ES2235025T3 - Derivados de acidos aminocarboxilicos sustituidos con halogenos como medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias. - Google Patents
Derivados de acidos aminocarboxilicos sustituidos con halogenos como medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I) en la que R1 está dispuesto en posición meta o para respecto al resto etilamino y significa halógeno; R2 significa H o halógeno; R3 significa H o halógeno; R4 significa cicloalquilo-C3-8 o fenilo, pudiendo portar el resto fenilo adicionalmente un sustituyente del grupo compuesto por halógeno, CN, OMe, CF3; con la condición de que R4 no debe ser fenilo que en posición para respecto al sitio de enlace porte un sustituyente CF3 o OMe, cuando simultáneamente R1 se encuentre en posición meta respecto al resto etilamino y signifique F, y R2 y R3 respectivamente representen H; así como sales, isómeros e hidratos de éstos.
Description
Derivados de ácidos aminocarboxílicos sustituidos
con halógenos como medicamentos para el tratamiento de enfermedades
cardiocirculatorias.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de ácidos aminocarboxílicos, sustituidos por halógenos,
que estimulan la guanilatociclasa soluble, también mediante un
mecanismo de acción novedoso, que transcurre sin la intervención del
grupo hemo de la enzima, su preparación y su uso como medicamento,
en particular, como medicamento para el tratamiento de enfermedades
cardiocirculatorias.
Uno de los sistemas celulares de transferencia
más importantes en células de mamíferos es el monofosfato cíclico de
la guanosina (cGMP). Junto con el monóxido de nitrógeno (NO), que es
liberado por el endotelio y transfiere señales hormonales y
mecánicas, forma el sistema NO/cGMP. Las guanilatociclasas catalizan
la biosíntesis de cGMP, a partir de trifosfato de guanosina (GTP).
Los representantes de esta familia, conocidos hasta ahora, pueden
dividirse en dos grupos, o bien, por características estructurales,
o bien por el tipo de ligandos: las guanilatociclasas en partículas,
estimulables por péptidos natriuréticos, y las guanilatociclasas
solubles, estimulables por NO. Las guanilatociclasas solubles están
compuestas por dos subunidades y muy probablemente contienen un hemo
por heterodímero, que es una parte del centro regulador. Esto tiene
una importancia central para el mecanismo de activación. El NO puede
enlazarse al átomo de hierro del hemo y así puede aumentar
notablemente la actividad de la enzima. En cambio, preparaciones
exentas de hemo no pueden estimularse mediante NO. También el CO es
capaz de enlazarse al átomo central de hierro, siendo el estímulo
por CO notablemente menor que el estímulo mediante NO.
Por la formación de cGMP y de la regulación de
fosfodiesterasas, canales iónicos y proteincinasas, resultante de
esto, la guanilatociclasa desempeña un papel decisivo en diferentes
procesos fisiológicos, en particular, en la relajación y
proliferación de células de músculos lisos, la agregación y adhesión
plaquetaria y en la transferencia neuronal de señales, así como en
enfermedades que consisten en un trastorno de los procesos antes
nombrados. En condiciones patológicas, el sistema NO/cGMP puede
estar suprimido, lo que puede conducir, por ejemplo, a hipertensión
arterial, activación de plaquetas, proliferación aumentada de
células, disfunción entotelial, aterosclerosis, angina de pecho,
insuficiencia cardiaca, trombosis, apoplejía e infarto de
miocardio.
Una posibilidad de tratamiento independiente de
NO para estas enfermedades, que apunta hacia la influenciación de la
vía de señales de cGMP en organismos, debido a la alta eficiencia y
los escasos efectos secundarios que pueden esperarse, es un acceso
muy prometedor.
Para la estimulación terapéutica de la
guanilatociclasa soluble, hasta ahora se han usado exclusivamente
compuestos como nitratos orgánicos, cuyo efecto se basa en NO. Éste
se forma por bioconversión y activa la guanilatociclasa soluble
atacando al átomo central de hierro del hemo. Además de los efectos
secundarios, el desarrollo de tolerancia pertenece a las desventajas
decisivas de esta forma de tratamiento.
En los últimos años, se han descrito algunas
sustancias que estimulan la guanilatociclasa soluble de forma
directa, es decir, sin la liberación previa de NO, como, por
ejemplo,
3-(5'-hidroximetil-2'-furil)-1-bencilindazol
(YC-I, Wu y col., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch y
col., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), ácidos grasos (Goldberg y
col., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), hexafluorofosfato de
difeniliodonio (Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985),
307), isoliquiritigenina (Yu y col., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995),
1587), así como diversos derivados sustituidos de pirazol
(documentos WO 98/16223, WO 98/16507 y WO 98/23619).
Los estimulantes de la guanilatociclasa soluble,
descritos anteriormente, estimulan la enzima, o bien, de forma
directa, o bien, a través del grupo hemo (con monóxido de carbono,
monóxido de nitrógeno o hexafluorofosfato de difeniliodonio) por la
interacción con el hierro céntrico del grupo hemo y una modificación
de la conformación, resultante de esto, que conduce al aumento de la
actividad enzimática (Gerzer y col., FEBS Lett. 132 (1981), 71), o a
través de un mecanismo dependiente del hemo, que es independiente de
NO, pero que conduce a una potenciación del efecto estimulante de NO
o CO (por ejemplo, YC-1, Hoenicka y col., J. Mol.
Med. (1999) 14; o los derivados de pirazol descritos en los
documentos WO 98/16223, WO 98/16507 y WO 98/23619).
No pudo confirmarse el efecto estimulante sobre
la guanilatociclasa soluble, indicado en la bibliografía, de
isoliquiritigenina y de ácidos grasos como, por ejemplo, ácido
araquidónico, diperóxidos de prostaglandinas e hidroperóxidos de
ácidos grasos (véase, por ejemplo, Hoenicka y col., J. Mol. Med. 77
(1999), 14).
Si de la guanilatociclasa soluble se elimina el
grupo hemo, la enzima aún presenta una actividad catalítica basal
comprobable, es decir, aún sigue formándose cGMP. La actividad
catalítica basal remanente de la enzima exenta de hemo no puede
estimularse mediante ninguno de los estimulantes conocidos antes
citados.
Se ha descrito una estimulación de
guanilatociclasa soluble exenta de hemo, mediante protoporfirina IX
(Ignarro y col., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Por cierto, la
protoporfirina IX puede considerarse como mimético del producto de
adición NO-hemo, por lo que la adición de
protoporfirina IX a la guanilatociclasa soluble conduciría a una
estructura correspondiente a la guanilatociclasa soluble que
contiene hemo, estimulada por NO. Esto también lo demuestra el hecho
de que el efecto estimulante de la protoporfirina IX es aumentado
mediante el estimulante YC-1, independiente de NO
pero dependiente del hemo (Mülsch y col., Naunyn Schmiedebergs
Arch. Pharmacol. 355, R47).
En contraste con los estimulantes de la
guanilatociclasa soluble, descritos en el estado de la técnica como
estimulantes de la guanilatociclasa soluble, los compuestos conforme
a la invención son capaces de estimular tanto la forma de la
guanilatociclasa que contiene hemo, como la forma exenta de hemo. Es
decir, la estimulación de la enzima por estos nuevos estimulantes se
produce por una ruta independiente del hemo, lo que también se
demuestra por el hecho de que los nuevos estimulantes en la enzima
que contiene hemo, por un lado, no manifiestan un efecto sinérgico
con NO y, por el otro lado, no puede bloquearse el efecto de estos
estimulantes novedosos mediante el inhibidor de la guanilatociclasa
soluble, dependiente del hemo,
1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3-a)-quinoxalin-1-ona
(ODQ).
Esto representa un nuevo acceso terapéutico para
el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias y otras
enfermedades tratables por la influencia sobre la ruta de señales de
cGMP en organismos.
En el documento
EP-A-0345068, entre otras cosas,
está descrito el ácido aminoalcanocarboxílico (1) como producto
intermedio en la síntesis de antagonistas de GABA:
En el documento WO 93/00359 está descrito el
ácido aminoalcanocarboxílico (2) como intermedio en la síntesis de
péptidos, así como su uso como principio activo para el tratamiento
de enfermedades del sistema nervioso central:
Sin embargo, en ninguno de estos dos escritos
está descrito que tales ácidos aminoalcanocarboxílicos puedan
ejercer un efecto estimulante sobre la guanilatociclasa soluble,
independientemente del grupo hemo que se encuentre en la enzima.
Además, de los documentos WO 01/19776, WO
01/19355, WO 01/19780 y WO 01/19778 se conocen sustancias similares
en su estructura a los compuestos conforme a la invención.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I)
en la
que
- R^{1}
- está dispuesto en posición meta o para respecto al resto etilamino, y significa halógeno;
- R^{2}
- significa H o halógeno;
- R^{3}
- significa H o halógeno;
- R^{4}
- significa cicloalquilo-C_{3-8} o fenilo, pudiendo portar el resto fenilo adicionalmente un sustituyente del grupo compuesto por halógeno, CN, OMe, CF_{3};
- \quad
- con la condición que R^{4} no debe ser fenilo que en posición para, respecto al sitio de enlace, porte un sustituyente CF_{3} o OMe, cuando simultáneamente R^{1} esté en posición meta respecto al resto etilamino y signifique F, y R^{2} y R^{3} respectivamente representen H;
así como sales, isómeros e hidratos
de
éstos.
Conforme a una realización preferida, la presente
invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que
- R^{1}
- está dispuesto en posición meta o para respecto al resto etilamino, y significa F, Cl o Br;
- R^{2}
- significa H, F o Cl;
- R^{3}
- significa H;
- R^{4}
- significa ciclohexilo o fenilo, pudiendo portar el resto fenilo adicionalmente un sustituyente del grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OMe, CF_{3};
- \quad
- con la condición de que R^{4} no debe ser fenilo que en posición para respecto al sitio de enlace porte un sustituyente CF_{3} o OMe, cuando simultáneamente R^{1} esté en posición meta respecto al resto etilamino y signifique F, y R^{2} y R^{3} respectivamente representen H;
así como sales, isómeros e hidratos
de
éstos.
Conforme a una realización particularmente
preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula
(I), en la que
- R^{1}
- está dispuesto en posición meta respecto al resto etilamino y significa Cl;
- R^{2}
- significa H o Cl;
- R^{3}
- significa H;
- R^{4}
- significa ciclohexilo o fenilo, pudiendo portar el resto fenilo adicionalmente un sustituyente del grupo compuesto por F, Cl, CN, OMe, CF_{3};
así como sales, isómeros e hidratos
de
éstos.
Conforme a otra realización especialmente
preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula
(I), en la que
- R^{1}
- está dispuesto en posición para respecto al resto etilamino y significa Cl o F;
- R^{2}
- significa H o Cl;
- R^{3}
- significa H;
- R^{4}
- significa ciclohexilo o fenilo, pudiendo portar el resto fenilo adicionalmente un sustituyente del grupo compuesto por F, Cl, CN, OMe, CF_{3};
así como sales, isómeros e hidratos
de
éstos.
Los compuestos conforme a la fórmula general (I)
también pueden encontrarse en forma de sus sales. En general, aquí
son de mencionar sales con bases o ácidos orgánicos o
inorgánicos.
Dentro del marco de la presente invención, se
prefieren sales inocuas desde el punto de vista fisiológico. Sales
inocuas desde el punto de vista fisiológico de los compuestos
conforme a la invención, pueden ser sales de los compuestos conforme
a la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos
sulfónicos. Por ejemplo, son particularmente preferidas las sales
con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o
ácido benzoico.
Sales inocuas desde el punto de vista fisiológico
también pueden ser sales metálicas o amónicas de los compuestos
conforme a la invención que contienen un grupo carboxilo libre. Se
prefieren particularmente, por ejemplo, sales de sodio, potasio,
magnesio o calcio, así como sales de amonio derivadas de amoníaco, o
de aminas orgánicas, como, por ejemplo, etilamina, di- o
tri-etilamina, di- o trietanolamina,
diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina o
etilendiamina.
Los compuestos conforme a la invención pueden
existir en formas estereoisómeras que, o bien, se comportan como
imagen e imagen especular (enantiómeros), o bien no se comportan
como imagen e imagen especular (diastereómeros). La invención se
refiere tanto a los enantiómeros como a los diastereómeros, así como
a sus respectivas mezclas. Las formas racémicas, al igual que los
diastereómeros, pueden separarse de manera conocida, por división de
racematos, o por separación cromatográfica, en los componentes
estereoisómeros unitarios. Los dobles enlaces presentes en los
compuestos conforme a la invención pueden encontrarse en la
configuración cis o trans (forma Z o E).
Dentro del marco de la invención, los
sustituyentes tienen los siguientes significados, si no se indica de
otra manera:
Alquilo, en general, representa un resto
hidrocarburo de cadena lineal o ramificado, con 1 a 20 átomos de
carbono. Por ejemplo, son de mencionar metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo,
isohexilo, heptilo, isoheptilo, octilo e isooctilo, nonilo, decilo,
dodecilo, eicosilo.
Alcoxi, en general, representa un resto
hidrocarburo de cadena lineal o ramificado, unido a través de un
átomo de oxígeno, con 1 a 14 átomos de carbono. Por ejemplo, son de
mencionar metoxi, etoxi, proporxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, heptoxi, isoheptoxi, octoxi
o isooctoxi. Los conceptos "alcoxi" y "alquiloxi" se usan
como sinónimos.
Cicloalquilo, en general, representa un
resto hidrocarburo cíclico con 3 a 8 átomos de carbono. Se prefieren
ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Por ejemplo, son de
mencionar ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Halógeno, dentro del marco de la
invención, representa flúor, cloro, bromo e iodo.
Además, la presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula
(II)
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados indicados
anteriormente,
con un éster
alquílico-C_{1-6} de ácido
4-formilbenzoico, en un disolvente orgánico, con
calentamiento, y de forma simultánea o subsiguiente, se adiciona un
agente reductor, para obtener compuestos de fórmula
(III)
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados indicados anteriormente, y Q representa un
resto
alquilo-C_{1-6},
a continuación, se hace reaccionar
con un éster alquílico-C_{1-6} de
un ácido \omega-halogenovalérico, en un
disolvente orgánico, en presencia de una base, con calentamiento,
para obtener compuestos de fórmula
(IV),
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
y Q tienen los significados indicados anteriormente, y Q' representa
un resto
alquilo-C_{1-6},
y, a continuación, se hidrolizan
los compuestos de fórmula (IV) en condiciones alcalinas, para
obtener los compuestos de fórmula
(I).
Las bases preferidas para los procedimientos
conforme a la invención comprenden compuestos básicos usados
tradicionalmente para reacciones básicas. Preferentemente, pueden
usarse hidruros de metales alcalinos como, por ejemplo, hidruro de
sodio o hidruro de potasio, o alcoholatos de metales alcalinos, como
metanolato de sodio, etanolato de sodio, metanolato de potasio,
etanolato de potasio o t-butilato de potasio, o
carbonatos, como carbonato de sodio, carbonato de cesio o carbonato
de potasio, o amidas, como amiduro de sodio o diisopropilamiduro de
litio, o compuestos de organolitio, como
fenil-litio, butil-litio o
metil-litio, o hexametildisilazano de sodio.
Disolventes apropiados para la reacción de los
compuestos de fórmula (II) para obtener los compuestos de fórmula
(III), son disolventes orgánicos tradicionales que no se alteran en
las condiciones de la reacción. Preferentemente, para el
procedimiento conforme a la invención pueden usarse éteres como éter
dietílico, éter butilmetílico, dioxano, tetrahidrofurano, éster
dimetílico de glicol, o éter dimetílico de dietilenglicol, o
hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno o éter de petróleo, o
alcoholes como metanol o etanol, o hidrocarburos halogenados como
tetracloruro de carbono, clorometano o diclorometano. Desde luego,
también es posible usar mezclas de los disolventes antes nombrados.
Conforme a la invención, se prefiere el uso de tolueno y/o
metanol.
Los compuestos de fórmula (II), en primer lugar,
se hacen reaccionar con un éster
alquílico-C_{1-6} de ácido
4-formilbenzoico, para formar una base de Schiff y
ésta entonces se reduce con agentes reductores usuales como, por
ejemplo, NaBH_{4}, H_{2}/Pd/C, etc., o se hace reaccionar
directamente en las condiciones de una alquilación reductora, en
presencia de un agente reductor como, por ejemplo, H_{2}/Pd/C,
NaCNBH_{3}, NaH(OAc)_{3} (véanse Patai, Ed., The
Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, págs.
276-293 y la bibliografía citada allí). Según la
constitución del compuesto de partida, aquí la reacción puede
llevarse a cabo a temperatura ambiente o debe calentarse a 50 hasta
110ºC, durante varias horas hasta varios días. La reacción puede
llevarse a cabo a presión normal, a presión elevada o a presión
reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar). En general,
la reacción se lleva a cabo a presión normal. Los ésteres
alquílicos-C_{1-6} de ácido
4-formilbenzoico pueden obtenerse en el mercado, son
conocidos por la bibliografía o pueden sintetizarse análogamente a
procedimientos conocidos por la bibliografía (véanse, por ejemplo,
J. Med. Chem. 1989, 32, 1277; Chem. Ber. 1938, 71, 335; Bull.
Soc. Chim. Fr. 1996, 123, 679, documentos WO 96/11902;
DE-2209128; Synthesis 1995, 1135; Bull. Chem. Soc.
Jpn. 1985, 58, 2192, Synthesis 1983, 942; J. Am. Chem. Soc. 1992,
114, 8158).
La reacción de los compuestos de fórmula (III)
para obtener los compuestos de fórmula (IV) puede llevarse a cabo
preferentemente en acetonitrilo o en butironitrilo, respectivamente
en presencia de una base, como carbonato de sodio, Et_{3}N, DABCO,
K_{2}CO_{3}, KOH, NaOH o NaH. La reacción en general puede
llevarse a cabo en un intervalo de temperaturas de -20ºC a +90ºC,
preferentemente, de 0ºC a +70ºC. La reacción puede llevarse a cabo a
presión normal, a presión aumentada o a presión reducida (por
ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar). En general, se lleva a
cabo la reacción a presión normal. Sin embargo, como disolvente, en
principio, entran en consideración los disolventes nombrados
anteriormente para la reacción de los compuestos de fórmula (II),
para obtener los compuestos de fórmula (III). Como éster alquílico
del ácido \omega-halogenovalérico, conforme a la
invención, preferentemente se usa el éster metílico correspondiente
del ácido \omega-bromovalérico. Los ésteres
alquílicos de ácido \omega-halogenovalérico pueden
adquirirse comercialmente, son conocidos por la bibliografía, o
pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos por la
bibliografía (véase, por ejemplo, J. Chem. Soc. 1958, 3065).
A continuación, se transforman los compuestos de
fórmula (IV) en los compuestos de fórmula (I) mediante hidrólisis de
la función éster, quedando libre el grupo carboxílico, por ejemplo,
por la adición de soluciones acuosas de ácidos fuertes como, por
ejemplo, HCl o H_{2}SO_{4}, o bases fuertes como, por ejemplo,
NaOH, KOH o LiOH. La reacción puede llevarse a cabo en uno de los
disolventes orgánicos anteriormente citados, en agua, o en mezclas
de disolventes orgánicos o en mezclas de disolventes orgánicos con
agua. Conforme a la invención, se prefiere, por ejemplo, llevar a
cabo la reacción en una mezcla de agua y metanol o dioxano. En
general, la reacción puede llevarse a cabo en un intervalo de
temperaturas de -20ºC a +90ºC, preferentemente, de 0ºC a +90ºC. La
reacción puede llevarse a cabo a presión normal, a presión elevada o
a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar). En
general, se realiza la reacción a presión normal.
Los compuestos de fórmula (II) son accesibles de
la siguiente manera, si no pueden obtenerse comercialmente.
Partiendo de 4- o
5-halógeno-2-hidroxibenzaldehídos,
obtenibles en el mercado o conocidos por la bibliografía, se
obtiene la correspondiente amina de fórmula (II), por reacción con
los correspondientes haluros de bencilo sustituidos en posición 4,
preferentemente, cloruros de bencilo, en un disolvente orgánico como
acetonitrilo, en presencia de una base como, por ejemplo, carbonato
de potasio, reacción del grupo aldehído con nitrometano, en un
disolvente orgánico como, por ejemplo, etanol, en presencia de una
base como, por ejemplo, metilamina y reducción de la función
nitroetenilo así obtenida, en dos etapas, en primer lugar, con un
hidruro de metal alcalino como, por ejemplo, LiAlH_{4}, para
obtener la correspondiente función hidroxilaminoetilo y, a
continuación, con Zn en medio ácido como, por ejemplo, en presencia
de ácido acético.
Los compuestos conforme a la invención, de
fórmula general (I) presentan un espectro de acción farmacológica
valioso, no previsible.
Los compuestos conforme a la invención, de
fórmula general (I) originan una relajación vascular, una inhibición
de la agregación de trombocitos y una reducción de la tensión
arterial, así como un aumento de la irrigación coronaria. Estos
efectos son mediados por una estimulación directa de la
guanilatociclasa soluble y un aumento intracelular de cGMP.
Por ello, pueden usarse en medicamentos para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares como, por ejemplo, para
el tratamiento de la hipertensión arterial y de la insuficiencia
cardiaca, de angina de pecho estable e inestable, enfermedades
vasculares periféricas y cardiacas, de arritmias, para el
tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias, como
infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos,
trastornos de irrigación periférica, para la inhibición de
restenosis como pueden producirse después de terapias de
trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTA),
angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA),
by-pass, así como para el tratamiento de
arteriosclerosis, enfermedades fibróticas, como fibrosis hepática o
fibrosis pulmonar, enfermedades asmáticas y enfermedades del sistema
urogenital como, por ejemplo, hipertrofia de próstata, disfunción
eréctil, disfunción sexual femenina e incontinencia, así como para
el tratamiento del glaucoma.
Los compuestos descritos en la presente
invención, de fórmula general (I), también representan principios
activos para combatir enfermedades del sistema nervioso central que
están caracterizadas por trastornos del sistema NO/cGMP. En
particular, son apropiados para eliminar deficiencias cognitivas,
para mejorar los rendimientos del aprendizaje y de la memoria, y
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. También son
apropiados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
central, como estados de ansiedad, tensión y depresión, disfunción
sexual y trastornos del sueño condicionados por el sistema nervioso
central, así como para la regulación de trastornos patológicos de la
ingestión de alimentos, de estimulantes y de productos que generan
adicción.
Además, los principios activos también son aptos
para la regulación de la irrigación cerebral y de esta manera,
representan agentes eficaces para combatir la migraña. También son
aptos para la profilaxis de y para combatir las consecuencias de
episodios de infarto cerebral (Apoplexia cerebri), como
apoplejía, isquemias cerebrales y del trauma craneoencefálico. Los
compuestos conforme a la invención, de fórmula general (I), también
pueden usarse para combatir estados dolorosos.
Además, los compuestos conforme a la invención
poseen efecto antiinflamatorio y por ello, pueden usarse como
agentes antiinflamatorios.
Como característica particular y sorprendente,
los compuestos de la presente invención manifiestan una duración
inesperadamente larga del efecto.
Se anestesian conejos, sacrificándolos así,
mediante una inyección endovenosa de tiopental sódico
(aproximadamente 50 mg/kg) y se desangran. Se extrae la arteria
safena y se divide en anillos de 3 mm de anchura. Se montan los
anillos individuales sobre respectivos pares de ganchitos
triangulares abiertos en el extremo, de alambre especial de 0,3 mm
de grosor (Remanium®). Se introduce cada anillo con una tensión
previa en baños de órganos de 5 ml con solución de
Krebs-Henseleit a 37ºC, gasificada con gas
carbógeno, de la siguiente composición (mM): NaCl: 119; KCl: 4,8;
CaCl_{2} x 2 H_{2}O: 1; MgSO_{4} x 7 H_{2}O: 1,4;
KH_{2}PO_{4}: 1,2; NaHCO_{3}: 25; glucosa: 10; seroalbúmina
bovina: 0,001%. Se determina la fuerza de contracción con células
Statham UC2, se amplifica y se digitaliza mediante un convertidor
A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München), y
se registra paralelamente con registradores de trazo continuo. Se
inducen contracciones por adición de fenilefrina.
Después de varios ciclos control (generalmente
4), se adiciona la sustancia que se ha de ensayar, en cada ciclo
subsiguiente en dosis mayor, y se compara el grado de contracción
alcanzado bajo la influencia de la sustancia en ensayo con el grado
de contracción alcanzado en el ciclo anterior. A partir de esto, se
calcula la concentración necesaria para reducir al 50% la
contracción alcanzada en el control previo (CI_{50}). El volumen
estándar de aplicación asciende a 5 \mul. La proporción de DMSO en
la solución del baño corresponde al 0,1%.
Los resultados son mostrados en la tabla 1:
| Ejemplo | CI_{50} (nM) |
| 1 | 1,1 |
| 2 | 1,5 |
| 3 | 1 |
| 6 | 8,1 |
| 9 | 8,3 |
Los exámenes de la estimulación de la
guanilatociclasa soluble recombinante (sGC) y los compuestos
conforme a la invención con y sin nitroprusiato de sodio, así como
con y sin el inhibidor de sGC dependiente de hema,
1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3a)-quinoxalin-1-ona
(ODQ) fueron efectuados mediante el procedimiento descrito
detalladamente en el siguiente lugar de la bibliografía: M.
Hoenicka, E. M., Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R.
Gerzer y J. P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed
in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1,
nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999):
14-23.
Se obtuvo la guanilatociclasa exenta de hemo
mediante la adición de Tween 20 al tampón de muestra (0,5% en la
concentración final).
Se indica la activación de la sGC por una
sustancia en ensayo como la estimulación enésima de la actividad
basal.
Se examinó el efecto antifibrótico de las
sustancias en el modelo de la fibrosis hepática inducida mediante
suero porcino en rata. El tratamiento con suero heterólogo, por
ejemplo, suero porcino en ratas, es un procedimiento usado
frecuentemente en la bibliografía, para desencadenar una fibrosis
hepática con subsiguiente cirrosis, que, en contraste con otros
modelos, sólo origina un daño e inflamación mínimos de las células
del parénquima hepático (Bhunchet, E. and Wake, K. (1992): Role of
mesenchymal cell populations in porcine
serum-induced rat liver fibrosis, Hepatology 16:
1452-1473). Se trataron ratas hembra Sprague Dawley
2 veces por semana con 0,5 ml/animal de suero porcino estéril
(Sigma) por vía intraperitoneal, a animales control con solución
fisiológica de cloruro de sodio (2 veces por semana con 0,5
ml/animal por vía intraperitoneal). El tratamiento con sustancia en
ensayo (1 vez al día por vía oral en 5 ml/kg de disolvente,
compuesto por Cremophor al 20%, Transcutol al 10% y H_{2}O al 70%)
se efectuó paralelamente al tratamiento con suero porcino. Después
de siete semanas de tratamiento, se sacrificaron los animales y se
extrajeron los hígados para cuantificar el contenido de
colágeno.
Para el examen histológico del tejido hepático,
se extrajeron punzonando cilindros de tejido transversales
estandarizados (de aproximadamente 10 x 2 mm), del lóbulo anterior
derecho del hígado. Se tiñeron cortes congelados con solución al
0,1% de rojo picrosirio, para la detección de colágeno cicatrizal
originado por fibrosis hepática.
Se usó verde sólido como coloración de contraste
para reforzar el contraste. El grado de la fibrosis hepática fue
determinado en cada corte como proporción porcentual de la
superficie teñida por rojo picrosirio de la superficie total medida.
Los parámetros de la detección videomicroscópica de color fueron
estandarizados y mantenidos constantes durante todo el experimento.
Se midieron 64 casilleros de un retículo estandarizado de 31
mm^{2}, con una amplificación final de 100 veces. Para la
morfometría semi-automática se usó un Leica
Quantimed 500MC (Leica, Alemania). Para la determinación de
OH-prolina según Prockop y Udenfried (Prockop, D.
J. and Udenfried, S. A. (1960): A specific method for the analysis
of hydroxyproline in tissues and urine, Anal. Biochem.
1:228-239) se desecaron respectivamente
50-100 mg de tejido hepático y se hirvieron durante
aproximadamente 17 horas con HCl 6N. Después de evaporar el ácido en
la estufa de secado al vacío, se disolvió el residuo en 5 ml de agua
destilada y se filtró. Se incubaron 200 \mul de la solución
filtrada con 200 \mul de etanol y 200 \mul de solución oxidante
(solución acuosa al 7% de hidrato de cloramina T, diluida 1:4 con
tampón acetato-citrato, pH 6), durante 25 min, a
temperatura ambiente. Luego se adicionaron 400 \mul de reactivo de
Ehrlich (12 g de
4-dimetilamino-benzaldehído en 20 ml
de etanol + 2,74 ml de ácido sulfúrico concentrado en 20 ml de
etanol). Después de 3 horas de incubación a 35ºC, se midió la
absorción a 573 nm. Para la serie de calibración, se usaron
soluciones acuosas de OH-prolina (Sigma). Se calculó
el contenido de OH-prolina de las muestras de hígado
en mg por g de peso seco de hígado.
Los valores de OH-prolina
coinciden con los resultados de la medición morfométrica de
fibrosis: el tratamiento con suero porcino, sin la administración
simultánea de sustancia conduce a una acumulación pronunciada de
colágeno en el hígado. La formación de este depósito de colágeno se
reduce en dependencia de la dosis, por el tratamiento con
sustancia.
A la presente invención pertenecen preparaciones
farmacéuticas que, además de vehículos no tóxicos, inertes,
apropiados en farmacia, contienen los compuestos conforme a la
invención, en particular, compuestos de fórmula general (I), así
como procedimientos para la preparación de éstas.
Los principios activos, dado el caso, pueden
encontrarse en uno o varios de los vehículos indicados
anteriormente, o también en forma
micro-encapsulada.
Los compuestos de efecto terapéutico, en
particular, los compuestos de fórmula general (I), en las
preparaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente deben
encontrarse en una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5,
preferentemente, de aproximadamente 0,5 a 95% en peso, de la mezcla
total.
Las preparaciones farmacéuticas expuestas
anteriormente, además de los compuestos conforme a la invención, en
particular, los compuestos de fórmula general (I), también pueden
contener otros principios activos farmacéuticos.
En general, tanto en la medicina humana como en
la veterinaria, demostró ser ventajoso administrar el o los
principio(s) activo(s) conforme a la invención en
cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500,
preferentemente, de 5 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas,
dado el caso, en forma de varias tomas unitarias, para lograr los
resultados deseados. Una toma unitaria preferentemente contiene el o
los principio(s) activo(s) conforme a la invención en
cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en particular,
de 3 a 30 mg/kg de peso corporal.
A continuación, la presente invención es
representada más detalladamente con la ayuda de ejemplos preferidos
no limitantes. Mientras no esté indicado de otra manera, todas las
indicaciones de cantidades se refieren a porcentajes en peso.
| RT: | Temperatura ambiente |
| EE: | Acetato de etilo |
| BABA: | Acetato de n-butilo/n-butanol/ácido acético glacial/tampón fosfato, pH 6 (50:9:25:15; fase |
| orgánica) |
| T1 E1: | Tolueno-acetato de etilo (1:1) |
| T1 EtOH1: | Tolueno-metanol (1:1) |
| C1 E1: | Ciclohexano-acetato de etilo (1:1) |
| C1 E2: | Ciclohexano-acetato de etilo (1:2) |
A una solución de 3,13 g (15 mmol) de cloruro de
4-ciclohexilbencilo (CAS
4463-31-4) en 50 ml de acetonitrilo
seco, se adicionan 2 g (14,3 mmol) de
2-hidroxi-4-fluorobenzaldehído
(CAS 348-28-7) y 2,37 g (17,1 mmol)
de carbonato de potasio anhidro y se calienta a reflujo durante seis
horas. A continuación, se evapora la preparación hasta sequedad en
evaporador rotativo, se adicionan agua y poco éter y se aísla el
producto insoluble mediante filtración. Se obtienen 4,4 g (14,1
mmol, rendimiento: 99%) de una sustancia sólida.
R_{f} (ciclohexano/acetato de etilo 1:1):
0,77.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 10,29 (1H, s), 7,78
(1H, dd), 7,41 (2H, d), 7,28-7,20 (3H, m), 6,93 (1H,
dt), 5,26 (2H, s), 2,50 (1H, m, parcialmente ocultado por DMSO),
1,83-1,67 (5H, m), 1,47-1,18 (5H,
m).
EM (DCI, HN_{3}): 642 (2M + NH_{4}^{+}),
502, 330 (M + NH_{4}^{+}), 207.
Se agita durante 15 minutos una mezcla de 460 mg
de carbonato de sodio anhidro y 460 mg de clorhidrato de metilamina
en 5 ml de etanol absoluto y, a continuación, se vierte mediante
filtración en una solución de 4,4 g (14,09 mmoles) de
2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]-4-fluorobenzaldehído
del ejemplo I. Se adicionan 1,18 ml (21,69 mmol) de nitrometano y
una punta de espátula de acetato de sodio. Se calienta la mezcla
hasta 60ºC. Después de algún tiempo, comienza a separarse una
sustancia sólida amarilla. Después de tres horas, se finaliza la
reacción. Se enfría la preparación en un baño de hielo/agua y, a
continuación, se separa por filtración el producto precipitado y se
lava con un poco de etanol frío. Se obtienen 3,65 g (10,27 mmol,
rendimiento: 73%) de una sustancia sólida amarilla.
Punto de fusión: 86ºC.
R_{f} (ciclohexano/diclorometano 4:1):
0,64.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,18 (1H, d), 8,07 (1H,
d), 7,92 (1H, dd), 7,41 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,23 (1H, dd), 6,94
(1H, dt), 5,27 (2H, s), 2,52 (1H, m, parcialmente ocultado por
DMSO), 1,81-1,67 (5H, m), 1,47-1,19
(5H, m).
EM (DCI, NH_{3}): 390 (M + NH_{3} +
NH_{4}^{+}), 3,73 (M + NH_{4}^{+}).
Se diluyen con 20 ml más de THF anhidro 30,5 ml
(30,5 mmol) de una solución 1 molar de LiAlH_{4} en THF, y a -78ºC
se adiciona por goteo una solución de 3,6 g (10,13 mmol) de
2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]-4-fluoro-1-[2-nitroetenil]benceno
del ejemplo II, en 30 ml de THF anhidro. En primer lugar, se agita
durante 30 minutos a -78ºC y luego se agita durante 30 minutos a
0ºC. A continuación, se adicionan cuidadosamente 50 ml de solución
acuosa de tartrato de sodio y potasio, se diluye con éter y se
separa la fase orgánica. Se lava la fase orgánica en secuencia con
agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato
de sodio anhidro y, después de filtrar, se libra del disolvente. Se
purifica el producto bruto obtenido mediante cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 1:1). Se
obtiene 1,25 g (3,64 mmol, rendimiento: 38%) de
N-(2-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]-4-fluorofenil}etil)hidroxilamina.
R_{f} (ciclohexano/acetato de etilo 1:1):
0,10.
RMN ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,38 (2H, d),
7,27-7,12 (4H, m), 6,92 (1H, dd), 6,68 (1H, dt),
5,61 (1H, s ancho), 5,07 (2H, s), 2,93-2,85 (2H, m),
2,78-2,68 (2H, m), 2,49 (1H, m, parcialmente
ocultado por DMSO), 1,84-1,66 (5H, m),
1,49-1,27 (5H, m).
EM (DCI, NH_{3}): 344 (M + H^{+}).
Se disuelven 1,05 g (3,06 mmol) de
N-(2-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]-4-fluorofenil}etil)-hidroxilamina
en 10 ml de ácido acético glacial y se adiciona en porciones 1 g
(15,29 mmol) de polvo de cinc. Después de agitar durante 20 horas a
temperatura ambiente, se adiciona la preparación con agitación a un
exceso de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae con
acetato de etilo. Se lavan los extractos reunidos en secuencia con
solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución saturada
de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio. Se obtiene 1 g
(3,05 mmol, rendimiento: 99%) de producto.
R_{f} (acetato de etilo/metanol 7:3): 0,08.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,37 (2H, d), 7,23 (2H,
d), 7,14 (1H, dd), 6,92 (1H, dd), 6,68 (1H, dt), 5,06 (2H, s),
2,73-2,70 (2H, m), 2,67-2,62 (2H,
m), 2,49 (1H, m, parcialmente ocultado por DMSO), 1,90 (2H, s
ancho), 1,80-1,68 (5H, m), 1,42-1,20
(5H, m).
EM (DCI, NH_{3}): 328 (M + H^{+}).
Se hierven 500 mg (1,53 mmol) de
2-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]-4-fluorofenil}etilamina
del ejemplo III y 251 mg (1,53 mmol) de éster metílico de ácido
4-formilbenzoico en 50 ml de tolueno, durante 30
minutos en separador de agua. A continuación, se evapora el tolueno
en evaporador rotativo y se reemplaza por 15 ml de metanol. A 0ºC,
se adicionan 58 mg (1,53 mmol) de NaBH_{4} a la solución
metanólica y, a continuación, se agita durante 30 minutos a
temperatura ambiente. Se neutraliza mediante la adición de solución
acuosa de dihidrogenofosfato de sodio al 5%, se diluye con éter y
agua y se separa la fase orgánica. Después de secar sobre
Na_{2}SO_{4} y de evaporar el disolvente, se purifica el
producto mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo 1:1). Se obtienen 436 mg (0,92 mmol,
rendimiento: 60%) de un aceite incoloro.
R_{f} (ciclohexano/acetato de etilo, 1:1):
0,17.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6} \delta/ppm): 7,87 (2H, d), 7,41 (2H,
d), 7,29 (2H, d), 7,19 (2H, d), 7,14 (1H, dd), 6,90 (1H, dd), 6,67
(1H, dt), 5,02 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,76 (2H, s),
2,73-2,62 (4H, m), 2,48 (1H, m, parcialmente
ocultado por DMSO), 2,40 (1H, ancho), 1,81-1,68
(5H, m), 1,43-1,20 (5H, m).
EM (ESI): 476 (M + H^{+}).
A una solución de 200 mg (0,42 mmol) de éster
metílico de ácido
4-{[(2-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]-4-fluorofenil}etil)amino]metil}benzoico
del ejemplo IV y 67 \mul (0,50 mmol) de éster metílico de ácido
5-bromovalérico en 10 ml de butironitrilo, se
adicionan 54 mg (0,50 mmol) de carbonato de sodio anhidro y se
calienta a reflujo durante 48 horas. A continuación, se evapora la
preparación, se suspende en acetato de etilo y se lava con agua.
Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar, se
purifica el producto mediante cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, ciclohexano/acetato de etilo 9:1). Se obtienen 150 mg (0,25
mmol, rendimiento: 60%) de un aceite incoloro.
R_{f} (ciclohexano/acetato de etilo 1:1):
0,66.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,83 (2H, d), 7,33 (2H,
d), 7,27 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,12 (1H, dd), 6,90 (1H, dd), 6,66
(1H, dt), 4,97 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,59 (2H, s), 3,54 (3H, s),
2,72-2,65 (2H, m), 2,58-2,51 (2H,
m), 2,48 (1H, m, parcialmente ocultado por DMSO), 2,39 (2H, t), 2,17
(2H, t), 1,80-1,67 (5H, m),
1,46-1,23 (9H, m).
EM (ESI): 590 (M + H^{+}).
Ejemplos de
síntesis
A una solución de 130 mg (0,22 mmol) de éster
metílico de
4-{[(2-{2-[(4-ciclohexil-bencil)oxi]-4-fluorofenil]etil)(5-metoxi-5-oxo-pentil)amino]metil}-benzoico
del ejemplo V en 5 ml de THF, se adicionan 8 ml de una solución 2
molar de NaOH en agua y se agita durante 15 horas a 60ºC. Después de
enfriar, se diluye con agua y se extrae agitando con éter. Se ajusta
el pH de la fase acuosa a 4 hasta 5, con ácido clorhídrico 1 molar.
De esta manera, precipita un producto que se separa por filtración,
se lava con agua y se seca. Se obtienen 92 mg (0,16 mmol,
rendimiento: 74%) de una sustancia sólida blanca.
Punto de fusión: > 250ºC.
R_{f} (acetato de etilo/metanol 7:3): 0,20.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,31 (2H, ancho), 7,83
(2H, d), 7,32 (2H, d); 7,27 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,12 (1H, dd),
6,90 (1H, dd), 6,66 (1H, dt), 4,98 (2H, s), 3,59 (2H, s),
2,72-2,65 (2H, m), 2,59-2,51 (2H,
m), 2,48 (1H, m, parcialmente ocultado por DMSO),
2,47-2,68 (2H, m), 2,10 (2H, t),
1,80-1,67 (5H, m), 1,44-1,19 (9H,
m).
EM (ESI): 562 (M + H^{+}).
De manera análoga se obtuvieron:
A una solución de 220 mg (0,43 mmol) de ácido
4-{[(4-carboxibutil)(2-{2-[(4-ciclohexilbencil)oxi]-4-fluorofenil}etil)amino]metil}benzoico
del ejemplo 1, en 0,2 ml de dioxano, se le adicionan 0,5 ml (2 mmol)
de una solución 4 molar de HCl en dioxano, y se agita durante 1 h a
60ºC. A continuación, se evapora la preparación y el aceite incoloro
obtenido se mezcla varias veces agitando con éter dietílico. Se
separan por filtración los cristales formados y se secan.
Punto de fusión: > 250ºC
RMN ^{1}H \delta [ppm],
DMSO-d_{6}: 12,60 (2H, ancho), 10,44 (1H, s
ancho), 7,97 (2H, d), 7,69 (2H, d), 7,32 (2H, d),
7,27-7,19 (3H, m), 7,01 (1H, dd), 6,74 (1H, dt),
5,04 (2H, s), 4,38 (2H, ancho), 3,15-2,92 (6H, m),
2,46 (1H, m, parcialmente ocultado por DMSO), 2,14 (2H, t),
1,78-1,61 (6H, m), 1,46-1,21 (8H,
m). (300 MHz).
De manera análoga se obtuvo:
Claims (12)
1. Compuestos de fórmula general (I)
en la
que
- R^{1}
- está dispuesto en posición meta o para respecto al resto etilamino y significa halógeno;
- R^{2}
- significa H o halógeno;
- R^{3}
- significa H o halógeno;
- R^{4}
- significa cicloalquilo-C_{3-8} o fenilo, pudiendo portar el resto fenilo adicionalmente un sustituyente del grupo compuesto por halógeno, CN, OMe, CF_{3};
- \quad
- con la condición de que R^{4} no debe ser fenilo que en posición para respecto al sitio de enlace porte un sustituyente CF_{3} o OMe, cuando simultáneamente R^{1} se encuentre en posición meta respecto al resto etilamino y signifique F, y R^{2} y R^{3} respectivamente representen H;
así como sales, isómeros e hidratos
de
éstos.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque
- R^{1}
- está dispuesto en posición meta o para respecto al resto etilamino y significa F, Cl o Br;
- R^{2}
- significa H o F o Cl;
- R^{3}
- significa H;
- R^{4}
- significa ciclohexilo o fenilo, pudiendo portar el resto fenilo adicionalmente un sustituyente del grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OMe, CF_{3};
con la condición de que R^{4} no
debe ser fenilo que en posición para respecto al sitio de enlace
porte un sustituyente CF_{3} o OMe, cuando simultáneamente R^{1}
se encuentre en posición meta respecto al resto etilamino y
signifique F, y R^{2} y R^{3} respectivamente representen
H;
así como sales, isómeros e hidratos de éstos.
3. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque
- R^{1}
- está dispuesto en posición meta respecto al resto etilamino y significa Cl;
- R^{2}
- significa H o Cl;
- R^{3}
- significa H;
- R^{4}
- significa ciclohexilo o fenilo, pudiendo portar el resto fenilo adicionalmente un sustituyente del grupo compuesto por F, Cl, CN, OMe, CF_{3};
así como sales, isómeros e hidratos
de
éstos.
4. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque
- R^{1}
- está dispuesto en posición para respecto al resto etilamino y significa Cl o F;
- R^{2}
- significa H o Cl;
- R^{3}
- significa H;
- R^{4}
- significa ciclohexilo o fenilo, pudiendo portar el resto fenilo adicionalmente un sustituyente del grupo compuesto por F, Cl, CN, OMe, CF_{3};
así como sales, isómeros e hidratos
de
éstos.
5. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula general (I), caracterizado porque se
hacen reaccionar compuestos de fórmula (II)
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados indicados en la reivindicación
1,
con un éster
alquílico-C_{1-6} de ácido
4-formilbenzoico, en un disolvente orgánico, con
calentamiento y de forma simultánea o subsiguiente se adiciona un
agente reductor, para obtener compuestos de fórmula
(III),
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados indicados anteriormente, y Q representa un
resto
alquilo-C_{1-6},
a continuación, se hace reaccionar
con un éster alquílico-C_{1-6} de
ácido \omega-halogenovalérico, en un disolvente
orgánico, en presencia de una base, con calentamiento, para obtener
compuestos de fórmula
(IV),
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
y Q tienen los significados indicados anteriormente, y Q' representa
un resto
alquilo-C_{1-6}.
y, a continuación, se hidrolizan
los compuestos de fórmula (IV) en condiciones alcalinas para obtener
los compuestos de fórmula
(I).
6. Compuesto conforme a una de las
reivindicaciones precedentes, para el tratamiento de
enfermedades.
7. Medicamento que contiene al menos un compuesto
de fórmula general (I), conforme a una de las reivindicaciones
precedentes.
8. Uso de compuestos de fórmula (I), conforme a
una de las reivindicaciones precedentes, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades
cardiocirculatorias.
9. Uso de compuestos de fórmula general (I),
conforme a una de las reivindicaciones precedentes, para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de angina de pecho,
isquemias e insuficiencia cardiaca.
10. Uso de compuestos de fórmula general (I)
conforme a una de las reivindicaciones precedentes, para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de hipertensión,
enfermedades tromboembólicas, arteriosclerosis y enfermedades
venosas.
11. Uso de compuestos de fórmula general (I),
conforme a una de las reivindicaciones precedentes, para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
fibróticas.
12. Uso según la reivindicación 9,
caracterizado porque la enfermedad fibrótica es fibrosis
hepática.
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