ES2232643T3 - Procedimiento para la obtencion de 2-(1,2,4-triazol-1-il)-etanoles. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de 2-(1,2,4-triazol-1-il)-etanoles.

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ES2232643T3
ES2232643T3 ES01951142T ES01951142T ES2232643T3 ES 2232643 T3 ES2232643 T3 ES 2232643T3 ES 01951142 T ES01951142 T ES 01951142T ES 01951142 T ES01951142 T ES 01951142T ES 2232643 T3 ES2232643 T3 ES 2232643T3
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Abstract

Procedimiento para la obtención de 2-(1, 2, 4- triazol-1-il)-etanoles de la fórmula en la que A1 y A2 significan, independientemente entre sí, un enlace directo, significan alcanodiilo substituido, en caso dado, por halógeno, significan alquenodiilo substituido, en caso dado, por halógeno, significan alquinodiilo substituido, en caso dado, por halógeno o significan alcanodiilo, en el cual está reemplazado un grupo metileno por oxígeno, R1 y R2 significan, independientemente entre sí, hidrógeno, significan cicloalquilo substituido, en caso dado, o significan arilo substituido, en caso dado, y R3 y R4 significan, independientemente entre sí, hidrógeno o significan alquilo substituido, en caso dado, o R3 y R4 significan, junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, cicloalquilo substituido, en caso dado, o R1, A1 y R3 significan, junto con los átomos de carbono, con los que están enlazados, cicloalquilo, A2 significa un enlace directo, significa alcanodiilo substituido, en caso dado, por halógeno, significa alquenodiilo substituido, en caso dado, por halógeno, significa alquinodiilo substituido, en caso dado, por halógeno o significa alcanodiilo, en el cual está reemplazado un grupo metileno por oxígeno, R2 significa hidrógeno, significa cicloalquilo substituido, en caso dado, o significa alquilo substituido, en caso dado y R4 significa hidrógeno o significa alquilo substituido, en caso dado, o R3 y R4 significan hidrógeno y los grupos R1-A1- y R2-A2- significan, junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, un resto de la fórmula caracterizado porque se hacen reaccionar derivados de hidrazina de la fórmula en la que A1, A2, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados anteriormente indicados, con halogenuros de N-dihalógenometil-formamidinium de la fórmula en la que X significa cloro o bromo, en caso dado en presencia de un diluyente.

Description

Procedimiento para la obtención de 2-(1,2,4-triazol-1-il)-etanoles.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la obtención de 2-(1,2,4-triazol-1-il)-etanoles, que tienen propiedades microbicidas, especialmente fungicidas.
Se ha dado ya a conocer que un gran número de 2-(1,2,4-triazol-1-il)-etanoles pueden prepararse por reacción de los oxiranos correspondientemente substituidos con 1,2,4-triazol en presencia de una base y de un diluyente. El inconveniente de este procedimiento consiste sin embargo en que se obtienen, además del 1,2,4-triazol-1-il-compuesto, indeseado (= "triazol asimétrico") también cantidades variablemente elevadas de 1,3,4-triazol-1-il-derivados perturbadores (= "triazol simétrico") (véase la publicación Tetrahedron Lett. 30 (1989) 4013-4016). Naturalmente esto reduce los rendimientos en el 1,2,4-triazol-1-il-derivado. Además la separación del 1,3,4-triazol-1-il-compuesto perturbador dificulta la elaboración de manera que frecuentemente se reducen todavía mas los rendimientos en 1,2,4-triazol-1-il-derivado.
Se ha dado a conocer, además, que los 1,2,4-triazoles, substituidos en la posición 1, pueden obtenerse mediante reacción de hidrazinas substituidas con cloruro de [2-aza-3-(dimetilamino)-2-propen-1-iliden]-dimetilamonio ("reactivo de Gold") (véase la publicación Angew. Chem. 72 (1960) 956-959). Sin embargo los rendimientos no son satisfactorios. Además constituye un inconveniente la formación obligatoria de 2 moles de dimetilamina por mol de triazolil-derivado.
Además, se ha dado ya a conocer que los 1,2,4-triazoles substituidos en la posición 1 pueden obtenerse mediante reacción de derivados de hidrazina con acetato de formamidina (véase la publicación "N-C-N Chemicals; Formamidine, Building block for heterocycles and intermediates", publicación de la firma SKW Trostberg AG 1989). De este modo puede sintetizarse el 2-(1-cloro-ciclopropil)-1-(2-cloro-fenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol por reacción de 2-(1-cloro-ciclopropil)-2-(2-clorobencil)-oxirano con hidrato de hidrazina y haciéndose reaccionar a continuación la 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-3-(2-clorofenil)-2-hidroxi-propil-hidrazina, formada en este caso, con acetato de formamidina (véase la publicación DE-A 40 30 039). Sin embargo es desfavorable el que el rendimiento en el producto meta deseado es relativamente bajo.
Se ha encontrado ahora que pueden obtenerse los 2-(1,2,4-triazol-1-il)-etanoles de la fórmula
1
en la que
A^{1} y A^{2} significan, independientemente entre sí, un enlace directo, significan alcanodiilo substituido, en caso dado, por halógeno, significan alquenodiilo substituido, en caso dado, por halógeno, significan alquinodiilo substituido, en caso dado, por halógeno o significan alcanodiilo, en el cual está reemplazado un grupo metileno por oxígeno,
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, significan cicloalquilo substituido, en caso dado, o significan arilo substituido, en caso dado, y
R^{3} y R^{4} significan, independientemente entre sí, hidrógeno o significan alquilo substituido, en caso dado o
R^{3} y R^{4} significan, junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, cicloalquilo substituido, en caso dado,
o
R^{1}, A^{1} y R^{3} significan, junto con los átomos de carbono, con los que están enlazados, cicloalquilo,
A^{2}
significa un enlace directo, significa alcanodiilo substituido, en caso dado, por halógeno, significa alquenodiilo substituido, en caso dado, por halógeno, significa alquinodiilo substituido, en caso dado, por halógeno o significa alcanodiilo, en el cual está reemplazado un grupo metileno por oxígeno,
R^{2}
significa hidrógeno, significa cicloalquilo substituido, en caso dado, o significa alquilo substituido, en caso dado y
R^{4}
significa hidrógeno o significa alquilo substituido, en caso dado,
o
R^{3} y R^{4} significan hidrógeno y los grupos
R^{1}-A^{1}- y R^{2}-A^{2}- significan, junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, un resto de la fórmula
2
si se hacen reaccionar derivados de hidrazina de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que
A^{1}, A^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
con halogenuros de N-dihalógenometil-formamidinium de la fórmula
4
en la que
X
significa cloro o bromo,
en caso dado en presencia de un diluyente.
Debe designarse como extraordinariamente sorprendente el que puedan obtenerse los 2-(1,2,4-triazol-1-il)-etanoles de la fórmula (I) según el procedimiento de acuerdo con la invención mediante una reacción sin complicaciones, puesto que, en base al estado de la técnica conocido con anterioridad había que contar con reacciones secundarias perjudiciales y con la descomposición del halogenuro de N-dihalógenometil-formamidinium de la fórmula (III). De este modo se deduce por la publicación Ber. dtsch. Chem. Ges. 16 (1883) 308-311, que el cloruro de N-diclorometil-formamidinium se descompone mediante el agua o los alcoholes. Además se ha descrito en Chem. Ber. 35, (1902) 2496-2511 que reacciona un equivalente de cloruro de N-diclorometilformamidinium con dos equivalentes de una amina primaria de la fórmula R-NH_{2} fácilmente y de manera completa, con disociación de tres equivalentes de cloruro de hidrógeno para dar un equivalente de formamidina y un equivalente de formamidina disubstituida de la fórmula R-N=CH-NH-R. En la reacción de la o-fenilendiamina con cloruro de N-diclorometil-formamidinium se obtiene bencimidazol (véase la publicación Chem. Ber. 35 (1902), 2496-2511). La fenilhidrazina reacciona con cloruro de N-diclorometilfor-mamidinium como la amina primaria, desde luego el derivado de formamidina formado se oxida además por medio del oxígeno del aire o de un tercer equivalente de fenilhidrazina para dar difenilformazano de la fórmula Ph-N=N-CH=N-NH-Ph (véase la publicación Chem. Ber. 35 (1902), 2496-2511). La formación de 1-fenil-1,2,4-triazol a partir de fenilhidrazina y de cloruro de N-diclorometil-formamidinium no ha sido descrita. Teniendo en consideración estas reacciones conocidas no era de esperar, indiscutiblemente, que la reacción según la invención proporcionase los productos meta deseados con elevado rendimiento.
El procedimiento, según la invención, se caracteriza por una serie de ventajas. De este modo posibilita, como ya se ha indicado, la síntesis de 2-(1,2,4-triazol-1-il)-etanoles de la fórmula (I) con elevado rendimiento, y concretamente en ausencia de los correspondientes derivados de triazol "simétricos". También es favorable el que los productos de partida necesarios y los componentes de la reacción pueden prepararse de manera sencilla y también están disponibles en grandes cantidades. Otra ventaja consiste, finalmente, en que los rendimientos son mayores que en el caso de las reacciones comparables de las hidrazinas con acetato de formamidina o "reactivo de Gold". Frente al empleo del "reactivo de Gold" es favorable, además, el que en el transcurso de las reacciones según la invención con halogenuro de N-dihalógenometil-formamidinium únicamente se forma halogenuro de hidrógeno y amoníaco.
Si se emplea el hidrocloruro de la [1-(2-clorofenil)-2-(1-cloro-ciclopropil)-2-hidroxi]-propil-hidrazina y el cloruro de N-diclorometil-formamidinium como productos de partida, podrá representarse el desarrollo del procedimiento según la invención por medio del esquema de fórmulas siguiente.
5
Los derivados de hidrazina necesarios como productos de partida para la realización del procedimiento según la invención están definidos en general por medio de la fórmula (II). Preferentemente pueden emplearse derivados de hidrazina de la fórmula (II), en los cuales
A^{1}
significa un enlace directo, significa alcanodiilo con 1 hasta 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, substituido, en caso dado, por halógeno, significa alquenodiilo con 2 hasta 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, substituido, en caso dado, por halógeno, significa alquinodiilo con 2 hasta 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, substituido, en caso dado, por halógeno o significa alcanodiilo de cadena lineal o de cadena ramificada, en el cual está reemplazado un grupo metileno por oxígeno, con 2 hasta 4 miembros en la cadena,
A^{2}
significa un enlace directo, significa alcanodiilo con 1 hasta 6 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, substituido, en caso dado, por halógeno, significa alquenodiilo con 2 hasta 6 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, substituido, en caso dado, por halógeno, o significa alquinodiilo con 2 hasta 6 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, substituido, en caso dado, por halógeno,
R^{1}
significa cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono substituido, en caso dado, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo y/o por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o
\quad
significa arilo con 6 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes, por flúor, por cloro, por bromo, por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, por ciano, por nitro, por alcoxi con 1 a hasta 4 átomos de carbono, por alquiltio con 1 hasta 4 átomos de carbono, por halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo, por halógenoalcoxi con 1 a hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo o por halógenoalquiltio con 1 hasta 4 átomos de carbono con 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo,
R^{2}
significa hidrógeno o significa cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono substituido, en caso dado, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo y/o por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o
\quad
significa arilo con 6 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido de una a tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo, por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, por ciano, por nitro, por alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, por alquiltio con 1 hasta 4 átomos de carbono, por halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo, por halógenoalcoxi con 1 a hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo o por halógenoalquiltio con 1 hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo, y
R^{3} y R^{4} significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono substituido, en caso dado, de una a tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo o por alcoxi con 1 ó 2 átomos de carbono o
R^{3} y R^{4} significan junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono substituido, en caso dado, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo y/o por alquilo con 1 a hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{1}, A^{1} y R^{3} significan junto con los átomos de carbono, con los que están enlazados, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono,
A^{2}
significa un enlace directo,
R^{2}
significa hidrógeno o significa cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono substituido en caso dado de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo y/o por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o
\quad
significa arilo con 6 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes, por flúor, por cloro, por bromo, por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, por ciano, por nitro, por alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, por alquiltio con 1 hasta 4 átomos de carbono, por halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo, por halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo o por halógenoalquiltio con 1 hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo y
R^{4}
significa hidrógeno o significa alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono substituido, en caso dado, de una a tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo o por alcoxi con 1 ó 2 átomos de carbono,
o
R^{3} y R^{4} significan hidrógeno y los grupos
R^{1}-A^{1}- y R^{2}-A^{2}- significan, junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, un resto de la fórmula
6
\quad
Son especialmente preferentes los derivados de hidrazina de la fórmula (II), en los que
A^{1}
significa un enlace sencillo, significa metileno, etano-1,1-diilo, etano-1,2-diilo, eteno-1,2-diilo, etino-1,2-diilo o -O-CH_{2}, estando enlazado el grupo CH_{2}- con el átomo de carbono del carbinol,
A^{2}
significa un enlace directo o significa metileno, etano-1,1-diilo, etano-1,2-diilo, propano-1,1-diilo, propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, propano-2,2-diilo, butano-1,1-diilo, butano-1,2-diilo, butano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, butano-2,2-diilo, 2-metil-propano-1,2-diilo, etileno-1,2-diilo o etino-1,2-diilo substituidos respectivamente, en caso dado, una o dos veces por flúor y/o por cloro,
R^{1}
significa cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono substituido, en caso dado, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo, por metilo, por etilo, por n-propilo, por i-propilo, por n-butilo, por iso-butilo, por sec.-butilo o por terc.-butilo o
\quad
significa fenilo o naftilo, que pueden estar substituidos, respectivamente, de una a tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo, por ciano, por nitro, por metilo, por etilo, por n-propilo, por i-propilo, por n-butilo, por sec.-butilo, por iso-butilo, por terc.-butilo, por metoxi, por etoxi, por metiltio, por etiltio, por triflúormetilo, por triflúormetoxi, por diflúormetoxi, por triflúormetiltio y/o por diflúormetiltio,
R^{2}
significa hidrógeno o significa cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono substituido, en caso dado, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo, por metilo, por etilo, por n-propilo, por i-propilo, por n-butilo, por iso-butilo, por sec.-butilo o por terc.-butilo o
\quad
significa fenilo o naftilo, que pueden estar substituidos, respectivamente, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo, por ciano, por nitro, por metilo, por etilo, por n-propilo, por i-propilo, por n-butilo, por sec.-butilo, por iso-butilo, por terc.-butilo, por metoxi, por etoxi, por metiltio, por etiltio, por triflúormetilo, por triflúormetoxi, por diflúormetoxi, por triflúormetiltio y/o por diflúormetiltio,
R^{3} y R^{4} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo, o
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, significan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
o
R^{1}, A^{1} y R^{3} significan junto con los átomos de carbono, con los que están enlazados, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
A^{2}
significa un enlace directo,
R^{2}
significa hidrógeno o
\quad
significa cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono substituido, en caso dado, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo, por metilo, por etilo, por n-propilo, por i-propilo, por n-butilo, por iso-butilo, por sec.-butilo o por terc.-butilo, o
\quad
significa fenilo o naftilo, que pueden estar substituidos, respectivamente, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes, por flúor, por cloro, por bromo, por ciano, por nitro, por metilo, por etilo, por n-propilo, por i-propilo, por n-butilo, por sec.-butilo, por iso-butilo, por terc.-butilo, por metoxi, por etoxi, por metiltio, por etiltio, por triflúormetilo, por triflúormetoxi, por diflúormetoxi, por triflúormetiltio y/o por diflúormetiltio y
R^{4}
significa hidrógeno, metilo o etilo,
o
R^{3} y R^{4} significan hidrógeno y los grupos
R^{1}-A^{1}- y R^{2}-A^{2}- significan junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, un resto de la fórmula
7
Los derivados de hidrazina de la fórmula (II) son conocidos y/o pueden prepararse según métodos en sí conocidos. De este modo se obtienen los derivados de hidrazina de la fórmula II, si se hacen reaccionar oxiranos de la fórmula
8
en la que
A^{1}, A^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
con hidrazina o con hidrato de hidrazina (véanse las publicaciones J. Org. Chem. 61 (1996) 4125; J. Amer. Chem. Soc. 99 (1977); Bull. Soc. Chim. Fr. 1947 850; y Bull. Soc. Chim. Fr. 1939, 708).
Los oxiranos de la fórmula (IV) son conocidos y pueden prepararse según métodos en sí conocidos.
Los derivados de hidrazina de la fórmula (II) pueden emplearse bien en forma de bases libres o en forma de sus sales como por ejemplo de sus hidrocloruros, hidrobromuros o hidrógenosulfatos. Preferentemente se emplearán los hidrocloruros.
Los halogenuros de N-dihalógenometil-formamidinium necesarios, además, como productos de partida para la realización del procedimiento según la invención están definidos en general por medio de la fórmula (III). En esta fórmula X significa, preferentemente, cloro.
Los halogenuros de N-dihalógenometil-formamidinium (III) son conocidos o pueden prepararse según métodos en sí conocidos. De este modo se obtienen los halogenuros de N-dihalógenometil-formamidinium de la fórmula (III), si se hacen reaccionar dos equivalentes de ácido cianúrico con tres equivalentes de halogenuro de hidrógeno. Los halogenuros N-dihalógenometil-formamidinium se designan también como sesquihidrohalogenuros del ácido cianúrico. El cloruro de N-diclorometil-formamidinium puede prepararse, por ejemplo, mediante paso de cloruro de hidrógeno seco a través de una solución, refrigerada a -10ºC aproximadamente, de ácido cianúrico en un diluyente, tal como por ejemplo acetato de etilo (véase la publicación Ber. dtsch. Chem. Ges. 16 (1883) 308-311). El cloruro de N-diclorometil-formamidinium puede representarse por medio de la fórmula
9
Sin embargo son posibles también otras estructuras (véase la publicación Chem. Ber. 99 (1966), 431-444). Con el fin de simplificar se empleará a continuación únicamente la fórmula (III-1) sin que por ello se tome cualquier decisión sobre la estructura real del sesquihidrocloruro del ácido cianúrico.
Como diluyentes entran en consideración en la realización del procedimiento según la invención, en principio, todos los disolventes orgánicos inertes usuales. Preferentemente pueden emplearse ésteres de los ácidos carboxilícos, tales como formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de etilo y acetato de metilo. Además éteres tales como terc.-butil-metiléter y 1,4-dioxano, además amidas de ácido N,N-disubstituidos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona, y además hidrocarburos aromáticos o alifáticos, tales como xileno, ciclohexano y metilciclohexano. Son especialmente preferentes el acetato de metilo, el acetato de etilo y el tolueno.
Las temperaturas de la reacción en la realización del procedimiento según la invención pueden variar dentro de amplios límites. Frecuentemente el límite superior del intervalo de temperaturas está dado por la temperatura de descomposición del derivado de la hidrazina de la fórmula (II). En general se trabaja a temperaturas comprendidas entre 20 y 200ºC, preferentemente entre 30 y 150ºC.
En la realización del procedimiento según la invención se trabaja, en general, a presión atmosférica. No obstante es posible también trabajar bajo presión mas elevada o a presión mas reducida.
En la realización del procedimiento según la invención puede variar dentro de amplios límites la proporción en la que se utilizan los componentes de la reacción. Por motivos económicos se emplea, sobre 1 mol del derivado de hidrazina de la fórmula (II) o de sus sales, al menos 1 mol de halogenuro de N-dihalógenometil-formamidinium de la fórmula (III). No obstante es posible también emplear menos de 1 mol de halógenuro de N-dihalógenometil-formamidinium. Preferentemente se emplea el halogenuro de N-dihalógenometilformamidinium de la fórmula (III) en un exceso de un 1 hasta un 30% en moles, deforma especialmente preferente de un 5 hasta un 20% en moles. La elaboración se lleva a cabo según métodos usuales. En general se procede de tal manera que se combina la mezcla de la reacción con agua y con un disolvente orgánico poco miscible con agua, se separa la fase orgánica, la fase acuosa se extrae con un disolvente orgánico, las fases orgánicas reunidas se secan y se concentran por evaporación . En caso dado las impurezas presentes todavía pueden eliminarse según métodos usuales, por ejemplo mediante recristalización, destilación o por vía cromatográfica.
Los 2-(1,2,4-triazol-1-il)-etanoles obtenibles según el procedimiento de la invención, de la fórmula (I), son conocidos (véanse las publicaciones EP-A 0 040 345 y EP-A 0 297 345).
Los 2-(1,2,4-triazol-1-il)-etanoles de la fórmula (I) tienen propiedades microbicidas, especialmente fungicidas.
La realización del procedimiento según la invención se explican por medio de los ejemplos siguientes.
Ejemplos de obtención Ejemplo 1
10
Se suspenden en 25 ml de acetato de etilo, 3,12 g de hidrocloruro de 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-3-(2-clorofenil)-2-hidroxi-propil-1-hidrazina, cuyo contenido se ha determinado como el 95% (= 9,5 mmoles), a temperatura ambiente. Se añaden 2 g (12 mmoles) de cloruro de N-diclorometil-formamidinium y se agita durante 5 horas a 45ºC. La mezcla de la reacción se combina a continuación a temperatura ambiente con 20 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se separa y se sacude con 15 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. De este modo se obtienen 3,59 g de un producto que está constituido por un 82,3% (HPLC) de 2-(1-cloro-ciclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol. El rendimiento se calcula según esto en un 99,6% de la teoría.
Ejemplo 2
Se procede como en el ejemplo 1, sin embargo se emplean únicamente 1,72 g (10,5 mmoles) de cloruro de N-diclorometil-formamidinium. Se obtienen 3,43 g de un producto que está constituido en un 84,9% (HPLC) por 2-(1-cloro-ciclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol. El rendimiento se calcula según esto en un 98,2% de la teoría.
Ejemplo 3
Se suspenden, en 25 ml de tolueno, 10 mmoles de hidrocloruro de 2-(1-cloro-cicloprop-1-il)-3-(2-clorofenil)-2-hidroxi-propil-1-hidrazina a temperatura ambiente. Se añaden 1,72 g (10,5 mmoles) de cloruro de N-diclorometil-formamidinium y se agita durante 5 horas bajo reflujo. La mezcla de la reacción se combina a continuación, a temperatura ambiente, con 20 ml de agua y 30 ml de tolueno. La fase acuosa se separa y se sacude con 15 ml de tolueno. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación bajo presión reducida. De este modo se obtienen 3,47 g de un producto que está constituido por un 89,9% (HPLC) de 2-(1-cloro-ciclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol. El rendimiento se calcula, según esto, en un 100% de la teoría.
Ejemplo 4
Se procede como en el ejemplo 2, sin embargo se utiliza formiato de etilo en lugar de acetato de etilo como disolvente.
El rendimiento en 2-(1-cloro-ciclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol constituye el 78% de la teoría.
Ejemplo 5
Se procede como en el ejemplo 2, sin embargo se utiliza N,N-dimetilformamida en lugar de acetato de etilo como disolvente.
El rendimiento en 2-(1-cloro-ciclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol supone el 63% de la teoría.
Ejemplo 6
11
Se suspenden 10 mmoles de hidrocloruro de 2-terc.-butil-4-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxi-but-3-en-1-hidrazina en 25 ml de acetato de etilo. Se añaden 2 g (12 mmoles) de cloruro de N-diclorometil-formamidinium y se agita durante 5 horas a 45ºC. La mezcla de la reacción se agita, a temperatura ambiente, con 20 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo. Tras la separación de las fases se sacude la fase acuosa de nuevo con 15 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación bajo presión reducida. Se obtienen 3,06 g de 3-terc.-butil-1-(2,6-diclorofenil)-4-(1,2,4-triazol-1-il)-but-1-en-3-ol (90% de la teoría).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,15 (s; 9H), 4,55 - 4,64 (m; 2H), 6,16 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 16 Hz; 1H), 6,98 (m; 1H), 7,15 (m; 2H): 8,25 (s; 1H), 9,04 (s; 1H) ppm.
Ejemplo 7
12
Se suspenden 10 mmoles de hidrocloruro de 2-terc.-butil-4-(4-metil-fenil)-2-hidroxi-butil-1-hidrazina en 26 ml de acetato de etilo. Se añaden 2 g (12 mmoles) de cloruro de N-diclorometil-formamidinium y se agita durante 5 horas a 45ºC. La mezcla de la reacción se agita, a temperatura ambiente, con 20 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo. Tras la separación de las fases se sacude de nuevo la fase acuosa con 15 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación bajo presión reducida. Se obtienen 2,06 g de un aceite que está constituido, según la HPL, en un 69% por el 3-terc.-butil-1-(4-metil-fenil)-4-(1,2,4-triazol-1-il)-butan-3-ol. El rendimiento se calcula, según esto en un 49% de la teoría.
LC/MS (ESI positivo): MH^{+} = 288.
Ejemplo 8
13
Se suspenden 10 mmoles de hidrocloruro de 2-terc.-butil-4-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-butil-1-hidrazina en 25 ml de acetato de etilo. Se añaden 2 g (12 mmoles) de cloruro de N-diclorometil-formamidinium y se agita durante 5 horas a 45ºC. La mezcla de la reacción se agita, a temperatura ambiente, con 20 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo. Tras la separación de las fases se sacude de nuevo la fase acuosa con 15 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación bajo presión reducida. Se obtienen 3,1 g de un producto sólido, que está constituido, según la HPLC, en un 96,7% por el 3-terc.-butil-1-(4-cloro-fenil)-4-(1,2,4-triazol-1-il)-butan-3-ol. El rendimiento se calcula, según esto, en un 97% de la teoría.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,93 (s; 9H), 1,60 - 1,64 (m; 1H), 1,73 - 1,78 (m; 1H), 1,95 - 1,99 (m; 1H), 2,53 - 2,56 (m; 1H), 4,30 - 4,43 (m; 2H), 7,14 (m, 2H), 7,29 (m; 2H), 8,20 (s; 1H), 8,76 (s; 1H) ppm.
Ejemplo 9 
\vskip1.000000\baselineskip
14
Se suspenden 10 mmoles de hidrocloruro de 2,2-difenil-2-hidroxi-etil-1-hidrazina, en 25 ml de acetato de etilo. Se añaden 2 g (12 mmoles) de cloruro de N-diclorometil-formamidinium y se agita durante 5 horas a 45ºC. La mezcla de la reacción se agita, a temperatura ambiente, con 20 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. El producto sólido se separa por filtración, se lava con agua y con acetato de etilo y se seca. Se obtienen 2,0 g de un producto sólido que está constituido, especialmente según la HPLC, en una proporción >99% por el 1,1-difenil-2-(1,2,4-triazol-1-il)-etan-1-ol. El rendimiento se calcula, según esto, en un 66% de la teoría.
Punto de fusión: 202-203ºC.
A partir de las fases orgánicas reunidas se obtienen, tras el secado sobre sulfato de sodio y concentración por evaporación en vacío, 0,92 g mas de producto, que se encuentra al 67% según la HPLC (= 0,62 g = 23% de la teoría).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,90 (s; 2H), 7,25 - 7,28 (m; 2H), 7,30 - 7,33 (m; 4H), 7,40 - 7,42 (m; 4H); 7,69 (s; 1H), 7,83 (s; 1H) ppm.
Ejemplo 10
15
Se disuelven 10 ml de 2-hidroxi-ciclohex-1-il-hidrazina en 25 ml de acetato de etilo. Se añaden 2 g (12 mmoles) de cloruro de N-diclorometil-formamidinium y se agita durante 5 horas a 45ºC. la mezcla de la reacción se agita, a temperatura ambiente con 20 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo. Se separa la fase acuosa, se neutraliza con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se sacude tres veces con 30 ml, cada vez, de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 0,48 g de producto sólido amarillento que está constituido, según la HPLC, en un 92% por el 2-(1,2,4-triazol-1-il)-ciclohexanol. El rendimiento se calcula, según esto, en el 26% de la teoría.
Ejemplo comparativo
Obtención conocida por la DE-A 40 30 039.
16
Se añaden, gota a gota, en una mezcla constituida por 50 g (1 mol) de hidrato de hidrazina y 200 ml de n-butanol, a temperaturas comprendidas entre 65 y 70ºC, bajo agitación, 121,5 (0,5 moles) de 2-(1-clorociclopropil)-2-(2-cloro-bencil)-oxirano en el transcurso de 2 horas. Una vez concluida la adición se continúa agitando durante otras 2 horas a 65 hasta 70ºC y a continuación se refrigera a 20ºC. Se separa la fase acuosa, se agita la fase orgánica remanente con 50 ml de agua, se separa la fase orgánica y se concentra por evaporación esta fase orgánica a 70ºC bajo presión reducida.
El residuo remanente se combina con 200 ml de etanol. Se añaden a la solución formada, a 70 hasta 75ºC, bajo agitación, en porciones, 114 g (1,1 mol) de acetato de formamidina. Una vez concluida la adición se calienta la mezcla de la reacción durante otras 10 horas bajo agitación a temperaturas comprendidas entre 75 y 80ºC. A continuación se elabora mediante concentración por evaporación de la mezcla de la reacción, a 70ºC, bajo presión reducida. Se recoge el residuo remanente, a 70ºC, en 350 ml de metilciclohexano y se ajusta a un valor del pH comprendido entre 7,5 y 8,0, tras adición de 200 ml con lejía acuosa de hidróxido des odio al 45%. La fase orgánica se separa y la fase orgánica se lava tres veces con 200 ml, cada vez de agua, a 70ºC. A continuación se separa la fase orgánica y se refrigera lentamente hasta 20ºC. El producto sólido que precipita en este caso se separa mediante filtración por succión, se lava dos veces con 100 ml, cada vez, de metilciclohexano y se seca. De este modo se obtienen 117,5 g de un producto que está constituido en un 85% por el 2-(1-cloro-ciclopropil)-(2-clorofenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)-propano.
El rendimiento se calcula, según esto, en el 64 % de la teoría.

Claims (6)

1. Procedimiento para la obtención de 2-(1,2,4-triazol-1-il)-etanoles de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
17
en la que
A^{1} y A^{2} significan, independientemente entre sí, un enlace directo, significan alcanodiilo substituido, en caso dado, por halógeno, significan alquenodiilo substituido, en caso dado, por halógeno, significan alquinodiilo substituido, en caso dado, por halógeno o significan alcanodiilo, en el cual está reemplazado un grupo metileno por oxígeno,
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, significan cicloalquilo substituido, en caso dado, o significan arilo substituido, en caso dado, y
R^{3} y R^{4} significan, independientemente entre sí, hidrógeno o significan alquilo substituido, en caso dado, o
R^{3} y R^{4} significan, junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, cicloalquilo substituido, en caso dado,
o
R^{1}, A^{1} y R^{3} significan, junto con los átomos de carbono, con los que están enlazados, cicloalquilo,
A^{2}
significa un enlace directo, significa alcanodiilo substituido, en caso dado, por halógeno, significa alquenodiilo substituido, en caso dado, por halógeno, significa alquinodiilo substituido, en caso dado, por halógeno o significa alcanodiilo, en el cual está reemplazado un grupo metileno por oxígeno,
R^{2}
significa hidrógeno, significa cicloalquilo substituido, en caso dado, o significa alquilo substituido, en caso dado y
R^{4}
significa hidrógeno o significa alquilo substituido, en caso dado,
o
R^{3} y R^{4} significan hidrógeno y los grupos
R^{1}-A^{1}- y R^{2}-A^{2}- significan, junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, un resto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque se hacen reaccionar derivados de hidrazina de la fórmula
19
en la que
A^{1}, A^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
con halogenuros de N-dihalógenometil-formamidinium de la fórmula
20
en la que
X
significa cloro o bromo,
en caso dado en presencia de un diluyente.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplean derivados de hidrazina de la fórmula (II), en los cuales
A^{1}
significa un enlace directo, significa alcanodiilo con 1 hasta 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, substituido, en caso dado, por halógeno, significa alquenodiilo con 2 hasta 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, substituido, en caso dado, por halógeno, significa alquinodiilo con 2 hasta 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, substituido, en caso dado, por halógeno o significa alcanodiilo de cadena lineal o de cadena ramificada, en el cual está reemplazado un grupo metileno por oxígeno, con 2 hasta 4 miembros en la cadena,
A^{2}
significa un enlace directo, significa alcanodiilo con 1 hasta 6 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, substituido, en caso dado, por halógeno, significa alquenodiilo con 2 hasta 6 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, substituido, en caso dado, por halógeno, o significa alquinodiilo con 2 hasta 6 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, substituido, en caso dado, por halógeno,
R^{1}
significa cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono substituido, en caso dado, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo y/o por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o
\quad
significa arilo con 6 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes, por flúor, por cloro, por bromo, por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, por ciano, por nitro, por alcoxi con 1 a hasta 4 átomos de carbono, por alquiltio con 1 hasta 4 átomos de carbono, por halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo, por halógenoalcoxi con 1 a hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo o por halógenoalquiltio con 1 hasta 4 átomos de carbono con 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo,
R^{2}
significa hidrógeno o significa cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono substituido, en caso dado, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo y/o por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o
\quad
significa arilo con 6 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido de una a tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo, por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, por ciano, por nitro, por alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, por alquiltio con 1 hasta 4 átomos de carbono, por halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo, por halógenoalcoxi con 1 a hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo o por halógenoalquiltio con 1 hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo, y
R^{3} y R^{4} significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono substituido en caso dado de una a tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo o por alcoxi con 1 ó 2 átomos de carbono o
R^{3} y R^{4} significan junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono substituido en caso dado de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo y/o por alquilo con 1 a hasta 4 átomos de carbono,
o
R^{1}, A^{1} y R^{3} significan junto con los átomos de carbono, con los que están enlazados, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono,
A^{2}
significa un enlace directo,
R^{2}
significa hidrógeno o significa cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono substituido en caso dado de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo y/o por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o
\quad
significa arilo con 6 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes, por flúor, por cloro, por bromo, por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, por ciano, por nitro, por alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, por alquiltio con 1 hasta 4 átomos de carbono, por halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo, por halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo o por halógenoalquiltio con 1 hasta 4 átomos de carbono y 1 hasta 9 átomos de flúor, de cloro y/o de bromo y
R^{4}
significa hidrógeno o significa alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono substituido en caso dado de una a tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo o por alcoxi con 1 ó 2 átomos de carbono,
o
R^{3} y R^{4} significan hidrógeno y los grupos
R^{1}-A^{1}- y R^{2}-A^{2}- significan, junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, un resto de la fórmula
21
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplean derivados de hidrazina de la fórmula (II), en los cuales
A^{1}
significa un enlace sencillo, significa metileno, etano-1,1-diilo, etano-1,2-diilo, eteno-1,2-diilo, etino-1,2-diilo o -O-CH_{2}, estando enlazado el grupo CH_{2}- con el átomo de carbono del carbinol,
A^{2}
significa un enlace directo o significa metileno, etano-1,1-diilo, etano-1,2-diilo, propano-1,1-diilo, propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, propano-2,2-diilo, butano-1,1-diilo, butano-1,2-diilo, butano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, butano-2,2-diilo, 2-metil-propano-1,2-diilo, etileno-1,2-diilo o etino-1,2-diilo substituidos respectivamente, en caso dado, una o dos veces por flúor y/o por cloro,
R^{1}
significa cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono substituido, en caso dado, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo, por metilo, por etilo, por n-propilo, por i-propilo, por n-butilo, por iso-butilo, por sec.-butilo o por terc.-butilo o
\quad
significa fenilo o naftilo, que pueden estar substituidos, respectivamente, de una a tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo, por ciano, por nitro, por metilo, por etilo, por n-propilo, por i-propilo, por n-butilo, por sec.-butilo, por iso-butilo, por terc.-butilo, por metoxi, por etoxi, por metiltio, por etiltio, por triflúormetilo, por triflúormetoxi, por diflúormetoxi, por triflúormetiltio y/o por diflúormetiltio,
R^{2}
significa hidrógeno o significa cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono substituido, en caso dado, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo, por metilo, por etilo, por n-propilo, por i-propilo, por n-butilo, por iso-butilo, por sec.-butilo o por terc.-butilo o
\quad
significa fenilo o naftilo, que pueden estar substituidos, respectivamente, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo, por ciano, por nitro, por metilo, por etilo, por n-propilo, por i-propilo, por n-butilo, por sec.-butilo, por iso-butilo, por terc.-butilo, por metoxi, por etoxi, por metiltio, por etiltio, por triflúormetilo, por triflúormetoxi, por diflúormetoxi, por triflúormetiltio y/o por diflúormetiltio,
R^{3} y R^{4} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo, o
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, significan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
o
R^{1}, A^{1} y R^{3} significan junto con los átomos de carbono, con los que están enlazados, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
A^{2}
significa un enlace directo,
R^{2}
significa hidrógeno o
\quad
significa cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono substituido, en caso dado, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por bromo, por metilo, por etilo, por n-propilo, por i-propilo, por n-butilo, por iso-butilo, por sec.-butilo o por terc.-butilo, o
\quad
significa fenilo o naftilo, que pueden estar substituidos, respectivamente, de una hasta tres veces, de forma igual o de formas diferentes, por flúor, por cloro, por bromo, por ciano, por nitro, por metilo, por etilo, por n-propilo, por i-propilo, por n-butilo, por sec.-butilo, por iso-butilo, por terc.-butilo, por metoxi, por etoxi, por metiltio, por etiltio, por triflúormetilo, por triflúormetoxi, por diflúormetoxi, por triflúormetiltio y/o por diflúormetiltio y
R^{4}
significa hidrógeno, metilo o etilo,
o
R^{3} y R^{4} significan hidrógeno y los grupos
R^{1}-A^{1}- y R^{2}-A^{2}- significan junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, un resto de la fórmula
22
4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplean derivados de hidrazina de la fórmula (II) en forma de sales de adición con ácidos.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea el hidrocloruro de N-diclorometil-formamidinium a modo de componente de la reacción de la fórmula (III).
6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se trabaja a temperaturas comprendidas entre 20ºC y 200ºC.
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