ES2234039T3 - Uso de antagonistas del receptor nk-1 para tratar trastornos de depresion mayor. - Google Patents

Uso de antagonistas del receptor nk-1 para tratar trastornos de depresion mayor.

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ES2234039T3 ES97952019T ES97952019T ES2234039T3 ES 2234039 T3 ES2234039 T3 ES 2234039T3 ES 97952019 T ES97952019 T ES 97952019T ES 97952019 T ES97952019 T ES 97952019T ES 2234039 T3 ES2234039 T3 ES 2234039T3
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Gregory John Hollingworth
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Nadia Melanie Rupniak
Eileen Mary Seward
Christopher John Swain
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Abstract

LA INVENCION SUMINISTRA EL USO DE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR NK-1 ACTIVO SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN FORMA DE MEDICAMENTO ORAL DE ADMINISTRACION UNA VEZ AL DIA PARA EL TRATAMIENTO DE ESTADOS DEPRESIVOS MAYORES, A PROCEDIMIENTOS PARA SU TRATAMIENTO UTILIZANDO EL ANTAGONISTA DEL RECEPTOR NK-1 Y A LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LO CONTIENEN.

Description

Uso de antagonistas del receptor de NK-1 para tratar trastornos de depresión mayor.
Esta invención se refiere al tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos mediante la administración de una clase específica de antagonistas del receptor de NK-1.
Se ha definido un episodio de depresión mayor como un periodo de al menos dos semanas durante el cual, durante la mayor parte del día o casi todos los días, hay un estado de ánimo deprimido o pérdida de interés o placer en todas, o casi todas, las actividades. El individuo también puede experimentar cambios en el apetito o el peso, el sueño y la actividad psicomotora; disminución de la energía; sentimientos de baja estima o de culpabilidad; dificultad para pensar, concentrarse o para tomar decisiones, y pensamientos recurrentes de muerte o ideas, planes o intentos de suicidio. Uno o más episodios de depresión mayor pueden dar lugar a un diagnóstico de trastorno de depresión mayor (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Cuarta edición, American Psychiatric Association, 1994).
Por lo general, los regímenes terapéuticos incluyen el uso de antidepresivos tricíclicos (ATC), inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), algunos fármacos psicotrópicos, carbonato de litio y tratamiento electroconvulsivo (TEC) (véase R. J. Baldessarini en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª edición, capítulo 19, McGraw-Hill, 1996 para revisión). Más recientemente, se están desarrollando nuevas clases de fármacos antidepresivos, incluidos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores específicos de la recaptación de monoamina y agonistas y antagonistas del receptor 5HT_{1A}.
El tratamiento farmacológico más establecido para el control de la enfermedad depresiva son los antidepresivos tricíclicos. Por ejemplo, los pacientes deprimidos con alteraciones considerables del sueño y ansiedad pueden tratarse con un antidepresivo tricíclico sedante tal como amitriptilina; para otros pacientes se pueden usar compuestos menos sedantes tales como imipramina o desepramina. Además de inhibir la captación de noradrenalina y 5-hidroxitriptamina, los antidepresivos tricíclicos también poseen propiedades antagonistas a una variedad de receptores de neurotransmisores, incluidos receptores colinérgicos muscarínicos, adrenoceptores \alpha_{1} y receptores H_{1} de la histamina. Estos efectos antagonistas de los receptores son responsables de gran parte del perfil de efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos y, en particular, sus efectos secundarios anticolinérgicos que son particularmente problemáticos en pacientes con hipertrofia prostática o glaucoma. Entre otros efectos secundarios se incluyen sequedad de boca, taquicardia, dificultad en la acomodación visual, estreñimiento, retención urinaria, disfunción sexual, deterioro cognitivo, hipotensión postural y ganancia de peso.
Por lo general, los inhibidores de la monoamino oxidasa se prescriben para pacientes que no han respondido a antidepresivos tricíclicos o al tratamiento electroconvulsivo. Al igual que con los antidepresivos tricíclicos, el uso de IMAO está asociado con una serie de efectos secundarios, incluidos mareos, espasmos musculares, confusión, manía, taquicardia, hipotensión postural, hipertensión, sequedad de boca, visión borrosa, impotencia, edema periférico, daño hepatocelular y leucopenia.
De las nuevas clases de antidepresivos, los inhibidores de la recaptación de serotonina se prescriben cada vez con más frecuencia, en particular en pacientes en los que el uso de antidepresivos tricíclicos está contraindicado a causa de sus efectos anticolinérgicos y cardiotóxicos. Normalmente, los ISRS, tal como fluoxetina, fluvoxamina, sertralina y paroxetina no son sedantes. Además, los ISRS no estimulan el apetito y pueden por tanto, ser adecuados para pacientes en los que la ganancia de peso sería poco deseable. Sin embargo, los ISRS no carecen de sus propios efectos secundarios, incluidos náuseas, diarrea, sequedad de boca, reducción del apetito, dispepsia, vómitos, cefaleas, nerviosismo, insomnio, ansiedad, temblores, mareos, fatiga, disminución de la libido, faringitis, disnea, exantema cutáneo y disfunción sexual.
Cualquiera que sea el fármaco usado hay un retraso de, por lo general, dos, tres o incluso cuatro semanas antes de que se observe un efecto terapéutico. Este periodo de retraso puede ser particularmente difícil para un paciente con una enfermedad de depresión mayor.
Se están desarrollando antagonistas del receptor de la neurocinina 1 (NK-1; sustancia P) para el tratamiento de una serie de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o un desequilibrio de las taquicininas, y, en particular, de la sustancia P. Entre los ejemplos de trastornos en los que está implicada la sustancia P se incluyen trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión y psicosis (véase, por ejemplo, la descripción de las patentes internacionales (PCT) números WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798),
Por otro lado, en la Memoria descriptiva de la Patente Europea nº 0 286 928 se describen inhibidores de la enzima prolil endopeptidasa, enzima que degrada neuropéptidos tales como la sustancia P, en la que dichos inhibidores de la enzima poseen una acción antipsicótica, ansiolítica y antidepresiva. Por tanto, cabría esperar que la degradación de la sustancia P o la reducción de la acción de la sustancia P de algún otro modo (por ejemplo, antagonismo en su receptor de NK-1 preferido) fuera perjudicial para el tratamiento de la depresión.
Más recientemente, la memoria descriptiva de la Patente Internacional (PCT) nº WO 96/24353 (publicada el 15 de agosto de 1996) sugiere que se conseguiría un tratamiento más eficaz y seguro de los trastornos psiquiátricos usando una combinación de un antagonista de taquicinina y un agonista de la serotonina o un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). Sin embargo, tal régimen no carecería de los efectos secundarios causados por el agonista de la serotonina o el ISRS.
Los antagonistas del receptor de NK-1 se describen en las memorias descriptivas de las Patentes Europeas números 0 360 390, 0 394 989, 0 429 366, 0 443 132, 0 482 539, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 275, 0 517 589,
0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 577 394, 0 590 152, 0 599 538,
0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 714 891,
0 723 959, 0 733 632 y 0776 893; y en las memorias descriptivas de las Patentes Internacionales números 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/01402, 94/02461, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 96/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 y 97/21702; y en las memorias descriptivas de las Patentes del Reino Unido números 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 y 2 302 689.
En vista de los inconvenientes de los tratamientos antidepresivos existentes, hay una necesidad de nuevos y eficaces tratamientos para los trastornos depresivos.
La presente invención proporciona el uso de un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, en un medicamento oral de una dosis diaria para el tratamiento de los trastornos de depresión mayor. Los compuestos de esta clase exhiben de forma ventajosa un rápido inicio de acción y un perfil de efectos secundarios reducido en comparación con los agentes antidepresivos convencionales.
En particular, la presente invención proporciona un medio para la identificación de antagonistas del receptor de NK-1 que sería eficaz en un medicamento oral de una vez al día para el tratamiento de los trastornos de depresión mayor. Las memorias descriptivas de las patentes mencionadas anteriormente, que describen los antagonistas del receptor de NK-1, no proporcionan procedimiento alguno fiable para la identificación de tales compuestos.
La excepcional farmacología de la clase de antagonistas del receptor de NK-1 de uso en la presente invención permite el tratamiento de trastornos de depresión mayor sin la necesidad de una terapia concomitante con antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la monoamino oxidasa o, en particular, sin la necesidad de uso concomitante de un agonista o antagonista de la serotonina o de un ISRS.
Además, la excepcional farmacología de la clase de antagonistas del receptor de NK-1 de uso en la presente invención tiene como resultado un rápido inicio de acción.
En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, oralmente activo y de acción prolongada (como se define en lo sucesivo en la presente) para la fabricación de un medicamento adaptado para la administración oral para el tratamiento o la prevención de un trastorno de depresión mayor sin tratamiento concomitante con otros agentes antidepresivos.
Existe una población de pacientes en los que el trastorno de depresión mayor se trata de forma inadecuada con el tratamiento antidepresivo existente. Además, algunos pacientes pueden verse afectados de forma adversa por los efectos secundarios de los fármacos antidepresivos tricíclicos.
En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, oralmente activo y de acción prolongada para la fabricación de un medicamento adaptado para la administración oral para el tratamiento o la prevención de un trastorno de de depresión mayor sin tratamiento concomitante con otros agentes antidepresivos en un paciente que no responde a los antidepresivos heterocíclicos (ATC, tetracíclicos y similares), ISRS, inhibidores selectivos mixtos de serotonina y norepinefrina, inhibidores de la recaptación de dopamina o IMAO, o para los que los antidepresivos heterocíclicos (ATC, tetracíclicos y similares), los ISRS, los inhibidores selectivos mixtos de serotonina y norepinefrina, los inhibidores de la recaptación de dopamina o los IMAO están contraindicados.
En particular, existe una población de pacientes en los que el trastorno de depresión mayor se trata de forma inadecuada con ISRS o con agonistas o antagonistas de la serotonina. Además, algunos pacientes pueden verse afectados de forma adversa por los efectos secundarios de los ISRS o de los agonistas o antagonistas de los ISRS.
En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, oralmente activo y de acción prolongada para la fabricación de un medicamento adaptado para la administración oral para el tratamiento o la prevención de un trastorno de depresión mayor sin tratamiento concomitante con otros agentes antidepresivos en un paciente que no responde a los ISRS, o a los agonistas o antagonistas de la serotonina o para el que los ISRS, o a los agonistas o antagonistas de la serotonina están contraindicados.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "no respondedor" en relación con un trastorno de depresión mayor quiere decir pacientes que no han tenido una respuesta clínica razonable (por ejemplo, una reducción del 50% en la escala de la depresión de Hamilton (HAM-D) con respecto a la puntuación inicial del paciente después del tratamiento con uno o más ciclos clínicos de antidepresivos convencionales).
Como se usa en la presente memoria descriptiva, término "trastorno de depresión mayor" incluye uno solo o varios episodios de depresión, con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o de inicio tras el parto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin recuperación entre los episodios y con o sin patrón estacional.
Entre otros trastornos del estado de ánimo que abarca el término "trastorno de depresión mayor" se incluyen trastorno distímico de inicio temprano o tardío y con o sin características atípicas; demencia del tipo de Alzheimer con inicio temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, feniciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido y trastorno de adaptación con estado de ánimo deprimido.
Los trastornos de depresión mayor también pueden ser el resultado de una afección médica general incluidos, aunque no limitada a ellos, infarto de miocardio, diabetes, abortos espontáneos o abortos inducidos, etc.
Un "trastorno de depresión mayor" se define como al menos dos semanas de estado de ánimo deprimido o pérdida de interés, que se puede acompañar de otros síntomas de depresión. Los síntomas pueden persistir durante la mayor parte del día (es decir, durante al menos dos tercios de las horas durante las que los pacientes están despiertos), caso cada día (es decir, durante al menos diez de catorce días) durante al menos dos semanas consecutivas. El paciente a menudo describe un "estado de ánimo deprimido" como un sentimiento de tristeza, desesperanza, de estar indefenso o de ser despreciable Asimismo, el paciente puede parecer triste a los ojos de un observador, por ejemplo por su expresión facial, su postura, la voz y su estado lloroso. En niños y adolescentes, el estado de ánimo puede ser irritable. A menudo el paciente describe una "pérdida de interés" como un sentimiento de menos interés en las aficiones o ausencia de disfrute de las actividades que antes consideraba placenteras.
Un trastorno de depresión mayor se puede acompañar de otros síntomas de depresión, incluida una pérdida significativa de peso cuando el paciente no está a régimen o ganancia de peso (por ejemplo, un cambio de más del 5% en el peso corporal en un mes), o disminución o aumento del apetito, insomnio o hipersomnio, agitación o retraso psicomotor, fatiga o pérdida de energía; sentimientos de ser despreciable o de culpa excesiva o inapropiada, disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o incapacidad para tomar decisiones, y aparición de pensamientos recurrentes de muerte, ideas suicidas recurrentes con o sin un plan específico, o un intento de suicidio.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "tratamiento" se refiere al tratamiento y a la prevención o terapia profiláctica de los trastornos mencionados anteriormente.
Los antagonistas preferidos del receptor de NK-1 para usar en la presente invención se seleccionan de las clases de compuestos descritos en la memoria descriptiva de la Patente Europea nº 0 577 394 y en las memorias descriptivas de las Patentes Europeas números 95/08549, 95/18124, 95/23798 y 96/05181, y en la Solicitud de Patente Internacional nº PCT/GB97/01630. La preparación de tales compuestos se describe por completo en las publicaciones mencionadas anteriormente.
Entre los antagonistas del receptor de NK-1 particularmente preferidos de uso en la presente invención se incluyen:
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolina;
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-
morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3-(S)-fenilmorfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3-(S)-(4-
fluorofenil)morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina-4-(3-(4-monofosforil-5-oxo-1H-
1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(2-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxifosforil-1H-1,2,4-triazolo)metil)
morfolina;
2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-N,N-dimetilaminobut-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)-mor-
folina;
(3S,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)feni]-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4,5]decano;
(3R,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)feni]-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4,5]decano;
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En las referencias citadas en la presente memoria descriptiva se pueden encontrar descripciones completas de la preparación de antagonistas del receptor de NK-1 que se pueden emplear en la presente invención.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los antagonistas del receptor de NK-1 de uso en la presente invención se incluyen las sales de adición de ácido que puedan, por ejemplo, formarse mediante la mezcla de una solución del compuesto con una solución de un ácido inocuo farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Las sales de grupos amina también pueden comprender las sales de amonio cuaternarias en las que el átomo de nitrógeno amino lleva un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo. Cuando el compuesto lleva un grupo ácido, por ejemplo un grupo de ácido carboxílico, la presente invención también contempla sales del mismo, preferentemente sales del mismo inocuas farmacéuticamente aceptables tales como sus sales de sodio, potasio y
calcio.
Preferentemente, las composiciones que contienen un antagonista del receptor de NK-1 de uso según la presente invención se encuentran en formas farmacéuticas unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y similares. Además, los antagonistas del receptor de NK-1 de uso según la presente invención pueden presentarse en forma de gránulos o polvos para formulación extemporánea como soluciones o suspensiones de volumen definido. Como alternativa, los antagonistas del receptor de NK-1 de uso según la presente invención pueden presentarse en soluciones o suspensiones de volumen definido ya preparadas. Las formas preferidas son comprimidos y cápsulas.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principal ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales de formación de comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida de preformulación que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal inocua del mismo farmacéuticamente aceptable. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está disperso de forma uniforme en toda la composición de forma que la composición pueda subdividirse con facilidad en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. A continuación, esta composición sólida de preformulación se subdivide en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente con de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición se pueden recubrir o mezclar de otro modo para proporcionar una forma farmacéutica que aporte la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora puede comprender un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, estando este último en forma de cubierta sobre la primera. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Para estas capas entéricas o recubrimientos se puede usar una variedad de materiales, entre tales materiales se incluye una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Entre las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para la administración por vía oral se incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados de forma adecuada, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete o aceite de soja, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas se incluyen gomas naturales y sintéticas tales como de tragacanto, arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar a través de la cavidad bucal usando tecnología convencional, por ejemplo obleas de absorción.
Particularmente preferidas son las composiciones en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas u obleas para la administración por vía oral.
Un nivel de dosis mínima para el antagonista del receptor de NK-1 es de aproximadamente 1 mg al día, preferentemente de aproximadamente 5 mg al día y, especialmente de aproximadamente 10 mg al día. Un nivel de dosificación máxima para el antagonista del receptor de NK-1 es de aproximadamente 1500 mg al día, preferentemente de aproximadamente 1000 mg al día y, especialmente, de aproximadamente 500 mg al día. Los compuestos se administran una vez al día.
Debe apreciarse que la cantidad de antagonista del receptor de NK-1 requerida para usar en el tratamiento o prevención de los trastornos de depresión mayor variará, no sólo con los compuestos o composiciones concretas seleccionadas, sino también con la vía de administración, la naturaleza del trastorno que se está tratando y la edad y el estado del paciente, y, en último término, se prescribirá según el criterio del médico o farmacéutico del paciente.
Dos compuestos de uso en la presente invención que se describen en la Solicitud de Patente Internacional nº PVT/GB97/10630 se pueden preparar según los siguientes procedimientos:
Preparación 1
(2S)-1-terc-butoxicarbonil-2-fenilpiperidin-3-ona
A una solución enfriada (-70ºC) de cloruro de oxalilo (13,95 ml, 20,30 g, 160 mmol) en diclorometano (350 ml) gota a gota se añadió dimetil sulfóxido (20,80 ml, 22,90 g, 29,3 mmol). La mezcla se agitó a -70ºC durante 15 minutos, después gota a gota se añadió (2S,3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxi-2-fenilpiperidina (preparado mediante el procedimiento descrito en la Memoria Descriptiva de la Patente Europea número 0 528 495-A; 36,91 g, 133 mmol) en diclorometano (150 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 20 minutos, después se dejó calentar hasta -30ºC. La mezcla se enfrió hasta -50ºC lentamente se añadió trietilamina (55,95 ml, 40,45 g, 400 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta 0ºC y se diluyó con diclorometano (250 ml) helado. La mezcla se lavó con una solución helada de ácido cítrico acuoso (5%, 2x300 ml) y agua (300 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (42,3 g), que se usó inmediatamente sin más purificación. RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,5-7,3 (5H, m), 5,8 (1H, sa), 4,2 (1H, sa), 3,4 (1H, m), 2,6 (2H, m), 2,0 (2H, m) y 1,54 (9H, s).
Preparación 2
(2S,3R)-1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxi-3-(2-metilen-3-fenoxipropil)-2-fenilpiperidina
A una solución de (2S)-1-terc-butoxicarbonil-2-fenilpiperidin-3-ona (Preparación 1) en THF (3 ml) se añadió lentamente una solución de 3-cloromagnesio)-2-(Fenoximetil)-1-propeno en THF (0,91M, 3 ml) (Louw y col., Tetrahedron, 48, 6087-6104, 1992, preparado a partir de 2,74 mmol de 3-cloro-2-(fenoximetil)-1-propeno). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añadió cloruro amónico acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (100:0 en aumento hasta 80:20) para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (2H, d, J= 6,9 Hz), 7,35-7,2 (6H, m), 6,9-6,885,8 (3H, m), 5,4 (1H, s), 5,15 (2H, d, J= 13,7 Hz), 4,61 (2H, s), 4,11 (2H, m), 3,17 (1H, m), 2,66 y 2,59 (2H, AB d, J= 14,0 Hz), 1,95 (2H, m), 1,79 (2H, m) y 1,36 (9H, s). m/z (ES^{+}) 424 (M + 1).
Preparación 3
(5R,6S)-3-metilen-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
A una solución enfriada (-80ºC) de (2S,3R)-1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxi-3-(2-metilen-3-fenoxipropil)-2-fenilpiperidina (Preparación 2, 1,53 g, 3,62 mmol) en THF (20 ml) se añadió n-butil litio (2,5M en hexanos, 1,45 ml, 3,62 mmol) seguido por una solución de cloruro de cinc (0,5M en THF, 7,24 ml, 3,62 mmol). La solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,23 g, 0,2 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno en burbujas y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 2M. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (MgSO_{4}) y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con hexano con proporciones crecientes de acetato de etilo entre 0% a 5%). La evaporación de las fracciones dio (6S,5R)-3-metilen-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,32-7,21 (3H, m), 5,23 (1H, s), 5,06 (1H, m), 4,97 (1H, m), 4,39 (2H, AB, d, J= 13,3 Hz), 3,99 (1H, dd, J= 13,3, 4,48 Hz), 2,83 (1H, ABd, J= 15,5 Hz), 2,7 (1H, td, J= 12,5, 3,93 Hz), 2,5 (1H, ABd, J= 15,4 Hz), 2,15 (2H, td, J= 12, 4 Hz), 1,69 (2H, m) y 1,46 (9H, s), m/z (ES^{+}) 329 (M + 2H-^{t}BuOCO).
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Preparación 4
(5R,6S)-3-ceto-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
A través de una solución enfriada (-80ºC) de (5R,6S)-3-metilen-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (Preparación 3; 0,665 g) en diclorometano (5 ml) y metanol (5 ml) se introdujeron burbujas de una mezcla de ozono y oxígeno durante 45 minutos. Después de purgar la solución con nitrógeno se añadió sulfuro de dimetilo (0,5 ml) y después se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyendo con hexano con proporciones crecientes de acetato de etilo entre 0% a 10%). La evaporación de las fracciones dio el compuesto del título. RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (2H, d, J= 6,2 Hz), 7,37-7,26 (3H, m), 5,23 (1H, s), 4,15 y 4,09 (2H, AB, d, J= 17,4 Hz), 3,97 (1H, m), 2,80 (1H, td, J= 12,9, 4,0 Hz), 2,74 y 2,48 (2H, ABd, J= 18,1 Hz), 2,29 (2H, m), 1,88-1,63 (2H, m) y 1,44 (9H, s). m/z (ES^{+}) 332 (M + 1).
Preparación 5
(5R,6S)-3-trifluorometilsulfoniloxi-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]dec-3-eno
A una solución enfriada (-80ºC) de hexametildisilazida sódico 1M (0,38 ml, 0,38 mmol) en THF se añadió una solución de (5R,6S)-3-ceto-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (Preparación 4, 0,105 mg, 0,319 mmol) en THF (3 ml). La solución se agitó durante 1 hora a -80ºC, después se añadió una solución de 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)Amino]-5-cloropiridina, (0,163 g, 0,415 mmol) en THF (3 ml). La solución se agitó a -80ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de su inactivación mediante la adición de solución de cloruro amónico saturado y de acetato de etilo. La fase orgánica seca (MgSO_{4}) se purificó mediante cromatografía en una columna con gel de sílice (eluyendo con hexano con proporciones crecientes de acetato de etilo entre 0% a 5%). La evaporación de las fracciones dio el compuesto del título. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,4 (2H, d, J= 7,3 Hz), 7,3-7,22 (3H, m), 6,01 (1H, t, J= 2,13 Hz), 5,13 (1H, s), 4,56 y 4,26 (2H, ABdd, J= 12,4, 1,97 Hz), 4,10 (1H, dt, J= 12,6, 4,22 Hz), 3,00 (1H, m), 2,28-2,04 (2H, m), 1,88-1,76 (2H, m) y 1,37 (9H, s). m/z (ES^{+}) 464
(M + 1).
Preparación 6
(5R,6S)-3-trimetilestanil-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]dec-3-eno
A una solución desgasificada de (5R,6S)-3-trifluorometilsulfoniloxi-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]dec-3-eno (Preparación 5, 0,482 g, 1,04 mmol), cloruro de litio (0,264 g, 6,25 mmol), carbonato de litio (0,076 g) y diestanano de hexametilo (0,96 g, 2,9 mmol) en THF (10 ml) se añadió trifenilfosfina paladio (0) (0,06 g). La solución se desgasificó y después se calentó a 60ºC durante 5 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y la fase orgánica se purificó mediante cromatografía en una columna con gel de sílice (eluyendo con hexano con proporciones crecientes de acetato de etilo entre 0% a 5%). La evaporación de las fracciones dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (2H, d, J= 7,3 Hz), 7,1-7,0 (3H, m), 5,83 (1H, t, J= 2,5 Hz), 4,78 (1H, s), 4,48 y 4,02 (2H, dd, J= 12,9, 2,3 Hz), 3,96 (1H, dd, J= 6, 16, 13,4 Hz), 2,95 (1H, td, J= 13,3, 4,5 Hz), 1,84 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,19 (9H, s) y 0,0
(6H, s).
Preparación 7
(2S,3R)-1-terc-butoxicarbonil-3-(3-hidroxipropin-1-il)-2-fenilpiperidin-3-ol
A una solución enfriada (-10ºC) de bromuro de etilmagnesio (1M en tetrahidrofurano, 160 ml, 160 mmol) lentamente se añadió alcohol O-trimetilsililpropargiílico (24,51 ml, 20,47 g, 160 ml). LA mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos, después a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta -10ºC y después se añadió gota a gota en 30 minutos una solución de (2S)-1-terc-butoxicarbonil-2-fenilpiperidin-3-ona (Preparación 1; 42,3 g) en tetrahidrofurano (200 ml). (Temperatura interna por debajo de -5ºC). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, se vertió en agua (300 ml) y cloruro amónico acuoso saturado (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x300 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y gota a gota se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 160 ml, 160 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió agua (300 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x300 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título bruto en forma de un aceite de color naranja (45 g). El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (90:10 aumentando hasta 25:75) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar (32,3 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,53-7,55 (2H, m), 7,19-7,35 (3H, m), 5,56 (1H, s), 4,27 (2H, s), 3,99-4,03 (1H, m), 3,25 (1H, sa), 2,77-2,81 (1H, m), 2,77 (1H, sa), 2,12-2,20 (1H, m), 1,91-1,99 (2H, m), 1,77-1,83 (1H, m) y 1,39 (9H, s)
Preparación 8
2-bromo-4-(trifluorometoxi)fenol
A una solución enfriada (0ºC) de 4-trifluorometoxifenol (35,6 g, 0,2 mol) en cloroformo (280 ml) se añadió gota a gota una solución de bromo (32 g, 0,2 mol) en cloroformo (50 ml). La solución se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua (400 ml) y diclorometano (200 ml) y la fase orgánica se lavó después con agua (400 ml), salmuera (200 ml) y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante destilación a presión reducida para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J= 9,1, 2,1 Hz), 7,03 (1H, d, J= 9,1 Hz) y 5,53 (1H, s).
Preparación 9
2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)bromobenceno
El compuesto 2-bromo-4-(trifluorometoxi)fenol (Preparación 8; 5 g, 20 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (60 ml) y se añadió carbonato potásico (5,4 g, 40 mmol), seguido por bromuro de bencilo (3,5 ml, 30 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3x60 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío. La purificación en sílice, eluyendo con acetato de etilo al 2% y al 5% en hexano dio el compuesto del título en forma de un aceite claro (6,7 g, 96%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,47 (2H, s), 7,23 (1H, d, J= 9 Hz), 7,43 (1H, dd, J= 8,2, 2,9 Hz) y 7,75 (6H, m).
Preparación 10
Z-(2S,3R)-1-terc-butoxicarbonil-3-(3-hidroxiprop-1-en-1-il)-2-fenilpiperidin-3-ol
A una solución de (2S,3R)-1-terc-butoxicarbonil-3-(3-hidroxipropin-1-il)-2-fenilpiperidin-3-ol (Preparación 7; 32 g, 96,6 mmol) en acetato de etilo (300 ml) se añadió paladio en carbonato cálcico, intoxicado con plomo (catalizador Lindlar, 2g) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) durante 4 horas. Se filtró la mezcla y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite (32 g, 100%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (2H, d, J= 7,6 Hz), 7,35-7,25 (3H, m), 5,83 (1H, d, J= 12,3 Hz), 5,68 (1H, dt, J= 12,3, 6,0 Hz), 5,06 (1H, s), 4,27 (1H, m), 4,12 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,13 (1H, s), 2,28 (1H, t, J= 5,9 Hz), 2,02 (1H, m), 1,92-1,78 (3H, m) y 1,32 (9H, s). m/z (ES^{+}) 334 (M + 1).
Preparación 11
(5R,6S)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)-aza-espiro-[4,5]dec-3-eno
A una solución de Z-(2S,3R)-1-terc-butoxicarbonil-3-(3-hidroxiprop-1-en-1-il)-2-fenilpiperidin-3-ol (Preparación 10; 32 g, 96 mmol) y trifenilfosfina (30,2 g, 115 mmol) en THF (700 ml) se añadió gota a gota dietilazocarboxilato (18,2 ml, 115 mmol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó en cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (95:5 aumentando hasta 80:20) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (23,4 g, 77%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,45 (2H, d, J= 7,4 Hz), 7,27 (2H, t, J= 7,4 Hz), 7,20 (1H, t, J= 7,4 Hz), 6,03 (1H, dt, J= 6,1, 2,0 Hz), 5,68 (1H, dt, J= 5,1, 2,0 Hz), 5,06 (1H, s), 4,61 (1H, dt, J= 13,1, 2,0 Hz), 4,32 (1H, dt, J= 13,1, 2,0 Hz), 4,08 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,75 (3H, m) y 1,37 (9H, s). m/z (ES^{+}) 316 (M + 1).
Preparación 12
2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)benceno
A una mezcla de 4-(trifluorometoxi)fenol (90,26 g, 0,51 mol) y carbonato potásico (140,97 g, 1,2 mol) en dimetilformamida (160 ml) se añadió bromuro de bencilo (66,17 ml, 95,35 g, 0,56 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se vertió en agua (1,5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x500 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con carbonato sódico acuoso (saturado, 500 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (133,5 g, 99%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39 (5H, m), 7,14 (2H, d, J= 9,0 Hz), 6,95 (2H, d, J= 9,0 Hz) y 5,50 (2H, s).
Preparación 13
2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)yodobenceno
A una mezcla de 2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)benceno (Preparación 12; 73,06 g, 0,27 mol) y trifluoroacetato de plata (71,57 g, 0,32 mol) en diclorometano se añadió gota a gota yodo (71,96 g, 0,28 mol) en cloroformo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con tiosulfato sódico acuoso (5%, 2x2l), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó en cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (108,03 g), que contiene un 11% de 2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)yodobenceno sin reaccionar. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (1H, d, J= 2,8 Hz), 7,40 (5H, m), 7,16 (1H, dd, J= 8,9, 2,8 Hz), 6,82 (1H, d, J= 8,9 Hz) y 5,14 (2H, s).
Preparación 14
(5R,6S)-3-(2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]dec-3-eno
Se desgasificaron (5R,6S)-3-trifluorometilestanilil-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]dec-3-eno (Preparación 6; 6,43 mmol), cloruro de litio (0,163 g), 2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)bromobenceno (Preparación 9; 7,7 mmol) en tolueno (25 ml) antes de la adición de trifenilfosfina de paladio (0) (0,37 g). La solución se desgasificó del todo antes de calentar hasta 110ºC durante 14 horas. La solución se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica seca de purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyendo con hexano con proporciones crecientes de acetato de etilo entre 0% a 4%) para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,33 (9H, s, 1,65 (1H, m), 1,76 (2H, m), 2,08 (1H, m), 3,11 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J= 12,2 Hz, J= 2 Hz), 4,92 (1H, dd, J= 12,1 Hz, J= 1,8 Hz), 5,08 (1H, s), 5,1 (2H, c, J= 11,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,94 (2H, d, J= 8,9 Hz), 7,08 (1H, d, J= 9 Hz), 7,18 (2H, t, J= 8,1 Hz), 7,25 (3H, m), 7,33 (5H, m).
Preparación 15
(3S,5R,6S)-3-(2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
El compuesto (5R,6S)-3-(2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro
[4,5]dec-3-eno (Preparación 14) (3,88 g) se disolvió en acetato de etilo (15 ml) y metanol (15 ml). Se añadió hidróxido de paladio en carbono (1,00 g) y la suspensión sea agitó en atmósfera de hidrógeno (340 kPa) durante 72 horas. Se filtró la mezcla y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a presión media, eluyendo con hexano/acetato de etilo (75:25) para dar (3R,5R,\varepsilonS)-3-(2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (191 mg). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (2H, d, J= 7,3 Hz), 7,33 (2H, t, J= 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J= 7,3 Hz), 7,05 (1H, sa), 6,96 (2H, m), 6,82 (1H, d, J= 9,4 Hz), 5,43 (1H, s), 4,27 (1H, m),4,01 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,73 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,33 (1H, m), 1,87-1,58 (4H, m) y 1,50 (9H, s) y (3S,5R,6S)-3-(2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (2,3 g), RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (9H, s), 1,73 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,62 (1H, t, J= 7,2 Hz), 3,92 (1H, m), 3,98 (1H, d, J= 13,2 Hz), 4,23 (1H, m), 5,33 (1H, s), 6,75 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,94 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,31 (2H, m) y 7,55 (2H, d, J= 7,8 Hz).
Preparación 16
(3S,5R,6S)-3-(2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
Una mezcla de 2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)yodobenceno (Preparación 13, 21,8 g, 55,2 mmol), (5R,6S)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]dec-3-eno (Preparación 11, 7,0 g, 22,1 mmol), cloruro de tetra-n-butilamonio (6,18 g, 22,2 mmol), cloruro de litio (9,35 g, 0,22 mol) y formiato potásico (5,64 g, 67,0 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se desgasificó con una válvula Firestone (5x). Se añadió acetato de paladio (491 mg, 2,2 mmol) y la mezcla se desgasificó con una válvula de caucho(FIRESTONE) (5x). La mezcla se agitó a 60ºC durante 15 horas, después se añadió más 2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)yodobenceno (Preparación 13, 4,32 g, 11,0 mmol), formiato potásico (2,78 g, 33,5 mmol) y acetato de paladio (260 mg, 1,1 mmol). La mezcla se agitó a 60ºC durante 22 horas, se enfrió y se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua (600 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x300 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/diclorometano (75:25 aumentando hasta 0:100), después diclorometano/acetato de etilo (95:5), para dar el compuesto del título (9,42 g, 73%. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (2H, d, J= 7,7 Hz), 7,40-7,20 (8H, m), 7,14 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,00 (1H, dd, J= 8,9, 2,0 Hz), 6,88 (1H, d, J= 8,9 Hz), 5,30 (1H, s), 5,08 (2H, s), 4,27 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,87 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,96 (1H, m), 1,67 (3H, m) y 1,42 (9H, s).
Preparación 17
(3S,5R,6S)-3-(2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
A una solución de (3S,5R,6S)-3-(2-benciloxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (Preparación 16, 6,10 g, 10,5 mmol) en metanol-agua (99:1, 200 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (340 kPa) durante 72 horas. La mezcla se filtró, se lavó con etanol y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (99:1 aumentando hasta 90:10) para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (2H, d, J= 7,3 Hz), 7,33 (2H, t, J= 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J= 7,3 Hz), 7,05 (1H, sa), 6,96 (2H, m), 6,82 (1H, d, J= 9,4 Hz), 5,43 (1H, s), 4,27 (1H, m), 4,01 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,73 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,33 (1H, m), 1,87-1,58 (4H, m) y 1,50 (9H, s).
Preparación 18
(3S,5R,6S)-3-[(2-(1-feniltiocicloprop-1-il)oxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
El compuesto (3S,5R,6S)-3-(2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro
[4,5]decano (Preparación 15) (290 mg, 0,59 mmol) se disolvió en tolueno (5 ml) y se añadió carbonato de plata (179 mg, 0,65 mmol) en una vez. A continuación se añadió (1-yodocicloprop-1-il)fenilsulfuro (Cohen T. y Matz J. R., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6902) (180 mg, 0,65 mmol) durante un minuto a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 55ºC durante 4 horas, después se añadieron más porciones de carbonato de plata (179 mg, 0,65 mmol) y (1-yodocicloprop-1-il)fenilsulfuro (180 mg, 0,65 mmol). La mezcla se agitó a 55ºC durante otras 3 horas, se enfrió, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (90:10 aumentando hasta 80:20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (120 mg, 32%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55-7,44 (4H, m), 7,36-7,23 (7H, m), 7,13-7,02 (2H, m), 5,16 (1H, sa), 4,09 (1H, t, J= 6 Hz), 4,03-3,92 (1H, m), 3,67-3,49 (2H, m), 2,94-2,79 (1H, m), 2,26 (1H, dd, J= 7,9, 12,9 Hz), 2,15-2,01 (2H, m), 1,76-1,59 (3H, m), 1,53-1,45 (4H, m) y 1,36 (9H, s). m/z (ES^{+}) 642
(M + 1).
Preparación 19
(3S,5R,6S)-3-[(2-(1-feniltiocicloprop-1-il)oxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
Preparado a partir de (3S,5R,6S)-3-(2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (Preparación 17) según el procedimiento de la Preparación 18. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57 (2H, app. D, J= 7,6 Hz), 7,45 (2H, app. D, J= 7,8 Hz), 7,36-7,19 (7H, m), 7,16-7,06 (2H, m), 5,28 (1H, sa), 4,13 (1H, app. T, J= 7,8 Hz), 3,96 (1H, da, J= 13 Hz), 3,80-3,60 (2H, m), 2,79 (1H, ta, J= 13 Hz), 2,50 (1H, dd, J= 13, 7,9 Hz), 2,17 (1H, dt, J= 13, 4,6 Hz), 1,80 (1H, dd, J= 12,9, 9,8 Hz), 1,75-1,38 (7H, m) y 1,44 (9H, s). m/z (ES^{+}) 642 (M + 1).
Preparación 20
(3S,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
Naftaleno (120 mg, 0,936 mmol) se disolvió en THF (1,5 ml) en atmósfera de nitrógeno y se añadió metal de litio recién cortado (7,0 mg, 0,94 mmol). Después, la mezcla se sometió a ultrasonidos a temperatura ambiente durante 20 minutos para producir una solución de color verde oscuro de naftalenido de litio. Esta solución se enfrió hasta
-78ºC, después se añadió (3S,5R,6S)-3-[(2-(1-feniltiocicloprop-1-il)oxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (Preparación 18) (120 mg, 0,187 mmol) en THF (0,5 ml) en un minuto. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después se añadieron agua (5 ml) y éter (10 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con éter (10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (90:10 aumentando hasta 80:20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (58,6 mg, 59%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,52 (2H, m), 7,36-7,17 (4H, m), 7,10-7,01 (2H, m), 5,18 (1H, sa), 4,20 (1H, t, J= 6,7 Hz), 4,05-3,95 (1H, m), 3,76-3,55 (3H, m), 2,92-2,79 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J= 12,9, 7,8 Hz), 2,18-2,06 (2H, m), 1,80-1,67 (3H, m), 1,38 (9H, s) y 0,86-0,73 (4H, m). m/z (ES^{+}) 534
(M + 1).
Preparación 21
(3R,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano
Naftaleno (120 mg, 0,936 mmol) se disolvió en THF (1,5 ml) en atmósfera de nitrógeno y se añadió metal de litio recién cortado (7,0 mg, 0,94 mmol). Después, la mezcla se sometió a ultrasonidos a temperatura ambiente durante 20 minutos para producir una solución de color verde oscuro de naftalenido de litio. Una solución de (3S,5R,6S)-3-[(2-(1-feniltiocicloprop-1-il)oxi-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (Preparación 19, 135 mg, 0,21 mmol) en THF (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se enfrió hasta -78ºC y gota a gota se añadió la solución de naftalenido de litio en THF hasta que persistió el color verde intenso. A continuación, la reacción se agitó durante un minuto, se añadió agua (5 ml) y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. Se añadió éter y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con otra porción de éter (10 ml) y se secaron las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (87 mg, 78%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (2H, app. D, J= 7,6 Hz), 7,32 (2H, app. T, J 7,6 Hz), 7,27-7,18 (2H, m), 7,11-7,03 (2H, m), 5,32 (1H, sa), 4,29-4,21 (1H, m), 3,97 (1H, da, J= 13 Hz), 3,83-3,68 (3H, m), 2,76 (1H, td, J= 13, 4,1 Hz), 2,55 (1H, dd, J= 13, 7,2 Hz), 2,22 (1H, dt, J= 12, 5,2 Hz), 1,85 (1H, dd, J= 13, 9,9 Hz), 1,80-1,63 (3H, m), 1,46 (9H, s) y 0,82-0,76 (4H, m). m/z (ES^{+}) 534
(M + 1).
\newpage
Compuesto A
Clorhidrato de (3S,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4,5]decano
A una solución agitada, enfriada (0ºC) de (3S,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)aza-espiro[4,5]decano (Preparación 20; 492 mg, 0,92 mmol) en diclorometano (25 ml) (25 ml) gota a gota se añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (50 ml), el pH se ajustó a 10,0 con hidróxido sódico (4M) y se extrajo la mezcla con diclorometano (3x50 ml). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco (ac) (96:4:0,4 aumentando hasta 94:6:0,6). El residuo se disolvió en etanol (20 ml), se enfrió en hielo y gota a gota se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1M, 1,8 ml, 1,8 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos, después se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se cristalizó de éter (20 ml)/etanol (0,5 ml) y el sólido se recogió y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido incoloro (354 mg, 89%). P.f. 214-216ºC. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,59 (2H, m), 7,52 (3H, m), 7,26 (1H, d, J= 8,9 Hz), 7,03 (1H, dd, J= 8,9, 2,2 Hz), 6,20 (1H, d, J= 2,2 Hz), 4,85 (2H, sa), 4,43 (1H, s), 4,19 (1H, t, J= 8,0 Hz), 3,87 (1H, quin, J= 8,0 Hz), 3,76 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,25 (2H, m), 2,29-1,78 (6H, m), 0,80 (2H, m) y 0,66 (2H, m). m/z (ES^{+}) 434 (M + 1). Encontrado C, 61,41; H, 5,51; N, 3,08. C_{24}H_{26}F_{3}NO_{3}. HCl requiere: C, 61,34; H, 5,79; N, 2,98%.
Compuesto B
(3R,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4,5]decano
Preparado a partir del compuesto de la Preparación 21 según el procedimiento usado para el Compuesto A. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,42 (2H, m), 7,36-7,26 (3H, m), 7,03 (1H, d, J= 8,9 Hz), 6,95 (1H, da, J= 8,9 Hz), 6,81 (1H, sa), 3,92 (1H, t, J= 7,4 Hz), 3,62-3,53 (2H, m), 3,50 (1H, s), 3,20 (1H, dd, J= 12, 4,2 Hz), 2,77 (1H, dt, J= 12, 2,8 Hz), 2,30-1,93 (4H, m), 1,87 (1H, sa), 1,71-1,49 (3H, m), 0,76-0,65 (2H, m) y 0,65-0,54 (2H, m). m/z (ES^{+}) 434 (M + 1).
Otro compuesto y sus diastereómeros de uso en la presente invención se pueden preparar según el siguiente procedimiento:
Descripción 1
2-(1-feniltiocicloprop-1-il)oxi-5-(trifluorometoxi)benzaldehído
A una solución de 2-hidroxi-5-(trifluorometoxi)benzaldehído (0,5 g, 2,43 mmol) y (1-yodocicloprop-1-il)fenilsulfuro (Cohen T. y Matz J. R., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6902) (1,2 g, 4,34 mmol) en tolueno (30 ml) se añadió carbonato de plata (1,2 g, 4,34 mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC durante la noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se filtró, lavando bien con acetato de etilo. La mezcla se lavó con hidróxido sódico acuoso, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/Et_{2}O (95:5), para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (191 mg, 27%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,51-1,56 (2H, m), 1,44-1,48 (2H, m), 7,25-7,35 (7H, m), 7,69 (1H, d, J 2,0 Hz) y 10,26 (1H, s).
Descripción 2
2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)benzaldehído
A una solución de naftaleno (1,77 g, 13,9 mmol) en THF (20 ml) se añadió metal de litio recién cortado (97 mg, 13,9 mmol) y la mezcla se sometió a ultrasonidos a temperatura ambiente durante 30 minutos, para producir una solución de color verde oscuro de naftalenida de litio. Una solución de 2-(1-feniltiocicloprop-1-il)oxi-5-(trifluorometoxi)benzaldehído (Descripción 1, 96 mg, 0,27 mmol) en THF (2 ml) se añadió gota a gota hasta que persistió el color verde intenso. Después la reacción se agitó durante 5 minutos, se añadió agua (6 ml) y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secaron las fracciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/Et_{2}O (80:20), para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4 mg, 6%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (4H, m), 3,82-3,9 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,62 (1H, d, J 2,5 Hz) y 10,36 (1H, s).
Descripción 3
2-nitro-4-(trifluorometoxi)fenol
A una solución de 4-(trifluorometoxi)fenol (2 g, 11,24 mmol) en etanol (20 ml) se añadió nonahidrato de nitrato de hierro (III) (1,97 g, 4,87 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente, se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico acuoso (1M) y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fracciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta en gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (70:30), para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2,25 g, 89%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,53 (1H, s), 8,01 (1H, d, J= 3,0 Hz), 7,49 (1H, dd, J 9,1, 3,0 Hz) y 7,23 (1H, d, J 9,1 Hz).
Descripción 4
2-(1-feniltiocicloprop-1-il)oxi-5-(trifluorometoxi)nitrobenceno
Preparado a partir del compuesto de la Descripción 3 según el procedimiento de la Descripción 1. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,58 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,50-7,24 (6H, m), 1,57-1,53 (2H, m) y 1,44-1,40 (2H, m).
Descripción 5
2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)bencenamina
Preparado a partir del compuesto de la Descripción 4 según el procedimiento de la Descripción 2. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (1H, dd, J 2,8, 6,7 Hz), 6,56 (2H, m), 3,83 (2H, sa), 3,74 (1H, m) y 0,79 (4H, m). m/z (ES^{+}) 234 (M + 1).
Descripción 6
2-(1-feniltiocicloprop-1-il)oxi-5-(trifluorometoxi)nitrobencenamina
A una suspensión de 2-(1-feniltiocicloprop-1-il)oxi-5-(trifluorometoxi)nitrobenceno (Descripción 4, 11,27 g, 30,1 mmol) en agua (300 ml) y ácido acético (75 ml) se añadió polvo de hierro (13,5 g, 241 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. La mezcla se enfrió y se filtró a través de celite, lavando con éter. El filtrado se extrajo con éter, las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico acuoso (1M), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna corta en gel de sílice, eluyendo con hexano/Et_{2}O (90:10 aumentando hasta 80:20), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (8 g, 78%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (2H, m), 7,34-7,23 (3H, m), 7,15 (1H, d, J= 8,74 Hz), 6,60-6,56 (2H, m), 3,78 (2H, sa), 1,49-1,46 (2H, m) y 1,39-1,35 (2H, m).
Descripción 7
2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)bencenamina
Preparado a partir del compuesto de la Descripción 6 según el procedimiento de la Descripción 2. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (1H, dd, J 2,8, 6,7 Hz), 6,56 (2H, m), 3,83 (2H, sa), 3,74 (1H, m) y 0,79 (4H, m). m/z (ES^{+}) 234 (M + 1).
Descripción 8
2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)yodobenceno
A una solución agitada, enfriada (0ºC) de 2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)bencenamina (Descripción 7, 4,8 g, 20,6 mmol) en ácido clorhídrico acuoso (5M, 300 ml) se añadió gota a gota una solución enfriada con hielo de nitrito sódico (3,55 g, 51 mmol) en agua (10 ml), al tiempo que se mantenía la temperatura interna a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después gota a gota se añadió yoduro potásico (8,55 g, 51,5 mmol) en agua (10 ml) al tiempo que se mantenía la temperatura interna a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta que cesó la emisión de nitrógeno. La mezcla se extrajo con éter, se lavó la fracción orgánica con tiosulfato sódico acuoso (10%), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/Et_{2}O (98:2 aumentando hasta 95:5), para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (6,23 g, 88%). RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,20 (1H, dd, J 9,1, 2,4 Hz), 7,15 (1H, d, J 9,1 Hz), 3,80 (1H, m) y 0,83 (4H, m).
Descripción 9
2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)benzaldehído
Una solución de 2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)yodobenceno (Descripción 8, 0,344 g, 1 mmol) en tolueno (2,5 ml) se desgasificó con burbujas de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (15 mg), la mezcla se desgasificó con burbujas de nitrógeno durante otros 5 minutos, después en la mezcla se introdujeron burbujas de monóxido de carbono durante 10 minutos. La mezcla se calentó hasta 50ºC y se añadió una solución de hidruro de tributilestaño (0,3 ml, 1,1 mmol) en tolueno (5 ml) a una velocidad de 2 ml/h mediante una bomba de jeringa, manteniendo las burbujas de monóxido de carbono. LA mezcla se enfrió, se diluyó con éter (20 ml) y se añadió una solución de fluoruro potásico acuoso (50%). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se separaron las capas. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/Et_{2}O (80:20), para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86 (4H, m), 3,82-3,9 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,62 (1H, d, J 2,5 Hz) y 10,36 (1H, s).
Descripción 10
(\pm)-(2RS)-1-terc-butoxicarbonil-2-fenilpiperidin-3-ona
A una solución enfriada (-70ºC) de cloruro de oxalilo (18,7 ml, 27,5 g, 0,22 mol) en diclorometano (1000 ml) se añadió gota a gota dimetil sulfóxido (32,0 ml, 35,3 g, 0,45 mol) en diclorometano (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 15 minutos, después gota a gota se añadió (2S,3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxi-2-fenilpiperidina (preparada mediante el procedimiento que se describe en la Memoria Descriptiva de la Patente Europea número
0 528 495-A; 50 g, 0,18 mol) en diclorometano (150 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, después lentamente se añadió trietilamina (125,8 ml, 91,3 g, 0,9 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron agua (250 ml) e hidrógeno carbonato sódico acuoso (saturado, 250 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (90:10), para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,5-7,3 (5H, m), 5,8 (1H, sa), 4,2 (1H, sa), 3,4 (1H, m), 2,6 (2H, m), 2,0 (2H, m) y 1,54
(9H, s).
Descripción 11
(\pm)-(2R3R,2S3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-fenilpiperidin-3-amina
A una solución de (\pm)-(2RS)-1-terc-butoxicarbonil-2-fenilpiperidin-3-ona (Descripción 10, 45 g, 0,16 mol) en etanol (300 ml) se añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina (17 g, 0,24 mol) y acetato sódico (55,67 g, 0,41 mol) en agua (150 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (400 ml) y se añadió níquel Raney (50 g). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno (272 kPa) durante la noche, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (100:0 aumentando hasta 85:15), para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43 (2H, d, J 7,0 Hz), 7,30 (3H, m), 5,19 (1H, d, J 6,2 Hz), 4,00 (1H, m), 3,17 (2H, m), 1,90-1,64 (4H, m), 1,36 (9H, s) y 1,26 (2H, sa).
Compuesto C
Diclorhidrato de (\pm)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-fenilpiperidin-3-amina
El compuesto 2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)benzaldehído (Descripción 9, 55 mg, 0,21 mmol) se añadió a (\pm)-(2R3R,2S3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-fenilpiperidin-3-amina (Descripción 11, 58 mg, 0,21 mmol), ácido cítrico (89 mg, 0,42 mmol) y tamices moleculares de 3 A en metanol seco (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió borhidrato sódico (30 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico acuoso (0,1M, 2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (3 ml), se enfrió hasta 0ºC y lentamente se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, el disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con hidrógeno carbonato sódico acuoso (saturado, 2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH3 (ac.) (96:4:0,4). El residuo se disolvió en etanol (2 ml), se enfrió en hielo y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1M, 0,24 ml, 0,24 mmol). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó de nuevo en etanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (20 mg, 20%). P. f. 169-171ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,64 (1H, m), 0,80 (3H, m), 1,99 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,46 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,64 (1H, m), 3,75 (2H, m), 3,96 (1H, sa), 4,08 (1H, m), 4,95 (1H, s), 7,23 (1H, s) d, 7,31 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,37 (1H,d, J 9,0 Hz), 7,54 (3H, m) y 7,67 (2H, m). m/z (ES^{+}) 407 (M + 1).
Entre los antagonistas del receptor de NK-1 particularmente preferidos para usar en le presente invención se encuentran los compuestos que son antagonistas potentes del receptor de NK-1, es decir los compuestos con una afinidad (CI_{50}) por el receptor de NK-1 inferior a 10 nM, de forma favorable inferior a 2 nM y preferentemente inferior a
1 nM.
La clase de antagonistas del receptor de NK-1 oralmente activos, de acción prolongada y de penetración en el SNC, de uso en la presente invención se identifica usando una combinación de los siguientes ensayos.
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Ensayo 1
Unión al receptor de NK-1
Los ensayos de unión al receptor de NK-1 se llevan a cabo en células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor de NK-1 humano, usando una modificación de las condiciones de ensayo descritas por Cascieri y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 42, 458. Típicamente, el receptor se expresa a un nivel de 3 x 10^{5} receptores por célula. Las células se cultivan en un cultivo monocapa, se liberan de la placa con una solución de disociación sin enzimas (Speciality Media Inc.) y se lavan antes de usar en el ensayo. Sustancia P-^{125}I-Tyr^{8} (0,1 nM, 2000 Ci/mmol; New England Nuclear) se incuba en presencia o ausencia de los compuestos de prueba (disueltos en 5 \mul de dimetilsulfóxido, DMSO) con 5 x 10^{4} células CHO. La unión al ligando se lleva a cabo en 0,25 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, que contiene MnCl_{2} 5 mM, NaCl 150 mM, 0,02% de seroalbúmina bovina (Sigma), 50 \mug/ml de quimostatina (Peninsula), fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 nM, 2 \mug/ml de pepstatina, 2 \mug/ml de leupeptina y 2,8 \mug/ml de sacarina de furoílo. La incubación progresa a temperatura ambiente hasta que se alcanza el equilibrio (> 40 minutos) y el complejo receptor-ligando se recoge mediante filtración en filtros GF/C previamente empapados en polietilenimina al 0,1% usando un recolector Tomtek de 96 pocillos. La unión inespecífica se determina usando el exceso de sustancia P (1 \muM) y representa <10% de la unión total.
Ensayo 2
Repiqueteo de las patas en jerbos
Los antagonistas del receptor de NK-1 que atraviesan el SNC para usar en la presente invención se pueden identificar por su capacidad para inhibir en jerbos el repiqueteo de las patas inducido por agentes ansiogénicos (tales como la pentagastrina) o por la infusión central de agonistas del receptor de NK-1 tales como GR73632, o causado por la estimulación por aversión tal como una descarga en las patas o la introducción del animal en una jaula solo, según el procedimiento de Rupniak y Williams, Eur. J. Pharmacol., 1994, 265, 179.
Se anestesian jerbos mongoles machos o hembras (35-70 gramos) mediante inhalación de una mezcla de isoflurano/oxígeno, para permitir la exposición de la vena yugular con el fin de permitir la administración de los compuestos de prueba o de vehículo en un volumen de inyección de 5 ml/kg i.v. Como alternativa, los compuestos de prueba pueden administrarse por vía oral o por las vías subcutánea o intraperitoneal. A continuación se realiza una incisión cutánea en la línea media del cuero cabelludo para exponer el cráneo. Un agente ansiogénico (por ejemplo, pentagastrina) o un agonista selectivo del receptor de NK-1 (por ejemplo, GR73632 (d Ala[L-Pro^{9},Me-Leu^{10}]-sustancia P-(7-11)) se infunde directamente en los ventrículos cerebrales (por ejemplo, 3 pmol en 5 \mul i.c.v., dependiendo de la sustancia de prueba) mediante inserción vertical de una aguja con manguito de 27 gauge (0,416 mm) hasta una profundidad de 4,5 mm por debajo de la bregma. Se cierra la incisión en el cuero cabelludo y se deja que el animal se recupere de la anestesia en una caja de observación transparente de plexiglás (25 cm x 20 cm x 20 cm). Después se registra la duración y/o la intensidad del repiqueteo de las patas traseras de forma continua durante aproximadamente 5 minutos. Como alternativa, la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir el repiqueteo de las patas inducido por estimulación de aversión tales como una descarda en las patas o la introducción en una jaula solo, puede estudiarse usando un procedimiento de cuantificación similar.
Ensayo 3
Emesis de hurones
A hurones macho enjaulados de forma individual (1,0-2,5 kg) se administra mediante sonda una dosis oral del compuesto de prueba. Diez minutos después se les alimenta con aproximadamente 100 g de comida para gatos enlatada. Sesenta minutos después de la dosis oral, se administra cisplatino (10 mg/kg) por vía i.v. a través de un catéter insertado en la vena yugular sometiendo al animal a un breve periodo de anestesia con halotano. Después se retira el catéter, se liga la vena yugular y se cierra la incisión cutánea. Los hurones se recuperan con rapidez de la anestesia y se pueden mover a los 10-20 minutos. Los animales se someten a observación continua durante la recuperación de la anestesia y durante 4 horas tras la inyección de cisplatino, tiempo tras el cual se sacrifica a los animales de forma humanitaria. Observadores formados registran el número de náuseas y vómitos que se producen durante las 4 horas posteriores a la administración de cisplatino.
Ensayo 4
Vocalización inducida por la separación
Cachorros de cobaya machos y hembras se enjaulan en grupos familiares con sus madres y hermanos durante todo el estudio. Los experimentos comienzan tras el destete cuando los cachorros tienen 2 semanas de edad. Antes de incluirlos en el experimento, los cachorros se someten a detección selectiva para garantizar que se provoca una respuesta de vocalización enérgica reproduciblemente tras la separación de la madre. Los cachorros se introducen individualmente en una jaula de observación (55 cm x 39 cm x 19 cm) en una habitación asilada físicamente de la jaula hogar durante 15 minutos y se registra la duración de la vocalización durante este periodo basal. Para los estudios de pruebas con el fármaco sólo se usan los animales que vocalizan durante más de 5 minutos (aproximadamente el 50% de los cachorros disponibles pueden fracasar en cumplir este criterio). Los días de la prueba, cada cachorro recibe una dosis oral de una inyección s.c. o i.p. del compuesto de prueba o el vehículo y después se devuelve inmediatamente a la jaula hogar con su madre y los hermanos durante de 30 a 60 minutos (o durante hasta 4 horas después de una dosis oral, dependiente de la farmacocinética oral del compuesto de prueba) antes del asilamiento social durante 15 minutos como se ha descrito anteriormente. La duración de la vocalización durante los días del tratamiento se expresa como un porcentaje del valor basal previo al tratamiento para cada animal. Los mismos sujetos se vuelven a someter a la prueba una vez a la semana durante hasta 6 semanas. Entre 6 y 8 animales reciben cada compuesto de prueba a cada dosis probada.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "que penetra en el SNC" se refiere a antagonistas del receptor de NK-1 que son capaces de inhibir el repiqueteo de las patas de los jerbos inducido por agonistas del receptor de NK-1, como se define en lo sucesivo.
Esencialmente, el repiqueteo de las patas traseras de los jerbos inducido por la infusión del agonista del receptor de NK-1, GR73632 (d-Ala[L-Pro^{9},Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)), con anestesia, directamente en los ventrículos centrales se inhibe cuando se administra un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC por vía intravenosa inmediatamente antes de la provocación con GR73632, en la que el repiqueteo de las patas traseras durante un periodo de cinco minutos tras la recuperación de la anestesia se inhibe con una DI_{50}\leq 3 mg/kg, y preferentemente con una DI_{50}\leq 1 mg/kg.
En un procedimiento alternativo, el antagonista del receptor de NK-1 se administra por vía oral, 1 hora antes de la provocación con GR73632, en el que el repiqueteo de las patas durante un periodo de cinco minutos tras la recuperación de la anestesia se inhibe con una DI_{50}\leq 30 mg/kg, y preferentemente con una DI_{50}\leq 10 mg/kg.
Los antagonistas del receptor de NK-1 que penetran en el SNC de uso en la presente invención también son eficaces en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación en cachorros de cobaya como se define a continuación.
Esencialmente, se induce una respuesta de vocalización en cachorros de cobaya mediante el aislamiento de sus madres y hermanos, respuesta que se atenúa cuando se administra por vía subcutánea un antagonista del receptor de NK-1 que atraviesa el SNC, 30 minutos antes del aislamiento, en el que las vocalizaciones durante los primeros 15 minutos de aislamiento se atenúan con una DI_{50}\leq 20 mg/kg, preferentemente con una DI_{50}\leq 10 mg/kg y especialmente con una DI_{50}\leq 5 mg/kg.
En un procedimiento alternativo, el antagonista del receptor de NK-1 se administra por vía oral, 4 horas antes del aislamiento, en el que las vocalizaciones durante los primeros 15 minutos de aislamiento se atenúan con una DI_{50}\leq 20 mg/kg, preferentemente con una DI_{50}\leq 10 mg/kg y especialmente con una DI_{50}\leq 5 mg/kg.
Una cascada de selección adecuada para los antagonistas del NK-1 de uso según la presente invención es la siguiente:
(i)
Determinar la afinidad por el receptor humano de NK-1 en estudios de unión con radioligando (Ensayo 1); seleccionar compuestos con CI_{50} \leq 10 nM, preferentemente una CI_{50} \leq 2 nM, especialmente una CI_{50} \leq 1 nM.
(ii)
Determinar la capacidad de los compuestos para penetrar en el SNC por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos inducido por la inyección central de un agonista del receptor de NK-1 (Ensayo 2); seleccionar los compuestos que inhiban el repiqueteo de las patas con una DI_{50} i.v. \leq 3 mg/kg, preferentemente con una DI_{50} i.v. \leq 1 mg/kg, cuando se administra inmediatamente antes de la prueba con el agonista central de NK1, o una DI_{50} v.o. \leq 30 mg/kg y preferentemente con una DI_{50} v.o. \leq 10 mg/k 1 hora antes de la provocación.
(iii)
Determinar la duración central de la acción de compuestos en el ensayo del repiqueteo de las patas en jerbos tras la administración intravenosa 24 horas antes de la prueba con el agonista central del NK1; seleccionar los compuestos que muestran una pérdida de potencia \leq 25 veces en comparación con la DI_{50}determinada en la etapa (ii) anterior con la condición de una DI_{50} i.v. \leq 10 mg/kg y preferentemente con una DI_{50} i.v. \leq 5 mg/kg tras un pretratamiento de 24 horas.
(iv)
Determinar la biodisponibilidad oral de compuestos mediante análisis farmacocinético, la actividad en el ensayo del repiqueteo de las patas en jerbos tras la administración oral y/o mediante la capacidad para inhibir la emesis inducida por cisplatino en hurones (Ensayo 3); seleccionar los compuestos con una DI_{90} v.o. \leq 3 mg/kg y preferentemente con una DI_{90} v.o. \leq 1 mg/kg.
Los compuestos particularmente preferidos de uso en la presente invención se identifican usando las etapas (i) a (iv) seguidas por la etapa (v):
(v)
Determinar la actividad de los compuestos en ensayos sensibles a fármacos antipsicóticos convencionales (inhibición de las vocalizaciones por angustia en cachorros de cobaya (Ensayo 4)). Seleccionar compuestos con una DI_{50}\leq 20 mg/kg y preferentemente con una DI_{50}\leq 10 mg/kg
Compuestos de uso en la presente invención todavía más preferidos pueden seleccionarse de entre los compuestos que satisfacen los criterios de unión al receptor de NK-1 de la etapa (i) que, además, tiene un desplazamiento \leq 5 veces en la afinidad cuando se incuban en presencia de seroalbúmina humana (SEH) para mostrar la unión proteica inespecífica.
Un ejemplo de un antagonista del receptor de NK-1 de uso en la presente invención es el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina, cuya preparación se describe en la memoria descriptiva de la Patente Internacional nº WO 95/16679. En los ensayos mencionados anteriormente, este compuesto posee la siguiente actividad:
Unión al receptor de NK-1 humano CI_{50}= 0,1 nM
Repiqueteo de patas en jerbos (5 min) DI_{50}= 0,36 mg/kg i.v.
Repiqueteo de patas en jerbos (24 hr) DI_{50}= 0,33 mg/kg i.v
Emesis de hurones: DI_{50}< 3 mg/kg v.o.
Vocalización de cobayas (pretratamiento 4 horas): DI_{50}= 0,73 mg/kg v.o.
El siguiente ejemplo ilustra composiciones farmacéuticas según la invención.
Ejemplo 1 Comprimidos que contienen 50-300 mg de antagonista del NK-1
Cantidad mg
Antagonista del NK-1 50,0 100,0 300,0
Celulosa microcristalina 80,0 80,0 80,0
Almidón de maíz modificado para alimentación 80,0 80,0 80,0
Lactosa 189,5 139,5 139,5
Estearato de magnesio 0,5 0,5 0,5
El ingrediente activo, la celulosa, la lactosa y una porción del almidón de maíz se mezclan y granulan con 10% de pasta de almidón de maíz. La granulación resultante se tamiza, se seca y se mezcla con el almidón de maíz restante y el estearato de magnesio. A continuación, la granulación resultante se comprime en comprimidos que contienen 50 mg, 100 mg y 300 mg del antagonista del receptor de NK-1 por comprimido.

Claims (6)

1. Uso de un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, oralmente activo y de acción prolongada para la fabricación de un medicamento adaptado para administración oral para el tratamiento o la prevención de un trastorno de depresión mayor seleccionado de entre un sólo o varios episodios de depresión mayor, características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o de inicio tras el parto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin recuperación entre los episodios y con o sin patrón estacional, en el que dicho antagonista del receptor de NK-1 tiene una acción prolongada como se ha determinado por su capacidad para inhibir el repiqueteo de las patas en jerbos con \leq 25 de pérdida de potencia cuando el antagonista del receptor de NK-1 se administra 24 horas antes de la provocación con agonista del receptor de NK-1 en comparación con la potencia cuando se administra justo antes de la provocación con el agonista del receptor de NK-1, con la condición de que la DI_{50}sea \leq 10 mg/kg i.v. tras pretratamiento de 24 horas.
2. Un uso según la reivindicación 1 en el que el trastorno de depresión mayor abarca un trastorno del estado de ánimo seleccionado entre trastorno distímico de inicio temprano o tardío y con o sin características atípicas; demencia del tipo de Alzheimer con inicio temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, feniciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido y trastorno de adaptación con estado de ánimo deprimido.
3. Un uso según la reivindicación 1 la reivindicación 2, en el que el trastorno de depresión mayor es el resultado de una afección médica general.
4. Un uso según la reivindicación 3, en el que la afección médica general se selecciona entre infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo o aborto inducido.
5. Un uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento se realiza en un paciente que no responde a los antidepresivos heterocíclicos, los ISRS, los inhibidores selectivos mixtos de serotonina y norepinefrina, los inhibidores de la recaptación de dopamina o los IMAO, o en los que los antidepresivos heterocíclicos, los ISRS, los inhibidores selectivos mixtos de serotonina y norepinefrina, los inhibidores de la recaptación de dopamina o los IMAO están contraindicados.
6. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, oralmente activo y de acción prolongada es:
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolina;
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-
morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3-(S)-fenilmorfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3-(S)-(4-
fluorofenil)morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina-4-(3-(4-monofosforil-5-oxo-1H-
1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(2-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxifosforil-1H-1,2,4-triazolo)metil)
morfolina;
2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo-4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-N,N-dimetilaminobut-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)-mor-
folina;
(3S,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4,5]decano;
(3R,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)feni]-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4,5]decano;
(\pm)-(2R,3R,2S3S)-N-{[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-fenilpiperidin-3-amina;
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
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