ES2234919T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen acido clavulanico. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que contienen acido clavulanico.Info
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Abstract
Acido clavulánico o una sal del mismo en forma de partículas cuyo valor medial es de 8 m a 35 m.
Description
Composiciones farmacéuticas que contienen ácido
clavulánico.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas, tales como composiciones farmacéuticas de ácido
clavulánico en combinación con amoxicilina.
AUGMENTIN®, véase, por ejemplo, Merck Index 12ª
Edición, Punto 2402, es una forma comercial de composiciones
farmacéuticas del inhibidor de \beta-lactamasa
ácido clavulánico (en forma de la sal potásica) en combinación con
el antibiótico amoxicilina de amplio espectro (en forma del
trihidrato). Cuando se administra por vía oral, el ingrediente
activo amoxicilina y el inhibidor de
\beta-lactamasa de dichas composiciones deberán
quedar disponibles en forma disuelta en el sitio de resorción en
cantidades y concentraciones razonables.
De acuerdo con los métodos convencionales para la
preparación de ácido clavulánico, el ácido clavulánico y sus sales
se pueden obtener, por ejemplo, en forma de agujas, cristales de
configuración cilíndrica o rosetas; en un tamaño de grano y con un
distribución del tamaño de grano tales que el 80% de las
partículas, por ejemplo partículas cristalinas, tienen un tamaño de
grano de 40 \mum o mayor, por ejemplo de hasta 250 \mum y más,
y el valor medial de las partículas es de 70 \mum y más, por
ejemplo de hasta 110 \mum y más. El tamaño de grano y la
distribución del tamaño de grano se pueden determinar por métodos
conocidos, por ejemplo, mediante análisis configuracional o mediante
métodos de difracción láser. El valor medial es un valor central
que se puede emplear en lugar de un valor promedio. En el caso de
tamaño de grano, el valor medial significa que el tamaño de grano
real del 50% de las partículas es más grande y del 50% de las
partículas es más pequeño que el valor medial. El valor medial se
puede determinar por un método convencional, por ejemplo, mediante
cálculo numérico basado en la distribución del tamaño de
grano
real.
real.
La entidad solicitante ha comprobado de manera
sorprendente que el ácido clavulánico se puede resorber
particularmente bien a partir del tracto gastrointestinal después
de la administración oral en el caso de que el valor medial y/o el
tamaño de grano de las partículas de ácido clavulánico, sean de un
determinado tamaño.
En un aspecto, la presente invención proporciona
ácido clavulánico, por ejemplo, en forma de la sal potásica, en
donde
- el valor medial de las partículas está
comprendido entre 8 \mum, preferentemente 10 \mum, y 35 \mum,
preferentemente 30 \mum, y/o en donde
- el 80% de las partículas del ácido clavulánico
tienen un tamaño de grano de 1 \mum a 70 \mum, tal como de 2
\mum a 70 \mum.
El valor medial es con preferencia de 10 \mum a
30 \mum más preferentemente de 12 \mum a 30 \mum. Con
preferencia, el 80% de las partículas del ácido clavulánico tienen
un tamaño de grano de 2 \mum a 70 \mum. El ácido clavulánico
incluye ácido clavulánico en forma libre y ácido clavulánico en
forma de una sal, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable,
tal como un sal de metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente
una sal potásica. El ácido clavulánico según la presente invención
se encuentra en forma de partículas sólidas, por ejemplo, en forma
de polvo o en forma cristalina. Igualmente, se ha comprobado de
manera sorprendente que las partículas de ácido clavulánico según
la presente invención mantienen sus características de resorción
favorables en el caso de que se administren en forma de
composiciones farmacéuticas, por ejemplo, composiciones de
AUGMENTIN®.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que contiene ácido
clavulánico, en donde
- el valor medial de las partículas de ácido
clavulánico es de 8 \mum, preferentemente 10 \mum, a 35 \mum,
con preferencia a 30 \mum, y/o en donde
- el 80% de las partículas del ácido clavulánico,
por ejemplo partículas cristalinas o partículas de polvo, del ácido
clavulánico, tienen un tamaño de grano de 1 \mum a 70 \mum, tal
como de 2 \mum a 70 \mum.
Una composición farmacéutica incluye
composiciones farmacéuticas orales, tales como comprimidos,
comprimidos revestidos con película, comprimidos mascables, polvos
para suspensiones orales y comprimidos dispersables.
El ácido clavulánico según la presente invención
se puede obtener, por ejemplo, como sigue: el ácido clavulánico,
preferentemente en forma de la sal potásica, se puede aislar, por
ejemplo cristalizado, en un disolvente, preferentemente
n-butanol y/o isobutanol, y los cristales obtenidos
por ejemplo, todavía húmedos con disolvente, se tratan en un
secador/mezclador combinado hasta que el valor medial de las
partículas es de 8 \mum a 35 \mum, y/o el 80% de las partículas
de ácido clavulánico tienen una tamaño de grano de 1 \mum a 70
\mum.
De manera sorprendente, la entidad solicitante ha
comprobado que si se emplea n-butanol y/o
isobutanol como disolvente en la preparación de ácido clavulánico
(sal potásica), las partículas de ácido clavulánico se pueden
producir en un tamaño que resulta particularmente útil para la
obtención de ácido clavulánico de la presente invención, siguiendo
el tratamiento en un secador/mezclador combinado, en comparación
con disolventes distintos del n-butanol y/o
isobutanol.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de ácido
clavulánico, en donde el valor medial de las partículas está
comprendido entre 8 \mum y 35 \mum, y/o en donde el 80% de las
partículas de ácido clavulánico tienen un tamaño de grano de 1
\mum a 70 \mum, que comprende las etapas de:
a) aislar ácido clavulánico, por ejemplo en forma
de una sal potásica, a partir de un disolvente orgánico, por
ejemplo, n-butanol y/o isobutanol, y
b) tratar las partículas obtenidas en la etapa
(a) en un secador/mezclador combinado hasta que el valor medial de
las partículas está comprendido entre 8 \mum y 35 \mum, y/o
hasta que el 80% de las partículas de ácido clavulánico tienen un
tamaño de grano de 1 \mum a 70 \mum.
El aislamiento de ácido clavulánico en forma de
una sal farmacéuticamente aceptable a partir de
n-butanol y/o isobutanol es ya conocido y se
describe, por ejemplo, en WO 97/18216. El contenido de WO 97/18216
y el contenido de la bibliografía allí citada se incorporan en la
presente invención sólo con fines de referencia y como parte de la
misma. En WO 97/18216 se describe un procedimiento según el cual el
ácido clavulánico, en n-butanol y/o isobutanol como
disolvente, se convierte a una sal farmacéuticamente aceptable de
ácido clavulánico, por ejemplo, una sal de metal alcalino o
alcalinotérreo, preferentemente una sal potásica. Como material de
partida, el ácido clavulánico se puede emplear como tal o en forma
de una sal, por ejemplo, una sal de litio o una sal de amina,
preferentemente una sal de amina. Sales de aminas adecuadas
incluyen sales de ácido clavulánico con una amina, como se describe
en WO 97/18216, por ejemplo, terc-butilamina,
terc-octilamina
(2-amino-2,4,4-trimetilpentano),
N,N'-diisopropiletilendiamina,
N,N,N',N'-tetrametil-diaminoetano y
1,3-bis(dimetilamino)-2-propanol,
preferentemente terc-octilamina o
terc-butilamina.
El ácido clavulánico en forma de una sal con una
amina se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con uno de los
métodos descritos en WO 97/18216, incluyendo la bibliografía allí
citada, preferentemente como sigue:
a) fermentación de un microorganismo adecuado,
por ejemplo, un microorganismo capaz de producir ácido clavulánico
durante la fermentación, para obtener un caldo de fermentación
acuoso impuro que contiene ácido clavulánico;
b) recogida opcional de una parte del caldo de
fermentación obtenido en la etapa a),
c) pre-purificación opcional del
caldo de fermentación de la etapa a) o b), por ejemplo mediante
- -
- separación de al menos parte de los sólidos del caldo de fermentación y/o
- -
- extracción de caldo de fermentación acuoso impuro o pre-purificado que contiene ácido clavulánico, con un disolvente orgánico capaz de formar dos fases cuando entra en contacto con agua;
para obtener un caldo de
fermentación acuoso pre-purificado o una solución
acuosa pre-purificada que contiene ácido
clavulánico;
d) concentración opcional del caldo de
fermentación impuro o pre-purificado o de la
solución acuosa impura o pre-purificada de la etapa
a), b) o c);
e) acidificación del caldo de fermentación de la
etapa a), b), c) o d) para obtener un caldo o solución de
fermentación acuoso acidificado, impuro o
pre-purificado, opcionalmente concentrado, que
contiene ácido clavulánico;
f) extracción del caldo o solución de
fermentación acidificado de la etapa e) con un disolvente orgánico
en donde el ácido clavulánico es soluble bajo las condiciones de
extracción y que es capaz de formar dos fases cuando entra en
contacto con agua, para obtener una solución de ácido clavulánico en
el disolvente orgánico;
g) tratamiento de la solución obtenida en la
etapa f) con una amina, preferentemente
terc-butilamina, terc-octilamina,
N,N'-diisopropiletilendiamina,
N,N,N',N'-tetrametil-diaminoetano o
1,3-bis(dimetilamino)-2-propanol,
más preferentemente terc-octilamina o
terc-butilamina, para obtener ácido clavulánico en
forma de una sal con una amina y/o en forma de un solvato, tal como
acetona disolvente; y aislamiento opcional de la sal obtenida; y
h) conversión de la sal de la etapa g) a una sal
farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico, por ejemplo una
sal potásica.
La conversión según la etapa h) se puede efectuar
como resulte más adecuado, por ejemplo, como sigue: el ácido
clavulánico en forma de una sal con una amina se disuelve en
n-butanol y/o isobutanol. Es preferible utilizar
bien el n-butanol o bien el isobutanol, por
ejemplo, en una cantidad que sea suficiente para disolver el ácido
clavulánico. En la solución puede estar presente agua, por ejemplo
en una cantidad de 0,5 a 10%, por ejemplo 1 a 5%, tal como 1 a 4%,
por ejemplo 1,5 a 3%. La solución obtenida se trata opcionalmente
con carbón activo y se pone en contacto con una fuente de cationes
que sea capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable con
ácido clavulánico. Fuentes de cationes de este tipo se describen en
WO 97/18216, por ejemplo en la bibliografía allí citada, e
incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinotérreos o alcalinos
de un ácido carboxílico (C_{2-8}), por ejemplo,
ácido 2-etilhexanoico, por ejemplo la sal potásica
del mismo, así como acetatos, por ejemplo acetato potásico. Si se
emplea un acetato como fuente de cationes, se puede añadir además
ácido acético a la mezcla de reacción. El contacto de la fuente de
cationes con la solución de una sal amínica de ácido clavulánico
puede tener lugar según cualquiera de los métodos descritos en WO
97/18216, por ejemplo en la bibliografía allí citada, y
preferentemente se efectúa como sigue: Se añade por ejemplo en
porciones, una solución de la fuente de cationes en un disolvente,
con preferencia en n-butanol y/o isobutanol, a una
solución de una sal amínica de ácido clavulánico. Por mol de ácido
clavulánico (sal) se emplea al menos un equivalente de la fuente de
cationes, con preferencia 1,0, tal como alrededor de 1,1, a
preferentemente 3,0, tal como alrededor de 2,0 equivalentes. El
ácido clavulánico en forma de una sal farmacéuticamente aceptable
puede precipitar en la mezcla de reacción. Por ejemplo, con el fin
de completar la precipitación, se puede añadir a la mezcla otro
disolvente en el cual la sal farmacéuticamente aceptable es
pobremente soluble, y/o la mezcla obtenida se puede enfriar, por
ejemplo a temperaturas que van desde por debajo de 0ºC a 10ºC
aproximadamente, tal como de alrededor de 0ºC a 5ºC. La sal
farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico se aísla, por
ejemplo por filtración, centrifugado, y se obtiene en forma sólida,
por ejemplo, en forma cristalina, bien libre de rosetas o bien en
forma de rosetas.
La sal farmacéuticamente aceptable de ácido
clavulánico, por ejemplo mientras está mojada con disolvente, se
seca en un secador que está combinado con un mezclador, en donde el
esfuerzo cortante del mezclador se ajusta de manera que se obtiene
ácido clavulánico en donde el valor medial de las partículas es de 8
\mum a 35 \mum y/o el 80% de las partículas, por ejemplo
partículas cristalinas o de polvo, del ácido clavulánico tienen un
tamaño de grano de 1 \mum a 70 \mum. Los secadores combinados
con un mezclador pueden encontrarse en el comercio. El esfuerzo
cortante del mezclador y de este modo el tamaño de partícula del
ácido clavulánico se pueden regular conectando el mezclador en un
período más corto o más largo durante el secado. Mediante pruebas
preliminares se pueden determinar los períodos de tiempo más
adecuados durante los cuales el mezclador deberá ser conectado y
desconectado.
Se puede obtener así ácido clavulánico según la
presente invención, en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable, en donde el valor medial de las partículas es de 8
\mum a 35 \mum y/o en donde el 80% de las partículas, por
ejemplo partículas cristalinas o de polvo, del ácido clavulánico
tienen un tamaño de grano de 1 \mum a 70 \mum.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de ácido
clavulánico en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, tal
como una sal potásica, en donde el valor medial de las partículas
es de 8 \mum a 35 \mum y/o en donde el 80% de las partículas de
ácido clavulánico tienen un tamaño de grano de 1 \mum a 70
\mum, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
a) convertir un sal amínica de ácido clavulánico
a una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico, por
ejemplo, en donde
- -
- dicha sal amínica se obtiene por tratamiento de una solución de ácido clavulánico en un disolvente orgánico con una amina, por ejemplo, en donde
- -
- dicha solución de ácido clavulánico en un disolvente orgánico se obtiene mediante extracción de un caldo o solución de fermentación acidificado, acuoso, impuro o pre-purificado que contiene ácido clavulánico, con un disolvente orgánico en el cual el ácido clavulánico es soluble bajo las condiciones de extracción y que es capaz de formar dos fases cuando entra en contacto con agua, por ejemplo, en donde
- -
- dicho caldo o solución de fermentación acidificado, impuro o pre-purificado que contiene ácido clavulánico se obtiene por acidificación de un caldo o solución de fermentación acuoso, impuro o pre-purificado, opcionalmente pre-concentrado, que contiene ácido clavulánico, por ejemplo, en donde
- -
- dicho caldo o solución de fermentación acuoso, impuro o pre-purificado, opcionalmente pre-concentrado, que contiene ácido clavulánico, se obtiene concentrando opcionalmente un caldo o solución de fermentación acuoso, impuro o pre-purificado, que contiene ácido clavulánico, por ejemplo, en donde
- -
- dicho caldo o solución de fermentación acuoso pre-purificado que contiene ácido clavulánico se obtiene separando al menos parte de los sólidos de un caldo de fermentación que contiene ácido clavulánico, y/o por extracción de un caldo de fermentación acuoso impuro o pre-purificado que contiene ácido clavulánico, con un disolvente orgánico capaz de formar dos fases cuando entra en contacto con agua, por ejemplo, en donde
- -
- dicho caldo de fermentación acuoso impuro que contiene ácido clavulánico se obtiene por fermentación de un microorganismo adecuado; y
b) tratar la sal farmacéuticamente aceptable de
ácido clavulánico obtenida en a), por ejemplo, en una forma que
está mojada con disolvente, en un secador y mezclador combinados
hasta que el valor medial de las partículas es de 8 \mum a 35
\mum y/o en donde el 80% de las partículas tienen un tamaño de
grano de 1 \mum a 70 \mum, en donde el esfuerzo cortante del
mezclador se emplea para ajustar el valor medial y/o tamaño de
grano adecuado, por ejemplo conectando y desconectando el mezclador
de manera adecuada durante el secado.
También se puede obtener una solución acuosa de
ácido clavulánico, por ejemplo, disolviendo ácido clavulánico en un
sistema disolvente acuoso.
En los siguientes ejemplos, todas las
temperaturas son en grados centígrados y están sin corregir.
Se emplean las siguientes abreviaturas:
CS-K: ácido clavulánico en forma
de una sal potásica.
Se obtiene CS-K de acuerdo con el
método de los ejemplos 1 a 9 de WO 97/18216 y se aísla de la mezcla
de reacción. Se obtienen partículas cristalinas que tiene un valor
medial mayor de 35 \mum y en donde menos del 80% de las partículas
tienen un tamaño de grano comprendido entre 1 \mum y 70 \mum.
El CS-K así obtenido se trata, mientras está mojado
con disolvente, de acuerdo con cualquiera de los siguientes
ejemplos:
El CS-K obtenido según el Ejemplo
A, en donde el valor medial de las partículas es de 103 \mum y en
donde el 80% de las partículas tienen un tamaño de grano de 40
\mum a 250 \mum (referido de aquí en adelante como
"CS-B"), en una forma que está mojada con
disolvente, se trata en un secador en donde las partículas pueden
ser mezcladas y secadas de manera simultánea. El mezclador se
conecta y desconecta durante el secado, de manera que se obtienen
partículas de CS-K en donde el valor medial es de
25 \mum y en donde el 80% de las partículas tienen un tamaño de
grano de 5 \mum a 60 \mum (referido de aquí en adelante como
"CS-A"). Mediante un prueba preliminar se
determina el número de veces de conexión y desconexión del
mezclador y el tiempo de mezcla para obtener
CS-A.
El CS-K obtenido según el Ejemplo
A, en donde el valor medial de las partículas es de 87 \mum y en
donde el 80% de las partículas tienen un tamaño de grano de 50
\mum a 200 \mum (referido de aquí en adelante como
"CS-D") se trata en la forma descrita en el
Ejemplo 1 pero empleando diferentes tiempos de mezcla y
conmutaciones de mezcla. Se obtienen partículas de
CS-K en donde el valor medial de las partículas es
de 80 \mum y en donde el 80% de las partículas tienen un tamaño
de grano de 2 \mum a 50 \mum (referido de aquí en adelante como
"CS-C").
Amoxicilina en forma de un trihidrato y almidón
reticulado se mezclan, se granulan con agua, se secan y se
compensan. El granulado obtenido se mezcla con CS-A
o CS-B, celulosa, talco y estearato de magnesio, y
la mezcla obtenida se prensa para formar comprimidos. Se obtienen
comprimidos "A" o "B" que contienen, por comprimido, 1,0
g de amoxicilina en forma de un trihidrato (correspondiente a 0,875
g de amoxicilina), almidón reticulado, celulosa, talco y estearato
de magnesio y
- en el comprimido "A" 0,149 g de
"CS-A" (correspondiente a 0,125 g de ácido
clavulánico) y
- en el comprimido "B" 0,149 g de
"CS-B" (correspondiente a 0,125 g de ácido
clavulánico).
Los comprimidos "A" y "B" se revisten
con una composición de película. Se obtienen comprimidos revestidos
con película "A" o comprimidos revestidos con película
"B" que comprenden los comprimidos "A" o "B" y que
están revestidos, por cada comprimido, con un revestimiento de
película que comprende componentes formadores de película,
pigmentos, plastificantes.
Se mezclan amoxicilina en forma de un trihidrato,
alcoholes de azúcares y colorante, se granula la mezcla obtenida
con agua, se seca y se compensa. El granulo obtenido se mezcla con
CS-C o CS-D, edulcorantes,
aromatizantes, almidón reticulado, talco y estearato de magnesio, y
la mezcla obtenida se prensa para formar comprimidos. Se obtienen
comprimidos mascables "C" o "D" que contienen, por
comprimido, 0,466 g de amoxicilina en forma de un trihidrato
(correspondiente a 0,4 g de amoxicilina), alcoholes de azúcares,
edulcorantes, sustancias aromatizantes, almidón reticulado, talco y
estearato de magnesio y
- en el comprimido mascable "C" 0,068 g de
"CS-C" (corresponde a 0,057 g de ácido
clavulánico) y
- en el comprimido mascable "D" 0,068 g de
"CS-D" (corresponde a 0,057 g de ácido
clavulánico).
Se mezclan amoxicilina en forma de un trihidrato,
CS-C o CS-D, ácidos carboxílicos,
edulcorantes, aromatizantes, espesantes, alcoholes de azúcares y
dióxido de silicio. Se obtienen así polvos para suspensiones orales
"C" o "D". Se introducen porciones de 23 g de los polvos
obtenidos para suspensiones orales "C" o "D" en frascos
de vidrio (recipientes multi-dosis). Antes de la
administración, se añaden 84 ml de agua al frasco. Se obtienen 100
ml de una suspensión oral "C" o "D", lista para usar, que
representa 20 dosis cada una de 5 ml. Cada dosis contiene 0,466 g
de amoxicilina en forma de un trihidrato (correspondiente a 0,4 g
de amoxicilina), ácidos carboxílicos, edulcorantes, aromatizantes,
espesantes, alcoholes de azúcares y dióxido de silicio y
- en la suspensión oral "C" 0,068 g de
"CS-C" (corresponde a 0,057 g de ácido
clavulánico) y
- en la suspensión oral "D" 0,068 g de
"CS-D" (corresponde a 0,057 g de ácido
clavulánico).
A 24 voluntarios sanos (personas implicadas en el
ensayo) se administran:
- un comprimido revestido con película "A" o
un comprimido revestido con película "B"
- un comprimido mascable "C" o un comprimido
mascable "D"
- una suspensión oral "C" o suspensión oral
"D".
La biodisponibilidad de ácido clavulánico en las
formas medicinales administradas se determina de acuerdo con las
normas de la European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products (EMEA), Human Medicines Evaluation Unit, Draft of the
Committee for proprietary Medicinal Products (CPMP) con el título
"Note for guidance on the investigation of bioavailability and
bioequivalence" of 17-Dec-1998
(CEPMP/EWP/QWP/1401/98), en cumplimiento con las Normas y
Regulaciones EU e ICH relevantes.
C_{max} es la concentración máxima en
plasma
AUC es el área por debajo de la curva de
concentración en plasma, extrapolada a t=infinito.
Para cada respectiva composición farmacéutica
utilizada se obtienen los valores AUC (\mug x h/ml) y
C_{max}(\mug/ml) indicados en la siguiente Tabla 1:
A partir de la Tabla 1, resulta evidente de
manera inmediata que la biodisponibilidad de ácido clavulánico en
comprimidos revestidos con película "A", comprimidos mascables
"C" y suspensiones orales "C", que contienen partículas
de CS-K que tienen un valor medial de 25 \mum, 80%
del tamaño de grano de 5 \mum a 70 \mum, o bien un valor medial
de 18 \mum, 80% del tamaño de grano de 2 \mum a 50 \mum
respectivamente, se mejora, al menos en un 10%, en comparación con
los comprimidos revestidos con película "B", comprimidos
mascables "D" y suspensiones orales "D", que contienen
partículas de CS-K que tienen un valor medial de
103 \mum y 80% del tamaño de grano de 40 \mum a 250 \mum, o
bien un valor medial de 87 \mum y 80% del tamaño de grano de 50
\mum a 200 \mum, respectivamente.
Claims (9)
1. Acido clavulánico o una sal del mismo en forma
de partículas cuyo valor medial es de 8 \mum a 35 \mum.
2. Acido clavulánico o una sal del mismo en forma
de partículas según la reivindicación 1, en donde el 80% de las
partículas tienen un tamaño de grano de 1\mum a 70 \mum.
3. Acido clavulánico o una sal del mismo en forma
de partículas, en donde
- el 80% tienen un tamaño de grano de 1\mum a
70 \mum y
- el valor medial está comprendido entre 10
\mum a 30 \mum.
4. Acido clavulánico en forma de partículas según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el ácido
clavulánico se encuentra en forma de una sal potásica.
5. Una composición farmacéutica que comprende
ácido clavulánico o una sal del mismo en forma de partículas como
las definidas en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
6. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 5, consistente en un comprimido, un comprimido
revestido con película, un comprimido mascable, un polvo para
suspensión oral o un comprimido dispersable.
7. Procedimiento para la producción de ácido
clavulánico en forma de partículas como las definidas en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las etapas de
a) convertir ácido clavulánico a una sal
farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico en
n-butanol y/o isobutanol como disolvente,
b) aislar la sal obtenida en la etapa a) del
disolvente y
c) tratar las partículas obtenidas en la etapa b)
en un secador/mezclador combinado hasta que el valor medial de las
partículas está comprendido entre 8 \mum y 35 \mum.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal potásica.
9. Procedimiento para la producción de ácido
clavulánico o una sal del mismo en forma de partículas como las
definidas en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que
comprende:
a) fermentar un microorganismo adecuado para
obtener un caldo de fermentación acuoso impuro que contiene ácido
clavulánico;
b) recoger opcionalmente una parte del caldo de
fermentación obtenido en la etapa a),
c) pre-purificar opcionalmente el
caldo de fermentación de la etapa a) o b), para obtener un caldo o
solución de fermentación acuoso, pre-purificado que
contiene ácido clavulánico;
d) concentrar opcionalmente el caldo o solución
de fermentación acuoso impuro o pre-purificado o de
la solución acuosa impura o pre-purificada de la
etapa a), b) o c);
e) acidificar el caldo de fermentación de la
etapa a), b), c) o d) para obtener un caldo o solución de
fermentación acuoso, acidificado, impuro o
pre-purificado, opcionalmente concentrado, que
contiene ácido clavulánico;
f) extraer el caldo o solución de fermentación
acidificado de la etapa e) con un disolvente orgánico en el cual el
ácido clavulánico es soluble bajo las condiciones de extracción y
que es capaz de formar dos fases cuando entra en contacto con agua,
para obtener una solución de ácido clavulánico en el disolvente
orgánico;
g) tratar la solución obtenida en la etapa f) con
una amina, para obtener ácido clavulánico en forma de una sal con
la amina;
h) convertir la sal de la etapa g) en una sal
farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico en
n-butanol y/o isobutanol como disolvente.
i) aislar la sal obtenida en la etapa h) del
disolvente; y
j) tratar las partículas obtenidas en la etapa i)
en un secador/mezclador combinado hasta que el valor medial de las
partículas está comprendido entre 8 \mum y 35 \mum.
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