ES2234086T3

ES2234086T3 - Articulos medicos no citotoxicos de poliuretano.

Info

Publication number: ES2234086T3
Application number: ES98420135T
Authority: ES
Inventors: Guy Esposito; Pierre-Yves Herze
Original assignee: Hospal Industrie SAS
Current assignee: Gambro Industries SAS
Priority date: 1997-07-31
Filing date: 1998-07-29
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2018-07-29
Also published as: FR2766829A1; EP0894813A1; EP0894813B1; ATE282055T1; JP3875408B2; DE69827440T2; DE69827440D1; FR2766829B1; JPH11104465A; US6030530A

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A ARTICULOS MEDICOS NO CITOTOXICOS DE POLIURETANO, EN PARTICULAR MASAS DE RELLENO DE POLIURETANO PARA INTERCAMBIADORES MEDICOS CON MEMBRANAS PLANAS O FIBRAS HUECAS, CARACTERIZADOS PORQUE SE OBTIENEN A PARTIR DE COMPOSICIONES GENERADORAS DE POLIURETANO QUE COMPRENDEN: AL MENOS UN POLIISOCIANATO PREFERENTEMENTE NO AROMATICO, EN ESTADO DE MONOMERO O DE PREPOLIMERO; - AL MENOS UN POLIOL, EN ESTADO DE MONOMERO O DE PREPOLIMERO; - Y AL MENOS UN COMPUESTO ORGANICO QUE CONTIENE UNA O VARIAS FUNCIONES FOSFITOS A RAZON DE LA MENOS UN 1 % EN PESO REFERIDO AL PESO TOTAL DEL O DE LOS POLIOLES, SIENDO ESTE COMPUESTO ADEMAS NO AROMATICO Y PORTADOR DE AL MENOS UN GRUPO HIDROXI LIBRE Y CAPAZ DE REACCIONAR CON UN GRUPO ISOCIANATO: - EN SU CASO, AL MENOS UN CATALIZADOR DE LA REACCION DE POLIMERIZACION DE UN POLIISOCIANATO Y DE UN POLIOL.

Description

Artículos médicos no citotóxicos de poliuretano.

La invención tiene por objeto artículos médicos no citotóxicos tras la esterilización o desinfección por un procedimiento oxidante, basados en compuestos generadores de poliuretano y, más concretamente, masas de envoltura para intercambiadores médicos de membranas planas o de fibras huecas. La invención también tiene por objeto un procedimiento de preparación de estos artículos médicos de poliuretano que permite limitar mucho la citotoxicidad resultante de la esterilización o de la desinfección por un procedimiento oxidante, como las radiaciones ionizantes (irradiación gamma, haz de electrones), los peróxidos gaseosos (esterilización llamada por plasma frío), los peróxidos líquidos o cualquier otro procedimiento físico o químico en el que intervenga una reacción de oxidación susceptible de desnaturalizar el material esterilizado.

Según el caso, las masas de envoltura de poliuretano se destinan a formar:

\bullet: un tabique cilíndrico de separación de los dos compartimentos de un intercambiador médico cuya membrana está constituida por un haz de fibras huecas semipermeables. La operación consistente en realizar este tipo de tabique de separación normalmente se designa con el término "envoltura";

\bullet: o una junta estanca en un intercambiador médico que incluya una membrana plana semipermeable. La operación consistente en realizar este tipo de junta normalmente se designa con el término de "revestimiento de estanqueidad". Sin embargo, para simplificar la presente descripción, esta operación también se designará con el término "envoltura".

En un deseo de claridad de la presente descripción, el término "junta" se utilizará para designar indistintamente una junta estanca en los intercambiadores médicos de membranas planas semipermeables o un tabique cilíndrico de separación en los intercambiadores médicos cuya membrana está constituida por un haz de fibras huecas semipermeables.

La presente invención es útil concretamente para la fabricación de intercambiadores para aplicaciones médicas en forma, por ejemplo, de dializadores, hemofiltros y oxigenadores.

Es una práctica corriente fabricar intercambiadores para aplicaciones médicas según las etapas generales siguientes:

-: preparar una membrana semipermeable a partir de una membrana plana o conformar un haz de fibras huecas semipermeables a partir de fibras huecas;

-: montar la membrana semipermeable o bien el haz de fibras huecas en una caja y formar, según el caso, una junta estanca o un tabique cilíndrico de separación de los dos compartimentos, con la ayuda de un compuesto adhesivo generador de poliuretano;

-: en su caso, fijar las conteras a la caja; y

-: esterilizar el aparato médico obtenido.

Los compuestos adhesivos generadores de poliuretano utilizados para preparar una junta en un intercambiador médico, incluyen, de una manera general, antes de la polimerización, uno o varios poliisocianatos, uno o varios polioles y, eventualmente, uno o varios agentes reticulantes polifuncionales y/o uno o varios catalizadores.

El poliuretano, cuando se ha endurecido, tiene por función esencial formar una junta estanca para que no haya infiltración entre los dos compartimentos de los intercambiadores o con el exterior. El riesgo de infiltración debe evitarse, concretamente, entre el compartimento de sangre y el compartimento de diálisis de los intercambiadores médicos para el tratamiento de la sangre. Para ello, el compuesto adhesivo de poliuretano debe presentar una adherencia satisfactoria con las membranas semipermeables de los intercambiadores, sea cual sea la naturaleza química de las materias que las constituyen. Asimismo, este compuesto debe presentar una adherencia satisfactoria con los elementos de los intercambiadores con los cuales se pone en contacto, como la caja.

Otra cualidad importante que se exige a los intercambiadores de uso biomédico es la biocompatibilidad de las masas de envoltura de poliuretano, endurecidas y esterilizadas, más concretamente su no citotoxicidad. Ahora bien, la etapa de esterilización o de desinfección por un procedimiento oxidante, sobre todo cuando se trata de una esterilización por irradiación, puede volver citotóxico el poliuretano.

Anteriormente, para formar masas de envoltura no citotóxicas, se habían propuesto diversas soluciones, por ejemplo:

-: en la patente americana US-4.332.927 se proponen compuestos generadores de poliuretano que incluyen como mínimo un prepolímero de terminaciones isocianato(-NCO), como mínimo un poliol y una cantidad catalítica de un compuesto de estaño dialquilo dicarboxilado;

-: en las patentes europeas nº 0393545 y nº 0413265 y en la patente americana US-5.306.798, se proponen diversos compuestos adhesivos generadores de poliuretano basados en difenil metano diisocianatos (MDI) o de derivados de MDI, y de polioles específicos.

De una manera diferente y sorprendente, la solicitante ha descubierto que es posible fabricar artículos médicos de poliuretano esterilizados o desinfectados por un procedimiento oxidante, que son no citotóxicos, concretamente masas de envoltura de poliuretano, que son además suficientemente adherentes con las membranas semipermeables de los intercambiadores, pero no son citotóxicos tras la esterilización o desinfección por un procedimiento oxidante. Según la invención, se parte de un compuesto generador de poliuretano que contiene:

-: como mínimo un poliisocianato, preferentemente no aromático, en el estado de monómero o de prepolímero;

-: como mínimo un poliol, en el estado de monómero o de prepolímero;

-: como mínimo un compuesto orgánico que contenga una o varias funciones fosfito, siendo la cantidad de este compuesto orgánico como mínimo igual al 1% en peso respecto al peso total del o de los polioles, siendo además este compuesto orgánico no aromático y portador de como mínimo un grupo hidroxi(-OH), libre y capaz de reaccionar con un grupo isocianato(-NCO); y

-: favorablemente, el compuesto generador de poliuretano incluye además como mínimo un catalizador de la reacción de polimerización de un poliisocianato y de un poliol.

La presente invención también tiene por objeto un procedimiento que permite reducir la citotoxicidad de los artículos médicos de poliuretano, concretamente las masas de envoltura de poliuretano, susceptible de aparecer tras la esterilización o la desinfección por un procedimiento oxidante, caracterizado porque se prepara un compuesto generador de poliuretano a partir de:

-: como mínimo un poliol;

-: como mínimo un compuesto orgánico que contenga una o varias funciones fosfito en una cantidad de como mínimo el 1% en peso respecto al peso total del o de los polioles, siendo este compuesto orgánico además no aromático y portador de como mínimo un grupo hidroxi(-OH) libre y capaz de reaccionar con un grupo isocianato(-NCO); y

-: en su caso, como mínimo un catalizador de la reacción de polimerización de un poliisocianato y de un poliol.

Así, el compuesto orgánico que contiene una o varias funciones fosfito se puede unir por enlace químico en la red de poliuretano.

En el marco de la presente invención, por artículos médicos de poliuretano no citotóxicos se entienden los artículos que llevan a un porcentaje de inhibición de crecimiento celular (% ICG) muy reducido gracias a la presencia de como mínimo un compuesto orgánico que contiene una o varias funciones fosfito. Este porcentaje de ICG es preferentemente como máximo igual al 30% de media en como mínimo 3 muestras, cuando los artículos médicos de poliuretano se someten a las pruebas biológicas de los materiales y dispositivos médicos y dentales, parte 5: métodos in vitro, de la norma ISO 10-993, complementada por las condiciones de medición de la citotoxicidad utilizadas por la solicitante. Estas condiciones específicas de medición de la citotoxicidad se enuncian más adelante, con los
ejemplos.

Una característica esencial de la invención radica en la utilización de como mínimo un compuesto orgánico que contiene una o varias funciones fosfito para preparar los artículos médicos de poliuretano no citotóxicos y más concretamente las masas de envoltura para intercambiadores médicos de membranas planas o de fibras huecas.

La fórmula general (I) de los compuestos orgánicos conveniente a la invención, que incluye como mínimo una función fosfito es preferentemente la siguiente:

1

en la cual:

-: R_{1} R_{2} y R_{3} son idénticos o diferentes y representan un radical alquilo, R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden ser lineales o ramificados, acíclicos o cíclicos; R_{1}, R_{2} y R_{3} están exentos de grupos aromáticos;

-: como mínimo un radical R_{1}, R_{2} o R_{3} incluye como mínimo un grupo hidroxi(-OH);

La fórmula general (I) mencionada más arriba hace aparecer una función fosfito.

Favorablemente, como mínimo un radical R_{1}, R_{2} o R_{3} incluye una o varias otras funciones fosfito según la fórmula general (I).

En la descripción siguiente, para simplificar, los compuestos orgánicos (I) se denominarán "fosfitos (I)".

Gracias a la presencia de como mínimo un grupo hidroxi, los fosfitos (I) son favorablemente hidrófilos. Preferentemente, el o los grupos hidroxi de los fosfitos (I) son primarios o secundarios.

Favorablemente, se eligen los fosfitos (I) cuyo punto de fusión es inferior o igual a 40ºC y, todavía mejor, que son líquidos a temperatura ambiente, es decir a una temperatura del orden de 20-25ºC.

Preferentemente, se utilizan fosfitos (I) que contienen como mínimo dos funciones fosfito, todavía mejor, tres funciones fosfito.

Los radicales alquilos R_{1}, R_{2} o R_{3} de los fosfitos (I) pueden incluir también uno o varios heteroátomos, preferentemente uno o varios átomos de oxígeno para formar una o varias funciones éter. Así, los fosfitos (I) pueden incluir uno o varios grupos, monovalentes o divalentes, elegidos entre el dietilenglicol, el trietilenglicol, el dipropilenglicol y el dibutilenglicol.

Como ejemplo de fosfitos (I) convenientes a la invención, se puede citar el heptakis(dipropilenglicol)trifosfito (abreviado a PTP) y el tris(dipropilenglicol)fosfito. El compuesto fosfito (I) preferido es el PTP.

La cantidad de fosfito (I) que se debe prever para conseguir unos resultados satisfactorios en el test de citotoxicidad (es decir, preferentemente como máximo el 30% de inhibición de crecimiento celular, de media en como mínimo 3 muestras) es como mínimo igual al 1% en peso respecto al peso total del o de los polioles. Es preferible que la cantidad de fosfitos (I) no exceda el 10% en peso (respecto al peso total de los polioles), para limitar una competición con el poliol reticulante. Preferentemente, la cantidad de fosfitos (I) está comprendida entre el 1,5% y el 8% en peso respecto al peso total del o de los polioles.

Como ejemplo de polioles susceptibles de convenir a la invención, se pueden utilizar: el aceite de ricino; los ésteres de poliol y del ácido ricinoleico; los polioles poliéter como el polioxipropilenglicol y los politetrametileno éter glicoles; los homopolímeros o copolímeros de butadieno portadores de como mínimo dos grupos hidroxi; los ésteres de poliol y de ácido graso como el aceite de soja o el aceite de ricino, o los ésteres de diácido saturado o no, y de etilenglicol como el adipato de polietilenglicol; la N,N,N',N'-tetrakis (hidroxi-propil) etilendiamina; los polioles policaprolactona; los oligómeros polioles, concretamente los dímeros polioles que pueden comprender un grupo hidrocarbonado, cíclico y saturado, y formados por condensación y reducción completa de dos ácidos grasos insaturados, o formados por condensación, reducción parcial y esterificación de dos ácidos grasos insaturados; los prepolímeros polioles obtenidos por reacción de un exceso de polioles con un poliisocianato, preferentemente un poliisocianato no aromático; las mezclas de dos o más polioles de los mencionados más arriba.

Como ejemplo de mezclas de polioles convenientes a la invención, se pueden citar:

-: una primera mezcla que incluye:

\bullet: aproximadamente el 45% en peso de un poliol basado en ésteres de poliol y de polioles poliéter como el producto comercializado por HENKEL con el nombre de SOVERMOL 1080;

\bullet: aproximadamente el 25% en peso de aceite de ricino;

\bullet: aproximadamente el 30% en peso de polioles policaprolactona como una mezcla 50/50 de los polioles comercializados por SOLVAY con los nombres de CAPA 305 y CAPA 301.

-: una segunda mezcla que incluye:

\bullet: aproximadamente el 70% en peso de un éster de un dímero diácido y de etilenglicol como el producto comercializado por UNICHEMA con el nombre de PRIPLAST 3193;

\bullet: aproximadamente el 15% de aceite de ricino;

\bullet: aproximadamente el 15% de N,N,N',N'-tetrakis (2-hidroxi-propil)etilendiamina.

Los poliisocianatos convenientes a la invención son preferentemente no aromáticos, es decir, exentos de uno o varios núcleos bencénicos, naftalénicos, antracénicos, etc. Como ejemplo de poliisocianatos no aromáticos, en el estado de monómeros o de prepolímeros, susceptibles de convenir a la invención, se pueden citar los poliisocianatos alifáticos o cicloalifáticos, como el diciclohexilmetil-4,4'-diisocianato (HMDl), el isoforona-diisocianato (IPDI) correspondiente al 3-isocianato metil-3,5,5-trimetilciclohexilisocianato, el trimetil hexametileno diisocianato, el hexametileno diisocianato (HDI) y sus derivados de condensación como el biuret de HDI y el isocianurato de HDI. También se pueden utilizar los poliisocianatos aromáticos.

La cantidad de poliisocianato que reacciona con el poliol deberá ser suficiente para suministrar como mínimo un grupo isocianato por grupo hidroxi de poliol. Una relación en número NCO/OH igual o superior a 1, preferentemente igual o superior a 1,1 es favorable.

Desde luego, los compuestos de poliuretano según la invención pueden contener diversos aditivos que se utilizan habitualmente en este ámbito técnico, por ejemplo:

-: como mínimo un catalizador para acelerar la reticulación, preferentemente a razón del 0,01 al 2% en peso del compuesto total. Como ejemplo de catalizador conveniente a la presente invención, se pueden citar los carboxilatos de estaño como el dibutil dilaurato de estaño (DBTL). La presencia de un catalizador se recomienda cuando los poliisocianatos son no aromáticos;

-: como mínimo un activador de adhesión para otorgar al poliuretano endurecido una adherencia mejorada con las fibras huecas o membranas planas semipermeables, concretamente cuando el intercambiador médico está constituido por una membrana semipermeable cargada negativamente [es decir, una membrana que contiene cargas negativas en exceso detectable, concretamente con mediciones del flujo de circulación (potencial Zeta)]. Preferentemente, se elige una PEI de masa molecular media en peso aproximadamente entre 600 y 10.000, más fácil de emplear debido a su viscosidad más débil a temperatura ambiente. La PEI se puede utilizar según dos procedimientos diferentes (a) o (b) siguientes:

a): la PEI puede servir para tratar la superficie exterior de las membranas semipermeables. En este caso, se aplica sobre la superficie exterior de las fibras o de los canales formados por las membranas semipermeables planas;

b): la PEI se puede incorporar en el compuesto adhesivo generador de poliuretano. En este caso, se mezcla con uno o varios de los componentes que sirven para preparar un compuesto adhesivo generador de poliu- retano.

Una patente representativa de la técnica de utilización de la PEI como activador de adhesión de las masas de envoltura es la solicitud de patente europea nº 0710683.

Se pueden utilizar diversos procedimientos de preparación de los artículos médicos de poliuretano según la invención.

Según un modo de realización preferido, se prepara un compuesto generador de poliuretano a partir de dos componentes que se conservan por separado, respectivamente un primer componente constituido de como mínimo un poliisocianato en el estado de monómero o de prepolímero y un segundo componente constituido de como mínimo un poliol y de como mínimo un fosfito (I), no aromático y portador de como mínimo un grupo OH libre, a razón de como mínimo el 1% en peso de fosfito (I) respecto al peso del o de los polioles y, en su caso, de como mínimo un catalizador y/o de como mínimo un activador de adhesión. Se mezclan estos dos componentes hasta la obtención de una mezcla homogénea en el momento de la fabricación del artículo médico, como una junta estanca de
poliuretano.

Asimismo, el compuesto generador de poliuretano se puede presentar, antes de la utilización, en tres componentes, respectivamente un primer componente constituido por como mínimo un poliisocianato, en el estado de monómero o de prepolímero, un segundo componente constituido por como mínimo un poliol y, eventualmente, por como mínimo un catalizador y/o como mínimo un activador de adhesión, y un tercer componente constituido por como mínimo un compuesto fosfito (I) no aromático y portador de como mínimo un grupo OH libre, a razón de como mínimo el 1% en peso de fosfito (I) respecto al peso del o de los polioles.

Los compuestos adhesivos generadores de poliuretano según la invención están especialmente bien adaptados a las membranas semipermeables cargadas negativamente y se forman de un solo tipo de material que comprende especialmente un homopolímero o copolímero del acrilonitrilo en forma de una membrana plana o de un haz de fibras huecas.

Este tipo de material, cuando está constituido por uno o varios copolímeros de acrilonitrilo, puede comprender:

(1): un copolímero del acrilonitrilo y de como mínimo un monómero aniónico o anionizable, que contiene, en su caso, unidades procedentes de como mínimo otro monómero de insaturación olefínica que puede ser copolimerizado con el acrilonitrilo; o

(2): un copolímero del acrilonitrilo y de como mínimo un monómero aniónico o anionizable y de como mínimo un monómero no iónico y no ionizable.

Algunos de estos compuestos macromoleculares, así como los diversos monómeros susceptibles de ser retenidos como materias primas de su fabricación, se describen más ampliamente en la patente americana nº 4.545.910 que se concedió de nuevo con el nº Re.34239.

Entre estos compuestos macromoleculares, aquellos con los cuales los compuestos adhesivos generadores de poliuretano según la invención están especialmente bien adaptados se definen bajo (1) más arriba, sobre todo cuando la membrana semipermeable está en el estado de hidrogel. Concretamente, la invención conviene especialmente a aquellos para los cuales el comonómero aniónico o anionizable es olefínicamente insaturado y portador de grupos aniónicos elegidos entre los grupos sulfonato, carboxilo, fosfato, fosfonato y sulfato, y más concretamente todavía, cuando este comonómero es el metalilsulfonato de sodio.

Desde luego, la naturaleza exacta del contraión de los grupos aniónicos no es esencial para el buen funcionamiento de la invención.

Entre los monómeros de insaturación olefínica capaces de ser copolimerizados con el acrilonitrilo, se pueden citar los acrilatos de alquilo y, concretamente, el acrilato de metilo.

Los ejemplos que siguen ilustran la invención sin limitar de ningún modo su alcance.

Ejemplos Preparación de poliuretano (PUR a partir de un compuesto adhesivo), de dos componentes, incorporando o no un compuesto fosfito

En una cubeta provista de un agitador, se introduce una cantidad determinada de poliol. Se pesa una cantidad determinada de polietilenimina (PEI) de masa molecular media del orden de 600 y se introduce esta cantidad en la cubeta. En su caso, se pesa una cantidad determinada de fosfito (I) y, a su vez, se introduce esta cantidad en la cubeta. A continuación se agita, bajo atmósfera de nitrógeno o de aire seco hasta la homogeneización. Seguidamente, la mezcla se desgasifica al vacío, a temperatura ambiente o con calor (máximo 40ºC), antes de su utilización para la preparación del poliuretano por mezcla con un poliisocianato, a su vez desgasificado al vacío (para evitar la presencia de
burbujas).

El porcentaje de catalizador se ajusta en función del tiempo de gel deseado.

Para aproximadamente la mitad de su compuesto (primer componente), el PUR está basado en una parte llamada isocianato. La otra parte del compuesto que sirve para preparar el PUR (segundo componente) contiene la mezcla estable de poliol, de PEI, del catalizador mencionado más arriba y, en su caso, de fosfito (I). Las proporciones de la parte isocianato y de la parte poliol se calculan en función del peso equivalente del grupo isocianato (NCO) y del peso equivalente del grupo hidroxi (OH) para tener una ratio NCO/OH igual a 1,1.

Para los ejemplos 1a, 1b, 2a y 2b, la naturaleza química y la cantidad de polioles, de fosfito (I), de poliisocianato y de catalizador se indican en la tabla siguiente.

2

	(*) porcentaje superior con relacion a la masa de poliol.
	(1) \begin{minipage}[t]{145mm} El dimérato de etilenglicol se obtiene haciendo reaccionar (esterificación) un dímero diácido y etilenglicol. El dímero diácido es resultado de la esterificación de un dímero diol en C-36 (es decir, 36 átomos de carbono) y de diácidos. \end{minipage}

Envoltura de las fibras huecas

La envoltura con un compuesto adhesivo generador de poliuretano o PUR necesita, previamente, un secado, como mínimo, de los extremos del haz de fibras que entrarán en contacto con el PUR.

A continuación, se prepara el compuesto adhesivo generador de poliuretano mezclando los componentes primero y segundo mencionados en el párrafo precedente para las necesidades de los ejemplos.

Inmediatamente después, se vierte el compuesto en un depósito provisto de conductos conectados a los dos extremos de una caja tubular donde se ha introducido un haz de fibras huecas y donde debe envolverse con sus dos extremos. Previamente a esta operación, la caja se ha provisto de tapones en sus extremos para contener la cola durante la envoltura propiamente dicha.

La caja que contiene el haz de fibras se pone en rotación alrededor de un eje perpendicular al eje longitudinal del haz y pasando a media longitud del dispositivo. Bajo el efecto de la fuerza centrífuga, el compuesto se desplaza a los extremos del haz de fibras y las recubre. El compuesto penetra también en el interior de las fibras, pero esta penetración se ve limitada por la compresión del aire atrapado en el interior de las fibras. Además, esta penetración se domina actuando sobre dos parámetros: la fuerza centrífuga (es decir, la velocidad de rotación del dispositivo) y la temperatura del aire.

Tras la polimerización del compuesto, se retiran los tapones y la masa de envoltura se corta a un nivel más allá de la penetración del compuesto en las fibras de manera que las fibras estén abiertas para permitir la circulación de fluido en el interior de las fibras.

Cuando ha terminado el ensamblaje, el producto obtenido se envasa herméticamente para que quede protegido de toda contaminación microbiológica tras la esterilización.

El modo de esterilización elegido es la irradiación gamma a una dosis de irradiación como mínimo igual a 25 kGy que garantiza una probabilidad inapreciable de contaminación microbiológica tras la esterilización.

Protocolo de medición de la citotoxicidad de un poliuretano (PUR)

En los ejemplos, se ha medido la citotoxicidad de los compuestos adhesivos de poliuretano (PUR) endurecidos según las recomendaciones de la norma ISO 10-993, parte 5, complementadas de la manera siguiente por la sociedad HOSPAL:

El D1 (1er día), en condiciones asépticas, una línea de células fibroblásticas de ratón (L929) se siembra a baja densidad en el fondo del pocillo de cultivo (\cong 5.000 células por pocillo de 0,32 cm^{2}). Las células cultivadas en un medio de cultivo al que se ha añadido un 10% de suero bovino fetal (que contiene factores de crecimiento) se adhieren al plástico antes de dividirse.

El D2 (2º día), en el momento en que las células entran en fase de crecimiento logarítmico, las células entran en contacto con el eluato acuoso del PUR estudiado, susceptible de contener sustancias extraíbles.

Las condiciones de preparación del eluato acuoso del PUR estudiado, sobre todo las relaciones superficie/volumen y temperatura/duración, se describen en la norma ISO 10-993, parte 12.

El eluato acuoso del PUR se diluye a la mitad con un medio de cultivo 2x (dos veces concentrado). Una dilución del eluato a 1/4 también se ha ensayado tras la dilución a la mitad en un medio de cultivo 1x de la solución precedente.

El D5 (5º día), los pocillos de cultivo se vacían, el tapiz celular se lava y se cuantifican la densidad y la viabilidad de las células con la ayuda de una solución estandarizada de un colorante vital (el rojo neutro) captado por las células vivas.

Aproximadamente tres horas después, el colorante en exceso se elimina por lavado y el colorante captado se extrae por un volumen determinado de una solución de ácido acético y de etanol.

La citotoxicidad se determina con relación a un control de crecimiento absoluto donde se ha diluido a la mitad el medio de cultivo 2x con agua para preparación inyectable (es decir, agua desmineralizada y destilada) en la cual las células se dejan cinco días para que lleguen a subconfluencia, es decir, a alta densidad.

Sistemáticamente, se efectúa un control positivo con la ayuda de una sustancia tóxica de referencia (HgCl_{2},...). La preparación del control positivo implica diluir a la mitad un medio de cultivo 2x con agua para preparación inyectable, añadir 6 \mug/ml de HgCl_{2} y dejar las células cinco días en este medio diluido y tóxico.

La citotoxicidad relativa para cada eluato se expresa por diferencia con el control de crecimiento absoluto en porcentaje de inhibición de crecimiento celular (% ICG).

La coloración de la solución de ácido acético y de etanol depende de la concentración en células vivas y se mide con la ayuda de un lector de placas en UV/visible, según el procedimiento siguiente:

ICG (%) = 100 (D-d)/D,

donde

D representa la densidad óptica del control de crecimiento absoluto,

d representa la densidad óptica de la muestra.

Además, los resultados indicados en la tabla siguiente se corresponden a la media de tres muestras ensayadas.

En la tabla siguiente se indican los resultados de las mediciones de citotoxicidad de los PUR de los ejemplos 1a, 1b, 2a y 2b.

Ejemplo Nº	% ICG del eluato (37ºC/48h - 12cm^{2}/1 ml)
	Eluato diluido a la 1/2	Eluato diluido a 1/4
1a	67	8
1b	26	10
2a	78	36
2b	25	9

A la vista de estos resultados, destaca claramente que las fórmulas de PUR de los ejemplos 1b y 2b, incluyendo el compuesto fosfito PTP, llevan a los valores más bajos de inhibición de crecimiento celular (% ICG). Según la invención, los PUR de los ejemplos 1b y 2b se consideran no citotóxicos.

Claims

1. Masas de envoltura de poliuretano para intercambiadores médicos de membranas planas o de fibras huecas, caracterizadas porque se obtienen a partir de compuestos generadores de poliuretano que comprenden:

-: como mínimo un poliisocianato preferentemente no aromático, en el estado de monómero o de prepolímero;

-: como mínimo un poliol, en el estado de monómero o de prepolímero;

-: como mínimo un compuesto orgánico que comprenda una o varias funciones fosfito, a razón de como mínimo el 1% en peso respecto al peso total del o de los polioles, siendo este compuesto orgánico además no aromático y portador de como mínimo un grupo hidroxi libre y capaz de reaccionar con un grupo isocianato; y

2. Masas de envoltura según la reivindicación 1, caracterizadas porque el compuesto orgánico que comprende como mínimo una función fosfito tiene la fórmula general (I):

3

en la cual:

-: R_{1}, R_{2} y R_{3}, son idénticos o diferentes y representan un radical alquilo, lineal o ramificado, acíclico o cíclico, pero están exentos de grupos aromáticos;

-: como mínimo un radical R_{1}, R_{2} o R_{3} comprende como mínimo un grupo hidroxi(-OH);

3. Masas de envoltura según la reivindicación 2, caracterizadas porque el o los grupos hidroxi presentes en el o los radicales R_{1}, R_{2} y R_{3} son primarios o secundarios.

4. Masas de envoltura según la reivindicación 2, caracterizadas porque como mínimo un radical entre R_{1}, R_{2} y R_{3} comprende como mínimo dos funciones fosfito.

5. Masas de envoltura según la reivindicación 2, caracterizadas porque el punto de fusión del compuesto orgánico es inferior o igual a 40ºC.

6. Masas de envoltura según la reivindicación 5, caracterizadas porque el compuesto orgánico es líquido a temperatura ambiente.

7. Masas de envoltura según la reivindicación 6, caracterizadas porque el compuesto orgánico se elige entre el grupo que contiene el heptakis (dipropilenglicol)trifosfito y el tris(dipropilenglicol)fosfito.

8. Masas de envoltura según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque la cantidad de compuesto orgánico no excede el 10% en peso respecto al peso total del o de los polioles.

9. Masas de envoltura según la reivindicación 8, caracterizadas porque la cantidad de compuesto orgánico está comprendida entre el 1,5% y el 8% en peso respecto al peso total de los polioles.

10. Procedimiento que permite reducir la citotoxicidad de los artículos médicos de poliuretano susceptible de aparecer tras la esterilización o desinfección por un procedimiento oxidante, caracterizado porque se prepara un compuesto generador de poliuretano a partir de como mínimo un poliisocianato, preferentemente no aromático, en el estado de monómero o de prepolímero, de como mínimo un poliol, de como mínimo un compuesto orgánico que contiene una o varias funciones fosfito, a razón de como mínimo el 1% en peso respecto al peso total del o de los polioles, siendo este compuesto orgánico además no aromático y portador de como mínimo un grupo hidroxi libre y capaz de reaccionar con un grupo isocianato y, en su caso, de como mínimo un catalizador de la reacción de polimerización de un poliisocianato y de un poliol.

11. Polioles útiles a la preparación de las masas de envoltura de poliuretano definidas en una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque están constituidos por la combinación siguiente:

-: aproximadamente el 45% en peso de un poliol basado en ésteres de poliol y polioles poliéter;

-: aproximadamente el 25% de aceite de ricino;

-: aproximadamente el 30% de poliol policaprolactona.

12. Polioles útiles a la preparación de las masas de envoltura de poliuretano definidas en una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque están constituidos por la combinación siguiente:

-: aproximadamente el 70% en peso de un éster de dímero diácido y de etilenglicol;

-: aproximadamente el 15% de aceite de ricino;

-: aproximadamente el 15% de N,N,N',N'-tetrakis (2-hidroxi-propil)etilendiamina.