ES2233027T3 - Procedimiento de produccion de derivados de amina del acido benzotiofencarboxilico. - Google Patents
Procedimiento de produccion de derivados de amina del acido benzotiofencarboxilico.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de la **fórmula** donde R es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; X es hidrógeno o alquilo; y el doble enlace representa configuración E o configuración Z, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, que comprende la reacción de un amino alcohol de la **fórmula** donde R es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, o un derivado reactivo del mismo para dar un compuesto; oxidación del compuesto (I-2) con un oxoácido halogenado en la presencia de 2, 2, 6, 6- tetrametilpiperidin-1-oxilo para dar un compuesto de la fórmula (I-3): donde R es tal como se ha definido antes; reacción del compuesto (I-3) con una ilida en condiciones de reacción de Wittig y, si se desea, desprotección del producto de reacción.
Description
Procedimiento de producción de derivados de amida
del ácido benzotiofencarboxilico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para producir derivados de benzotiofenocarboxamida
útiles como antagonistas de prostaglandina D_{2} (de aquí en
adelante "PGD_{2}")
Los derivados de benzotiofenocarboxamida de la
fórmula general (I)
donde R es hidrógeno o un grupo
protector de hidroxilo, X es hidrógeno o alquilo, y el doble enlace
representa la configuración E ó Z, son antagonistas de PGD_{2}
específicos para receptores de PGD_{2} y son útiles como agentes
terapéuticos para el tratamiento de enfermedades asociadas a la
disfunción de mastocitos causada por una producción excesiva de
PGD_{2} (WO97/00853, PCT/ JP97/ 04527
(WO98/25919)).
Por consiguiente, los compuestos de la fórmula
mostrada antes se pueden utilizar como agentes terapéuticos para
mastocitosis sistémica, trastorno de activación sistémica de
mastocitos, contracción traqueal, asma, rinitis alérgica,
conjuntivitis alérgica, urticaria, lesión debida a reperfusión
isquémica, inflamación y dermatitis atópica. Entre ellos, el
compuesto donde OR es 5-hidroxi, X es hidrógeno y
el doble enlace representa la configuración Z (en adelante citado
como "Compuesto A") muestra un elevado efecto de antagonista
sobre PG_{2}, presentando especialmente una alta actividad
anti-oclusión nasal, y se considera un fármaco
prometedor para tratamiento de oclusión nasal.
Los compuestos (I) y los procedimientos para
prepararlos son conocidos en la bibliografía (WO97/00853,
PCT/JP97/04527 (WO98/35919)). Sin embargo, los procedimientos conocidos no son necesariamente adecuados para producción industrial en términos de eficacia de producción, seguridad para los operarios y el ambiente así como en el empleo eficaz de recursos, por razones de las que se dan ejemplos a continuación:
PCT/JP97/04527 (WO98/35919)). Sin embargo, los procedimientos conocidos no son necesariamente adecuados para producción industrial en términos de eficacia de producción, seguridad para los operarios y el ambiente así como en el empleo eficaz de recursos, por razones de las que se dan ejemplos a continuación:
1) utilizan cromatografía de gel de sílice que
es inadecuada para producción en masa;
2) son de bajo rendimiento y consumen mucho
tiempo;
3) suponen complicados procesos de separación y
purificación del producto de reacción;
4) van acompañados de la generación de gas
tóxico, olor y/o fluidos de desecho; y/o
5) requieren materiales tóxicos o presentan
dificultad en el manejo de materiales de partida, reactivos, y/o
disolventes.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula
(I):
donde R es hidrógeno o un grupo
protector de hidroxilo; X es hidrógeno o alquilo; y el doble enlace
representa configuración E o configuración Z, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, que
comprende la reacción de un amino alcohol de la fórmula
(II):
o una sal del mismo con un
compuesto de la fórmula
(III)
donde R es hidrógeno o un grupo
protector de hidroxilo, o un derivado reactivo del mismo para dar un
compuesto de la fórmula
(I-2)
donde R es tal como se ha definido
antes; oxidación del compuesto (I-2) con un oxiácido
halogenado en la presencia de un compuesto de
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo
para dar un compuesto de la fórmula
(I-3)
donde R es tal como se ha definido
antes; reacción del compuesto (I-3) con una ilida en
condiciones de reacción de Wittig y, si se desea, desprotección del
producto de
reacción.
En un modo de realización preferido de la
presente invención, se oxida un compuesto de la fórmula
(I-2):
donde R es tal como se ha definido
antes con un oxoácido halogenado en presencia de
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo
para dar un compuesto de la fórmula
(I-3):
donde R es tal como se ha definido
antes.
En otro modo de realización preferido, el
procedimiento de la presente invención comprende además la etapa de
reducir un compuesto de la fórmula (II-2)
donde R^{2} es alquilo y R^{3}
es hidrógeno o alquilo, con un sistema agente reductor-ácido de
Lewis para dar un aminoalcohol de la fórmula (II) o una sal del
mismo.
Preferiblemente, el agente reductor utilizado se
selecciona del grupo que consiste en borohidruros sustituidos con
metal alcalino o alcalino-térreo; y el ácido de
Lewis se selecciona del grupo que consiste en haluros de estaño,
aluminio, titanio, boro, zirconio o níquel y complejos de los mismos
con éteres.
En otro modo de realización preferido, el
procedimiento de la presente invención comprende además la etapa de
convertir un compuesto de la fórmula (II-2)
donde R^{2} y R^{3} son tales
como se han definido antes, en un alcohol de la fórmula
(II-3):
donde R^{3} es tal como se ha
definido antes; y el alcohol se reduce con un sistema reductor de
sodio metálico-alcohol o agente reductor-ácido de
Lewis para proporcionar un aminoalcohol de la fórmula (II) o una sal
del
mismo.
Los términos aquí utilizados se definen a
continuación.
El término "grupo protector de hidroxilo"
significa alquilo, alcoxialquilo, acilo, aralquilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, sililo sustituido con alquilo, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o tetrahidropiranilo.
El término "alquilo" significa alquilo
lineal o ramificado de C_{1}-C_{20}, en
particular metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo,
neopentilo, terc-pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo,
pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y
eicosilo, siendo preferible un alquilo de
C_{1}-C_{6}. Como alquilo para R^{2}, se
prefiere alquilo de C_{1}-C_{3}.
El término "alcoxi" significa alcoxilo
lineal o ramificado de C_{1}-C_{6}, en
particular, metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
i-butoxi, s-butoxi,
t-butoxi, n-pentiloxi,
i-pentiloxi, neopentiloxi,
s-pentiloxi, t-pentiloxi,
n-hexiloxi, neohexiloxi, i-hexiloxi,
s-hexiloxi o t-hexiloxi y
prefiriéndose alcoxi de C_{1}-C_{3}.
El término "alcoxialquilo" significa un
grupo alquilo sustituido con grupo alcoxi, que incluye metoximetilo,
etoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietilo, y metoxipropilo.
El término "acilo" significa acilo de
C_{1}-C_{11} derivado de un ácido carboxílico
alifático o ácido carboxílico aromático. Entre los ejemplos de acilo
derivado de ácido carboxílico alifático se incluyen acetilo,
cloroacetilo, tricloroacetilo, propionilo, butirilo y valerilo, y
ejemplos de acilo derivado de ácido carboxílico aromático se
incluyen benzoilo, p-nitrobenzoilo,
p-metoxibenzoilo, p-bromobenzoilo,
toluoilo y naftoilo.
El término "arilo" significa, por ejemplo,
fenilo, naftilo o grupo hidrocarburo aromático policíclico. Además,
el arilo puede estar sustituido por los sustituyentes dados a
continuación.
Ejemplos de sustituyentes incluyen alquilo tal
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo o
terc-pentilo, alcoxilo inferior tal como metoxi o
etoxi, halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo, nitro, hidroxi,
carboxi, ciano, sulfonilo, amino, alquilamino inferior, tal como
metilamino, dimetilamino, etilmetilamino o dietilamino. El grupo
arilo puede tener uno o más sustituyentes en cualquier posición
posible. Entre los ejemplos específicos de arilo se incluyen
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 2-etilfenilo,
3-etilfenilo, 4-etilfenilo,
4-pentilfenilo, 4-carboxifenilo,
4-acetilfenilo,
4-(N,N-dimetilamino)fenilo,
4-nitrofenilo, 4-hidroxifenilo,
4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo,
4-clorofenilo y 4-yodofenilo.
El grupo arilo en el "aralquilo",
"arilsulfonilo", "ariloxicarbonilo" o
"aralquiloxicarbonilo" descrito después puede tener
sustituyentes similares a los definidos antes.
El término "aralquilo" significa un grupo
alquilo sustituido por un grupo arilo, e incluye bencilo,
4-metilbencilo, 4-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, naftilmetilo y fenetilo.
El término "alquilsulfonilo" significa un
grupo sulfonilo sustituido por un grupo alquilo e incluye
metanosulfonilo y etanosulfonilo.
El término "arilsulfonilo" significa un
grupo sulfonilo sustituido con un grupo atrilo, e incluye
bencenosulfonilo y p-toluenosulfonilo.
El término "sililo sustituido con alquilo"
significa sililo mono-, di- o
tri-alquil-sustituido, por ejemplo
metilsililo, dimetilsililo, trimetilsililo, y
t-butildimetilsililo.
El término "alcoxicarbonilo" significa, por
ejemplo metoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y
t-butoxicarbonilo.
El término "ariloxicarbonilo" significa, por
ejemplo, fenoxicarbonilo.
El término "aralquiloxicarbonilo" significa,
por ejemplo, benciloxicarbonilo
Como grupo protector de hidroxilo representado
por R, los preferidos son alquilo, alcoxialquilo, acilo, aralquilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sililo sustituido con alquilo,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o
tetrahidropiranilo y el preferido en primer lugar es
arilsulfonilo.
Entre los ejemplos de sales de compuestos de la
fórmula general (I) se incluyen sales de metal alcalino tales como
sales de litio, sales de sodio o sales de potasio, sales de metal
alcalino-térreo, tales como sales de calcio, sales
de amonio, sales con bases orgánicas tales como trometamina,
trimetilamina, trietilamina, 2-aminobutano,
terc-butilamina, diisopropiletilamina,
n-butilmetilamina,
n-butildimetilamina,
tri-n-butilamina, ciclohexilamina,
diciclo-hexilamina,
N-isopropilciclohexilamina, furfurilamina,
bencilamina, metilbencilamina, dibencilamina,
N,N-dimetilbencilamina,
2-clorobencilamina,
4-metoxibencilamina,
1-naftalenmetilamina, difenilbencilamina,
trifenilamina, 1-naftilamina,
1-aminoantraceno, 2-aminoantraceno,
deshidroabietilamina, N-metilmorfolina o piridina o
sales de amino ácido tales como sales de lisina o sales de
arginina.
Las sales de amino alcoholes de la fórmula (II)
incluyen sales con ácidos orgánicos tales como ácido benzoico, y
sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido
sulfúrico.
El compuesto objetivo de la presente invención
está ilustrado por la fórmula general (I), en que el doble enlace de
la cadena lateral de alquileno (es decir, la cadena de
5-heptenileno) puede ser de configuración E o
configuración Z.
El método de la presente invención se describe a
continuación con más detalle. Cuando hay un sustituyente que puede
interferir con la reacción, éste puede protegerse o desprotegerse
apropiadamente en la etapa deseada. Esta protección o desprotección
se puede llevar a cabo por procedimientos conocidos en la
especialidad.
Esquema
I
donde R y X son tales como se han
definido
antes.
Etapa
1
Esta etapa se refiere a la preparación de amida
(I-2) por acilación de amino alcohol (II) o una sal
del mismo con ácido carboxílico (III) o un derivado reactivo del
mismo.
El ácido carboxílico (compuesto III) utilizado en
la acilación se puede sintetizar por un método conocido en la
bibliografía (por ejemplo, Nippon-Kagaku Zasshi vol.
88, No. 7, 758-763 (1967); Nippon Kagaku Zasshi vol.
86, No. 10, 1067-1072 (1965); J. Chem. Soc.
(C), 1899-1905 (1967); J. Heterocycle Chem.
vol. 10 679-681 (1973)]. El término "derivado
reactivo" de ácido carboxílico (III) se refiere a, por ejemplo,
los haluros de ácido correspondientes (por ejemplo, anhidrido de
ácido mixto con ácido fórmico o ácido acético), o ésteres activados
(por ejemplo éster de succinimida) e incluye agentes acilantes de
los utilizados generalmente para acilación de grupos amino. Por
ejemplo, para obtener haluros de ácido, se hace reaccionar un ácido
carboxílico con un haluro de tionilo (por ejemplo, cloruro de
tionilo), haluro de fósforo (por ejemplo tricloruro de fósforo,
pentacloruro de fósforo), o un haluro de oxalilo) según uno de los
métodos conocidos (por ejemplo Shin-jikken Kagaku
Koza, vol. 14, p. 1787 (1978); Synthesis
852-854 (1986); Shin-jikken Kagaku
Koza vol 22, p. 115 (1992).
La acilación se puede llevar a cabo bajo las
condiciones ordinariamente utilizadas para la acilación de un grupo
amino. Por ejemplo, cuando se utiliza un haluro de ácido
carboxílico, la reacción se lleva a cabo según uno de los métodos
comúnmente conocidos tal como la reacción de
Schotten-Baumann. En general, el haluro de ácido
carboxílico se añade gota a gota, a una solución acuosa alcalina de
la amina con agitación y bajo enfriamiento mientras se separa con
álcali el ácido generado.
Alternativamente, cuando se emplea un ácido
carboxílico como ácido libre no un derivado reactivo, la reacción se
puede llevar a cabo convencionalmente en la presencia de un agente
de copulación de los utilizados comúnmente en la reacción de
copulación entre una amina y un ácido carboxílico, tal como
diciclohexilcarbodiimida (DCC),
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
o N,N'-carbonildiimidazol.
Etapa
2
Esta etapa se refiere a la oxidación de un
alcohol (I-2) a un aldehido (I-3).
Hasta ahora estas reacciones se han realizado utilizando un agente
de oxidación de la serie ácido crómico tal como reactivo de Jones
(J. Org. Chem., 40, 1664-1665 (1975), el
reactivo de Collins (J. C. S. Chem. Communication, 1972 1126)
o clorocromato de piridinio (Tetrahedron Lett.,
2647-2650 (1875)). Además, se conocen métodos con
dióxido de manganeso (Helv. Chim. Acta, 39,
858-862 (1956)) o sulfóxido de dimetilo (oxidación
de Swern, J. Org. Chem., 43, 2480-2482
(1978). Sin embargo, estos métodos existentes tienen sus
desventajas. Por ejemplo, los ácidos crómicos son tóxicos para el
cuerpo humano y deben destoxificarse después del uso. Además, la
oxidación de Swern utilizando dimetil
sulfóxido-cloruro de oxalilo no es adecuada para
producción a gran escala debido a que va acompañada de la generación
de monóxido de carbono que es tóxico para los operarios y tiene olor
sulfuroso y se tiene que llevar a cabo además a baja temperatura,
por ejemplo, entre -50ºC y -78ºC.
Según el método de la presente invención, el
alcohol (I-2) se oxida con agente(s)
oxidante(s) tales como un oxoácido halogenado en presencia de
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo
(citado como "TEMPO") como se describe en la bibliografía (por
ejemplo, J. Org. Chem., 52, 2559-2562
(1987)), con lo que se resuelven los problemas de los métodos
existentes. Entre los ejemplos de TEMPO se incluyen
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo,
4-metoxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo,
4-acetilamino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo,
4-benzoiloxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo,
y
4-ciano-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-oxilo.
Entre los ejemplos del oxoácido helogenado están hipobromito de
sodio, bromito de sodio y polvos blanqueante superior. Una solución
de un agente oxidante se puede ajustar a, por ejemplo, pH 8,5 a 9,5
con un ácido mineral tal como hidrogeno carbonato de sodio, ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico. Alternativamente, se puede añadir una
solución de un agente oxidante en la presencia de hidrogeno
carbonato de sodio. La reacción puede completarse en varios minutos
a varias decenas de minutos a temperaturas desde enfriamiento con
hielo a temperatura ambiente en un disolvente tal como acetato de
etilo, acetonitrilo o diclorometano.
Las características ventajosas del nuevo método
de oxidación de la presente invención son las siguientes:
1) el procedimiento solo requiere operaciones
sencillas y cortos períodos de tiempo ya que la reacción da un
producto con alto rendimiento en un tiempo de reacción corto sin
mantener muy bajas temperaturas;
2) el procedimiento es seguro ya que los
disolventes de reacción utilizados son agua y acetato de etilo;
3) la separación y purificación de los
productos de reacción solo puede llevarse a cabo por extracción;
4) la oxidación se lleva a cabo con un reactivo
barato, hipoclorito de sodio, con una cantidad relativamente pequeña
de catalizador, TEMPO, a 1-0,2% equivalente molar
del alcohol (I-2).
5) esto permite al operario trabajar en un
entorno mejor debido a que la reacción genera poco monóxido de
carbono y no genera olor en contraste, en contraste con la reacción
de Swern, y, además, el cloruro de sodio resultante del hipocloriro
de sodio utilizado en la oxidación no necesita ser
destoxificado.
Etapa
3
Esta etapa se refiere a la formación de un doble
enlace por reacción de un compuesto de la fórmula
(I-3) con una ilida
(Ph_{3}P=CH((CH_{2}))_{3}COOH. La reacción para proporcionar
un doble enlace se puede llevar a cabo de una manera convencional
por reacción de Wittig. Las ilidas utilizadas en la reacción se
pueden sintetizar, en presencia de una base, por tratamiento de una
sal de fosfonio que ha sido sintetizada desde trifenilfosfina y un
haluro de alquilo que tiene el deseado grupo alquilo que ha de
condensarse, por ejemplo ácido 5-bromopentanoico.
Entre los ejemplos de una base se incluyen dimetil sodio, dimetil
potasio, hidruro de sodio, n-butil litio,
t-butóxido de potasio y diisopropilamida de litio.
La reacción se completa al cabo de varias horas a temperatura
ambiente en un disolvente tal como éter, tetrahidrofurano,
n-hexano, 1,2-dimetiloxietano o
dimetil sulfóxido.
\newpage
Etapa
4
En esta etapa, se desprotege el compuesto (I) en
el que R es un grupo protector del hidroxilo para proporcionar el
compuesto (I-1). La reacción se puede llevar a cabo
de una manera convencional empleando como catalizador, por ejemplo,
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio o hidróxido de bario. La reacción se completa en varias
decenas de minutos a varias horas calentando en un disolvente tal
como metanol-agua, etanol-agua,
acetona-agua, o acetonitrilo-agua,
preferiblemente dimetil sulfóxido-agua. El OR puede
introducirse en cualquiera de las posiciones 4, 5, 6 y 7, aunque se
prefiere que sea en la posición 5.
El material de partida en este procedimiento,
amino alcohol (II), se puede preparar por un procedimiento conocido
a partir, por ejemplo, de (-)-mirtenol. Se reduce
entonces un precursor, éster de metoxima de la fórmula
(II-2) donde R^{3} es metilo, con sodio metal en
isopropanol para dar el correspondiente
amino-alcohol (II) (Hagishita y col., Chem. Phar.
Bull., 37 (6), 1524-1533 (1989)). Este método,
sin embargo tiene problemas tales como el bajo rendimiento (39,6%) o
pobre selectividad.
Como agentes reductores utilizados en la
reducción de ésteres a alcoholes, se conocen, por ejemplo,
borohidruro de sodio (J. Org. Chem., 28, 3261 (1982)),
hidruro de litio y aluminio Org. Syn., 63, 140), y
borohidruro de litio (J. Org,. Chem., 47, 4702 (1982)).
Además, como métodos para reducir las oximas a aminas, se conoce la
reducción catalítica (Syn. Communication, 27, 817 (1997);
Org. Syn., col. vol. 5, 376 (1973) o métodos que emplean
agente(s) reductor(es) tales como diborano (J. Org.
Chem, 30, 2877 (1965)), borohidruro de sodio (J. Org.
Chem., 48, 3412 (1983), hidruro de litio y aluminio
(Tetrahedron, 51, 8363 (1995)), borohidruro de
sodio-cloruro de titanio (IV) (Synthesis 1980
695), y borohidruro de sodio-cloruro de níquel (II)
(II) (Chem. Ber. 117, 856 (1984)). Ninguna de las anteriores
citas de la bibliografía describen un método para reducir ambas
porciones: éster y oxima presentes en una molécula tal como un
compuesto de la fórmula (II-2) simultáneamente con
alto rendimiento y alta estéreo-selectividad.
Los autores de la presente invención han tenido
éxito en la reducción de éster de oxima de la fórmula
(II-2) para el amino-alcohol
objetivo (II) con alto rendimiento y alta selectividad por
utilización de un sistema agente reductor-ácido de Lewis
(especialmente, borohidruro de sodio-ácido de Lewis) como se muestra
en el siguiente Esquema II:
Esquema
II
donde R^{2}y R^{3} son tales
como se han definido
antes.
Según el presente procedimiento, se reduce un
éster oxima (II-2) directamente o a través de
alcohol (II-3) para dar un
amino-alcohol (II) o una sal del mismo. Los agentes
reductores utilizables en la anterior reacción incluyen borohidruros
de metal alcalino o metal alcalino-térreo (por
ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio o borohidruro de
calcio).
Entre los ejemplos de ácidos de Lewis se incluyen
haluros de estaño, aluminio, boro, titanio, zirconio o níquel (por
ejemplo, cloruro estannoso, cloruro estánnico, cloruro de aluminio,
tetracloruro de titanio, trifluoruro de boro, tetracloruro de
zirconio y dicloruro de níquel) o complejos de éter del mismo (por
ejemplo hidruro de bis(2.metoxietoxi)aluminio)
sodio.
Entre los ejemplos de disolventes se incluyen
éteres (por ejemplo, éter de etilo, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, dioxano y éter dimetílico de
dietilen glicol), hidrocarburos (por ejemplo tolueno y xileno), y
disolventes mixtos de éteres e hidrocarburos. Respecto a la
reducción de un alcohol (II-3) a un amino alcohol
(II) o su sal, se dispone también de un método que utiliza
alcohol-sodio metálico en adición al sistema agente
reductor-ácido de Lewis antes mencionado. Entre los ejemplos de
alcoholes se incluyen metanol, etanol, n-propanol, e
i-propanol. Entre los ejemplos de disolventes se
incluyen hidrocarburos (por ejemplo, tolueno y xileno).
A continuación se describe con detalle el proceso
de reacción. Se disuelve el material de partida, éster oxima (u
oxima sustituida con alquilo) (II-2a o
II-2b) en 2 volúmenes o más de un disolvente. A la
solución se añaden 2 o más equivalentes molares de un agente
reductor y después ácido de Lewis a 0,1 a 0,4 equivalentes molares
al agente reductor a 0ºC a 150ºC. Alternativamente, se puede añadir
una mezcla previamente preparada por combinación de un ácido de
Lewis y un disolvente. Además, se puede cambiar el orden de adición
del material de partida, el éster oxima, el agente reductor y el
ácido de Lewis. La mezcla de reacción se trata entonces a 0ºC a
150ºC durante varios minutos a varias horas para que tenga lugar la
reacción. La solución de reacción se puede trabajar por adición de
agua y ácido mineral diluido (por ejemplo, ácido clorhídrico
diluido), seguido de agitación, donde el agente reductor es
destruido. Alternativamente, la solución de reacción se puede verter
en ácido mineral diluido.
La solución se neutraliza entonces con un álcali
(por ejemplo, hidróxido de sodio) y se extrae con un disolvente
orgánico (por ejemplo, acetato de etilo). Cuando se ha elimina por
destilación el disolvente, se obtiene un amino alcohol (II). Si es
necesario, el producto se puede purificar además por conversión en
una sal cristalina (II') con un ácido apropiado (por ejemplo, ácido
benzoico y neutralizarse después con un álcali para dar el amino
alcohol (II).
Según el procedimiento antes mencionado de la
presente invención, el amino alcohol objetivo (II) se puede preparar
con alto rendimiento (aproximadamente 89%) con alta
estereoselectividad (99% o más).
Aunque el procedimiento de preparación del
compuesto de fórmula (II) mostrado en el anterior Esquema II es
nuevo y útil para la preparación de un compuesto (II), como tal,
contribuye también a establecer una producción segura y eficaz del
compuesto (I), el producto final, cuando se combina con un
procedimiento para preparar el compuesto (I).
A continuación se dan ejemplos para ilustrar más
detalladamente la presente invención, pero estos ejemplos no han de
interpretarse en modo alguno como limitativos del alcance de la
misma.
Las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos
tienen los siguientes significados:
Ph: fenilo
Ac; acetilo
TEMPO:
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo
Ejemplo de referencia
1
Se calentó una mezcla de (-)mirtenol (1) (6,44 g,
42,3 mmoles), ortoacetato de trietilo (23 ml, 126 mmoles) e
hidroquinona (27 mg) con agitación a 165ºC durante 2 horas, a 185ºC
durante 2 horas y a 195ºC durante 25 horas, y el etanol resultante
se eliminó por destilación. Se purificó el aceite resultante por
cromatografía sobre gel de sílice (hexano:tolueno
0-1:1) para proporcionar 7,66 g del compuesto del
título (2).
Rendimiento: 81,4%
IR (película): 3070, 2980, 2921, 2869, 1737,
1638 cm^{-1}
RMN- ^{1}H \delta (CDCl_{3}), 300 MHz:
0,76 y 1,24 (cada uno, 3H, cada uno, s), 1,20 (1H, d. J=9,9 Hz),
1,27 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,52 (1H, m), 2,00 (1H, m),
2,23-2,50 (3H, m), 2,66 (1H, dd, J=5,1 y 15,3 Hz),
3,03 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,71 (2H, d, 11,4 Hz).
Análisis elemental para
C_{14}H_{22}O_{2}
| Calculado (%); | C, 75,63; H, 9,97 |
| Encontrado (%): | C, 75,61; H, 9,99 |
[\alpha]D^{24} +29,1º (c=1,05,
CH_{3}OH)
Ejemplo de referencia
2
Se disolvieron 8,63 g (44,4 mmoles) de ácido
5-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
(11) (M. Martin-Smith y col. J. Chem. Soc (C)
1899-1905 (1967)) en tetrahidrofurano acuoso
(contenido de agua 20%; 160 ml) e hidróxido de sodio 1 N (44 ml). Se
añadieron, gota a gota, a la solución hidróxido de sodio 0,56 N (87
ml) y cloruro de bencenosulfonilo (6,2 ml, 48,4 mmoles)
simultáneamente con agitación bajo enfriamiento con hielo mientras
se mantenía el pH a 11-12. Una vez completada la
reacción, se diluyó la mezcla con agua, se alcalinizó y se lavó con
tolueno. Se hizo la capa acuosa ligeramente ácida por adición de
ácido clorhídrico concentrado, agitando al mismo tiempo, y los
cristales depositados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron
para dar 14,33 g de ácido
5-bencenosulfoniloxibenzo[b]
tiofeno-3-carboxílico (12).
P, f. 202-203ºC
RMN \delta (CDCl_{3}), 300MHz; 7,16 (1H, dd,
J=2,7 y 9,0 Hz), 7,55-7,61 (2H, m), 7,73 (1H, m),
7,81 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,90-7,94 (2H, m), 8,16 (1H,
d, J=2,7 Hz), 8,60 (1H, s)
IR (Nuyol): 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577,
1672, 1599, 558, 1500, 1460, 1451 cm^{-1}
Análisis elemental para
C_{15}H_{10}O_{5}S_{2}
| Calculado (%); | C, 53,88; H, 3,01; S, 19,18 |
| Encontrado (%): | C, 53,83; H, 3,03, S, 19,04 |
Se sometió a reflujo el ácido
5-bencenosulfoniloxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
(12) (5. 582) g, 16,7 mmoles) preparado antes con dimetilformamida
(1 gota), cloruro de tionilo (3,57 ml, 50 mmoles) y tolueno (22 ml)
durante 1,5 horas. Cuando se separó el disolvente a presión
reducida, se obtuvieron 5,89 g del compuesto objetivo (6).
\newpage
(1) Etapa
1
Se disolvió el compuesto (2) (33 g, 1,5 moles)
preparado en el Ejemplo de referencia 1 en diclorometano (3,340 l) y
metanol (660 ml). Se enfrió la mezcla a -70 a -73ºC y se introdujo
gas ozono durante 4 horas. Después de introducir gas nitrógeno
durante 1 hora, se añadió fosfito de trimetilo (265 ml, 2,26 moles,
y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se repartió la mezcla
de reacción en dos capas por adición de agua con hielo (150 ml) y
10% de ácido sulfúrico (300 g). Se lavó secuencialmente la capa
orgánica con agua (1,2 litros), sulfito de sodio al 2% (1,2 kg) y
agua (1,2 litros). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo
(1,11 litros). Se combinaron las capas orgánicas y el disolvente se
eliminó por destilación bajo presión reducida para proporcionar
456,51 g de aceite, que se disolvió entonces en tetrahidrofurano
(1,05 litros). Después de añadir hidróxido de amonio acuoso al 14%
(106,8 g), frío, se agitó la solución amarillo pálido resultante a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción
con agua con hielo (750 ml). Después de añadir acetato de etilo (1,1
litro), se agitó la mezcla y se repartió en capas. Se repitieron
los mismos procedimientos una vez más y se extrajo después la capa
acuosa con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica combinada con
salmuera al 10% (750 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y luego se eliminó el disolvente por destilación bajo presión
reducida. El aceite resultante se disolvió en tolueno (500 ml) y el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para
proporcionar 347,96 g de aceite. Rendimiento bruto: 103,4%.
RMN-^{1}H \delta
(CDCl_{3}), 300 MHz: 0,95 y 1,34 (cada uno, 3H, cada uno, s),
1,27 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,40 (1H, d, J=9,9 Hz), 1,67 (1H, m), 2,25
(1H, m), 2,33-2,42 (2H, m),
2,56-2,65 (2H, m), 2,86-3,02 (2H,
m), 4,14-4,21 (2H, m)
(2) Etapa
2
El compuesto (3) (10,05 gramos, 44,9 mmoles) se
disolvió en etanol (45 ml). A la solución se añadieron hidrocloruro
de hidroxilamina (4,99 g, 71,9 mmoles) y piridina (4,7 ml, 58,1
mmoles) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2,5 horas con
agitación. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se
diluyó con agua y se aciduló con ácido clorhídrico, extrayéndose
después con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica,
secuencialmente, con agua, hidrogeno carbonato de sodio acuoso y
agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se destiló
entonces el disolvente a presión reducida para proporcionar 10,72 g
del compuesto del título (4a) como aceite incoloro. Rendimiento
bruto: 100%.
[\alpha]D^{24} +55,30º (c=1,01,
CH_{3}OH)
El compuesto (3) (107,0 gramos, 477 mmoles) se
disolvió en etanol (500 ml). A la solución se añadieron cloruro de
O-metilhidroxilamonio (50,1 g, 600 mmoles) y
piridina (47,5 g, 600 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo
durante 3 horas con agitación. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida, se diluyó con agua, se aciduló con ácido
clorhídrico, extrayéndose a continuación con acetato de etilo. Se
lavó la capa orgánica, sucesivamente, con agua, hidrogeno carbonato
de sodio acuoso y agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
se destiló entonces el disolvente a presión reducida. Se destiló a
presión reducida el aceite incoloro resultante para proporcionar
106,1 g del compuesto del título (4b) como aceite incoloro. Punto de
ebullición 118-123ºC (presión reducida 1,2 mm Hg)
Rendimiento bruto: 87,8%.
IR (Película): 1738, 1630 cm^{.1}
Análisis elemental para
C_{14}H_{23}NO_{3}
| Calculado (%); | C, 66,37; H, 9,15; N, 5,53 |
| Encontrado (%): | C, 65,92; H, 9,13, N, 5,60 |
[\alpha]D^{24} +69,50º (c=1,00,
CH_{3}OH)
(3) Etapa
3
Se suspendió borohidruro de sodio (799 mg, 21,1
mmoles) en 1,2-dimetoxietano (5 ml). Se añadió a la
suspensión, mientras se agitaba enfriando con agua con hielo, una
suspensión de cloruro de aluminio (507 mg, 3,8 mmoles) en
1,2-dimetoxietano (5 ml) seguido de una solución del
compuesto (4b) (1,07 g, 4,2 mmoles) en
1,2-dimetoxietano (3 ml), y la mezcla se calentó en
un baño a 70ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió,
sucesivamente, agua (4 ml), ácido clorhídrico 2 N (8 ml) y ácido
clorhídrico concentrado (1 ml) con agitación y bajo enfriamiento con
hielo, y se agitó entonces la mezcla a temperatura ambiente durante
40 minutos. Se lavó la mezcla de reacción con éter, se neutralizó
con hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente
se eliminó por destilación entonces a presión reducida para
proporcionar 789 mg del compuesto del título (II) como aceite
incoloro. Se disolvió el producto en éter etílico (5 ml). Se añadió
a la solución una solución de ácido benzoico (516 mg, 4,2 mmoles) en
éter (5 ml), y se agitó la mezcla. Los cristales depositados se
filtraron y se lavaron con éter y se secaron para proporcionar 1,146
g de sal de ácido benzoico de amino alcohol (11') incolora.
Rendimiento 89% (pureza: 99,2%), punto de fusión
183-185ºC. La pureza de la sal de ácido benzoico de
amino alcohol (II') se midió por conversión de la sal en benzamida
en la presencia de agentes de condensación tales como
diciclohexilcarbodiimida (DCC) y
1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en tetrahidrofurano, y
determinando la pureza de la amida resultante empleando
cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC)
IR (KBr): 3420, 2600 (ancha), 1621, 1523, 1386
cm^{-}
RMN- ^{1}H \delta (CDCl_{3}), 300 MHz:
0,72 (1H, d, J= 9Hz), 1,06 y 1,13 (cada uno 3H, cada uno s), 1,40
(1H, m), 1,56-1,92 (3H, m),
2,12-2,36 (4H, m), 3,29 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,78
(1H, m), 7,32-7,47 (3H, m),
7.97-8,04 (2H, m)
Análisis elemental para
C_{18}H_{27}NO_{3}
| Calculado (%); | C, 70,79; H, 8,91; N, 4,59 |
| Encontrado (%): | C, 70,54; H, 8,93; N, 4,56 |
[\alpha]D^{25} +27,6º (c=1,00,
CH_{3}OH)
Valores de referencia
p.f.180-183ºC, [á]D^{26} +27,1º (Chem. Pharm.
Bull., 37, 1524 (1989)).
[Condiciones de la HPLC] Aparato: tipo
LC-6A (Shimazu); columna: empaquetamiento YMC
ODS-AMAM-302 (4,6 mm \varnothing x
150 mm); velocidad de flujo: 1,0 ml/min.; detección: UV 254 nm; fase
móvil: acetonitrilo/agua (1:1); tiempo de retención: 5,23
minutos.
Se suspendió borohidruro de sodio (1,55 g, 41,0
mmoles) en éter dimetílico de dietilen glicol (13 ml). A la
suspensión se añadió eterato de trifluoruro de boro (1,71 ml, 13,5
mmoles) con agitación bajo enfriamiento con hielo a lo largo de 10
minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20
minutos. Después de la adición de una solución de compuesto (4 a)
(1,015 g, 4,1 mmoles) en éter dimetílico de dietilen glicol (825
ml), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos.
Se calentó entonces la mezcla en un baño a 110ºC con agitación
durante 2 horas. La solución se trató como se ha descrito en 1)
anterior para proporcionar 741 mg de sal de ácido benzoico de amino
alcohol (II'). rendimiento: 59% (pureza: 99,2%), p.f.
178-180ºC.
Se suspendió borohidruro de sodio (1,00 g, 26,4
mmoles) en 1,2-dimetoxietano (10 ml). A la
suspensión se añadieron compuesto (4a) (1,00 g, 4,03 mmoles) y
complejo de tetracloruro de
titanio-1,2-dimetoxietano (1:1) (700
mg, 2,51 mmoles) con agitación bajo enfriamiento con hielo. Se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y, además, se
calentó en un baño a 70ºC con agitación durante 3 horas. La mezcla
se trató como se ha descrito en 1) anterior para dar 750 mg de sal
de ácido benzoico de amino alcohol (II').
Rendimiento: 61% (pureza: 94,2%), punto de fusión
176-180ºC.
(4) Etapa
(4)
Se disolvió el compuesto (4b) (23,8 g, 94 mmoles)
en tolueno (111 ml). A la solución se añadió una solución de hidruro
de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio en
tolueno (34,4 g, 119 mmoles) a temperatura por debajo de 25ºC a lo
largo de 20 minutos, y se continuó agitando durante 30 minutos a la
misma temperatura. A la mezcla de reacción se añadió acetona (7 g)
para descomponer el reactivo, seguido de agua (30 ml) y luego
hidróxido de sodio al 48% (43,8 g). Se separaron las dos capas
resultantes y la capa acuosa se extrajo con tolueno (111 ml). Se
lavó con agua la capa orgánica combinada (3 x 30 ml). La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó por
destilación el disolvente a presión reducida para dar 18,9 g del
compuesto del título (5) como aceite incoloro. Rendimiento: 95,1%.
El producto se utilizó en la subsiguiente reacción sin
purificación.
IR (CHCl_{3}): 3619, 3502, 3020, 2974, 2937,
2872, 2818,1623, 1460 cm^{-1}
[\alpha]D^{23,5} +86,40º (c=1,00,
CH_{3}OH)
(5) Etapa
3'
Se disolvió el compuesto (5) (9,63 g, 45,58
mmoles), preparado en (4), en tolueno (33 ml) y
n-propanol (72 ml). A la solución se añadió sodio
metálico (7,47 g, 325 mmoles) en porciones bajo reflujo a lo largo
de 25 minutos. Al cabo de 1 hora, se añadió sodio metálico adicional
(1,15 g, 50 mmoles), y se continuó la agitación durante 1 hora a
reflujo. Se enfrió la mezcla de reacción y después se repartió en
dos capas por adición de agua de hielo (39 ml) y tolueno (95 ml). La
capa acuosa se extrajo con tolueno (95 ml),. Se lavó con salmuera (3
x 95 ml) la capa orgánica combinada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a
presión reducida para proporcionar 8,4 g del compuesto del título
(II) como aceite incoloro. Se disolvieron 8,4 gl (45,8 mmoles) del
compuesto (II) en tolueno (33,3 ml) y acetona (111 ml) y la solución
se calentó a 50ºC. Después de añadir una solución de ácido benzoico
(4,82 g, 39,47 mmoles) en acetona (22,2 ml), la mezcla se agitó a la
misma temperatura durante 1 hora. Los cristales depositados se
filtraron y se lavaron con acetona fría (33,3 ml) y se secaron para
proporcionar 9,155 g de sal incolora de amino alcohol de ácido
benzoico (II'). Rendimiento: 65,8%.
IR (Nuyol): 3428, 2999, 2921, 2864, 2727, 2633,
2596, 2107, 1663, 1623, 1592, 1555, 1523, 1456, 1444 cm^{-1}
[\alpha]D^{23,5} +27,1º (c=1,01,
CH_{3}OH), p.f. 181-183ºC
(1) Etapa
1
Se suspendió en agua (10 ml) sal de ácido
bencenosulfónico de (+)-2-[(1R, 2R, 3R,
5S)-2-amino-10-norpinan-3-il)etanol
(II), 5,1 g, 16,7 mmoles) preparada en el Ejemplo 1. A la suspensión
se añadió HCl 1N (17 ml) y el ácido benzoico depositado se separó
por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
agua (10 ml). A la capa acuosa combinada se añadió hidróxido de
sodio 4 N (9,2 ml, 36,8 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y se
añadió entonces una solución de cloruro de
bencenosulfoniloxibenzo[b]tiofeno-3-carbonilo
(6) (5,89 g, 16,7 mmoles), preparado en el Ejemplo de referencia 2,
en tetrahidrofurano (36 ml), gota a gota, a lo largo de 15 minutos
con agitación. Después de agitar durante otra hora más a la misma
temperatura, se añadió ácido clorhídrico 1N (4 ml) y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y luego se eliminó el disolvente por
destilación bajo presión reducida para dar 8,00 g (95,6%) del
compuesto del título amorfo incoloro (7)
RMN- ^{1}H \delta (CDCl_{3}), 300 MHz:
0,96 (1H, d, J= 9,9Hz), 1,12 y 1,26 (cada uno 3H, cada uno s),
1,50-2,42 (9H, m), 3,69-3,82 (2H,
m), 4,30 (1H, m), 6,21 (1H, d, J=8,1Hz), 7,06(1H, dd, J=2,40
y 8,7Hz), 7,51-7,56 (2H,m), 7,67(1H, m), 7,73
(1H, d, J=8,7 Hz), 7,85-7,88 (2H, m), 7,88 (1H, s),
8,06 (1H, d, J=2,4 Hz)
[\alpha]D^{25} +35,7º (c=1,00%,
CH_{3}OH)
(2) Etapa
2
Se disolvió el compuesto (7) (9,72 g, 18,3
mmoles) en acetato de etilo (70 ml). A la solución se añadieron
TEMPO
(2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo)
(14,3 g, 0,005 equivalentes) y bromuro de potasio (218 mg, 0,1
equivalente). Se añadió, gota a gota, hipoclorito de sodio acuoso
0,41 N (45 ml de una solución ajustada a pH 9,5 con hidrogeno
carbonato de sodio, 1 equivalente) a lo largo de 3 minutos mientras
se agitaba manteniendo la temperatura interior a -1ºC – 6ºC. Al cabo
de 10 minutos a esta temperatura, se separaron las dos capas y la
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después
se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para
proporcionar 9,10 g (100%) del compuesto incoloro, amorfo, del
título (8)
IR (CHCl_{3}): 3443, 3093, 3066, 3030, 3016,
2925, 2871, 2828, 2729, 1720, 1655, 1599, 1558, 1513, 1377
cm^{-1}
RMN- ^{1}H \delta (CDCl_{3}), 300 MHz:
0.97 (1H, d, J=10,2Hz)), 1,7 y 1,28 (cada uno 3H, cada uno s), 1,46
(1H, m), 2,03 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,36-2,60 (3H,
m), 2,69 (1H, ddd, J=1,2, 8,7 y 17,4 Hz), 3,14 (1H, dd, J=4,5 y 17,4
Hz), 4,28 (1H, m), 6,18 (1H, d, J=8,1Hz), 7,09(1H, dd, J=2,4
y 8,7Hz), 7,50-7,55 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7,75 (1H,
d, J=8,7 Hz), 7,85-7,89 (2H, m), 7,89 (1H, s), 8,03
(1H, d, J=8,7 Hz), 7,85-7,89 (2H, m), 7,89 (1H, s),
8,03 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,80 (1H, d, J=1,2Hz)
[\alpha]D^{23} +31,8º (c=1,00,
CH_{3}OH)
\newpage
(3) Etapa
3
Se suspendieron bromuro de
4-carboxibutiltrifenilfosfonio (12,17 g, 27,5
mmoles) y t-butóxido de potasio (7,19 g, 64,1
mmoles) en tetrahidrofurano (64 ml) y la mezcla se agitó bajo
enfriamiento con hielo durante 1 hora. A la mezcla de reacción se
añadió una solución del compuesto (8) (9,11 g, 18,3 mmoles),
preparado en (2) anterior, en tetrahidrofurano (27 ml) a lo largo de
15 minutos, y se continuó agitando durante 2 horas a la misma
temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con agua (80 ml) y se
lavó con tolueno (2 x 105 ml). Después de ajustada la capa acuosa a
pH 8,1 con ácido clorhídrico 5 N (4,8 ml), se añadió cloruro de
calcio anhidro (8,1 g, 73 mmoles) disuelto en agua (16 ml) y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). A la capa
orgánica se añadió agua (100 ml) y l capa acuosa se ajustó por
debajo de pH 2 con ácido clorhídrico 5N y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y después se eliminó el disolvente por
destilación a presión reducida para proporcionar 11,06 g del
compuesto (9), que se utilizó sin purificación.
(4) Etapa
4
El compuesto (9) (11,06 g, 18,3 mmoles) preparado
en (3) anterior se disolvió en sulfóxido de dimetilo (22 ml). A la
solución se añadió hidróxido de sodio 4 N (27,5 ml), y la mezcla se
calentó a 55ºC durante 2 horas con agitación. La mezcla de reacción
se diluyó con agua (130 ml) y se lavó con tolueno (2 x 65 ml). La
capa acuosa se aciduló con ácido clorhídrico 5 N y luego se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y después se eliminó el disolvente
por destilación a presión reducida para proporcionar 9,26 g del
compuesto bruto objetivo (10). El producto se disolvió en metanol
(40 ml) y agua (16 ml), y la mezcla se sembró y enfrió gradualmente
mientras se agitaba. Se filtraron los cristales depositados y se
lavaron con agua:metanol (2:5) para proporcionar 6,35 g del
compuesto objetivo (10). Rendimiento: 78,6%. Los cristales se
disolvieron en metanol (40 ml) y se añadió agua (12 ml) mientras se
agitaba a lo largo de 7 minutos. Después de añadir la siembra, la
solución se agitó de manera continua a 25ºC a 25ºC durante 1 hora.
Se añadió agua adicional (7 ml) a lo largo de 40 minutos y se
continuó agitando durante 1,5 horas a 25ºC. Los cristales
depositados se filtraron y lavaron con agua:metanol (3:5) (8 ml para
proporcionar 6,14 g del compuesto objetivo (10) casi incoloro.
Rendimiento: 76,0%, p.f. 145-146ºC.
IR Nuyol): 3313, 3096, 3059, 3001, 1717, 1627,
1603, 1548, 1469, 1440 cm^{-1}
RMN- ^{1}H \delta (CDCl_{3}), 300 MHz;
1,02 (1H, d, J=10,2 Hz), 1,12 y 1,24 (cada uno 3H, cada uno s),
1,56-2,55 (14H, m), 4,29 (1H, m),
5,32-5,51 (2H, m), 6,20 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,01 (1H,
dd, J=2,4 y 9,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=MHz), 7,69 (1H, s), 8,03 (1H, d,
J=2,4 Hz)
[\alpha]D^{24} +50,7º (c=1,01,
CH_{3}OH)
Análisis elemental para
C_{25}H_{31}NO_{4}S
| Calculado (%): | C, 68,00; H, 7,08; N, 3,17, S, 7,26 |
| Encontrado (%): | C, 67,84; H, 7,08; N, 3,24, S, 7,31 |
Claims (7)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la fórmula (I):
donde R es hidrógeno o un grupo
protector de hidroxilo; X es hidrógeno o alquilo; y el doble enlace
representa configuración E o configuración Z, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, que
comprende la reacción de un amino alcohol de la fórmula
(II):
o una sal del mismo con un
compuesto de la fórmula
(III)
donde R es hidrógeno o un grupo
protector de hidroxilo, o un derivado reactivo del mismo para dar un
compuesto de la fórmula
(I-2)
donde R se define como antes;
oxidación del compuesto (I-2) con un oxoácido
halogenado en la presencia de
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo
para dar un compuesto de la fórmula
(I-3):
donde R es tal como se ha definido
antes; reacción del compuesto (I-3) con una ilida en
condiciones de reacción de Wittig y, si se desea, desprotección del
producto de
reacción.
2. El procedimiento según la reacción 1
donde el grupo protector del hidroxilo es alquilo, alcoxialquilo,
acilo, aralquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sililo
alquil-sustituido, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o tetrahidropiranilo.
3. El procedimiento según la reivindicación
1, donde el grupo protector del hidroxilo es arilsulfonilo.
4. Un procedimiento para preparar un
compuesto de la fórmula (I-3)
donde R es hidrógeno o un grupo
protector del hidroxilo, que comprende la oxidación de un compuesto
de la fórmula
(I-2):
donde R es tal como se ha definido
antes con un oxoácido halogenado en la presencia de
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo.
5. El procedimiento según la reivindicación
1 que comprende además una etapa donde un compuesto de la fórmula
(II-2):
donde R^{2} es alquilo y R^{3}
es hidrógeno o alquilo, se reduce con un sistema agente
reductor-ácido de Lewis para dar un alcohol amínico de la fórmula
(II) o una sal del
mismo.
6. El procedimiento según la reivindicación
5, donde el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en
borohidruros sustituidos con metal alcalino o alcalino térreo y el
ácido de Lewis se selecciona del grupo que consiste en haluros de
estaño, aluminio, titanio, boro, zirconio o níquel y complejos de
los mismos con éteres.
7. El procedimiento según la reivindicación
1 que comprende además una etapa donde un compuesto de la fórmula
(II-2)
en la que R^{2} y R^{3} son
tales como se han definido antes, se convierte en un alcohol de la
fórmula
(II-3):
donde R^{3} es tal como se ha
definido antes, y reducción del citado alcohol con sodio
metálico-alcohol o sistema de agente de
reducción-ácido de
Lewis.
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