ciclodextrina de la invención
pueden prepararse mediante diferentes procedimientos.
Cuando el derivado de ciclodextrina responde a la
fórmula (I) o (II) facilitada anteriormente, en la que al menos uno
de los R^{1} representa el grupo -OCH_{2}COOH, representando los
otros R^{1} OH u otro grupo y siendo n igual a 6, 7 u 8, éstos
pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende las
siguientes etapas:
- 1) hacer reaccionar una peranhidrociclodextrina
que responde a una de las fórmulas:
en las que n es igual a 6, 7 u 8,
con un hidruro de metal alcalino para convertir el (los)
grupo(s) OH en grupo(s) OM, representando M un metal
alcalino;
- 2) hacer reaccionar en medio alcalino la
peranhidrociclodextrina modificada obtenida en 1) con un halogenuro
de fórmula XCH_{2}COOR^{4}, en la que X representa un átomo de
halógeno tal como Cl, y R^{4} representa H,
Si(CH_{3})_{3} o un metal alcalino, en una
cantidad tal que uno al menos del (de los) grupo(s) OM se
transforme en el grupo -CH_{2}COOR^{4};
- 3) hacer reaccionar, en el caso en el que todos
los grupos OM no se hayan transformado en el grupo
-OCH_{2}COOR^{4}, los grupos OM restantes con uno o varios
reactivos para transformarlos en los grupos R^{1} deseados
diferentes de -OCH_{2}COOH; y
- 4) tratar el derivado de
peranhidrociclodextrina obtenido en 3) con un alcohol, agua o un
medio ligeramente ácido para transformar el (los) grupo(s)
-OCH_{2}COOR^{4} en el grupo -OCH_{2}COOH.
Para realizar la etapa 2), se utiliza la cantidad
necesaria de XCH_{2}COOR^{4} para modificar uno o varios de los
grupos OH de la ciclodextrina.
En la etapa 4), cuando R^{4} representa M, se
transforman los grupos -OCH_{2}COOR^{4} en -OCH_{2}COOH
mediante la acción de un alcohol tal como metanol. También puede
utilizarse agua, pero la reacción será más violenta.
Cuando R^{4} representa
Si(CH_{3})_{3}, se utiliza un medio ligeramente
ácido para regenerar la función ácida.
Cuando el derivado de ciclodextrina responde a la
fórmula (I) o (II) facilitada anteriormente, en la que los otros
R^{1} representan OR^{2}, teniendo R^{2} el significado
facilitado anteriormente, se procede como anteriormente para
introducir el (los) grupo(s) OCH_{2}COOM, y se hace
reaccionar después el derivado con un halogenuro de fórmula
R^{2}X, en la que R^{2} tiene el significado facilitado
anteriormente y X es un átomo de halógeno.
Cuando el derivado de ciclodextrina responde a la
fórmula (I) o (II) en la que los otros R^{1} representan
OCOR^{2}, se procede como anteriormente para introducir en primer
lugar los grupos OCH_{2}COOM, y se hace reaccionar después el
derivado obtenido con un halogenuro o anhídrido de ácido de fórmulas
R^{2}COX o (R^{2}CO)_{2}O, en las que R^{2} tiene el
significado facilitado anteriormente y X representa un átomo de
halógeno, para sustituir los hidroxilos restantes por
OCOR^{2}.
Cuando se quiere preparar un derivado de
ciclodextrina en el que el (los) otro(s) R^{1} representan
un átomo de halógeno o un grupo de fórmula SH, SR^{2}, NH_{2},
NR^{2}R^{3}, CONR^{2}R^{3}, CONH_{2}, CN, COOR^{2},
COOH o R^{2}, teniendo R^{2} y R^{3} los significados
facilitados anteriormente y n es igual a 6, 7 u 8, pueden realizarse
las siguientes etapas partiendo de una peranhidrociclodextrina
parcialmente modificada, es decir, en la que uno al menos de los
R^{1} representa OCH_{2}COOH y los otros R^{1} representan OH
y realizando las siguientes etapas:
1) hacer reaccionar esta peranhidrociclodextrina
con un hidruro de metal alcalino para convertir el (los)
grupo(s) OH en grupo(s) OM, representando M un metal
alcalino;
2) hacer reaccionar la peranhidrociclodextrina
modificada obtenida en 1) con un cloruro de fórmula
ClSO_{2}R^{2}, teniendo R^{2} el significado facilitado
anteriormente, para obtener el derivado de fórmula (I) o (II) en la
que uno al menos de los R^{1} es un grupo de fórmula
OSO_{2}R^{2}; y
3) hacer reaccionar el derivado obtenido en la
segunda etapa con uno o varios reactivos apropiados para sustituir
OSO_{2}R^{2} por el grupo R^{1} deseado.
En este procedimiento, se transforma en primer
lugar la per(3,6-anhidro)ciclodextrina
en alcoholato mediante la acción de un hidruro de metal alcalino,
después se convierte este alcoholato en un derivado que incluye un
grupo de partida de fórmula OSO_{2}R^{2} que se hace reaccionar
después en una o varias etapas con uno o varios reactivos adecuados
para sustituir este grupo de partida por el grupo R^{1}
deseado.
Así, en el caso en el que R^{1} debe
representar NH_{2}, puede hacerse reaccionar N_{3}M y el
compuesto definido en 2). El compuesto así obtenido llamado azida
puede someterse a una hidrogenación catalítica o tratarse en
presencia de amoniaco NH_{3}, con el fin de obtener el producto en
el que R^{1} debe representar NH_{2}.
El producto en el que R^{1} debe representar
NHR^{2} o NR^{2}R^{3} se obtiene haciendo reaccionar el
compuesto definido en 2) con el compuesto NH_{2}R^{2} o
NHR^{2}R^{3}.
En el caso en el que R^{1} debe representar SH
o SR^{2}, puede hacerse reaccionar el compuesto definido en 2) con
un halogenuro X^{-}, lo que da como resultado el compuesto con
(R^{1} = X), que se hace reaccionar después con HS^{-} o
R^{2}S^{-} para dar un compuesto en el que R^{1} representará
SH o SR^{2}.
Cuando R^{1} debe representar un grupo
hidrocarbonado, se hace reaccionar con R^{1}_{2}LiCu (R^{1}
representa un grupo hidrocarbonado) para dar un compuesto final en
el que R^{1} representa entonces un grupo hidrocarbonado.
Asimismo, el compuesto en el que R^{1}
representa un halógeno puede reaccionar con CN^{-} para dar un
compuesto final en el que R^{1} representará CN.
Asimismo, el compuesto en el que R^{1}
representa CN puede dar, mediante hidrólisis limitada, un compuesto
en el que R^{1} representará CONH_{2}. El compuesto en el que
R^{1} representa CN puede dar, mediante hidrólisis completa, un
compuesto en el que R^{1} representará COOH.
El compuesto en el que R^{1} representa COOH
puede dar, mediante esterificación, un compuesto en el que R^{1}
representará COOR^{2}.
El compuesto en el que R^{1} representa COOH
puede reaccionar con NHR^{2}R^{3} o NH_{2}R^{2} en presencia
de DCC (diciclohexilcarbodiimida) para dar un compuesto en el que
R^{1} representará NR^{2}R^{3} p NH_{2}R^{2}.
\newpage
Los derivados de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina de la
invención pueden utilizarse en particular para la fijación o la
separación de iones.
También, la invención tiene igualmente por objeto
un procedimiento de fijación o de separación de iones que consiste
en poner en contacto un medio que contiene dichos iones con un
derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina que
responde a una de las siguientes fórmulas:
en las que al menos uno de los
R^{1} representa el grupo -OCH_{2}COOH y los otros R^{1}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo que responde a
una de las fórmulas: OH, OR^{2}, SH, SR^{2}, OCOR^{2},
NH_{2}, NHR^{2}, NR^{2}R^{3}, CONHR^{2},
CONR^{2}R^{3}, CONH_{2}, CN, COOR^{2}, COOH y R^{2}, en
las que R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan un grupo hidrocarbonado, alifático o aromático, saturado
o insaturado, que puede incluir uno o varios heteroátomos
seleccionados de entre O, S y N, y n es igual a 6, 7 u
8,
para fijar dichos iones en forma de complejo con
el derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina y
separarlos de dicho medio.
Los iones susceptibles de fijarse o separarse
mediante el procedimiento de la invención pueden ser de diversos
tipos; puede tratarse, por ejemplo, de iones actínidos, por ejemplo,
uranilo, lantánidos o de metales contaminantes tales como el
cobalto.
El procedimiento de la invención se aplica en
particular a la separación y a la fijación de cobalto y de iones
lantánidos en forma de complejo.
En efecto, el cobalto, los lantánidos y sus
derivados contaminan el medio ambiente y son tóxicos tanto para los
animales como para el hombre. Los principales efectos tóxicos
afectan al desarrollo neurológico y al funcionamiento del sistema
nervioso. Por tanto, es necesario separar y eliminar estos iones del
medio ambiente y de almacenarlos de manera segura.
Por otro lado, para resolver estos problemas
tendrían un gran interés productos que permitieran garantizar la
descontaminación de cobalto y lantánidos de los seres vivos,
impidiendo su acción sobre el sistema nervioso y sobre otros
órganos.
Según la invención, se ha encontrado que los
derivados de las
per(3,6-anhidro)ciclodextrinas que
responden a las fórmulas (I) y (II) facilitadas anteriormente,
presentaban una alta especificidad por el cobalto y los lantánidos y
podían complejar éstos con rendimientos elevados que podían alcanzar
el 100%, incluso en presencia de otros iones, tales como iones
sodio.
De esta manera, puede separarse el cobalto y los
lantánidos del medio ambiente en forma de complejo.
También, la invención tiene igualmente por objeto
los complejos de un metal seleccionado de entre Dy, Eu, Lu, La y Co
y de derivados de
per(3,6-anhidro)ciclodextrinas de
fórmula (I) o (II) descritas anteriormente.
Para poner en práctica el procedimiento de
separación de iones de la invención, puede utilizarse el derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina de
fórmula (I) o (II) en forma de disolución acuosa o de disolución
orgánica.
Cuando el medio que contiene los iones que deben
separarse o fijarse es una disolución acuosa, puede disolverse el
derivado de ciclodextrina en un disolvente orgánico inmiscible con
la disolución acuosa, por ejemplo, en cloroformo, para formar el
complejo en la disolución orgánica y separarlo fácilmente de la
disolución acuosa.
También puede utilizarse el derivado de
ciclodextrina en disolución acuosa, especialmente para garantizar la
descontaminación de seres vivos.
En efecto, se sabe que los derivados de
ciclodextrinas de fórmula (I) o (II) son compuestos biocompatibles.
Por tanto, pueden administrarse al hombre o al animal para
garantizar la fijación del cobalto y de los lantánidos en forma de
complejo y evitar así su interacción con los órganos del cuerpo
humano o animal.
También, la invención tiene igualmente por objeto
una composición farmacéutica para la descontaminación de lantánidos
y de cobalto de un ser vivo, caracterizada porque comprende un
derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina que
responde a una de las fórmulas (I) y (II), descritas
anteriormente.
Preferiblemente, el derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina
utilizado en esta composición responde a la fórmula (I), en la que
todos los R^{1} representan el grupo -OCH_{2}COOH y n es igual a
6.
Esta composición puede administrarse por vía oral
o mediante inyección.
Las disoluciones acuosas pueden comprender hasta
0,08 mol/l de derivado de fórmula (I).
Las cantidades administradas dependerán del
índice de contaminación y del peso del paciente.
Los derivados de ciclodextrina de la invención
presentan numerosas ventajas. En particular, cuando están
persustituidos, es decir, cuando todos los R^{1} son diferentes
del grupo OH, se obtienen derivados que presentan una buena
solubilidad en los disolventes orgánicos, tales como el cloroformo,
la acetona, el tetrahidrofurano, etc. Esta solubilidad es
interesante para su uso en la separación iónica, ya que permite
realizar la separación mediante procedimientos de intercambios
líquido-líquido que se conocen bien en la
técnica.
Por otro lado, la posibilidad de introducir uno o
varios grupos químicos particulares permite construir a medida
agentes complejantes para iones muy diversos. Esta facilidad se
amplifica además por el hecho de que las tres ciclodextrinas
naturales que pueden utilizarse como material de base, tienen
diámetros de cavidad diferentes que pueden aportar una selección
complementaria con respecto al tamaño de los iones que van a
separarse.
Los productos de partida de fórmulas (III) o (IV)
utilizados en la invención pueden separarse mediante procedimientos
clásicos tales como aquellos descritos en los documentos [2] y [3],
citados previamente de Gadelle A. et al. y de Ashthon P. R.
et al.
Otras características y ventajas de la invención
aparecerán mejor con la lectura de los ejemplos que siguen,
facilitados de modo ilustrativo y no limitativo con referencia a los
dibujos adjuntos.
La figura 1 ilustra los espectros de resonancia
magnética nuclear (RMN) de protón del derivado del ejemplo 1 solo
(CD) en disolución a 1 mmol/l o en presencia de 4 mmol/l de
Lu^{3+}, La^{3+}, Dy^{3+}, Eu^{3+} y Co^{2+}.
La figura 2 ilustra los espectros de RMN de
protón del derivado del ejemplo 1 en disolución a 1 mmol/l, en
presencia de tetraacetato de etilendiamina y de 4 mmol/l de
Dy^{3+}, Eu^{3+} y Co^{2+}.
La figura 3 ilustra los espectros de RMN de
protón del derivado del ejemplo 1 solo (CD) y en presencia de los
cationes fisiológicos Na^{+}, K^{+} y Ca^{2+}.
Este compuesto responde a la fórmula (I)
facilitada anteriormente, en la que todos los R^{1} representan
OCH_{2}COOH y n es igual a 6.
Se pesa 1 g (1,15 mmol) de
hexakis(3,6-anhidro)-ciclomaltohexosa,
secado a vacío durante 2 horas a 120ºC y se añaden 10 ml de
dimetilsulfóxido, DMSO, anhidro y 10 ml de una disolución de DMSO
que ha reaccionado con hidruro de sodio (disolución 2N de hidruro de
sodio en DMSO). La disolución se mantiene con agitación y bajo
atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
obtiene una disolución gris azulada. Se añade entonces
monocloroacetato de sodio (1,6 g, 14 mmol). La disolución se deja a
temperatura ambiente durante 24 horas, después se suprime la
corriente de argón. Se trata entonces la disolución con 10 ml de
alcohol metílico, se seca cuidadosamente, se recupera con acetona y
se filtra. El polvo obtenido disuelto en agua se neutraliza mediante
ácido clorhídrico (disolución 1N) y se dializa frente a agua durante
24 horas (Spectra/Port®CE Sterile DispoDialysers®, membrana de éster
de celulosa, MWCO 500). La reacción es cuantitativa. Se liofiliza el
dializado y se caracteriza mediante resonancia magnética de protón y
de carbono.
La figura 1 ilustra el espectro de resonancia
magnética nuclear de protón que se refiere a este producto (CD).
Éste se utiliza entonces tal cual para las
complejaciones puestas en práctica en los ejemplos que siguen.
Se prepara cada complejo añadiendo a 500 \mul
de una disolución acuosa que contiene 1 mmol/l del producto del
ejemplo 1, 4 mmol/l del catión probado y utilizando los siguientes
cationes: Lu^{3+}, La^{3+}, Dy^{3+}, Eu^{3+} y
Co^{2+}.
Se caracterizan los complejos mediante resonancia
magnética nuclear de protón. En la figura 1, se representan los
espectros obtenidos para Lu^{3+}, para La^{3+}, para Dy^{3+},
para Eu^{3+} y para Co^{2+}.
Si se comparan esos espectros con el espectro del
producto del ejemplo 1 solo (CD), se observa que el espectro se
modifica claramente con la adición de los cationes probados.
En el caso de los iones Dy^{3+}, Eu^{3+} y
Co^{2+}, existe una interacción muy fuerte entre estos iones y el
perácido. En efecto, el espectro del derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina ha
desaparecido totalmente, lo que indica una inmovilización total de
los protones implicados en la interacción.
En el caso del lantano, pueden observarse todavía
los protones H6 y H6' situados en el puente anhidro.
El caso del lutecio es más complejo: el espectro
de la ciclodextrina se vuelve muy complicado con la aparición de una
multitud de resonancias que no pueden atribuirse directamente. Es
probable que coexistan varios complejos de estequiometrías
diferentes en disolución.
En este ejemplo, se realizan experimentos de
competición entre el derivado del ejemplo 1 y el tetraacetato de
etilendiamina (EDTA) para la complejación de iones Dy^{3+},
Eu^{3+} y Co^{2+}, con el fin de hacerse una idea de la fuerza
de los complejos preparados en el ejemplo 2.
Con esta finalidad, se utilizan 50 \mul de
disolución acuosa que contiene 1 mmol/l del derivado del ejemplo 1 a
la que se añaden 4 mmol/l del catión probado y de EDTA. Se
caracterizan los productos mediante RMN de protón.
Los espectros obtenidos se representan en la
figura 2. En esta figura, se observa que la adición de EDTA permite,
en todos los casos, encontrar de nuevo un espectro parcial de
ciclodextrina. Sin embargo, a pesar de la adición de un gran exceso
de EDTA con respecto a la ciclodextrina, el espectro de
ciclodextrina que se encuentra de nuevo no es total. Esto demuestra
que el derivado de ciclodextrina compleja los cationes de manera más
fuerte que el EDTA.
En este ejemplo, se prueban las propiedades de
complejación del derivado del ejemplo 1 frente a los cationes
fisiológicos: calcio, sodio y potasio que de hecho, son todos los
cationes necesarios para el desarrollo de los seres vivos.
En efecto, para un aplicación de descontaminación
humana, es conveniente garantizar que el derivado no compleja los
cationes fisiológicos.
Se sigue el mismo modo de operación que en el
ejemplo 2 y se caracterizan los productos mediante RMN de
protón.
La figura 3 ilustra los resultados obtenidos
respectivamente con Na^{+}, K^{+} y Ca^{2+}.
En esta figura, el espectro (CD) se corresponde
con el derivado del ejemplo 1 solo.
Se observa de esta manera que los trazos del
derivado del ejemplo 1 se ven muy poco afectados por la presencia de
los cationes fisiológicos, en comparación con los espectros de la
figura 1.
[1]: D. Duchêne "Pharmaceutical
application of cyclodextrins" en "Cyclodextrins and their
industrial uses", D. Duchêne Ed., Éditions de Santé, París,
1987, páginas 213-257.
[2]: Gadelle A. y Defaye J.,
Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30, páginas
79-79.
[3]: Ashton P.R., Ellwood P.,
Staton I. y Stoddart J.F., Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 1991, 30, páginas 80-81,
[4]: Yamamura H. y Fujita K.
Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, páginas
2505-2508.
[5]: Yamamura H., Esuka T.,
Kawase Y., Kawai M., Butsugan Y. y
Fujita K., J. Chem. Commun., 1993, páginas
636-637.
[6]: Yamamura H., Nagaoka H.,
Kawai M. y Butsugan Y., Tetrahedron Lett.,
1995, 3b, páginas 1093-1094).
[7]: documento
FR-A-2 744 124
[8]: documento
FR-A-2 764 525
[9]: Evans CH, "Interactions of
Lanthanides with Tissues, Cells and Cellular Organelles" en
Biochemistry of the Lanthanides, Evans C. H. Ad., Plenum
Press, Nueva York, 1990, páginas 211-283.
Claims (12)
1. Derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina que
responde a una de las siguientes fórmulas:
en las que al menos uno de los
R^{1} representa el grupo -OCH_{2}COOH y los otros R^{1}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo que responde a
una de las fórmulas: OH, OR^{2}, SH, SR^{2}, OCOR^{2},
NH_{2}, NHR^{2}, NR^{2}R^{3}, CONH_{2}, CONHR^{2},
CONR^{2}R^{3}, CN, COOR^{2}, COOH y R^{2}, en las que
R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan
un grupo hidrocarbonado, alifático o aromático, saturado o
insaturado, que puede incluir uno o varios heteroátomos
seleccionados de entre O, S y N, y n es igual a 6, 7 u
8.
2. Derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina según la
reivindicación 1, en el que todos los R^{1} representan el grupo
-OCH_{2}COOH y n es igual a 6.
3. Procedimiento para la preparación de un
derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina que
responde a una de las fórmulas (I) y (II):
en las que al menos uno de los
R^{1} representa el grupo -OCH_{2}COOH y los otros R^{1}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo que responde a
una de las fórmulas: OH, OR^{2}, SH, SR^{2}, OCOR^{2},
NH_{2}, NHR^{2}, NR^{2}R^{3}, CONH_{2}, CONHR^{2},
CONR^{2}R^{3}, CN, COOR^{2}, COOH y R^{2}, en las que
R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan
un grupo hidrocarbonado, alifático o aromático, saturado o
insaturado, que puede incluir uno o varios heteroátomos
seleccionados de entre O, S y N, y n es igual a 6, 7 u 8, que
comprende las siguientes
etapas:
- 1) hacer reaccionar una peranhidrociclodextrina
de fórmula:
en las que n es igual a 6, 7 u 8,
con un hidruro de metal alcalino para convertir el (los)
grupo(s) OH en grupo(s) OM, representando M un metal
alcalino;
- 2) hacer reaccionar en medio alcalino la
peranhidrociclodextrina modificada obtenida en 1) con un halogenuro
de fórmula XCH_{2}COOR^{4}, en la que X representa un átomo de
halógeno y R^{4} representa H, Si(CH_{3})_{3} o
un metal alcalino, en una cantidad tal que uno al menos del (de los)
grupo(s) OM se transforme en el grupo
-CH_{2}COOR^{4};
- 3) hacer reaccionar, en el caso en el que todos
los grupos OM no se hayan transformado en el grupo
-OCH_{2}COOR^{4}, los grupos OM restantes con uno o varios
reactivos para transformarlos en los grupos R^{1} deseados
diferentes de -OCH_{2}COOH; y
- 4) tratar el derivado de
peranhidrociclodextrina obtenido en 3) con un alcohol, un medio
ligeramente ácido o agua para transformar el (los) grupo(s)
-OCH_{2}COOR^{4} en el grupo -OCH_{2}COOH.
4. Procedimiento de fijación o de separación de
iones, que consiste en poner en contacto un medio que contiene
dichos iones con un derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina que
responde a una de las siguientes fórmulas:
en las que al menos uno de los
R^{1} representa el grupo -OCH_{2}COOH y los otros R^{1}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo que responde a
una de las fórmulas: OH, OR^{2}, SH, SR^{2}, OCOR^{2},
NH_{2}, NHR^{2}, NR^{2}R^{3}, CONHR^{2},
CONR^{2}R^{3}, CONH_{2}, CN, COOR^{2}, COOH y R^{2}, en
las que R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan un grupo hidrocarbonado, alifático o aromático, saturado
o insaturado, que puede incluir uno o varios heteroátomos
seleccionados de entre O, S y N, y n es igual a 6, 7 u
8,
para fijar dichos iones en forma de
complejo con el derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina y
separarlos de dicho
medio.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que dichos iones son iones de cobalto, de lantánidos y/o de
uranilo.
6. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que dichos iones son iones de cobalto, de disprosio y/o de
europio.
7. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, en el que el derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina
responde a la fórmula (I), en la que todos los R^{1} representan
el grupo -OCH_{2}COOH y n es igual a 6.
8. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 7, en el que siendo dicho medio una disolución
acuosa, el derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina se
disuelve en un disolvente orgánico inmiscible con la disolución
acuosa.
9. Composición farmacéutica para la
descontaminación de lantánidos y de cobalto de un ser vivo,
caracterizada porque comprende un derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina que
responde a una de las siguientes fórmulas:
en las que al menos uno de los
R^{1} representa el grupo -OCH_{2}COOH y los otros R^{1}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo que responde a
una de las fórmulas: OH, OR^{2}, SH, SR^{2}, OCOR^{2},
NH_{2}, NHR^{2}, NR^{2}R^{3}, CONR^{2}R^{3},
CONHR^{2}, CONH_{2}, CN, COOR^{2}, COOH y R^{2}, en las que
R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan
un grupo hidrocarbonado, alifático o aromático, saturado o
insaturado, que puede incluir uno o varios heteroátomos
seleccionados de entre O, S y N, y n es igual a 6, 7 u
8.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, en la que el derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina responde
a la fórmula (I), en la que todos los R^{1} representan el grupo
-OCH_{2}COOH y n es igual a 6.
11. Complejo de un metal seleccionado de entre
Dy, Eu, Lu, La y Co y de un derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina que
responde a una de las siguientes fórmulas:
en las que al menos uno de los
R^{1} representa el grupo -OCH_{2}COOH y los otros R^{1}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo que responde a
una de las fórmulas: OH, OR^{2}, SH, SR^{2}, OCOR^{2},
NH_{2}, NHR^{2}, NR^{2}R^{3}, CONR^{2}R^{3},
CONHR^{2}, CONH_{2}, CN, COOR^{2}, COOH y R^{2}, en las que
R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representan
un grupo hidrocarbonado, alifático o aromático, saturado o
insaturado, que puede incluir uno o varios heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, y n es igual a 6, 7 u
8.
12. Complejo según la reivindicación 11, en el
que el derivado de
per(3,6-anhidro)ciclodextrina responde
a la fórmula (I), en la que todos los R^{1} representan el grupo
-OCH_{2}COOH y n es igual a 6.
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