ES2235029T3 - Nuevas fenilpiperazinas. - Google Patents

Nuevas fenilpiperazinas.

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ES2235029T3 ES02722107T ES02722107T ES2235029T3 ES 2235029 T3 ES2235029 T3 ES 2235029T3 ES 02722107 T ES02722107 T ES 02722107T ES 02722107 T ES02722107 T ES 02722107T ES 2235029 T3 ES2235029 T3 ES 2235029T3
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Eric Ronken
Cornelis G. Kruse
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Abstract

Derivados de fenilpiperazina que tienen la fórmula (1) **(Fórmula)** en la que R es un grupo de la fórmula (a) o (b) **(Fórmula)** y sus sales.

Description

Nuevas fenilpiperazinas.
Los compuestos que tienen afinidad tanto por los receptores D_{2} de la dopamina como por los sitios de recaptación de serotonina se conocen por el documento WO 00/023441, en el que se describen un grupo de derivados del 3-tetra-hidropiridin-4-il-indol. Otros compuestos que tienen más de una actividad son los derivados de indol e indolina sustituidos descritos en el documento WO 99/67237: estos son potentes inhibidores de la recaptación de serotonina así como agonistas 5-HT_{1A}. Esta combinación de actividades también se encuentra en los derivados de fenilpiperazina descritos en el documento EP 900792.
La invención se refiere a nuevos derivados de fenilpiperazina de la fórmula (1):
1
en la que:
- R es un grupo de la fórmula (a) o (b)
2
y sus sales.
Se ha encontrado que los compuestos según la invención muestran alta afinidad tanto por el receptor D_{2} de la dopamina como por el sitio de recaptación de serotonina. Esta combinación es útil para el tratamiento de trastornos psicóticos como la esquizofrenia (tratando síntomas tanto positivos como negativos), y otros trastornos psiquiátricos.
Los compuestos muestran una actividad como agonistas (parciales) que los hace adecuados también para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos muestran actividad como antagonistas en los receptores D_{2} de la dopamina puesto que antagonizan el comportamiento de ascensión inducido por la apomorfina en ratones. Los compuestos también muestran actividad como inhibidores de la recaptación de serotonina puesto que potencian el comportamiento inducido por el 5-HTP en ratones.
Los compuestos son activos en modelos terapéuticos sensibles a antipsicóticos clínicamente relevantes (por ejemplo, la respuesta condicionada de evasión; Van der Heyden y Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67) y antidepresivos o ansiolíticos (por ejemplo, supresión de la vocalización inducida por el estrés; van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).
Los compuestos son activos en modelos clínicamente relevantes de la enfermedad de Parkinson (por ejemplo, el comportamiento de rotación en ratas; U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand., 1971, 82 (supl. 367): 69-93).
En contraste con los antagonistas clínicamente relevantes del receptor D_{2} de la dopamina, los compuestos descritos tienen una baja propensión a inducir catalepsia en roedores y, como tales, es probable que induzcan menos efectos secundarios extrapiramidales que los agentes antipsicóticos existentes.
La actividad inhibitoria de la recaptación de serotonina inherente a estos compuestos puede ser responsable de los efectos terapéuticos observados en modelos de comportamiento sensibles a antidepresivos o a ansiolíticos.
Los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central causadas por alteraciones en los sistemas dopaminérgico o serotoninérgico, por ejemplo: agresión, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones del conocimiento o de la memoria, enfermedad de Parkinson y en la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.
Los ácidos farmacológicamente aceptables con los cuales los compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácido adecuadas son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido acético, ácido benzoico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico y ácido naftalensulfónico.
Los compuestos y sus sales de adición de ácido se pueden convertir en formas adecuadas para la administración por medio de procesos adecuados utilizando sustancias auxiliares tales como materiales líquidos o sólidos que actúen como vehículos.
Los compuestos que tienen la fórmula (1) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula
3
en condiciones básicas con un compuesto de la fórmula
L - (a) 
\hskip0.5cm
o 
\hskip0.5cm
L - (b)
fórmulas en las cuales (a) y (b) tienen los significados dados anteriormente, y L es un grupo de los denominados salientes tal como un átomo de halógeno o un grupo mesilato.
El compuesto de piperazina que tiene la fórmula (2) se puede obtener como se describe en el documento EP 0189612.
Los materiales de partida de la fórmula L - (a) se pueden obtener según el siguiente esquema:
Esquema A
4
El compuesto 1p2 se puede obtener a partir de 1p1 de la misma manera que elcompuesto 2p4, es decir, un compuesto L - (b) en el que L es el grupo mesilato, a partir del compuesto 2p3 (véase el Esquema B más adelante).
Esquema B
5
La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Se disolvieron 18,1 g (0,1 moles) de 2p1 en 250 ml de CH_{2}Cl_{2} y se llevaron a 0ºC. A la solución de CH_{2}Cl_{2} se le añadió una solución preparada a partir de 50 ml de ácido sulfúrico concentrado vertido sobre 200 g de hielo. La mezcla resultante se mantuvo a 0ºC aplicando un baño de enfriamiento de hielo/acetona. A la solución anterior se le añadieron gota a gota 8,3 g (0,12 moles) de NaNO_{2} disueltos en 50 ml de agua, mientras la temperatura se mantenía por debajo de 2ºC. Se continuó con la agitación durante 1 hora. Posteriormente, se separó la capa orgánica, se extrajo (CH_{2}Cl_{2}) una vez la capa acuosa, y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La retirada del agente desecante por filtración y la concentración al vacío del filtrado dieron lugar a 17,8 g (99%) de 2p2 en bruto, de color amarillo oscuro.
En atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota muy cuidadosamente una solución de 17,8 g (0,099 moles) de 2p2 en 100 ml de THF seco a una suspensión de LiAlH_{4} (9,75 g, 244 mmoles), a reflujo de THF seco. Después de completar la adición, se dejó que la mezcla resultante reaccionara durante otros 40 minutos. Se llevó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se enfrió adicionalmente mediante un baño de enfriamiento de hielo/etanol. Posteriormente se añadieron: 9,75 ml de agua/THF (1/1), 18,5 ml de NaOH(aq) 2 N y 18,5 ml de agua. La mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar, se filtró la mezcla de reacción (Hyflo), se concentró el filtrado resultante al vacío, dando lugar a 15,9 g de residuo. Este último se disolvió en 98 ml de HCl 1 N en EtOAc, y se filtró el precipitado resultante dando lugar a 17,5 g (87%) de 2p3.HCl.
Se disolvieron 17,5 g (86 mmoles) de 2p3.HCl en una mezcla de 190 ml de etilenglicol y 90 ml de agua y se calentó la solución resultante a 95ºC. Posteriormente se añadieron cuidadosamente gota a gota 7,96 g (94,6 mmoles) de (3,4)-dihidro-2H-pirano. Después de completar la adición, se continuó con la agitación durante 3 horas a 95ºC. Después de que la mezcla de reacción alcanzó la temperatura ambiente, se añadieron agua y algo de salmuera y se llevó a cabo la extracción con EtOAc (3x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaHSO_{3}(aq), agua, NaHCO_{3}(aq), NaCl(aq) respectivamente, después de lo cual la fracción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La retirada del agente desecante y el disolvente dio lugar a un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, eluyente MeOH/CH_{2}Cl_{2} 3/97), dando como resultado 12 g (63%) de un aceite rojo oscuro que contenía el correspondiente alcohol de 2p4, que solidificó al dejarlo reposar. Posteriormente, se convirtió el alcohol en su mesilato mediante procedimientos estándar (MsCl, diisopropiletilamina en CH_{2}Cl_{2}, 0ºC) dando lugar a 2p4 (98% de rendimiento).
La fenilpiperazina que tiene la fórmula (2) se hizo reaccionar con 2p4 según el procedimiento mencionado en el documento EP 0900792, dando lugar al compuesto (1) en el que R es el grupo de fórmula (b); (p.f.: 182-5ºC).
Ejemplo 2
1p1 se convirtió en 1p2 de forma análoga a la preparación de 2p4 (en el Ejemplo 1).
1p2 se convirtió en 1p3 (98%) según el procedimiento descrito en RajanBabu et al., J.Org.Chem. 51, (1986), 1704.
En atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 31,9 g (103 mmoles) de 1p3 en 49 ml de DMF. La solución resultante se añadió lentamente a una solución que contenía 5,88 g (134 mmoles, 1,3 eq) de una suspensión oleosa que contenía 55% de NaH en 148 ml de DMF, después de lo cual se continuó con la agitación durante una hora a temperatura ambiente, después de lo cual se enfrió (hielo/agua) la mezcla de reacción. A esta última solución se le añadieron gota a gota 8,34 ml (19,02 g, 134 mmoles, 1,3 eq) de MeI diluidos en 49 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. A esta última se le añadió agua y se llevó a cabo la extracción; Et_{2}O (2x), se lavó la fracción orgánica con agua (2x) y salmuera (1x), y finalmente se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del agente desecante y del disolvente al vacío, el residuo se sometió a cromatografía en columna (SiO_{2}, eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 3/1) dando lugar a 26,2 g (79%) de 1p4 como un aceite amarillento.
En atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 25,03 g (78 mmoles) de 1p4 en 110 ml de THF, después de lo cual se añadieron 93 ml (0,93 mmoles, 1,2 eq.) de (nBut)_{4}N^{+}F^{-} 1 N en THF. Tras una hora de agitación, se añadió Et_{2}O, y se lavó la mezcla resultante con agua (3x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la retirada del agente desecante y del disolvente, se recogió el residuo en tolueno y se concentró posteriormente al vacío para retirar trazas de fluoruro de (terc.)butiltrimetilsililo. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, eluyente Et_{2}O), dando lugar finalmente a 14,8 g (92%) de 1p5.
Se disolvieron 1,69 g (6,45 mmoles) de PPh_{3} y 0,44 g (6,44 mmoles) de imidazol en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, después de lo cual se añadieron en porciones 1,64 g (6,45 mmoles) de yodo. La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. A esta última mezcla se le añadieron lentamente 1,07 g (5,16 mmoles) de 1p5 disueltos en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de 30 minutos se lavó la mezcla de reacción con NaHCO_{3}(aq), NaHSO_{3}(aq) y salmuera, secándose la fracción orgánica remanente sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la retirada del agente desecante y del disolvente al vacío, se disolvió el residuo en Et_{2}O y el precipitado que se formó (Ph_{3}PO) se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, eluyente CH_{2}Cl_{2}/hexano 1/1), dando lugar a 1,45 g (88%) del yoduro deseado 1p6.
La fenilpiperazina que tiene la fórmula (2) se hizo reaccionar con 1p6 según el procedimiento descrito en el documento EP 0900792, dando lugar al compuesto 1 en el que R es un grupo (a) (p.f.: 202-4ºC).

Claims (6)

1. Derivados de fenilpiperazina que tienen la fórmula (1)
6
en la que R es un grupo de la fórmula (a) o (b)
7
y sus sales.
2. Método para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto que tiene la fórmula (2)
8
se hace reaccionar en condiciones básicas con un compuesto de la fórmula
L - (a) 
\hskip0.5cm
o 
\hskip0.5cm
L - (b)
fórmulas en las que L es un grupo saliente y (a) y (b) tienen el significado dado en la reivindicación 1.
3. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 como el componente activo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, para uso como medicamento.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del Sistema Nervioso Central tales como esquizofrenia, ansiedad y depresión.
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