ES2234694T3

ES2234694T3 - Formulaciones farmaceuticas de salmeterol.

Info

Publication number: ES2234694T3
Application number: ES00977707T
Authority: ES
Inventors: Alan Leslie Cripps; Paul Johnson
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-11-23
Filing date: 2000-11-23
Publication date: 2005-07-01
Anticipated expiration: 2020-11-23
Also published as: EP1231894B1; JP2003514841A; DE60017450D1; EP1523976A2; AU1534501A; WO2001037805A1; EP1231894A1; EP1523976A3; DE60017450T2; ATE286716T1

Abstract

Una formulación farmacéutica en aerosol que comprende: (i) el 0, 025%-0, 05% p/v de base de salmeterol; (ii) 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoro- n-propano o una mezcla de los mismos como propelente; (iii) el 0, 5-3% p/p de un componente de baja volatilidad seleccionado entre glicerol y polietilénglicol; y (iv) el 3-12% p/p de etanol como agente solubilizante; caracterizada porque el salmeterol está completamente disuelto en la formulación.

Description

Formulaciones farmacéuticas de salmeterol.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para usar en la administración de medicamentos por inhalación. En particular, esta invención se refiere a una formulación farmacéutica de salmeterol o a una sal farmacéuticamente aceptable de éste (tal como la sal xinafoato) para usar en inhaladores de dosis medidas presurizados (MDI). La invención también se refiere a procedimientos para su preparación y su uso en terapia.

Descripción de la técnica anterior

Los inhaladores son dispositivos bien conocidos para la administración de materiales activos farmacéuticamente para el tracto respiratorio por inhalación. Tales materiales activos comúnmente liberados por inhalación incluyen broncodilatadores tales como agonistas \beta2 y anticolinérgicos, corticosteroides, antialérgicos y otras materias que pueden administrarse eficazmente por inhalación, incrementando así el margen terapéutico y reduciendo los efectos secundarios del material activo.

En el documento GB-A-2.140.800 el 4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol se describe como uno de una amplia gama de broncodilatadores. Este compuesto se conoce también por el nombre genérico de salmeterol, cuya sal de 1-hidroxi-2-naftoato (xinafoato) ha llegado a ser ampliamente conocida como un tratamiento altamente efectivo de las enfermedades inflamatorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Los inhaladores de dosis reguladas (MDI) son el tipo más común de una amplia gama de tipos de inhalador y utilizan un propelente licuado para expulsar gotitas que contienen el producto farmacéutico para el tracto respiratorio como un aerosol. Las formulaciones de MDI se caracterizan generalmente como formulaciones en solución o formulaciones en suspensión.

Los propelentes de aerosol más comúnmente usados para medicamentos han sido Freón 11 (CCl_{3}F) mezclado con Freón 12 (CCl_{2}F_{2}) y Freón 114 (CF_{2}Cl-CF_{2}Cl). Sin embargo, ahora se cree que estos propelentes provocan la degradación del ozono estratosférico y están ahora siendo retirados de su uso para eliminar el uso de todos los propelentes de aerosoles que contengan CFC (clorofluorocarbonos). Hay además una necesidad de proporcionar una formulación en aerosol para medicamentos que emplee los propelentes llamados "inocuos para el ozono".

Los hidrofluoroalcanos (HFA; conocidos también como hidrofluorocarbonos o HFC) no contienen cloro y se consideran menos destructivos para el ozono y se proponen como sustitutos de los CFC. En particular, se ha reconocido que el 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a) y el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA-227) son los mejores candidatos para propelentes sin CFC.

La eficacia de un dispositivo de aerosol, tal como un MDI, está en función de la dosis depositada en el lugar apropiado de los pulmones. El depósito está afectado por varios factores, de los que uno de los más importantes es el tamaño aerodinámico de la partícula. Las partículas sólidas y/o las gotitas en una formulación en aerosol pueden caracterizarse por su diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD, el diámetro alrededor del cual los diámetros aerodinámicos de masa se distribuyen por igual).

El depósito de la partícula en el pulmón depende en buena parte de tres procedimientos físicos:

1. impactación, una función de la inercia de la partícula;

2. sedimentación debida a la gravedad; y

3. difusión resultante del movimiento Browniano de las partículas finas, submicrométricas (<1 \mum).

La masa de las partículas determina cuál de los tres mecanismos principales predomina.

El diámetro aerodinámico efectivo está en función del tamaño, forma y densidad de las partículas y afectaría a la magnitud de las fuerzas que están actuando en ellas. Por ejemplo, mientras los efectos de la inercia y gravitacional incrementan con el incremento del tamaño de partícula y la densidad de la partícula, los desplazamientos producidos por difusión disminuyen. En la práctica, la difusión juega una pequeña parte en el depósito de los aerosoles farmacéuticos. La impactación y la sedimentación pueden evaluarse por una medida del MMAD que determina el desplazamiento a través de las líneas de corriente bajo la influencia de la inercia o la gravedad, respectivamen-
te.

Las partículas de aerosol de MMAD y GSD (desviación geométrica estándar) equivalentes se depositan de forma similar en el pulmón independientemente de su composición. La GSD es una medida de la variabilidad de los diámetros aerodinámicos de partículas.

Para la terapia de inhalación hay preferencia por los aerosoles en los que las partículas para la inhalación tienen un diámetro de aproximadamente 0,5 a 5 \mum. Las partículas que son mayores de 5 \mum de diámetro son depositadas principalmente por impactación por inercia en la ortofaringe, las partículas de 0,5 a 5 \mum de diámetro, influenciadas fundamentalmente por la gravedad, son ideales para el depósito en los conductos respiratorios y las partículas de 0,5 a 3 \mum de diámetro son convenientes para la liberación del aerosol en la periferia del pulmón. Las partículas menores de 0,5 \mum pueden exhalarse.

Se consideran generalmente partículas respirables aquellas con diámetros aerodinámicos menores de 5 \mum. Estas partículas, particularmente aquellas con un diámetro de aproximadamente 3 \mum, se depositan eficazmente en el tracto respiratorio más bajo por sedimentación.

Se ha demostrado recientemente en pacientes con obstrucción al paso del aire leve o severa que el tamaño de la partícula de elección para un aerosol \beta2 agonista o anticolinérgico podría ser de aproximadamente 3 \mum (Zaanen, P. y col., Int. J. Pharm. (1994) 107, 211-217, Int. J. Pharm. (1995) 114, 111-115, Thorax (1996), 51, 977-980.)

Muchos de los factores relevantes para los MMAD de las partículas son relevantes para las gotitas y también son importantes los factores adicionales de velocidad de evaporación del disolvente y tensión superficial.

En las formulaciones en suspensión, el tamaño de la partícula se controla en principio durante la fabricación por el tamaño al que se reduce el medicamento sólido, usualmente por micronización. Sin embargo, si el fármaco suspendido tiene ligera solubilidad en el propelente, un procedimiento llamado maduración de Ostwald puede conducir al crecimiento del tamaño de la partícula. También, las partículas pueden tener tendencia a agregarse, o adherirse a partes del MDI por ejemplo al bote o la válvula. El efecto de la maduración de Ostwald y particularmente e el depósito del fármaco pueden ser particularmente severos para fármacos potentes (incluyendo salmeterol) con necesidad de formularse a bajas dosis. Las formulaciones en solución no sufren desventajas por esto, pero presentan otras en las que el tamaño de la partícula es tanto función de la velocidad de evaporación del propelente de la formulación, como del tiempo entre la cesión de la formulación desde el bote y el momento de la inhalación. Además, puede estar sujeto a una variabilidad considerable y el control es generalmente difícil.

Aparte del impacto en el perfil terapéutico de un fármaco, el tamaño de las partículas del aerosol tiene un importante impacto en el perfil del efecto secundario de un fármaco. Por ejemplo, es bien conocido que el depósito en la ortofaringe de las formulaciones en aerosol de esteroides pueden tener como resultado efectos secundarios tales como candidiasis de boca y garganta. Es más, una exposición sistémica más elevada a las partículas del aerosol debido a la profundidad de penetración en el pulmón puede aumentar los efectos sistémicos indeseables de ciertos fármacos. Por ejemplo, la exposición sistémica a ciertos esteroides puede producir efectos secundarios en el metabolismo del hueso y el crecimiento.

El documento WO98/56.349 desvela formulaciones de ciertos medicamentos en solución en propelentes HFA que contienen un componente de baja volatilidad. El documento WO99/13.867 detalla el uso del salmeterol en la terapia. El documento WO99/65.464 describe las formulaciones en aerosol de dos o más medicamentos en los que al menos un medicamento está en solución y al menos un medicamento está en suspensión en la formulación.

Hemos inventado ahora una formulación de salmeterol que elimina o mitiga sustancialmente muchas o todas las desventajas mencionadas anteriormente.

Resumen de la invención

Además, según la presente invención proporcionamos una formulación farmacéutica en aerosol, que comprende (i) el 0,025-0,05% p/v de base de salmeterol, (ii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos como propelente, (iii) el 0,5-3% p/p de un componente de baja volatilidad seleccionado entre glicerol y polietilénglicol y (iv) el 3-12% p/p de etanol como agente solubilizante, caracterizada porque el salmeterol está disuelto completamente en la formulación.

Descripción detallada de la invención

La presencia de un componente de baja volatilidad en la formulación en solución incrementa la fracción fina de partículas (FPM) definida por el contenido de las etapas 3-5 de un impactador en cascada Andersen en la pulverización de una formulación en relación a formulaciones en soluciones que omiten este componente. Las formulaciones en solución que omiten el componente de baja volatilidad dan generalmente una subida de la distribución del tamaño de la partícula que tiene un contenido más alto de partículas más finas; tales distribuciones no igualan generalmente la distribución de las formulaciones en suspensión que existen comercializadas que contienen CFC y pueden por lo tanto no ser bioequivalentes.

El propelente se selecciona entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA-227) y mezclas de los mismos. El propelente preferido es el 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a). Un propelente alternativo de interés es el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA-227).

El componente volátil es el glicerol o el polietilénglicol (por ejemplo PEG200 o PEG400). El glicerol es de particular interés. El polietilénglicol es también de particular interés por ejemplo PEG200 o PEG400 especialmente PEG200. El componente de baja volatilidad está presente en una cantidad de 0,5 a 3% (p/p).

El agente de solubilización es el etanol.

Sorprendentemente hemos encontrado que la base de salmeterol es sustancialmente más soluble en mezclas de etanol/HFA-134a y etanol/HFA-227 que el xinafoato de salmeterol racémico o incluso el xinafoato de R-salmeterol. Es también de interés usar la base de salmeterol como base de R-salmeterol.

El uso de la base de R-salmeterol tiene además la ventaja de que toma la ventaja de la potencia más alta de R-salmeterol con relación al salmeterol racémico con el resultado de que se requiere una concentración más baja del fármaco en solución.

Como es evidente de los ejemplos, las formulaciones de la base de salmeterol en etanol y HFA-134a o HFA-227 muestran particularmente excelentes características de liberación y reproducen estrechamente las propiedades de distribución de la partícula en la formulación en suspensión de xinafoato de salmeterol actualmente comercializada que contiene CFC.

En lo precedente, a no ser que se indique lo contrario, las cantidades de fármaco apropiadas se dan como base de salmeterol pero se entenderá que para un xinafoato de salmeterol u otra sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede hacerse una conversión apropiada para dar un peso adecuado de principio activo en la dosis liberada. Por ejemplo una dosis de 25 \mug de salmeterol se equipara a una dosis de 36,3 \mug de xinafoato de salmeterol. Se entenderá también que el salmeterol puede usarse como el racemato o en la forma de un enantiómero R o S único enantioméricamente enriquecido (o purificado). En lo precedente las cantidades de fármaco se dan como las apropiadas para el fármaco racémico pero se entenderá que el ajuste de la dosificación por peso puede ser apropiada cuando se emplee una proporción diferente de enantiómeros. Por ejemplo el R-salmeterol puede emplearse convenientemente a la mitad de la dosis normal de salmeterol racémico.

Se prefiere que la formulación sea adecuada para la liberación de una cantidad terapéutica de salmeterol en una o dos pulverizaciones. Preferentemente la formulación será adecuada para la liberación de 25-50 \mug de salmeterol por pulverización, especialmente 25 \mug por pulverización.

La formulación según la invención se usará en asociación con una válvula de regulación. Se prefiere que la formulación se accione por una válvula de regulación capaz de la liberación de un volumen de entre 50 \mul y 100 \mul, por ejemplo de 50 \mul o 63 \mul. También es adecuado 100 \mul. Para una dosis de 25 \mug, cuando se usa un volumen de regulación de 50 \mul, la concentración final de salmeterol liberada por pulverización sería el 0,05% (p/v) o el 0,042% (p/p). En el caso de usarse un volumen de regulación de 63 \mul, la concentración final de salmeterol liberada por pulverización sería de 0,04% (p/v) o 0,033% (p/p). Si se usara una válvula de regulación de 100 \mul, para una dosis de 25 \mug la concentración final de salmeterol liberado por pulverización sería de 0,025% (p/v)o 0,021% (p/p). Las cifras referidas en p/p son aproximadas ya que no compensan la desigualdad de densidad entre el HFA-134a y el etanol, sin embargo las cifras precisas se pueden determinar fácilmente.

Se prefiere generalmente el uso de una cámara de regulación más grande por ejemplo de 100 \mul.

Se prefiere que la formulación contenga entre el 0,8 y 1,6% p/p, particularmente el 1,0 y 1,6% (p/p) de un componente de baja volatilidad. Se prefiere especialmente usar el 1,3% (p/p). Se prefiere también usar especialmente el 1,0% (p/p) del componente de baja volatilidad. Sin embargo el intervalo del componente de baja volatilidad más preferido es el 0,5-1% p/p por ejemplo el 0,5%, el 0,75% o el 1% p/p.

Es necesario emplear el componente de baja volatilidad, el agente solubilizante y el propelente en proporciones relativas tales que los componentes sean libremente miscibles.

Dependiendo de la concentración final de salmeterol en la formulación, el propelente, y la cantidad precisa de componente de baja volatilidad, la concentración de agente solubilizante (es decir etanol) requerido variará.

Cuando la concentración de salmeterol (presente como base libre) es 0,05 p/v y el propelente es el 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada una cantidad de etanol de 4-10% preferentemente el 4-6% p/p por ejemplo el 6% p/p. Cuando la concentración de salmeterol (presente como base libre) es 0,04 p/v y el propelente es el 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada una cantidad de etanol de 4-10% preferentemente el 4-6% p/p por ejemplo el 5% p/p. Cuando la concentración de salmeterol (presente como base libre) es 0,025 p/v y el propelente es el 1,1,1,2-tetrafluoroetano, es adecuada una cantidad de etanol de 3-10% preferentemente el 3-5% p/p por ejemplo el 4 ó 5% p/p. Cuando la concentración de salmeterol (presente como base libre) es 0,05 p/v y el propelente es el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, es adecuada una cantidad de etanol de 4-10% preferentemente el 4-6% p/p por ejemplo el 6% p/p. Cuando la concentración de salmeterol (presente como base libre) es 0,04 p/v y el propelente es el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, es adecuada una cantidad de etanol de 4-10% preferentemente el 4-6% p/p por ejemplo el 5% p/p. Cuando la concentración de salmeterol (presente como base libre) es 0,025 p/v y el propelente es el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, es adecuada una cantidad de etanol de 3-10% preferentemente el 3-5% p/p por ejemplo el 4 ó 5% p/p.

La concentración de salmeterol (como base libre) en la formulación es el 0,025-0,05% p/v. Cuando el 1,1,1,2-tetrafluoroetano es el propelente la concentración preferida de etanol como agente solubilizante en la formulación es el 3-12% por ejemplo el 3-10% más preferentemente el 3-6% especialmente el 4-6% p/p. Cuando el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano es el propelente la concentración preferida de etanol como agente solubilizante en la formulación es el 3-12% por ejemplo el 3-10% más preferentemente el 3-6% especialmente el 4-6% p/p. Concentraciones más altas de etanol en HFA-134a y HFA-227 tales como el 8-10% por ejemplo el 10% p/p, se emplearán generalmente cuando se desee emplear glicerol como el componente de baja volatilidad a un nivel de 0,8% o por encima por ejemplo el 1% p/p más o menos para asegurar la solubilización del glicerol en la formulación. Concentraciones más bajas de etanol en HFA-134a y HFA-227 tales como el 4-6% por ejemplo el 5% p/p se emplearán generalmente cuando se desee emplear glicerol como el componente de baja volatilidad a un nivel alrededor de 0,5% p/p o cuando el componente de baja volatilidad es polietilénglicol (por ejemplo PEG200 o PEG400).

Las formulaciones según la invención contendrán preferentemente salmeterol como único medicamento. También se pueden considerar sin embargo formulaciones que contienen medicamentos además de salmeterol tales como corticosteroides o compuestos anticolinérgicos.

Se prefieren las formulaciones según la invención que estén libres de tensoactivos. Las formulaciones según la invención que están libres de todos los excipientes aparte del agente solubilizante (es decir etanol), el componente de baja volatilidad (tal como el glicerol o el propilenglicol) y el propelente se prefieren particularmente. Sin embargo hemos observado que las formulaciones en solución de salmeterol muestran una tendencia a la degradación química durante el almacenamiento. Sin estar limitados por la teoría creemos que esta degradación química puede ser debida a la dimerización catalizada por el ácido del salmeterol. De este modo se prefiere incorporar un agente en una cantidad capaz de prevenir la degradación química del salmeterol en la formulación. Por ejemplo los agentes capaces de prevenir la dimerización catalizada por el ácido incluyen bases tales como hidróxido de sodio o potasio o carbonato de sodio o una amina orgánica. También puede ser necesario incorporar una pequeña cantidad de agua en la formulación por ejemplo el 0,05-2% p/p de agua o más preferentemente el 0,1-1% p/p de agua. La degradación química puede también promoverse por oxidación por ejemplo surgiendo de cantidades traza de peróxido presente en los componentes de la válvula (tales como cauchos curados con peróxidos) o excipientes. Preferentemente la combinación por peróxidos se evitará por ejemplo usando los componentes de la válvula limpia apropiados y similares. Alternativamente puede emplearse un antioxidante (preferentemente uno que no sea un ácido). Se prefieren también las formulaciones según la invención que están libres de todos los excipientes aparte del agente de solubilización (es decir etanol), el componente de baja volatilidad (tal como glicerol o polietilénglicol), el agente capaz de prevenir la degradación química del salmeterol y agua en la formulación y el propelente.

La composición farmacéutica según la presente invención puede cargarse en los botes adecuados para la liberación en formulaciones farmacéuticas en aerosol. Los botes comprenden generalmente un contenedor capaz de soportar la presión de vapor del propelente HFA, tal como una botella de plástico o de vidrio recubierto de plástico o preferentemente un contenedor de metal, por ejemplo un contenedor de aluminio que puede opcionalmente anodizarse, recubrirse con laca y/o recubrirse con plástico, contenedor que se cierra con una válvula de regulación. Los botes pueden recubrirse con un polímero como se describe en el documento WO96/32.151, por ejemplo, una combinación de polietersulfona (PES) y politetrafluoretileno (PTFE). Otra polímero para recubrir que puede considerarse es FEP (propileno etileno fluorinado). Las válvulas de regulación se diseñan para liberar una cantidad dosificada de la formulación por pulverización e incorporan una junta para prevenir el escape del propelente a través de la válvula. La junta puede comprender algún material elastomérico adecuado tal como por ejemplo polietileno de baja densidad, clorobutilo, cauchos de acrilonitrilo butadieno en negro y blanco, caucho butilo, neopreno, EPDM (un polímero del monómero de etilenopropilenodieno) (por ejemplo como se describe en el documento WO95/02.651) y TPE (elastómero termoplástico; por ejemplo como se describe en el documento WO92/11.190). Se prefieren los cauchos EPDM y TPE. Se prefieren particularmente los cauchos EPDM. Las válvulas adecuadas están disponibles comercialmente de fabricantes bien conocidos en la industria del aerosol, por ejemplo, de Valois, Francia (por ejemplo DF10, DF30, DF60), Bespak pic, Inglaterra (por ejemplo BK300, BK356, BK357) y 3M-Neothecnic Ltd, Inglaterra (por ejemplo Spraymiser^{TM}). También es adecuada la válvula DF31 de Valois,
Francia.

Los precintos de la válvula, especialmente el precinto de la junta, y también los precintos alrededor de la cámara de regulación, se fabricarán preferentemente de un material que sea inerte y resista a la extracción de los contenidos de la formulación, especialmente desde que los contenidos incluyen etanol.

Los materiales de la válvula, espacialmente el material de fabricación de la cámara de regulación, se fabricarán preferentemente de un material que sea inerte y resistente a la deformación por los contenidos de la formulación, especialmente desde que los contenidos incluyen etanol. Particularmente los materiales adecuados para usar en la fabricación de la cámara de regulación incluyen poliésteres por ejemplo polibutileneterftalato (PBT) y acetatos, especialmente PBT.

Los materiales de fabricación de la cámara de regulación y/o la válvula de vapor pueden ser fluorados convenientemente, fluorados parcialmente o impregnados con flúor que contiene sustancias para resistir al depósito del
fármaco.

Las válvulas que están compuestas totalmente o sustancialmente de componentes de metal (por ejemplo Spraymiser, 3M-Neotechnic) son especialmente adecuadas para usar según la invención.

Los procedimientos de fabricación a granel convencionales y la maquinaria bien conocida por aquellos expertos en la materia de la fabricación de aerosol farmacéutico pueden emplearse para la preparación a gran escala de lotes para la producción comercial de botes cargados. De este modo, por ejemplo, en un procedimiento de fabricación a granel una válvula de regulación se engarza en un contenedor de aluminio para formar un bote vacío. Se añade el medicamento a un vaso de carga y una mezcla de etanol, componente de baja volatilidad y propelente licuado se carga a presión a través del vaso de carga en un vaso de fabricación. Una alícuota de la formulación se carga entonces a través de la válvula de regulación en el bote.

En un procedimiento alternativo, una alícuota de la formulación licuada se añade a un bote abierto bajo condiciones que son suficientemente frías como para que la formulación no se vaporice, y se engarza entonces la válvula de regulación en el bote.

En un procedimiento alternativo, una alícuota del medicamento disuelto en el agente solubilizante y el componente de baja volatilidad se dispensa en un bote vacío, se engarza una válvula de regulación, y el propelente entonces se carga en el bote a través de la válvula.

Típicamente, en lotes preparados para uso farmacéutico, a cada bote cargado se le controla el peso, codifica con un número de lote y empaqueta en una bandeja para el almacenamiento después del ensayo de liberación.

Cada bote cargado se ajusta convenientemente en un dispositivo de canalización adecuado anterior al uso para formar un inhalador de dosis reguladas para la administración del medicamento en los pulmones o la cavidad nasal de un paciente. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden, por ejemplo una servoválvula y un paso cilíndrico o cónico a través del que el medicamento puede liberarse desde el bote cargado por la válvula de regulación a la nariz o la boca de un paciente por ejemplo una boquilla difusora.

En una disposición típica la válvula de vapor se sitúa en un portaboquillas que tiene un orificio que conduce a una cámara de expansión. La cámara de expansión tiene un orificio de salida que se extiende a la boquilla. Son adecuados generalmente los diámetros del orificio difusor (de salida) en el intervalo de 0,15-0,45 mm especialmente 0,2-0,45 mm por ejemplo 0,25, 0,30, 0,33 ó 0,42 mm. También es adecuado 0,22 mm. Hemos encontrado que es ventajoso usar un diámetro pequeño por ejemplo 0,25 mm o menor, particularmente desde 0,22 mm este tiende a dar como resultado una FPM más alta y un menor depósito en la garganta. Particularmente adecuado es también 0,15 mm. Las dimensiones del orificio no deberían ser tan pequeñas como para que se obstruya el propulsor.

Las longitudes del propulsor difusor están típicamente en el intervalo de 0,30-1,7 mm por ejemplo de 0,30, 0,65 ó 1,50 mm. Se prefieren las dimensiones menores por ejemplo 0,65 mm o 0,30 mm.

Para evitar la entrada de agua en la formulación puede ser conveniente envolver completamente el producto MDI en un embalaje flexible capaz de resistir la entrada del agua y capaz de permitir la absorción o cesión de cualquier propelente que pueda dejar pasar el agua del bote. Puede ser también conveniente incorporar un desecante dentro del embalaje. Ejemplos de envolturas completas se describen en la Patente de EEUU 6.119.853.

Los inhaladores de dosis reguladas se diseñan para liberar una unidad de dosis fijada de medicamento por pulverización o "puff", por ejemplo en el intervalo de 10 a 5000 \mug de medicamento por puff.

La administración del medicamento puede indicarse para el tratamiento de síntomas agudos o crónicos leves, moderados o severos o para el tratamiento profiláctico. El tratamiento puede ser de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otro trastorno respiratorio. Se apreciará que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y la condición del paciente, la cantidad y la frecuencia de administración será en última instancia a criterio del médico encargado. Típicamente, la administración será de una o más veces, por ejemplo de 1 a 8 veces al día, dando por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 puffs cada vez. El régimen de tratamiento preferido es de 2 puffs de 25 \mug/puff de salmeterol, 2 veces al día.

Los botes cargados y los inhaladores de dosis regulada descritos en el documento comprenden más aspectos de la presente invención.

Todavía un aspecto más de la presente invención comprende un procedimiento para tratar trastornos respiratorios tales como, por ejemplo, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que comprende la administración por inhalación de una cantidad efectiva de una formulación descrita anteriormente en este documento.

Un aspecto más de la presente invención comprende el uso de una formulación descrita anteriormente en este documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Como se menciona más arriba las ventajas de la invención en alguna o en todas las realizaciones incluyen el hecho de que las formulaciones según la invención pueden ser más ecológicas, más estables, menos susceptibles a la maduración de Ostwald o al depósito de los fármacos en las superficies internas de un inhalador de dosis reguladas, tener mejor uniformidad de dosificación, liberar una mayor FPM, dar un menor depósito en la garganta, ser fabricado más fácilmente o económicamente, o poder aparte de esto ser beneficiosa en relación con las formulaciones
conocidas.

La invención se ilustra haciendo referencia a los siguientes ejemplos:

En los ejemplos el xinafoato de salmeterol (para la comparación) se usó como la forma I polimorfa (obtenida por cristalización de la solución metanólica en isopropanol). El xinafoato de R-salmeterol se obtuvo por cristalización del dietiléter. La base de salmeterol se obtuvo por cristalización del etil acetato.

Ejemplos 1-3

(Proporcionados sólo para fines comparativos)

Las formulaciones pueden prepararse con la siguiente composición:

Xinafoato de salmeterol:	0,05% p/v
Etanol:	30% p/p
Glicerol:	1,3% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%

Esta formulación en solución puede cargarse en un bote de aluminio bajo presión y ajustarse con una válvula de regulación que tenga una cámara de regulación de 50 \mul.

Xinafoato de salmeterol:	0,04% p/v
Etanol:	24% p/p
Glicerol:	1,3% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%

Esta formulación en solución puede cargarse en un bote de aluminio bajo presión y ajustarse con una válvula de regulación que tenga una cámara de regulación de 63 \mul.

Xinafoato de salmeterol:	0,025% p/v
Etanol:	15% p/p
Glicerol:	1,3% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%

Esta formulación en solución puede cargarse en un bote de aluminio bajo presión y ajustarse con una válvula de regulación que tenga una cámara de regulación de 100 \mul.

Ejemplo 4

(Proporcionado sólo para fines comparativos)

Se preparó una formulación con las siguientes composiciones:

Salmeterol (como xinafoato):	0,04% p/v (basado en el peso de la base de salmeterol)
Etanol:	37% p/p
Glicerol:	1,0% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%

Esta formulación en solución se cargó en un bote de aluminio (120 pulverizaciones/bote; aviso de 40 pulverizaciones) bajo presión y se ajustó con una válvula de regulación (Valois DF60) que tiene una cámara de regulación de volumen 63 \mul. Esta formulación es adecuada para liberar 25 \mug de salmeterol por pulverización.

\newpage

Ejemplo 5

(Proporcionado sólo para fines comparativos)

Se preparó una formulación con las siguientes composiciones:

Salmeterol (como xinafoato):	0,025% p/v (basado en el peso de la base de salmeterol)
Etanol:	22% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%

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Esta formulación en solución se cargó en un bote de aluminio (120 pulverizaciones/bote; aviso de 40 pulverizaciones) bajo presión y se ajustó con una válvula de regulación (Valois DF60) que tiene una cámara de regulación de volumen 100 \mul. Esta formulación es adecuada para liberar 25 \mug de salmeterol por pulverización.

Ejemplo 6

(Proporcionado sólo para fines comparativos)

Se preparó una formulación con las siguientes composiciones:

Salmeterol (como xinafoato):	0,04% p/v (basado en el peso de la base de salmeterol)
Etanol:	37% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7

(Proporcionado sólo para fines comparativos)

Se preparó una formulación con las siguientes composiciones:

Salmeterol (como xinafoato):	0,025% p/v (basado en el peso de la base de salmeterol)
Etanol:	22% p/p
Glicerol:	1,0% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%

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Ejemplos 8 y 9

(Proporcionados sólo para fines comparativos)

Se prepararon las formulaciones con las composiciones siguientes:

R-Salmeterol(como xinafoato):	0,025% p/v*	0,025% p/v*
(*basado en el peso de la base de R-salmeterol)

Etanol:	10% p/p	10% p/p
Glicerol:	0% p/p	0,5% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%	hasta 100%

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Ejemplos 10, 11 y 12

(Proporcionados sólo para fines comparativos)

Se prepararon las formulaciones con las composiciones siguientes:

R-Salmeterol(como xinafoato):	0,025% p/v*	0,025% p/v*	0,025% p/v*
(*basado en el peso de la base de R-salmeterol)

Etanol:	14% p/p	14% p/p	14% p/p
Glicerol:	0%	0,5% p/p	1% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%	hasta 100%	hasta 100%

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Las formulaciones en solución de los Ejemplos 8 a 12 se cargaron en un bote de aluminio (120 pulverizaciones/bote; aviso de 40 pulverizaciones) bajo presión y se ajustó con una válvula de regulación (Valois DF60) que tiene una cámara de regulación de volumen 100 \mul. Estas formulaciones son adecuadas para liberar 25 \mug de R-salmeterol por pulverización.

Ejemplos 13, 14 y 15

(Proporcionado sólo para fines comparativos)

Se prepararon las formulaciones con las composiciones siguientes:

R-Salmeterol (como xinafoato):	0,04% p/v*	0,04% p/v*	0,04% p/v*
(*basado en el peso de la base de R-salmeterol)

Etanol:	13% p/p	13% p/p	13% p/p
Glicerol:	0%	0,5% p/p	1% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%	hasta 100%	hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Las formulaciones en solución de los Ejemplos 13, 14 y 15 se cargaron en botes de aluminio (120 pulverizaciones/bote; aviso de 40 pulverizaciones) bajo presión y se ajustaron con una válvula de regulación (Valois DF60) que tiene una cámara de regulación de volumen 63 \mul. Estas formulaciones son adecuadas para liberar 25 \mug de R-salmeterol por pulverización.

Ejemplos 16, 17, 18 y 19

(Los ejemplos 16 y 18 se proporcionan sólo para fines comparativos)

Se prepararon las formulaciones con las composiciones siguientes:

Base de salmeterol:	0,025% p/v	0,025% p/v	0,04% p/v	0,04% p/v
Etanol:	5% p/p	5% p/p	10% p/p	10% p/p
PEG200:	0%	0,5% p/p	0% p/p	0,5%
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%	hasta 100%	hasta 100%	hasta 100%

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Ejemplos 20, 21, 22 y 23

(Los ejemplos 20 y 22 se proporcionan sólo para fines comparativos)

Se prepararon las formulaciones con las composiciones siguientes:

Base de salmeterol:	0,025% p/v	0,025% p/v	0,04% p/v	0,04% p/v
Etanol:	5% p/p	5% p/p	10% p/p	10% p/p
PEG200:	0%	0,5% p/p	0% p/p	0,5%
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano:	hasta 100%	hasta 100%	hasta 100%	hasta 100%

Ejemplo 24

Se preparó una formulación con la siguiente composición:

Base de salmeterol:	0,04% p/v
Etanol:	10% p/p
PEG200:	0,5%
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano:	hasta 100%

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Ejemplos 25, 26 y 27

(El ejemplo 27 se proporciona sólo para fines comparativos)

Se prepararon las formulaciones con las composiciones siguientes:

Base de salmeterol:	0,04% p/v	0,04% p/v	0,04% p/v
Etanol:	10% p/p	10% p/p	10% p/p
Glicerol:	0,5% p/p	0%	0%
PEG400:	0%	0,5% p/p	0%
Propilén glicol	0%	0%	0,5% p/p
1,1,1,2-tetrafluoroetano:	hasta 100%	hasta 100%	hasta 100%

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Las formulaciones en solución de los ejemplos 16, 17, 20 y 21 se cargaron en botes de aluminio (120 pulverizaciones/bote; aviso de 40 pulverizaciones) bajo presión y se ajustaron con una válvula de regulación (Valois DF60) que tiene una cámara de regulación de volumen 100 \mul. Estas formulaciones son adecuadas para liberar 25 \mug de salmeterol por pulverización.

Las formulaciones en solución de los ejemplos 18, 19 y 22-27 se cargaron en botes de aluminio (120 pulverizaciones/bote; aviso de 40 pulverizaciones) bajo presión y se ajustaron con una válvula de regulación (Valois DF60) que tiene una cámara de regulación de volumen 63 \mul. Estas formulaciones son adecuadas para liberar 25 \mug de salmeterol por pulverización.

Datos de la impactación en cascada de Andersen

Las formulaciones que se describen en los ejemplos 4 y 6 se perfilaron usando un impactador en cascada de Andersen, que usa un difusor de 0,22 mm (orificio) x 0,65 mm (longitud del propulsor) de Bespak (variante BK621). Las pruebas se llevaron a cabo en botes al "principio de su uso" (BoU) y el fármaco liberado de 10 pulverizaciones se recogió en el instrumento después de que se lanzaran como desperdicio 4 pulverizaciones de llenado. Los resultados se muestran en la Tabla 1 y la Figura 1. Se muestran también para la comparación de datos de un producto que consta de xinafoato de salmeterol particulado suspendido en HFA-134a (libre de excipiente) (25 \mug por
pulverización).

Se llevaron a cabo más pruebas similares como siguen:

en los ejemplos 19, 25, 26 y 27 resultados que se muestran en la Tabla 2 y la Figura 2;

en los ejemplos 17 y 21 resultados que se muestran en la Tabla 3 y la Figura 3;

en los ejemplos 9 y 12 resultados que se muestran en la Tabla 4 y la Figura 4; y

en los ejemplos 23 y 24 resultados que se muestran en la Tabla 5 y la Figura 5.

Breve descripción de las tablas

Tabla 1: Análisis de la impactación en cascada de los aerosoles en solución de xinafoato de salmeterol/HFA-134a que contienen el 37% de etanol con o sin el 1% de glicerol.

Tabla 2: Análisis de la impactación en cascada de los aerosoles en solución de base de salmeterol/HFA-134a que contienen el 10% de etanol con el 0,5% de varios componentes de baja volatilidad.

Tabla 3: Análisis de la impactación en cascada de los aerosoles en solución de base de salmeterol que contienen el 5% de etanol y el 0,5% de PEG200 en HFA-134a o HFA-227.

Tabla 4: Análisis de la impactación en cascada de los aerosoles en solución de xinafoato de R-salmeterol que contienen el 10% de etanol y el 0,5% de glicerol en HFA-134a o el 14% de etanol y el 1% de glicerol en HFA-
227.

Tabla 5: Análisis de la impactación en cascada de los aerosoles en solución de base de salmeterol/HFA-227 que contienen el 10% de etanol con el 0,5% de varios componentes de baja volatilidad.

Las tablas anteriores muestran los datos del análisis de la impactación en cascada en términos de cantidad de microgramos absolutos y porcentajes.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Análisis de la impactación en cascada de los aerosoles en solución de xinafoato de salmeterol/HFA-134a que contienen el 37% de etanol con o sin el 1% de glicerol.

Figura 2: Análisis de la impactación en cascada de los aerosoles en solución de base de salmeterol/HFA-134a que contienen el 10% de etanol con el 0,5% de varios componentes de baja volatilidad.

Figura 3: Análisis de la impactación en cascada de los aerosoles en solución de base de salmeterol que contienen el 5% de etanol y el 0,5% de PEG200 en HFA-134a o HFA-227.

Figura 4: Análisis de la impactación en cascada de los aerosoles en solución de xinafoato de R-salmeterol que contienen el 10% de etanol y el 0,5% de glicerol en HFA-134a o el 14% de etanol y el 1% de glicerol en HFA-
227.

Figura 5: Análisis de la impactación en cascada de los aerosoles en solución de base de salmeterol/HFA-227 que contienen el 10% de etanol con el 0,5% de varios componentes de baja volatilidad.

Las figuras anteriores muestran los datos del análisis de la impactación en cascada en términos de cantidad de microgramos absolutos y porcentajes.

Figura 6: Gráfico para mostrar la solubilidad de varias formas de salmeterol en una serie de disolventes diferentes.

Puede deducirse de las tablas y las figuras que un dato excepcionalmente bueno en términos de la fracción fina de partículas se obtiene del uso de base de salmeterol que usa etanol como agente solubilizante y HFA-134a o HFA227 como propelente con glicerol o polietilén glicol (PEG200, PEG400) como componente de baja volatilidad. El uso de PEG200 tiende a dar como resultado en particular un bajo depósito en la garganta.

En la memoria en su totalidad y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprenden", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderán para implicar la inclusión de un estado completo o etapa o grupo de completos pero no para la exclusión de cualquier otro completo o etapa o grupo de completos o etapas.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Análisis de la impactación en cascada de aerosoles en solución de xinafoato de Salmeterol/HFA-134a (25 \mug/pulverización) que contienen el 37% de etanol o el 37% de etanol y el 1% de glicerol (válvula Valois DF60 de 63 \mul m/c; difusor de 0,22 mm x 0,65 mm, excepto el producto de suspensión de HFA-134a ensayado con un difusor de 0,50 mm x 1,50 mm)

1

2

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Todos los medios, los totales y FPM se calcularon por Excel con
datos individuales redondeados\cr  *formulación en suspensión libre
de
excipiente\cr}

TABLA 2 Análisis de la impactación en cascada aerosoles en solución de base de salmeterol/HFA-134a que contienen el 10% de etanol con el 0,5% de varios componentes de baja volatilidad

3

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4

TABLA 3 Análisis de la impactación en cascada de aerosoles de solución base de salmeterol que contienen el 5% de etanol y el 0,5% de PEG200 en HFA o HFA-227

5

6

TABLA 4 Análisis de la impactación en cascada de aerosoles de solución de xinafoato de R-salmeterol que contienen el 10% de etanol y el 0,5% de glicerol en HFA-134a o el 14% de etanol y el 1% de glicerol en HFA-227

7

8

TABLA 5 Análisis de la impactación en cascada de aerosoles de solución de base de salmeterol/HFA-227 que contienen el 10% de etanol con el 0,5% de varios componentes de baja volatilidad

9

10

Claims

1. Una formulación farmacéutica en aerosol que comprende:

(i) el 0,025%-0,05% p/v de base de salmeterol;

(ii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos como propelente;

(iii) el 0,5-3% p/p de un componente de baja volatilidad seleccionado entre glicerol y polietilénglicol; y

(iv) el 3-12% p/p de etanol como agente solubilizante;

caracterizada porque el salmeterol está completamente disuelto en la formulación.

2. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 1 que comprende:

(i) el 0,025%-0,05% p/v de base de salmeterol;

(iii) el 0,5-1% p/p de un componente de baja volatilidad seleccionado entre glicerol y polietilénglicol; y

(iv) el 3-12% p/p de etanol como agente solubilizante;

3. Una formulación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la que el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano.

4. Una formulación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la que el propelente es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano.

5. Una formulación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la que la concentración de base de salmeterol es de 0,05% p/v, el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano y la concentración de etanol es el 4-10% p/p.

6. Una formulación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la que la concentración de base de salmeterol es de 0,04% p/v, el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano y la concentración de etanol es el 4-10% p/p.

7. Una formulación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la que la concentración de base de salmeterol es de 0,025% p/v, el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano y la concentración de etanol es el 3-10% p/p.

8. Una formulación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la que la concentración de base de salmeterol es de 0,05% p/v, el propelente es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y la concentración de etanol es el 4-10% p/p.

9. Una formulación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la que la concentración de base de salmeterol es de 0,04% p/v, el propelente es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y la concentración de etanol es el 4-10% p/p.

10. Una formulación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la que la concentración de base de salmeterol es de 0,025% p/v, el propelente es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y la concentración de etanol es el 3-10% p/p.

11. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la que el componente de baja volatilidad es PEG200.

12. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la que el componente de baja volatilidad es PEG400.

13. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la que el componente de baja volatilidad es glicerol.

14. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende además un compuesto capaz de prevenir la degradación química del salmeterol en la formulación.

15. Una formulación según la reivindicación 1 que contiene el 0,025% p/v de base de salmeterol, el 5% p/p de etanol y el 0,5% p/p de PEG200 completada hasta el 100% con 1,1,1,2-tetrafluoroetano.

16. Una formulación según la reivindicación 1 que contiene el 0,04% p/v de base de salmeterol, el 10% p/p de etanol y el 0,5% p/p de PEG200 completada hasta el 100% con 1,1,1,2-tetrafluoroetano.

17. Una formulación según la reivindicación 1 que contiene el 0,025% p/v de base de salmeterol, el 5% p/p de etanol y el 0,5% p/p de PEG200 completada hasta el 100% con 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano.

18. Una formulación según la reivindicación 1 que contiene el 0,04% p/v de base de salmeterol, el 10% p/p de etanol y el 0,5% p/p de PEG200 completada hasta el 100% con 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano.

19. Una formulación según la reivindicación 1 que contiene el 0,04% p/v de base de salmeterol, el 10% p/p de etanol y el 0,5% p/p de glicerol completada hasta el 100% con 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano.

20. Una formulación según la reivindicación 1 que contiene el 0,04% p/v de base de salmeterol, el 10% p/p de etanol y el 0,5% p/p de glicerol completada hasta el 100% con 1,1,1,2-tetrafluoroetano.

21. Una formulación según la reivindicación 1 que contiene el 0,04% p/v de base de salmeterol, el 10% p/p de etanol y el 0,5% p/p de PEG400 completada hasta el 100% con 1,1,1,2-tetrafluoroetano.

22. Un bote que comprende una válvula de regulación que contiene una formulación farmacéutica en aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.

23. Un inhalador de dosis reguladas que comprende un bote como en la reivindicación 22 dispuesto en un dispositivo de canalización adecuado.

24. Un inhalador de dosis reguladas según la reivindicación 23 en el que el dispositivo de canalización comprende una servoválvula que tiene un diámetro del orificio de salida de 0,25 mm o menor.

25. Uso de una formulación farmacéutica en aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos respiratorios.

26. Uso según la reivindicación 25 en el que el trastorno respiratorio es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.