ES2234699T3 - Forma polimorfica de atorvastatina calcio. - Google Patents

Forma polimorfica de atorvastatina calcio.

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ES2234699T3
ES2234699T3 ES00978744T ES00978744T ES2234699T3 ES 2234699 T3 ES2234699 T3 ES 2234699T3 ES 00978744 T ES00978744 T ES 00978744T ES 00978744 T ES00978744 T ES 00978744T ES 2234699 T3 ES2234699 T3 ES 2234699T3
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Ari Ayalon
Michal Levinger
Sofia Roytblat
Valerie Niddam
Revital Lifshitz
Judith Aronhime
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Abstract

Forma cristalina de atorvastatina calcio o hidrato de la misma, caracterizada por datos seleccionados de entre el grupo consistente en: un patrón de difracción de rayos X que presenta picos en 5, 3 ñ 0, 2 y en 8, 3 ñ 0, 2 grados dos theta y un pico ancho en 18-23 ñ 0, 2 grados dos theta y un espectro de RMN del 13C en estado sólido que presenta señales en 21, 9, 25, 9, 118, 9, 122, 5, 128, 7, 161, 0 y 167, 1 ppm.

Description

Forma polimórfica de atorvastatina calcio.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de la atorvastatina calcio, a procedimientos para su preparación así como a composiciones y dosificaciones farmacéuticas que la contienen.
Antecedentes de la invención
La atorvastatina es un miembro de la clase de fármacos denominada estatinas. Los fármacos estatinas en la actualidad son los fármacos terapéuticamente más efectivos para reducir la concentración de partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el flujo sanguíneo en pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular. Un nivel elevado de LDL en el flujo sanguíneo se ha asociado a la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo de sangre y pueden romper y promover la trombosis. Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (edición 9ª, 1996). Se ha demostrado que la reducción de los niveles plasmáticos de LDL reduce el riesgo de complicaciones clínicas en pacientes con enfermedad cardiovascular y en pacientes libres de enfermedad cardiovascular pero que presentan hipercolesterolemia. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
Se ha elucidado el mecanismo de acción de los fármacos estatinas en detalle. Interfieren con la síntesis del colesterol y de otros esteroles en el hígado al competir inhibiendo el enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa ("HMG-CoA reductasa"). La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de la HMG en mevalonato, que es la etapa que determina la tasa de la biosíntesis del colesterol y, por lo tanto, su inhibición lleva a una reducción en la concentración de colesterol en el hígado. La lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) es el vehículo biológico para transportar el colesterol y los triglicéridos desde el hígado hasta las células periféricas. El VLDL es catabolizado en las células periféricas, liberando ácidos grasos que pueden almacenarse en los adipocitos u oxidarse en los músculos. El VLDL es convertido en lipoproteína de densidad intermedia (IDL), que es eliminada por un receptor LDL o convertida a LDL. La reducción en la producción del colesterol conduce a un incremento en el número de receptores de LDL y a una correspondiente reducción en la producción de partículas de LDL mediante el metabolismo de IDL.
La atorvastatina es el nombre químico común del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico. El ácido libre es propenso a la lactonización. La estructura molecular de la lactona está representada por la fórmula (I).
1
Warner-Lambert Co comercializa la atorvastatina como sal trihidrato hemi-calcio bajo la denominación LIPITOR.
2
La atorvastatina se dio a conocer públicamente y reivindicó por primera vez en la patente US nº 4.681.893. La sal hemi-calcio representada en la fórmula (II) (en lo sucesivo denominada "atorvastatina calcio") se dio a conocer en la patente US nº 5.273.995. Dicha patente enseña que la sal cálcica se obtiene mediante cristalización a partir de una solución salina concentrada resultante de la transposición de la sal sódica con CaCl_{2} y purificada adicionalmente mediante recristalización a partir de una mezcla 5:3 de acetato de etilo y hexano. Ambas patentes US se incorporan a la presente memoria como referencia.
La presente invención incluye una nueva forma cristalina de atorvastatina calcio en estado hidrato y anhidrato. El polimorfismo es la propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares de asumir más de una forma cristalina o amorfa en el estado sólido. Una sola molécula, como la atorvastatina en la fórmula (I) o el complejo salino de fórmula (II), pueden dar lugar a una diversidad de sólidos que poseen propiedades físicas diferenciadas, tales como solubilidad, patrón de difracción de rayos X y espectro de RMN del ^{13}C en estado sólido. Las diferencias de las propiedades físicas de las formas del polimorfismo resultan de la orientación e interacciones intermoleculares de moléculas (complejos) adyacentes en el sólido en masa. De acuerdo con lo anterior, las formas polimórficas son sólidos diferenciados que comparten la misma fórmula molecular, que puede pensarse como análoga a una célula unitaria en metalurgia, aunque presenta propiedades físicas diferenciadas ventajosas y/o desventajosas en comparación con otras formas en la familia del polimorfismo. Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfismos farmacéuticos es la solubilidad en solución acuosa, en particular la solubilidad en los líquidos gástricos del paciente. Por ejemplo, en el caso de que la absorción a través del tracto gastrointestinal sea lenta, con frecuencia es deseable que un fármaco que es inestable en las condiciones en el estómago o intestino del paciente que se disuelva lentamente de manera que no se acumule en un ambiente perjudicial. Por otra parte, cuando la efectividad de un fármaco se correlacione con los niveles pico de un fármaco en el flujo sanguíneo, una propiedad compartida por los fármacos estatina, y con la condición de que el fármaco sea rápidamente absorbido por el sistema GI, entonces es probable que una forma de disolución más rápida muestre una efectividad incrementada en comparación con una cantidad comparable de una forma de disolución más lenta.
La patente US nº 5.969.156 da a conocer tres formas polimórficas de la atorvastatina denominadas formas I, II y IV por los inventores de tales formas. Aunque los inventores de la patente US nº 5.969.156 reivindican determinadas ventajas de procesamiento y terapéuticas de sus formas sobre la atorvastatina calcio amorfa, aunque todavía pueden descubrirse ventajas en otras formas no descubiertas hasta el momento de la atorvastatina calcio.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona la nueva forma V de la atorvastatina calcio en estado anhidrato e hidrato, que posee la ventaja de una solubilidad más elevada en agua que la atorvastatina forma I. La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para la preparación de la nueva forma V, así como las composiciones y dosificaciones farmacéuticas que contiene la nueva forma.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un difractograma de rayos X en polvos de la atorvastatina calcio forma V.
La figura 2 es un espectro de RMN del ^{13}C en estado sólido de la atorvastatina calcio forma V.
Descripción detallada de la invención
La nueva forma cristalina de la atorvastatina calcio forma V se distingue bien de las modificaciones cristalinas obtenidas llevado a cabo los procedimientos descritos en las patentes US nº 5.273.995 y nº 5.969.156 utilizando técnicas de difracción de rayos X en polvos y de resonancia magnética nuclear del ^{13}C en estado sólido.
El difractograma de rayos X en polvos de la forma V (figura 1) presenta dos picos medios en 5,3 \pm 0,2 y 8,3 \pm 0,2 grados dos theta y un pico grande en el intervalo de 18 a 23 grados dos theta con un máximo en aproximadamente 18,3 \pm 0,2 grados dos theta. Este patrón de rayos X se distingue bien del de las formas conocidas I, II, III y IV y también se distingue bien del patrón de rayos X de la atorvastatina calcio amorfa, que se caracteriza por dos curvas amplias en los intervalos de 8 a 14 grados dos theta y de 15 a 26 grados dos theta. El difractograma de rayos X en polvos en la figura 1 se obtuvo mediante métodos conocidos en la técnica utilizando un difractómetro Philips de rayos X para polvos con un monocromador curvado de grafito utilizando el goniómetro modelo 1050/70. Se utilizó la radiación del cobre de \lambda = 1,5418 \ring{A}. Intervalo de medición: 3 a 30 grados dos theta.
El espectro de RMN del ^{13}C en estado sólido de la forma V se caracteriza por los desplazamientos químicos siguientes:
\delta (ppm)
21,9
25,9
40,4
41,8
42,3
63-73 (dos picos amplios)
115,6
(Continuación)
\delta (ppm)
118,9
122,5
128,7 (fuerte)
135,1
161,0
167,1
176-186 (pico ancho)
Dicho espectro de RMN del ^{13}C en estado sólido (figura 2) se distingue bien del de los de las formas conocidas I, II, III y IV, y también se distingue del de la forma amorfa, la cual muestra un patrón diferente con desplazamientos significativamente diferentes de los de la forma V a 21,0 ppm, 26,4 ppm, un pico ancho en el intervalo 60 a 75 ppm con un máximo en 69,7 ppm y en 138,8 ppm. El espectro de la figura 2 se obtuvo en un espectrómetro digital RMN Bruker DMX-500 F a 126,76 MHz. El instrumento estaba dotado de un BL-4 cpm como cabeza de sonda y un ^{1}H de alta resolución/alto rendimiento (HPHP) para los sólidos. El ángulo mágico y eficiencia de desacoplamiento de protones se optimizaron antes de la adquisición. La muestra se centrifugó a una tasa de rotación de 5,0 kHz en rotores de circonio de 4 mm.
La atorvastatina calcio forma V puede contener hasta el 12% de agua, que corresponde a un valor estequiométrico de 9 moléculas de agua por cada molécula de atorvastatina calcio. De esta manera, la atorvastatina calcio forma V puede encontrarse en diversos estados de hidratación, con entre 0 y 9 moles de agua.
La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para la preparación de atorvastatina calcio forma V. El procedimiento comprende las etapas de disolución de una sal de atorvastatina en un disolvente para formar una solución de sal de atorvastatina, eliminando opcionalmente las impurezas de la solución de sal de atorvastatina, poniendo en contacto la solución de sal de atorvastatina con una sal de calcio y aislando la atorvastatina calcio en la nueva forma V.
La sal de atorvastatina de la presente invención incluye sales de metal alcalino, por ejemplo sales de litio, de sodio y de potasio; sales de metal alcalino-térreo, tales como las sales de magnesio; así como las sales de amonio y las sales de alquil, aril o alcaril amonio. Las sales de atorvastatina preferidas son las sales de metal alcalino; la más preferida es la sal sódica.
Cualquier disolvente capaz de disolver la sal de atorvastatina y de la que pueda aislarse la atorvastatina calcio forma V es un disolvente adecuada de la invención. La elección de disolvente dependerá, por lo tanto, de la selección de la sal de atorvastatina y de la sal de calcio. El disolvente debería seleccionarse de entre los disolventes en los que la sal de atorvastatina y la sal de calcio son por lo menos algo solubles. Algo soluble se refiere a no sustancialmente menos soluble de 0,02 g/ml a una temperatura comprendida entre 50ºC y 60ºC para la sal de atorvastatina y no sustancialmente menos soluble de 0,0002 M a una temperatura comprendida entre 10ºC y 15ºC para la sal de
calcio.
Los disolvente adecuados incluyen, pero sin limitación, los disolventes hidroxílicos, tales como el agua, los alcoholes y las mezclas de los mismos, incluyendo los disolventes hidroxílicos y las mezclas de disolventes hidroxílicos que se han hecho ácidas o básicas mediante la adición de un ácido o base mineral. Los disolventes preferidos son agua, metanol, etanol y las mezclas de los mismos.
La sal de calcio de la presente invención incluye las sales orgánicas e inorgánicas de calcio que son capaces de disociarse en Ca^{2+} y un componente aniónico al añadirlas a la solución de sal de atorvastatina. Entre las sales orgánicas que pueden utilizarse están los carboxilatos y sulfonatos. Entre los carboxilatos están los alquilos inferiores de carboxilatos, tales como acetato, propionato, butirato y tartrato y los aril carboxilatos, tales como benzoato y ftalato, así como los alquil superior de carboxilatos, tales como estearato, dodecanoato y similares. También incluidos están el ascorbato y succinato de calcio. Entre los sulfonatos que pueden utilizarse están los alquilos inferiores de sulfonato y los aril sulfonatos, tales como metanosulfonato de calcio, bencenosulfonato de calcio y p-toluenosulfonato de calcio. Las sales orgánicas de calcio preferidas son las sales de carboxilato inferior, siendo la sal orgánica de calcio más preferida el acetato de calcio.
Dependiendo de la solubilidad, las sales inorgánicas que pueden utilizarse incluyen las sales haluro, tales como CaCl_{2}, CaF_{2}, CaBr_{2} y CaI_{2}, así como el borato de calcio (B_{4}CaO_{7}), tetrafluorobotato de calcio (CaBF_{4}), carbonato de calcio (CaCO_{3}), fosfato de calcio monobásico (Ca(H_{2}PO_{4})_{2}), fosfato de calcio dibásico (CaHPO_{4}) y fosfato de calcio tribásico (Ca(PO_{4})_{2}), sulfato de calcio (CaSO_{4}) e hidróxido de calcio (Ca(OH)_{2}) e hidratos de los mismos.
Sea orgánica o inorgánica, la sal de calcio se añade preferiblemente en una cantidad que proporcione medio mol de Ca^{2+} por cada mol de atorvastatina en la solución de sal de atorvastatina. Por ejemplo, si la sal de atorvastatina es atorvastatina sodio (atorvastatina^{-}Na^{+}), entonces resultará apropiado aproximadamente medio mol de sal de calcio por mol de sal de atorvastatina. Si la sal de atorvastatina es atorvastatina magnesio ([atorvastatina^{-}]_{2}Mg^{2+}), entonces resultará apropiado aproximadamente un mol de sal de calcio por mol de sal de atorvastatina. De otro modo, podrían formarse sales mixtas que contienen atorvastatina.
La sal de calcio puede ponerse en contacto con la solución de sal de atorvastatina añadiendo la sal de calcio en forma sustancialmente pura, es decir como un sólido o, si es líquido, como un líquido puro, a la solución de sal de atorvastatina o, preferiblemente, formando en primer lugar una solución de sal de calcio y después poniendo en contacto la solución de sal de atorvastatina con la solución de sal de calcio. Es preferible poner en contacto la sal de calcio y la solución de sal de atorvastatina disolviendo en primer lugar la sal de calcio en un disolvente y después añadiendo la solución de sal de calcio a la solución de sal de atorvastatina de manera lenta. Los disolventes de sal de calcio adecuados son los disolventes anteriormente indicados como disolventes adecuados para la sal de atorvastatina, con la condición de que la sal de calcio sea por lo menos algo soluble en el disolvente particular.
En una realización particularmente preferida, en la que la sal de atorvastatina es una sal de metal alcalino de atorvastatina y el disolvente de la sal de atorvastatina es una mezcla 1:2 de metanol:agua, la sal de calcio preferida es el acetato de calcio y el disolvente preferido de la sal de calcio es el agua. Cuando el disolvente de la sal de calcio es agua, preferentemente se utiliza en una cantidad que proporcione una solución de aproximadamente 20 a 30 milimolar de la sal de calcio, más preferiblemente una solución de aproximadamente 25 milimolar.
Además, la sales de atorvastatina y de calcio preferentemente se combina a temperatura elevada y a las concentraciones que se han dado a conocer anteriormente y en los ejemplos, expuestos posteriormente, con el fin de que la cristalización de la forma V pueda inducirse mediante enfriamiento de la solución de calcio de atorvastatina formada de esta manera. La temperatura elevada preferentemente es superior a 40ºC e inferior a 80ºC, más preferentemente es superior a 50ºC e inferior a 70ºC y todavía más preferentemente es de aproximadamente 60ºC. Un experto en la materia apreciará que mediante el ajuste de la temperatura y la concentración puede optimizarse el rendimiento de atorvastatina calcio forma V. La cristalización de la atorvastatina calcio forma V también puede inducirse mediante la adición de un "cristal semilla" de atorvastatina calcio, preferiblemente forma V aunque pueden utilizarse otras
formas.
Tras la cristalización de los cristales de atorvastatina forma V, sea espontáneamente, con el enfriamiento, al introducir el cristal semilla o mediante otra inducción, los cristales pueden aislarse mediante filtración o mediante otros medios convencionales conocidos en la técnica. Los cristales aislados también pueden secarse mediante medios convencionales.
También se ha descubierto que la atorvastatina calcio puede cristalizarse en la forma V mediante la disolución de atorvastatina calcio en THF o en alcoholes, tales como metanol o etanol y posteriormente añadiendo agua como antidisolvente.
Un aspecto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica y forma de dosificación que contiene la nueva forma de la atorvastatina calcio.
Las composiciones de la invención incluyen polvos, granulados, agregados y otras composiciones sólidas que comprenden la nueva forma V de la atorvastatina calcio. Además, las composiciones sólidas de forma V que están contempladas por la presente invención pueden incluir adicionalmente diluyentes, tales como materiales derivados de la celulosa, tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microfina, sales de metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa y otras celulosas sustituidas y no sustituidas; almidón; almidón pregelatinizado; diluyentes inorgánicos, tales como carbonato cálcico y difosfato cálcico y otros diluyentes conocidos en la industria farmacéutica. Todavía otros diluyentes adecuados incluyen ceras, azúcares y alcoholes de azúcares, tales como manitol y sorbitol, polímeros y copolímeros de acrilato, así como pectina, dextrina y gelatina.
Los excipientes adicionales que se encuentran contemplados en la presente invención incluyen ligantes, tales como la goma hacia, almidón pregelatinizado, alginato sódico, glucosa y otros ligantes utilizados en la granulación húmeda y seca y en procedimientos de tableteo por compresión directa. Los excipientes que también pueden estar presentes en una composición sólida de atorvastatina calcio forma V incluyen adicionalmente desintegrantes, tales como almidón glicolato sódico, crospovidona, hidroxipropil celulosa de baja sustitución y otros. Además, los excipientes pueden incluir lubricantes de tableteo como el estearato de magnesio y de calcio y el estearil fumarato sódico; saborizantes; edulcorantes, conservantes; pigmentos y glidantes farmacéuticamente aceptables, tales como el dióxido de silicio.
Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), inhalante y oftálmica. Aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de la condición bajo tratamiento, la ruta más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formas de dosificación incluyen las formas de dosificación sólida, trociscos y pastillas, así como suspensiones líquidas y elixires. Aunque la descripción no pretende ser limitativa, la invención tampoco se pretende que se refiera a soluciones verdaderas de atorvastatina calcio, en las que las propiedades que distinguen las formas sólidas de la atorvastatina calcio se pierden. Sin embargo, la utilización de las nuevas formas para preparar tales soluciones (por ejemplo para preparar, además de atorvastatina, un solvato de dicha solución en una proporción determinada con un solvato) se considera que se encuentra dentro de lo contemplado por la invención.
Las dosis en cápsula, evidentemente contendrán la composición sólida dentro de una cápsula que puede estar realizada en gelatina o en otro material de encapsulación convencional. Las tabletas y polvos pueden recubrirse. Las tabletas y polvos pueden recubrirse con un recubrimiento entérico. Las formas de polvos con un recubrimiento entérico pueden presentar recubrimientos que comprenden acetato de celulosa ácido ftálico, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, ftalato de alcohol polivinílico, carboximetiletilcelulosa, un copolímero de estireno y ácido maleico, un copolímero de ácido metacrílico y metil metacrilato y materiales similares, y si se desea, pueden utilizarse con plastificadores adecuados y/o agentes de extensión. Una tableta recubierta puede presentar un recubrimiento sobre la superficie de la tableta o puede ser una tableta que comprenda unos polvos o gránulos con un recubrimiento entérico.
Las dosificaciones unitarias preferidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención típicamente contienen entre 0,5 y 100 mg de la nueva atorvastatina calcio forma V ó de mezclas de la misma con otras formas de atorvastatina calcio. Más habitualmente, el peso combinado de las formas de atorvastatina calcio de una dosificación unitaria se encuentra comprendido entre 2,5 mg y 80 mg.
Habiendo descrito de esta manera los diversos aspectos de la presente invención, los ejemplos siguientes se proporcionan con el fin de ilustrar realizaciones específicas de la presente invención. No se pretende que sean limitativos en modo alguno.
Ejemplos Ejemplo 1
La sal sódica de atorvastatina (52,2 g) se disolvió en metanol (510 ml) y después se diluyó con agua (1 l). La solución resultante se transfirió a un embudo de separación que contenía 1:1 acetato de etilo/hexano (1 l). Las fases se mezclaron burbujeando gas nitrógeno a través del embudo de separación. Tras cesar el flujo de nitrógeno, las fases se separaron y se retiró la fase orgánica superior. La fase acuosa inferior se lavó con acetato de etilo/hexano 1:1 (1 l) y después se transfirió a un matraz de fondo redondo. Se añadió carbono activo (10,2 g). El matraz se calentó hasta 50ºC y la solución se sometió a agitación durante dos horas. A continuación, el carbono activado se eliminó por filtración a través de celite, enjuagando el carbono y el celite con metanol (1.540 ml) y el enjuagado y filtrado se combinaron en una sola solución de atorvastatina sal sódica.
La cantidad de atorvastatina obtenida mediante purificación se determinó mediante análisis calibrado de HPLC de la solución purificada de atorvastatina sal sódica. Basándose en dicho análisis, se disolvió en agua (1,9 l) una cantidad de acetato de calcio (8,38 g, 0,5 equivalentes) y se calentó hasta 60ºC. La solución de atorvastatina sal sódica se calentó hasta 63ºC y las soluciones se combinaron mediante la adición lenta de la solución de acetato de calcio a la solución de atorvastatina sal sódica. Tras completar la adición, la mezcla se enfrió. La cristalización de la forma V se inició a una temperatura de 43ºC y se continuó con el enfriamiento hasta que la temperatura del matraz alcanzó los 13ºC.
Los cristales se aislaron mediante filtración lenta en el vacío y después se secaron sobre sílice anhidro durante 5 días, rindiendo atorvastatina sal sódica forma V.
Ejemplo 2
Se disolvió atorvastatina calcio (10 g) en metanol (400 ml) a temperatura ambiente. Se añadió lentamente agua (300 ml) a la solución metanólica bajo agitación y la solución resultante se calentó hasta 60ºC. A continuación, la solución se enfrió a entre 10ºC y 15ºC dentro de las 3 horas. La precipitación se inició a aproximadamente 40ºC. La mezcla espesa seguidamente se secó a 50ºC bajo presión reducida durante 48 horas, rindiendo atorvastatina calcio forma V.
Ejemplo 3
Se disolvió atorvastatina calcio (5 g) en metanol (100 ml) a temperatura ambiente. A esta solución metanólica se añadió agua (100 ml), agitando simultáneamente. La precipitación se dio instantáneamente y tras enfriar la mezcla hasta 15ºC, el precipitado se filtró y se secó a 50ºC bajo presión reducida durante 48 horas, rindiendo atorvastatina calcio forma V.
Ejemplo 4
Se disolvió atorvastatina calcio (5 g) en metanol (200 ml). La solución metanólica se introdujo en un reactor bajo agitación que contenía agua (150 ml) a 45ºC. La mezcla obtenida se enfrió hasta 10ºC, se filtró y se secó a 50ºC bajo presión reducida durante 48 horas, rindiendo atorvastatina calcio forma V.
Ejemplo 5
Se disolvió atorvastatina calcio (1 g) en etanol (15 ml) tras calentar. A esta solución etanólica se añadió agua
(10 ml), agitando simultáneamente. La precipitación se dio instantáneamente. El precipitado similar a un gel se filtró sin vacío y se secó a 50ºC bajo presión reducida durante 24 horas, rindiendo atorvastatina calcio forma V.
Ejemplo 6
Se disolvió atorvastatina calcio (1 g) en THF (25 ml) a temperatura ambiente. A esta solución se añadió agua
(60 ml), agitando simultáneamente. La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 18 horas a temperatura ambiente y el precipitado (gel) se filtró sin vacío y se secó a 50ºC bajo presión reducida durante 24 horas, rindiendo atorvastatina calcio forma V.
La invención se ha descrito con referencia a las realizaciones preferidas. Los expertos en la materia apreciarán, a partir de la descripción anterior, que pueden realizarse modificaciones en la invención sin apartarse por ello del alcance y espíritu de la invención tal como se ha descrito anteriormente y se reivindica a continuación.

Claims (14)

1. Forma cristalina de atorvastatina calcio o hidrato de la misma, caracterizada por datos seleccionados de entre el grupo consistente en:
un patrón de difracción de rayos X que presenta picos en 5,3 \pm 0,2 y en 8,3 \pm 0,2 grados dos theta y un pico ancho en 18-23 \pm 0,2 grados dos theta y
un espectro de RMN del ^{13}C en estado sólido que presenta señales en 21,9, 25,9, 118,9, 122,5, 128,7, 161,0 y 167,1 ppm.
2. Forma cristalina de la atorvastatina calcio o hidrato de la misma según la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que presenta picos en 5,3 \pm 0,2 y en 8,3 \pm 0,2 grados dos theta y un pico ancho en 18-23 \pm 0,2 grados dos theta.
3. Forma cristalina de la atorvastatina calcio o hidrato de la misma según la reivindicación 1, caracterizada por un espectro de RMN del ^{13}C en estado sólido que presenta señales en 21,9, 25,9, 118,9, 122,5, 128,7, 161,0 y 167,1 ppm.
4. Forma cristalina de la atorvastatina calcio o hidrato de la misma según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene hasta 9 moles de agua aproximadamente por mol de atorvastatina calcio.
5. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina de la atorvastatina calcio o hidrato de la misma según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas siguientes:
a)
disolver un metal, sal amonio o alquil-amonio de la atorvastatina en un disolvente con el fin de formar una solución de sal de atorvastatina;
b)
poner en contacto la solución de sal de atorvastatina con una sal de calcio; y
c)
aislar la atorvastatina calcio o hidrato de la misma.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la sal de atorvastatina es una sal metálica de atorvastatina.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la sal metálica de atorvastatina es una sal sódica de atorvastatina.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que la sal de calcio es acetato de calcio.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que la sal de calcio se disuelve en un disolvente y la solución de sal de atorvastatina se pone en contacto con la sal de calcio añadiendo la solución de sal de calcio a la solución de sal de atorvastatina.
10. Procedimiento para la preparación de atorvastatina calcio o hidrato de la misma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las etapas siguientes:
a)
disolver la atorvastatina calcio en un disolvente seleccionado de entre el grupo consistente en tetrahidrofurano y disolventes hidroxílicos con el fin de formar una solución de sal de calcio de atorvastatina;
b)
añadir agua a la solución de sal de calcio de atorvastatina; y
c)
aislar la atorvastatina calcio forma V o hidratos de la misma.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente es metanol.
12. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente es etanol.
13. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente es tetrahidrofurano.
14. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica de atorvastatina calcio o hidratos de la misma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
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