ES2233338T3 - Derivados de difenilo. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general en donde R es hidrógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halógeno, amino, -N(R6)2 ó trifluorometilo; R1 es hidrógeno, alcoxi C1-C7 o halógeno; R y R1 pueden ser conjuntamente -CH=CH-CH=CH-; R2 es halógeno, alquilo C1-C7 o trifluorometilo; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C7, ; R4 es hidrógeno o una amina terciaria cíclica, sustituida opcionalmente por alquilo C1-C7; R5 es hidrógeno, nitro, amino ó ¿N(R6)2; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C7; X es ¿C(O)N(R6)-, -(CH2)nO-, -(CH2)nN(R6)-, -N(R6)C(O)- ó ¿N(R6)(CH2)n-; y n es 1-2; y sales derivadas de una adición ácida farmacéuticamente aceptables, con la exclusión de los compuestos [1, 1¿-bifenil]-2-metanamina, N-[1, 4-metilfenil)metil] y [1, 1¿-bifenil]-2-metanamina, N-[[4-(1, 1-dimetiletil)fe- nil]metil]-N-metil clorhidrato.
Description
Derivados de difenilo.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
en
donde
- R
- es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, -N(R^{6})_{2} o trifluorometilo;
- R^{1}
- es hidrógeno, alcoxi inferior o halógeno;
R y R^{1} pueden ser
conjuntamente
-CH=CH-CH=CH-;
- R^{2}
- es halógeno, alquilo inferior o trifluorometilo;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{4}
- es hidrógeno o una amina terciaria cíclica, sustituida opcionalmente por alquilo inferior;
- R^{5}
- es hidrógeno, nitro, amino o -N(R^{6})_{2};
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- X
- es -C(O)N(R^{6})-, -(CH_{2})_{n}O-, -(CH_{2})_{n}N(R^{6})-, -N(R^{6})C(O)- o -N(R^{6})(CH_{2})_{n}-; y
- n
- es 1-2;
y sales derivadas de una adición
ácida farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales se
caracterizan por propiedades terapéuticas valiosas.
Sorprendentemente se ha hallado que los compuestos de la presente
invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1
(NK-1, sustancia P). La sustancia P es un
undecapéptido que se produce de modo natural, perteneciente a la
familia de péptidos de la taquiquinina, llamándose así esta última
por su rápida acción contráctil en el tejido muscular liso
extravascular.
El receptor de la sustancia P es un miembro de la
superfamilia de receptores acoplados a proteína G.
Los receptores neuropeptídicos de la sustancia P
(NK-1) se encuentran distribuidos ampliamente en el
sistema nervioso mamífero (especialmente cerebro y ganglios
medulares), el sistema circulatorio y tejidos periféricos
(especialmente el duodeno y yeyuno) y están involucrados en la
regulación de un número de diversos procesos biológicos.
Las acciones central y periférica de la sustancia
P taquiquinina de mamífero se han asociado con numerosos estados
inflamatorios incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma y
enfermedad del intestino inflamado, así como la mediación del
reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervios
central (SNC), tales como la enfermedad de Parkinson (Neurosci.
Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Fys.,
1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281,
1640-1645).
La evidencia de la utilidad de los antagonistas
del receptor de taquiquinina contra el dolor, cefalea, especialmente
migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación
del síndrome de abstinencia de la morfina, cambios cardiovasculares,
edema, tal como edema causado por lesión térmica, enfermedades
inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide,
asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias,
incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del
intestino, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, lesión
ocular y enfermedades inflamatorias oculares, se presenta en
"Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J.
Auton. Farmacol., 13, 23-93, 1993.
Además, los antagonistas del receptor de la
Neuroquinina 1 están siendo desarrollados para el tratamiento de un
número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o
desequilibrio de taquiquinina, en concreto de sustancia P. Ejemplos
de estados en los que se ha implicado la sustancia P incluyen
trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad,
depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798).
Los antagonistas del receptor de la
neuroquinina-1 también son útiles para el
tratamiento de la cinetosis y para el tratamiento del vómito
inducido.
Además, en The New England Journal of Medicine,
Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, se ha descrito la
reducción de emesis inducida por cisplatina por un antagonista
selectivo del receptor de neuroquinina-1.
Además, la US 5.972.938 describe un método para
el tratamiento de un trastorno psicoinmunológico o psicosomático
mediante la administración de un antagonista de receptor de
taquiquinina, tal como el receptor de NK-1.
Los objetos de la presente invención son los
compuestos de la fórmula I y las sales derivadas farmacéuticamente
aceptables, la preparación de los compuestos mencionados
anteriormente, los medicamentos que los contengan y su elaboración,
así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el
control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades
y trastornos de la clase referida al principio o en la elaboración
de los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones que más se prefieren de acuerdo
con la presente invención son aquéllas que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de
ciertos trastornos depresivos o emesis, por la administración de
antagonistas de receptores de NK-1. Un episodio
depresivo grande se ha definido como un período de al menos dos
semanas durante las cuales, durante la mayor parte del día o casi
durante todo el día, se experimenta un estado depresivo o la pérdida
de interés o placer en todas o casi todas las actividades.
Las siguientes definiciones de los términos
generales empleados en la presente descripción se aplican
independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o
en combinación.
En la forma en la que se han empleado aquí, el
término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo con una
cadena lineal o ramificada de 1-7 átomos de carbono,
por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo y similares.
Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos
con 1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxi inferior" denota un grupo
en el que los residuos alquilo son como se han definido
anteriormente, los cuales están unidos mediante un átomo de
oxígeno.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
fluoro y bromo.
El término "cicloalquilo" denota un grupo
carbocíclico saturado, que contiene de 3-6 átomos de
carbono.
El término "amina terciaria cíclica" denota,
por ejemplo, pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
1-oxo-tiomorfolin-4-ilo
o
1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
El preferido es el grupo piperazina.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos
y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y
similares.
Los ejemplares preferidos son compuestos, en los
cuales X es -C(O)N(R^{6})-, en donde R^{6}
es metilo, por ejemplo los siguientes compuestos:
Ácido
2'-metil-bifenil-2-carboxílico-(3,5-bis-trifluo-rometil-bencil)-metil-amida,
Ácido
2'-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-carboxílico-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
y
Ácido
2'-cloro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-carboxílico-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida.
Otros compuestos que también son preferidos son
aquéllos en los que X es -N(R^{6})-CO-, en
donde R^{6} es metilo. Ejemplos de dichos compuestos son:
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2'-metil-4-nitro-bifenil-2-il)-isobutiramida,
N-(4-amino-2'-metil-bifenil-2-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2'-metil-4-metilamino-bifenil-2-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2'-metil-bifenil-2-il)-isobutiramida
y
N-(2'-amino-bifenil-2-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos
conocidos en el campo, por ejemplo, por los procesos descritos a
continuación, los cuales comprenden
- a)
- la reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde R^{1}-R^{6}, R y n tienen los significados dados anteriormente, o
- b)
- la reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- con un compuesto de fórmula
- para dar un compuesto de fórmula
- en donde R^{1}-R^{6}, R y n tienen los significados dados anteriormente o
- c)
- reduciendo un compuesto de fórmula
- a un compuesto de fórmula
- en donde las definiciones de los sustituyentes se han dado anteriormente, o
- d)
- la reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde las definiciones de los sustituyentes se han dado anteriormente, o
- e)
- la reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- con un compuesto de fórmula
- para dar un compuesto de fórmula
- en donde las definiciones de los sustituyentes se han dado anteriormente, o
- f)
- reduciendo un compuesto de fórmula
- para dar un compuesto de fórmula
- en donde las definiciones de los sustituyentes se han dado anteriormente, o
- g)
- la reacción de un compuesto de fórmula
- con un compuesto de fórmula
- para dar un compuesto de fórmula
- en donde las definiciones de los sustituyentes se han dado anteriormente, o
\newpage
- h)
- la metilación de un compuesto de fórmula
- para dar un compuesto de fórmula
- en donde las definiciones de los sustituyentes se han dado anteriormente, o
- i)
- la reacción de un compuesto de fórmula
- con un compuesto de fórmula
- para dar un compuesto de fórmula
- en donde las definiciones de los sustituyentes se han dado anteriormente, o
- j)
- modificando uno o más sustituyentes R^{1}-R^{6} o R dentro de las definiciones dadas anteriormente, y
si se desea, convirtiendo el
compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con la variante a) del proceso, a una
solución enfriada de un compuesto de la fórmula II, por ejemplo
2'-metil-4-nitro-bifenil-2-amina
y DIPEA (N-etildiisopropil-amina) se
añaden a una solución de un compuesto de la fórmula III, por ejemplo
cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo
en diclorometano y la mezcla se agita a temperaturas entre
35-40ºC. El compuesto deseado de la fórmula
I-1 se aisla tras una purificación con buenos
rendimientos.
La variante b) del proceso describe la reacción
de un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V,
para dar un compuesto de la fórmula I-2. La reacción
se lleva a cabo de modo convencional, por ejemplo en un solvente,
tal como una mezcla de tolueno y en presencia de trietilamina. La
mezcla se somete a reflujo durante 1 hora.
De acuerdo con la variante c) del proceso, un
compuesto de la fórmula I-2 se reduce a un compuesto
de la fórmula I-4. Esta reacción se lleva a cabo con
un agente reductor, tal como LiAlH_{4} o BH_{3}\cdotTHF, de
modo convencional.
La variante d) del proceso describe la reacción
de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula VII,
para dar un compuesto de la fórmula I-2. Esta
reacción se lleva a cabo por la desprotonación de un compuesto de la
fórmula VI con KHMDS (hexametildisilazida potásica) y la adición
posterior de un compuesto de la fórmula VII. Un solvente adecuado es
tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a temperatura
ambiente.
De acuerdo con la variante e) del proceso, se
prepara un compuesto de la fórmula I-5. Esta
reacción se lleva a cabo por la desprotonación de un compuesto de la
fórmula VIII con NaH y la adición posterior de un compuesto de la
fórmula VII. Esta reacción se lleva a cabo de modo convencional.
Otro método para la preparación de un compuesto
de la fórmula I se describe en la variante f) del proceso. Un
compuesto de la fórmula I-1 se reduce a un compuesto
de la fórmula I-3 de modo convencional, por ejemplo
con LiAlH_{4} o BH_{3}\cdotTHF.
De acuerdo con la variante g), un compuesto de la
fórmula XII reacciona con un compuesto de la fórmula XIII para dar
un compuesto de la fórmula I-5. Esta reacción se
lleva a cabo de modo convencional con NaH en presencia de un
solvente, tal como DMF.
La variante h) de la reacción describe la
metilación de un compuesto de la fórmula I-41 con
formalina y NaBH_{4} para dar un compuesto de la fórmula
I-42.
La variante i) del proceso describe los procesos
para la preparación de un compuesto de la fórmula
I-1, en donde un compuesto de la fórmula XIII se
activa con CDI y la adición posterior de un compuesto de la fórmula
II da un compuesto de la fórmula I-1.
La formación de la sal se realiza a temperatura
ambiente de acuerdo con métodos los cuales son conocidos por sí
mismos y los cuales son familiares a cualquier experto en el campo.
Entran en consideración no sólo sales con ácidos inorgánicos, sino
también sales con ácidos orgánicos. Hidrocloruros, hidrobromuros,
sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos,
metan-sulfonatos, p-toluensulfonatos y
similares son ejemplos de dichas sales.
Los siguientes esquemas 1-5
describen en más detalle los procesos para la preparación de
compuestos de la fórmula I. Los materiales de partida de las
fórmulas II, III, IX, X, XI, XII, XIII, XIV y XV son compuestos
conocidos y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en
el campo.
En los esquemas se han usado las siguientes
abreviaturas:
- EDCI
- Hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
- HOBT
- 1-hidroxibenzo-triazol
- DMF
- dimetilformamida
- CDI
- 1,1'-carbonildiimidazoltetrahidrofurano
- TMEDA
- N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina
- KHMDS
- hexametildisilazida potásica
- NaBH_{4}
- borohidruro de sodio
- NaCNBH_{4}
- cianoborohidruro de sodio
- TFA
- ácido trifluoroacético
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina
Esquema
1
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Los sustituyentes se han dado anteriormente.
Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
\newpage
Esquema
3
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La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
Esquema
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La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
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Esquema
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La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
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La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
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Esquema
7
La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
Como se ha mencionado al principio, los
compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente
utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha
hallado que los compuestos de la presente invención son antagonistas
del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia
P).
Los compuestos se investigaron de acuerdo con los
tests dados de aquí en adelante.
La afinidad de los compuestos del test por el
receptor NK_{1} se evaluaron con receptores NK_{1} humanos en
células CHO infectadas con el receptor NK_{1} humano (usando el
sistema de expresión del virus Semliki) y sustancia P radiomarcada
con [^{3}H] (concentración final 0,6 nM). Los ensayos de unión se
realizaron en tampón HEPES (50 mM, pH 7,4) con BSA (0.04%),
leupeptina (8 \mug/ml), MnCl_{2} (3mM) y fosforamidón (2
\muM). Los ensayos de unión consistieron en 250 \mul de
suspensión de membrana (1,25x10^{5} células/tubo de ensayo), 0,125
\mul de tampón de agente de desplazamiento y 125 \mul de
sustancia P [H^{3}]. Las curvas de desplazamiento se determinaron
con al menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de
ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente, tras
lo cual los contenidos de los tubos se filtraron rápidamente al
vacío a través de filtros GF/C previamente humedecidos durante 60
minutos con PEI (0,3%) con 2 lavados de 2 ml cada uno con tampón
HEPES (50 mM, pH 7,4). La radioactividad retenida en los filtros se
midió por contaje de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por
triplicado en al menos dos experimentos por separado.
La afinidad por el receptor NK-1,
dada como pKi, se encuentra entre 8,00-9,00 para los
compuestos preferidos. Ejemplos de dichos compuestos son:
| N-(4-amino-2'-metil-bifenil-2-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida | 8,28 |
| 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2'-metil-4-metilamino-bifenil-2-il)-isobutiramida | 8,01 |
| ácido 2'-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida | 8,84 |
Los compuestos de la fórmula I, así como sus
sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables, se pueden usar
como medicamentos, p.e. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las
preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, p.e. en
forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de
gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La
administración, sin embargo, se puede realizar rectalmente, p.e., en
forma de supositorios, o parenteralmente, p.e. en forma de
soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables se pueden preparar con
excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para
la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas
cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados de
los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc, se pueden usar
como dichos excipientes, p.e. para comprimidos, grageas y cápsulas
de gelatina dura.
Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina
blanda son p.e. aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos y líquidos, etc.
Excipientes adecuados para la elaboración de
soluciones y jarabes son p.e., agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido, glucosa, etc.
Excipientes adecuados para soluciones inyectables
son p.e., agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales,
etc.
Excipientes adecuados para supositorios son p.e.
aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes,
aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica,
tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Éstas también
pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y
podría, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales de
cada caso particular. En general, en el caso de la administración
oral, sería apropiada una dosis diaria de entre 10 y 1000 mg por
persona de un compuesto de la fórmula general I, aunque el citado
límite superior se puede superar cuando sea necesario.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados
Celsius.
A una solución de 0,79 g (4 mmoles) de ácido
bifenil-2-carboxílico en 30 ml de
CH_{2}Cl_{2}, 1,12 ml (8 mmoles) de trietilamina, 0,60 g (4
mmoles) de 1-hidroxi-benzotriazol y
0,76 g (4 mmoles) de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
se añadieron 1,167 g (4 mmoles) de
3,5-bistrifluorometil-bencilamina.
La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con 50 ml
de 0,5N HCl y 50 ml de H_{2}O. Las capas acuosas se extrajeron con
50 ml de CH_{2}Cl_{2}, Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 40:1) para dar 0,93
g (73%) de ácido
bifenil-2-carboxílico
3,5-bis-trifluorometil-bencilamida
en forma de sólido incoloro, p.f. 86-87º.
A una solución de 0,63 g (1,50 mmoles) de ácido
bifenil-2-carboxílico
3,5-bis-trifluorometil-bencilamida
en 10 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 0,08
g (1,98 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite
mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Tras la
adición de 0,15 ml (2,4 mmoles) de yoduro de metilo a 0º, la mezcla
de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se distribuyó entre 50 ml de H_{2}O, 50 ml de
salmuera y 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron, la
capa acuosa se lavó dos veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las
capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2},
acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2} 15:1) para dar 0,50 g (76%) de
ácido
bifenil-2-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
en forma de sólido incoloro, p.f. 97-88º.
De modo análogo al descrito en el Ejemplo 1a), se
obtuvo a partir de ácido
bifenil-2-carboxílico y ácido
3,5-diclorobencilamina
bifenil-2-carboxílico
3,5-dicloro-bencilamida en forma de
sólido incoloro, p.f. 152-153º, el cual se metiló
como se describe en el Ejemplo 1b) para dar ácido
bifenil-2-carboxílico(3,5-dicloro-bencil)-metil-amida
en forma de sólido incoloro, p.f. 126-128º.
De modo análogo al descrito en el Ejemplo 1a), se
obtuvo a partir de ácido
bifenil-2-carboxílico y ácido
3-metil-5-trifluorometil-bencilamina
bifenil-2-carboxílico
3-metil-5-trifluorometil-bencilamida
en forma de sólido incoloro, p.f. 126,7-127,1º, el
cual se metiló como se describe en el Ejemplo 1b) para dar ácido
bifenil-2-carboxílico
metil-(3-metil-5-trifluorometil-bencil)-amida
en forma de aceite incoloro, MS(EI): 383 (M^{+}).
De modo análogo al descrito en el Ejemplo 1a), se
obtuvo a partir de ácido
2'-bromo-bifenil-2-carboxílico
y ácido
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina
2'-bromo-bifenil-2-carboxílico
3,5-bis-trifluorometil-bencilamida
en forma de sólido incoloro, MS(EI): 502 (M^{+}).
De modo análogo al descrito en el Ejemplo 1a) se
obtuvo a partir de ácido
2'-bromo-bifenil-2-carboxílico
y ácido 3,5-diclorobencilamina
2'-bromo-bifenil-2-carboxílico
3,5-dicloro-bencilamida en forma de
sólido incoloro, p.f. 122,5-123,2º.
De modo análogo al descrito en el Ejemplo 1a), se
obtuvo a partir de ácido
2'-bromo-bifenil-2-carboxílico
y ácido
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina
2'-bromo-bifenil-2-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
en forma de sólido incoloro, MS(EI): 514
(M-H^{+}).
De modo análogo al descrito en el Ejemplo 1a), se
obtuvo a partir de ácido
2-naftalen-1-il-benzoico
y
(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina
N-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-N-metil-2-naftalen-1-il-benzamida
en forma de sólido incoloro, MS(EI): 514
(M-H^{+}).
De modo análogo al descrito en el Ejemplo 1a), se
obtuvo a partir de ácido
2'-metoxi-bifenil-2-carboxílico
y ácido
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina
2'-metoxi-bifenil-2-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
en forma de aceite incoloro, MS(ISP): 468,2
(M+H)^{+}.
De modo análogo al descrito en el Ejemplo 1a), se
obtuvo a partir de ácido
3'-metoxi-bifenil-2-carboxílico
y ácido
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina
3'-metoxi-bifenil-2-carboxílico(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
en forma de aceite incoloro, MS(ISP): 468,1
(M+H)^{+}.
De modo análogo al descrito en el Ejemplo 1a), se
obtuvo a partir de ácido
2'-metil-bifenil-2-carboxílico
y ácido
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina
2'-metil-bifenil-2-carboxílico(3,5-bis-rifluorometil-bencil)-metil-amida
en forma de aceite incoloro, MS(EI): 450
(M-H)^{+}.
A una solución de 1,53 g (6,26 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanol
en 15 ml de N,N-dimetil-formamida,
se añadieron 0,30 g (7,52 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al
60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante 1
hora. Tras la adición de 1,27 g (6,26 mmoles) de
2-clorometil-bifenil en 5 ml de
N,N-dimetilformamida a 0º, la mezcla de reacción se
agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se distribuyó entre 50 ml de H_{2}O, 50 ml de salmuera y 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos
veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se
purificó por cromatografía (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 40:1)
para dar 1,25 g (47%) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-benciloximetil)-bifenil
en forma de aceite incoloro, MS(EI): 410 (M^{+}).
A una solución de 0,55 g (2,3 mmoles) de
3,5-bis-trifluorometilbenzaldehido
en 15 ml de metanol, se añadieron 0,50 g (2,34 mmoles) de
(2'-metoxi-bifenil-2-il)-metilamina
y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Tras la adición de
0,13 g (3,45 mmoles) de NaBH_{4}, la mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora y entonces se depositó en hielo/agua. La fase acuosa
se extrajo tres veces con 60 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}) para dar 0,82 g (81%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2'-metoxi-bifenil-2-il-metil)-amina
en forma de aceite incoloro, MS(ISP): 440,3
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
A una solución de 0,40 g (0,91 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2'-metoxibifenil-2-ilmetil)-amina
en 5 ml de acetonitrilo y 0,35 ml (4,55 mmoles) de formalina (36% en
agua), se añadieron 0,091 g (1,46 mmoles) de cianoborohidruro de
sodio en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó durante
45 min y entonces se depositó en agua. La fase acuosa se extrajo
tres veces con 60 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y evaporaron.
El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}) para dar 0,33 g (80%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2'-metoxi-bifenil-2-ilmetil)-metil-amina
en forma de aceite incoloro, MS(ISP): 454,4
(M+H)^{+}.
A una solución de 272 mg (1,0 mmol) de ácido
3,5-bis(trifluorometil)fenilacético en
1 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 162 mg (1,0 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol en una porción a 0º. La
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y
se añadieron 147 mg (0,8 mmoles) de
bifenil-2-il-metil-amina.
La agitación se continuó durante 3 días a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 3:1) para dar 160
mg (46%) de
N-bifenil-2-il-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-acetamida
en forma de cristales de color blanco, MS(ISP): 438,2
(M+H)^{+}.
De modo análogo al descrito en el Ejemplo 14, se
obtuvo a partir de 2-aminobifenil y ácido
3,5-bis(trifluoro-metil)fenilacético
N-bifenil-2-il-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-acetamida
en forma de cristales de color blanco, MS(ISP): 424,2
(M+H)^{+}.
A una solución de 288 mg (0,68 mmoles) de
N-bifenil-2-il-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acetamida
en 0,5 ml de N,N-dimetilformamida bajo una atmósfera
de argón, se añadieron 204 mg (1,02 mmoles) de hexametildisilazida
potásica a 0º. La agitación se continuó durante 1 h a temperatura
ambiente y la mezcla de reacción se enfrió a 0º de nuevo. A esta
temperatura se añadieron 160 mg (1,07 mmoles) de yoduro de metilo.
Tras la agitación durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadió
acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
(SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 4:1) para dar 200 mg (65%) de
N-bifenil-2-il-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-propionamida
en forma de cristales de color blanco, MS(ISP): 452,2
(M+H)^{+}.
Una mezcla de 1,0 g (4,6 mmoles) de
2-bromo-5-nitroanilina,
20 ml de benceno, 10 ml de una solución 2N de carbonato sódico, 159
mg (0,14 mmoles) de
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0)
y 725 mg (5,07 mmoles) de ácido o-tolilborónico se
calentó bajo una atmósfera de argón a 60º durante 20 horas. Tras
enfriarse a temperatura ambiente, la fase acuosa se separó y se lavó
dos veces con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El
residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/hexano 2:1) para rendir 950 mg (91%) de
2'-metil-4-nitro-bifenil-2-ilamina
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS(EI): 228
(M^{+}).
Una solución de 925 mg (4,05 mmoles) de
2'-metil-4-nitro-bifenil-2-ilamina
y 1,03 ml (6,08 mmoles) de N-etildiisopropilamina en
9 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfrió en un baño de hielo y se fue
añadiendo gota a gota una solución de 1,42 g (4,46 mmoles) de
cloruro de
2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-2-metil-propionilo
en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se dejó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Tras la adición de
CH_{2}Cl_{2}, la capa orgánica se lavó con una solución 1N de
NaOH y una solución 1N de HCl, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
para dar 1,84 g (89%) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2'-metil-4-nitro-bifenil-2-il)-isobutiramida
en forma de cristales de color amarillo, MS(ISP): 511,3
(M+H)^{+}.
A una solución de 1,75 g (3,43 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2'-metil-4-nitro-bifenil-2-il)-isobutiramida
en 11 ml de N,N-dimetilformamida bajo una atmósfera
de argón, se añadieron gota a gota a 0º 4,1 ml (4,1 mmoles) de una
solución 1M de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano. La
agitación se continuó durante 1 h a temperatura ambiente y la mezcla
de reacción se enfrió a 0º de nuevo. A esta temperatura se añadieron
0,32 ml (5,14 mmoles) de yoduro de metilo. Tras la agitación durante
3 horas a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y la capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, acetato de
etilo/hexano 1:1) para dar 1,0 g (56%) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2'-metil-4-nitro-bifenil-2-il)-isobutiramida
en forma de cristales de color amarillo, MS(EI): 524
(M^{+}).
A una solución de 950 mg (1,81 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2'-metil-4-nitro-bifenil-2-il)-isobutiramida
en 12 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de agua, se añadieron 608 mg
(10,87 mmoles) de limaduras de hierro y 3 gotas de ácido
trifluoroacético. Tras su calentamiento a 85º durante 3 horas, la
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, hexano/acetato de
etilo 1:4) para dar 890 mg (99%) de
N-(4-amino-2'-metil-bifenil-2-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
en forma de cristales de color amarillo pálido, MS(ISP):
495,2 (M+H)^{+}.
A una solución de 300 mg (0,61 mmoles) de
N-(4-amino-2'-metil-bifenil-2-il)-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
en 3 ml de acetona, se añadieron 420 mg (3,03 mmoles) de
K_{2}CO_{3} y 0,057 ml (0,91 mmoles) de yoduro de metilo. La
agitación se continuó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo
se purificó por cromatografía (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo
1:4) para dar 96 mg (30%) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-dimetil-amino-2'-metilbifenil-2-il)-N-metil-isobutiramida
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS(ISP): 532,2
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se aisló en forma de
aceite de color amarillo, MS(ISP): 509,1 (M+H)^{+},
(44 mg, 14%), durante la purificación de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-dimetilamino-2'-metil-bifenil-2-il)-N-metil-isobutiramida.
Una solución de 53 mg (0,25 mmoles) de
(2'-metoxi-bifenil-2-il)-metil-amina
y 0,064 ml (0,375 mmoles) de N-etildiisopropilamina
en 4 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfrió en un baño de hielo y se fue
añadiendo gota a gota una solución de 88 mg (0,275 mmoles) de
cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil
en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante
toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo y
la capa orgánica se lavó con una solución de Na_{2}CO_{3}
saturada, una solución 1N de HCl, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, hexano/acetato
de etilo 4:1) para dar 107 mg (87%) de
2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2'-metoxi-bifenil-2-il)-N-metil-isobutiramida
en forma de cristales de color naranja, MS(ISP): 496,1
(M+H)^{+}.
De modo análogo al descrito en el Ejemplo 21, se
obtuvo a partir de
(2'-metil-bifenil-2-il)-metil-amina
y cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metilpropionil
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2'-metil-bifenil-2-il)-isobutiramida
en forma de cristales de color blanco, MS(ISP): 480,2
(M+H)^{+}.
De modo análogo al descrito en el Ejemplo 21, se
obtuvo a partir de
(2'-cloro-bifenil-2-il)-metil-amina
y cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metilpropionil
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(2'-cloro-bifenil-2-il)-N-metil-isobutiramida
en forma de cristales de color blanco, MS(ISP): 502,2
(M+H)^{+}.
De modo análogo al descrito en el Ejemplo 16, se
obtuvo a partir de 2,2'-diaminobifenil y cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil
N-(2'-Amino-bifenil-2-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-isobutiramida
en forma de cristales de color blanco, MS(ISP): 467,2
(M+H)^{+}.
A una solución de 151 mg (0,32 mmoles) de
N-(2'-amino-bifenil-2-il)-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-isobutiramida
en 1 ml de N,N-dimetilformamida bajo una atmósfera
de argón, se añadieron 130 mg (0,65 mmoles) de hexametildisilazida
potásica a 0º. La agitación se continuó durante 1h a temperatura
ambiente y la mezcla de reacción de nuevo se enfrió a 0º. A esta
temperatura se añadieron 115 mg (0,81 mmoles) de yoduro de metilo.
Tras la agitación durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadió
acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
(SiO_{2}, acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2} 1:1) para dar 56 mg
(36%) de
N-(2'-amino-bifenil-2-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
en forma de aceite incoloro, MS(ISP): 481,1
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se aisló en forma de
cristales de color blanco, MS(ISP):
495,2(M+H)^{+},(14 mg, 9%) durante la purificación
de
N-(2'-amino-bifenil-2-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
A 1,00 g (5,73 mmoles) de ácido
2-cloro-4-fluorobenzóico
se añadieron 4,16 ml (57,3 mmoles) de cloruro de tionilo y 3 gotas
de DMF a 0º. Tras calentar la mezcla a reflujo durante toda la
noche, el exceso cloruro de tionilo se eliminó por destilación. El
residuo oleoso de color marrón se disolvió en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La solución se trató con gas de
metil-amina a 0ºC hasta que no se observó ninguna
reacción exotérmica durante bastante tiempo. La suspensión
resultante se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O. Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 10
ml de CH_{2}Cl_{2}. El secado de la capa
orgánica(Na_{2}SO_{4}) y la evaporación dieron 1,07 g
(99,6%) de
2-cloro-4-fluoro-N-metil-benzamida
en forma de sólido de color amarillo claro, MS(EI):187
(M^{+}).
Una mezcla de 316 mg (1,68 mmoles) de
2-cloro-4-fluoro-N-metil-benzamida
y 0,94 ml (8,4 mmoles) de 1-metilpiperazina se
calentó a 140º durante 7h en un tubo de vidrio sellado. Tras
enfriarse a temperatura ambiente, se eliminó el exceso de
1-metilpiperazina por destilación a 50º/0,5 mbar. El
residuo se particionó entre 25 ml de CH_{2}Cl_{2}/solución 2N de
NaOH. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 3
porciones de 15 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. La
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol 19:1) rindió 236
mg (52%) de
2-Cloro-N-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida
en forma de sólido de color amarillo claro, MS(EI): 267
(M^{+}).
A una solución de 125 mg (0,467 mmoles) de
2-cloro-N-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida
y 0,22 ml (1,5 mmoles) de
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina en 2 ml de THF, se
fue añadiendo gota a gota a -78º una solución de
o-tolil-litio, preparada por la
adición de 2,5 ml (3,8 mmoles) de una solución 1,5M de
terc-butil-litio en pentano a una
solución de 0,23 ml (1,9 mmoles) de 2-bromotolueno
en 2 ml de dietil-éter a -78º. La mezcla de reacción se dejó
calentándose a -25ºC durante un período de 2 h. Tras la parada de la
reacción con 1 ml de agua a -25º, la mezcla se calentó a temperatura
ambiente seguido por la dilución con 10 ml de acetato de etilo y se
lavó con 10 ml de una solución 1N de NaOH. Las capas se separaron y
la capa acuosa se extrajo con 2 porciones de 10 ml de acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4})
y se evaporaron. La cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/metanol 19:1) dió 55 mg (36%) de ácido
2'-Metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-carboxílico
metil-amida en forma de aceite incoloro
MS(EI): 324 (M^{+}).
A una solución de 50 mg (0,15 mmoles) de ácido
2'-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-carboxílico
metil-amida en 2 ml de THF, se añadieron a 0º 0,2 ml
de una solución 1M (0,2 mmoles) de hexametildisilazida potásica en
THF. Tras 20 min., se añadieron gota a gota 0,028 ml (0,15 mmoles)
de bromuro de 3,5-bis(trifluorometil) bencilo
a la suspensión resultante. La reacción se paró con agua tras 1,5h.
La mezcla se diluyó con 5 ml de una solución 2N de NaOH y se extrajo
con 3 porciones de 5 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. La
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol 19:1) dio 25 mg
(29%) de ácido
2'-Metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-carboxílico
(3,5-bis-tri-fluorometil-bencil)-metil-amida,
MS(ISP): 550,5 (M+H)^{+}.
Ácido
2'-Cloro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-carboxílico
(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
(MS
(570, M+H)^{+}) se preparó de modo análogo a la preparación de ácido 2'-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida (Ejemplo 27) usando 2-bromoclorobenceno en lugar de o-bromotolueno en el paso c).
(570, M+H)^{+}) se preparó de modo análogo a la preparación de ácido 2'-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-carboxílico (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida (Ejemplo 27) usando 2-bromoclorobenceno en lugar de o-bromotolueno en el paso c).
De modo análogo al descrito en el Ejemplo 1a), se
obtuvo a partir de ácido
4'-fluoro-2'-metil-bifenil-2-carboxílico
y ácido
(3,5-bis-trifluorometil)-metil-bencilamina
4'-fluoro-2'-metil-bifenil-2-carboxílico
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amida
en forma de aceite incoloro, MS(EI): 468
(M-H)^{+}.
El ácido
4'-fluoro-2'-metil-bifenil-2-carboxílico
empleado como sustancia de partida, se obtuvo del siguiente
modo:
Una solución de 14,57 g (81 mmoles) de
N-(2-metoxibenciliden)-isopropilamina
en 50 ml de THF se añadió gota a gota al reactivo de Grignard,
preparado a partir de 18,01 g (90 mmoles) de
2-bromo-5-fluorotolueno
y 2,19 g (90 mmoles) de virutas de magnesio en 50 ml de THF. La
mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se depositó
con agitación enérgica en una solución acuosa de NH_{4}Cl (25%) y
se agitó durante 1 h. La extracción con CH_{2}Cl_{2}, el secado
(Na_{2}SO_{4}) y la evaporación dieron 20,83 g (98%) de
(4'-fluoro-2'-metil-bifenil-2-ilmetilen)-isopropilamina
en forma de aceite de color amarillo pálido.
Una solución de 20,36 g (79,8 mmoles) de
(4'-fluoro-2'-metil-bifenil-2-ilmetilen)-isopropil-amina
en 110 ml de H_{2}SO_{4} 4N, se calentó a reflujo durante 6 h.
Tras enfriarse a temperatura ambiente, la solución se extrajo dos
veces con 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, Las capas orgánicas combinadas
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo
se purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/hexano
1:1) para dar
4'-fluoro-2'-metil-bifenil-2-carbaldehido
en forma de aceite de color amarillo pálido.
A una solución de 2,70 g (12,6 mmoles) de
4'-fluoro-2'-metil-bifenil-2-carbaldehido
en 75 ml de acetona y 25 ml de H_{2}O, se añadieron 3,38 g (21,4
mmoles) de KMnO_{4} y la mezcla se agitó durante 20 horas. El
solvente se evaporó, el residuo se trató con 100 ml de H_{2}O y
100 ml de CH_{2}Cl_{2} y el pH de la fase acuosa se ajustó a 1
con H_{2}SO_{4} concentrado. Tras la filtración a través de
Hyflo, las fases se separaron y la fase acuosa se lavó dos veces con
100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se
purificó por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1)
para dar ácido
4'-fluoro-2'-metil-bifenil-2-carboxílico
en forma de sólido incoloro, MS(EI): 230, (M^{+}).
Ejemplo
A
Los comprimidos con la siguiente
composición se producen de modo convencional:
| mg/comprimido | ||
| Sustancia activa | 5 | |
| Lactosa | 45 | |
| Almidón de maíz | 15 | |
| Celulosa microcristalina | 34 | |
| Estearato magnésico | 1 | |
| Peso del comprimido: | 100 |
Ejemplo
B
Se fabrican cápsulas con la siguiente
composición:
| mg/cápsula | ||
| Sustancia activa | 10 | |
| Lactosa | 155 | |
| Almidón de maíz | 30 | |
| Talco | 5 | |
| Peso del relleno de la cápsula: | 200 |
La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz se
mezclan en primer lugar utilizando un mezclador y después, un
aparato triturador. La mezcla se devuelve al mezclador, se añade
talco y se mezcla todo. Mediante un aparato se rellenan cápsulas de
gelatina dura con dicha mezcla.
Ejemplo
C
Se fabrican supositorios con la siguiente
composición:
| mg/supositorio | ||
| Sustancia activa | 15 | |
| Masa del supositorio | 1285 | |
| Total | 1300 |
La masa del supositorio se funde en un recipiente
de vidrio o acero, se mezcla y se enfría a 45ºC. Enseguida, la
sustancia activa finamente pulverizada se va añadiendo y se va
agitando hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla se
deposita en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se dejan
enfriar, los supositorios se retiran de los moldes y se empaquetan
individualmente en papel de cera o lámina de aluminio.
Claims (9)
1. Compuestos de la fórmula general
en
donde
- R
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno, amino, -N(R^{6})_{2} o trifluorometilo;
- R^{1}
- es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{7} o halógeno;
R y R^{1} pueden ser
conjuntamente
-CH=CH-CH=CH-;
- R^{2}
- es halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o trifluorometilo;
- R^{3}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7};
- R^{4}
- es hidrógeno o una amina terciaria cíclica, sustituida opcionalmente por alquilo C_{1}-C_{7};
- R^{5}
- es hidrógeno, nitro, amino o -N(R^{6})_{2};
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7};
- X
- es -C(O)N(R^{6})-, -(CH_{2})_{n}O-, -(CH_{2})_{n}N(R^{6})-, -N(R^{6})C(O)- o -N(R^{6})(CH_{2})_{n}-; y
- n
- es 1-2;
y sales derivadas de una adición
ácida farmacéuticamente
aceptables,
con la exclusión de los compuestos
[1,1'-bifenil]-2-metanamina,
N-[1,4-metilfenil)metil] y
[1,1'-bifenil]-2-metanamina,
N-[[4-(1,1-dimetiletil)fe-nil]metil]-N-metil
clorhidrato.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual X es -C(O)N(R^{6})- y R^{6}
es metil.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, el cual es
Ácido
2'-metil-bifenil-2-carboxílico-(3,5-bis-trifluo-rometil-bencil)-metil-amida,
Ácido
2'-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-carboxílico-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida
y
Ácido
2'-cloro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-2-carboxílico-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual X es -N(R^{6})-CO- y R^{6}
es metil.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, el cual es
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2'-metil-4-nitro-bifenil-2-il)-isobutiramida,
N-(4-amino-2'-metil-bifenil-2-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2'-metil-4-metilamino-bifenil-2-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2'-metil-bifenil-2-il)-isobutiramida
y
N-(2'-amino-bifenil-2-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
6. Un medicamento que contenga uno o más
compuestos como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones
1-5 y los excipientes farmacéuticamente
aceptables.
7. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 6 para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con antagonistas del receptor de NK-1.
8. Un proceso para la preparación de un compuesto
de la fórmula I, tal y como se ha definido en la reivindicación 1,
el cual comprende
- a)
- la reacción de un compuesto de fórmula
- con un compuesto de fórmula
- para dar un compuesto de fórmula
- en donde R^{1}-R^{6}, R y n tienen los significados dados en la reivindicación 1,
o
- b)
- la reacción de un compuesto de fórmula
- con un compuesto de fórmula
- para dar un compuesto de fórmula
- en donde R^{1}-R^{6}, R y n tienen los significados dados anteriormente o
- c)
- reduciendo un compuesto de fórmula
- a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde las definiciones de los sustituyentes se dan en la reivindicación 1,
o
- d)
- la reacción de un compuesto de fórmula
- con un compuesto de fórmula
- para dar un compuesto de fórmula
- en donde las definiciones de los sustituyentes se dan en la reivindicación 1,
o
- e)
- la reacción de un compuesto de fórmula
- con un compuesto de fórmula
- para dar un compuesto de fórmula
- en donde las definiciones de los sustituyentes se dan en la reivindicación 1,
o
- f)
- reduciendo un compuesto de fórmula
- para dar un compuesto de fórmula
- en donde las definiciones de los sustituyentes se dan en la reivindicación 1,
o
- g)
- la reacción de un compuesto de fórmula
- con un compuesto de fórmula
- para dar un compuesto de fórmula
- en donde las definiciones de los sustituyentes se han dado anteriormente, o
- h)
- la metilación de un compuesto de fórmula
- para dar un compuesto de fórmula
- en donde las definiciones de los sustituyentes se han dado anteriormente, o
- i)
- la reacción de un compuesto de fórmula
- con un compuesto de fórmula
- para dar un compuesto de fórmula
- en donde las definiciones de los sustituyentes se han dado anteriormente, o
- j)
- modificando uno o más sustituyentes R^{1}-R^{6} o R dentro de las definiciones dadas anteriormente, y
si se desea, convirtiendo el
compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable.
9. El uso de un compuesto de la fórmula I en
cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la
elaboración de medicamentos que contengan uno o más compuestos de la
fórmula I para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el
receptor de NK-1.
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