ES2235249T3 - Inhibidores de metastasis cancerosas que contienen derivados de uracilo. - Google Patents

Inhibidores de metastasis cancerosas que contienen derivados de uracilo.

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ES2235249T3
ES2235249T3 ES97940448T ES97940448T ES2235249T3 ES 2235249 T3 ES2235249 T3 ES 2235249T3 ES 97940448 T ES97940448 T ES 97940448T ES 97940448 T ES97940448 T ES 97940448T ES 2235249 T3 ES2235249 T3 ES 2235249T3
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Kazutaka Miyadera
Tomohiro Emura
Konstanty Wierzba
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Abstract

ESTA INVENCION DESCRIBE UN FARMACO QUE PRESENTA ACTIVIDADES INHIBIDORAS FRENTE A LA TIMIDINA FOSFORILASA E INHIBE LA METASTASIS DE UN CANCER. DE FORMA ESPECIFICA, ESTA INVENCION TRATA DE UN INHIBIDOR DE LA METASTASIS CANCEROSA QUE INCLUYE, COMO INGREDIENTE ACTIVO, UN DERIVADO DE URACILO REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (I), EN LA CUAL R 1 REPRESENTA UN ATOMO DE CLORO, BROMO O YODO, O UN GRUPO CIANO O UN GRUPO ALQUILO INFERIOR, Y R 2 REPRESENTA UN GRUPO HETEROCICLICO DE 4 - 8 ESLABONES SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO QUE PRESENTA ATOMOS DE NITROGENO, O UN GRUPO AMIDINOTIO, GUANIDINO, (ALQUILO INFERIOR)AMIDINO O AMINO SUSTITUIDOS O NO SUSTITUIDOS, O UN GRUPO SIMILAR, O UNA SAL DEL MISMO.

Description

Inhibidores de metástasis cancerosas que contienen derivados de uracilo.
Campo técnico
Esta invención se refiere a un inhibidor de la metástasis cancerosa que contiene un derivado de uracilo que tiene actividad inhibidora de la timidina fosforilasa.
Técnica antecedente
Los tratamientos contra el cáncer han alcanzado un nivel innovador de progreso en los últimos años y, especialmente, la mejora en la tasa de éxito de la eliminación del carcinoma primario mediante cirugía o radioterapia ha contribuido significativamente al progreso de los tratamientos contra el cáncer. Sin embargo, no son pocos los casos de muerte por recaída debida a metástasis de cánceres a pesar de la completa eliminación de los carcinomas primarios. Por lo tanto se impone una limitación a la prevención completa de los avances del cáncer mediante cirugía o radioterapia.
Por consiguiente existe un reconocimiento creciente de que la prevención de la metástasis del cáncer es un tema importante a lograr para el tratamiento del cáncer, y se encuentran en desarrollo ensayos clínicos de inhibidores de la metástasis cancerosa en los Estados Unidos, Gran Bretaña, etc.
Como mecanismo de metástasis hematógena de un cáncer, se supone que la metástasis tiene lugar a través de un procedimiento que comprende (1) el crecimiento de las células del carcinoma en una lesión de carcinoma primario, (2) el desarrollo de vasos sanguíneos, (3) la infiltración de los vasos sanguíneos desarrollados por las células del carcinoma malignas, seguido de su penetración en los vasos sanguíneos, (4) la circulación a través del organismo, (5) la llegada y la unión al sitio diana, (6) la infiltración en el exterior de los vasos sanguíneos, (7) el crecimiento en un órgano diana, y (8) la formación de una lesión metastásica.
En cuanto a los inhibidores de la metástasis cancerosa, es deseable generalmente no sólo evitar de antemano la metástasis de las células del carcinoma si no también prevenir la proliferación y la metástasis de una lesión pequeña metastásica ya formada. Se utilizan aquellos asequibles como agentes quimioterapéuticos para el cáncer (agentes antitumorales) del mercado en forma de fármacos eficaces para la fase (1) ya que manifiestan una inhibición del crecimiento directa y una actividad citocida frente a las células del carcinoma a la vez que ocasionan reducciones del tamaño de los tumores. Sin embargo no son fármacos satisfactorios como inhibidores de la metástasis cancerosa ya que causan diversos efectos secundarios encabezados por la mielotoxicidad y no muestran sustancialmente actividad contra las otras fases de la metástasis.
Por consiguiente, los fármacos de nuevo tipo tales como los que tienen menos efectos secundarios y permiten una administración a largo plazo en vista del procedimiento de metástasis son muy valiosos como inhibidores de la metástasis cancerosa. Clínicamente, también existe una demanda de semejantes fármacos.
La fase de desarrollo de los vasos sanguíneos (2) por lo tanto ha atraído interés como una importante fase diana para la inhibición de la metástasis en los últimos años ya que, excepto para el crecimiento de un cáncer, tiene lugar sólo en casos especiales tales como la curación de heridas, produciendo desarrollos activos de fármacos inhibidores de la angiogénesis tales como los inhibidores de la metástasis.
Se considera que diversos factores toman parte en la angiogénesis. Se ha informado en los últimos años que el factor de crecimiento de las células endoteliales derivado de plaquetas (PD-ECGF) [Nature, 338, 557-562 (1989)], uno de tales factores, es genéticamente idéntico a la timidina fosforilasa humana [Nature, 356, 668 (1992)]. La timidina fosforilasa es una enzima esencial para el metabolismo de la timidina, y se ha confirmado su desarrollo en diversos tejidos (hígado, pulmones, intestino delgado, intestino grueso, placenta, etc.) de humanos y diversos animales. Asimismo se ha informado que en un tumor maligno, su desarrollo está promovido en la parte tumoral en comparación con su tejido normal adyacente [Biochimica et Biophysica Acta, 1034, 107-113 (1992)] y que esta timidina fosforilasa también se desarrolla muy a menudo en muestras clínicas de tumores humanos y su desarrollo está en correlación positiva con el número de vasos sanguíneos de un tumor [Cancer Letters, 95, 57-62 (1995)]. Como se aprecia a partir de lo anterior, se considera que la timidina fosforilasa/PD-ECGF tiene una íntima conexión con la angiogénesis asociada con el crecimiento de un tumor. Para la inducción de la angiogénesis por la timidina fosforilasa, se ha demostrado que es indispensable su actividad enzimática, indicando de ese modo la posibilidad de supresión de la angiogénesis mediante la inhibición de la actividad enzimática [Cancer Research, 55, 1687-1690 (1995)]. Entre los inhibidores de la timidina fosforilasa referidos hasta la fecha se incluyen el 6-amino-5-bromo-uracilo y la 6-aminotimina [Biochemical Pharmacology, 29, 1059 (1980)], el 6-amino-5-clorouracilo y la 3-ciano-2,6-dihidroxipiridina [JP Kokai 63-250-324], y la aciclotimidina [JP Kokai 5-213761]. Sus efectos inhibidores no son sin embargo suficientes, y la circunstancia actual es que no se ha encontrado todavía un inhibidor de la metástasis para la supresión de la angiogénesis inducida por la timidina fosforilasa.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un inhibidor de la metástasis cancerosa que tenga una excelente actividad inhibidora de la timidina fosforilasa.
Descripción de la invención
A la vista de las circunstancias anteriores, los autores de la presente invención han continuado con una investigación desde diversos puntos de vista sobre los efectos farmacológicos de los derivados de uracilo de un tipo específico que eran conocidos hasta ahora por no tener efectos inhibidores de la angiogénesis ni efectos inhibidores de la metástasis cancerosa. Como resultado, se ha descubierto que estos compuestos tienen una actividad inhibidora de la timidina fosforilasa extremadamente buena y, basadas en esta actividad, actividades inhibidoras de la angiogénesis y la metástasis cancerosa, conduciendo a completar la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención hace referencia al uso, para la producción de un inhibidor de la metástasis cancerosa, de un derivado de uracilo representado por la siguiente fórmula (1):
1
donde R^{1} representa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo ciano o alquilo inferior; y R^{2} representa un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, imino, hidroxilo, hidroximetilo, metanosulfoniloxi, amino o nitro; un grupo amidinotio, uno o más de los átomos de hidrógeno de uno o ambos átomos de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos con un grupo alquilo inferior; un grupo guanidinio, uno o más de los átomos de hidrógeno de uno, dos o todos los átomos de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos con un grupo alquilo inferior o ciano; un grupo (alquil inferior)amidino; un grupo amino, uno o ambos átomos de hidrógeno del átomo de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos cada uno con un grupo alquilo inferior; un grupo -CH_{2}N(R^{a})R^{b} donde R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior o R^{a} y R^{b} pueden formar un anillo de pirrolidina junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos R^{a} y R^{b}; un grupo -NH-(CH_{2})_{m}-Z en el que Z representa un grupo amino, uno o ambos átomos de hidrógeno del átomo de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos cada uno con un grupo alquilo inferior, o un grupo ciano, y m representa un entero de 0 a 3; un grupo NR^{c}(CH_{2})_{n}-OH en el que R^{c} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y n representa un número natural de 1 a 4; un grupo -X-Y en el que X representa S o NH, e Y representa un grupo 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazolilo, 1-metilimidazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 2-pirimidilo o 2-benzimidazolilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo inferior; o un grupo ureido o tioureido, uno o más de los átomos de hidrógeno de uno o ambos átomos de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos cada uno con un grupo alquilo inferior; o una sal del mismo.
La presente invención también tiene que ver con el uso como se ha descrito antes de dicha composición inhibidora de la metástasis cancerosa que comprende el derivado de uracilo (1) o la sal del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Son ilustrativos del grupo alquilo inferior representado por R^{1} y R^{2} en la fórmula (1) los grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos específicos se incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. De estos, es particularmente preferido un grupo metilo.
Son ilustrativos del grupo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno y representado por R^{2} los grupos 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, 1-pirrolilo, 1-pirazolidinilo, 2-pirazolin-1-ilo, 3-pirazolin-1-ilo, 4-pirazolin-1-ilo, 1-pirazolilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolin-1-ilo, 3-imidazolin-1-ilo, 4-imidazolin-1-ilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, piperidino, 1-piperazilo, morfolino, 1-perhidroazepinilo y 1-perhidroazocinilo. Adicionalmente, estos grupos heterocíclicos pueden contener uno o dos grupos sustituyentes en sus anillos. Entre los ejemplos de tales grupos sustituyentes se incluyen los grupos alquilo inferior, imino, hidroxilo, hidroximetilo, metanosulfoniloxi, amino y nitro. Entre los ejemplos específicos del grupo heterocíclico que puede contener tales grupos sustituyentes se incluyen 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-iminopirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, 3-metanosulfoniloxi-pirrolidin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, 2-imino-3-pirrolin-1-ilo, 1-pirrolilo, 1-pirazolidinilo, 2-metilpirazolidin-1-ilo, 4-iminopirazolidin-1-ilo, 2-pirazolin-1-ilo, 3-pirazolin-1-ilo, 2-metil-3-pirazolin-1-ilo, 5-imino-3-pirazolin-1-ilo, 4-pirazolin-1-ilo, 2-metil-4-pirazolin-1-ilo, 3-imino-4-pirazolin-1-ilo, 1-pirazolilo, 1-imidazolidinilo, 3-metilimidazolidin-1-ilo, 2-iminoimidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-metilimidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-etil-imidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-isopropilimidazolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, 3-imidazolin-1-ilo, 4-imidazolin-1-ilo, 3-metil-4-imidazolin-1-ilo, 2-imino-4-imidazolin-1-ilo, 2-imino-3-metil-4-imidazolin-1-ilo, 2-imino-3-etil-4-imidazolin-1-ilo, 2-imino-3-isopropil-4-imidazolin-1-ilo, 1-imidazolilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 2-nitroimidazol-1-ilo, 4-nitroimidazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 3-nitro-1,2,4-triazol-1-ilo, piperidino, 1-piperazilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, morfolino, 1-perhidroazepinilo y 1-perhidroazocinilo. Entre los ejemplos preferidos se incluyen los grupos 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 2-iminopirrolidin-1-ilo, 2-iminoimidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-metilimidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-etil-imidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-isopropilimidazolidin-1-ilo, 2-imidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-metil-4-imidazolin-1-ilo, 2-imino-3-etil-4-imidazolin-1-ilo y 1-imidazolilo.
Son ilustrativos del grupo amidinotio representado por R^{2}, uno o más de los átomos de hidrógeno de uno o ambos átomos de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos cada uno con un grupo alquilo inferior, aquellos en los que uno a tres de los átomos de hidrógeno de un grupo amidino pueden estar sustituidos con el grupo o los grupos alquilo inferiores anteriores. Especialmente, se prefieren los grupos amidinotio, N^{1}-metilamidinotio y N^{1},N^{2}-dimetilamidinotio.
Son ilustrativos del grupo guanidino, uno o más de los átomos de hidrógeno de uno, dos o todos los átomos de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos cada uno con un grupo alquilo inferior o un grupo ciano, aquellos en los que de uno a cuatro de los átomos de hidrógeno del grupo guanidino pueden estar sustituidos con el grupo o los grupos alquilo inferior o ciano anteriores. Especialmente, se prefieren los grupos 1-guanidino, 1-metilguanidino, 3-metilguanidino, 2,3-dimetilguanidino y 2-ciano-3-metilguanidino.
Son ilustrativos del grupo (alquil inferior)amidino aquellos formados con grupos amidino y los grupos alquilo inferior unidos a éste, respectivamente. De estos, se prefiere un grupo acetoamidino.
Son ilustrativos del grupo amino, uno o ambos átomos de hidrógeno del átomo de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos con un grupo alquilo inferior, aquellos en los que cada uno de los cuales uno o dos átomos de hidrógeno del grupo amino pueden estar sustituidos con uno o varios grupos alquilo inferior anteriores. De estos, se prefieren los grupos amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dietilamino, N-propilamino y N-isopropilamino.
Entre los ejemplos preferidos del grupo representado por -CH_{2}N(R^{a})R^{b} se incluyen los grupos N-metilaminometilo, N,N-dimetilaminometilo y 1-pirrolidinilmetilo.
Entre los ejemplos preferidos del grupo representado por -NH-(CH_{2})_{m}-Z se incluyen los grupos N,N-dimetilhidrazino, N-(2-aminoetil)amino, N-(2-(N,N-dimetil)aminoetil)amino, N-(3-aminopropil)amino y N-(2-cianoetil)amino.
Entre los ejemplos preferidos del grupo NR^{c}(CH_{2})_{n}-OH se incluyen los grupos N-(2-hidroxietil)-N-metilamino, N-(3-hidroxipropil)amino y N-(4-hidroxibutil)amino.
Entre los ejemplos preferidos del grupo representado por -X-Y se incluyen los grupos 2-imidazolin-2-tio, 2-imidazolin-2-amino, imidazol-2-tio, 1-metilimidazol-2-tio, 1,2,4-triazol-3-tio, pirimidin-2-tio y benzimidazol-2-tio.
Entre los ejemplos preferidos del grupo ureido o tioureido, uno o más de los átomos de hidrógeno de uno o ambos átomos de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos cada uno con un grupo alquilo inferior, se incluyen los grupos ureido y 3-metiltioureido.
Entre los ejemplos preferidos del grupo representado por R^{2} en la fórmula (1) se incluyen los grupos heterocíclicos de 4-8 miembros que tienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno, que pueden estar sustituidos cada uno con uno o más grupos alquilo inferior, imino, hidroxilo, hidroximetilo, metanosulfoniloxi, amino o nitro; los grupos amidinotio, uno o más de los átomos de hidrógeno de uno o ambos átomos de nitrógeno de cada uno de los cuales pueden estar sustituidos cada uno con un grupo alquilo inferior; los grupos guanidino, uno o más de los átomos de hidrógeno de uno, dos o todos los átomos de nitrógeno de cada uno de los cuales pueden estar sustituidos cada uno con un grupo alquilo inferior o ciano; o los grupos (alquil inferior)amidino.
Entre los grupos representados por R^{2}, los ejemplos específicos preferidos incluyen los grupos 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 2-iminopirrolidin-1-ilo, 2-iminoimidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-metilimidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-isopropilimidazolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, 2-imino-3-metil-4-imidazolin-1-ilo, 2-imino-3-etil-4-imidazolin-1-ilo, 1-imidazolilo, amidinotio, N^{1}-metilamidinotio, N^{1},N^{2}-dimetilamidinotio, 1-guanidino, 1-metilguanidino, 3-metilguanidino, 2,3-dimetilguanidino y acetoamidino.
Entre los ejemplos preferidos del derivado de uracilo representado por la fórmula (1) se incluyen aquellos que contienen un átomo de cloro o bromo o un grupo ciano como R^{1} y un grupo 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 2-iminopirrolidin-1-ilo, 2-iminoimidazolidin-1-ilo, 1-imidazolilo, amidinotio o 1-guanidino como R^{2}.
Entre los ejemplos de la sal del derivado de uracilo (1) se pueden incluir, pero no están particularmente limitadas a, las sales de adición de ácido y/o las sales de álcalis que han sido obtenidas haciendo que actúen compuestos ácidos o alcalinos farmacológicamente aceptables, respectivamente. Entre los ejemplos de estas sales de adición de ácido se incluyen las sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido bromhídrico así como las sales con ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico y ácido metanosulfónico, siendo especialmente preferida la sal con ácido clorhídrico o ácido p-toluenosulfónico. Entre las sales de álcalis ejemplares se incluyen las sales con metales alcalinos y metales alcalinotérreos tales como sodio, potasio, magnesio y calcio así como las sales con aminas tales como amoníaco, metilamina, dimetilamina, piperidina, ciclohexilamina, y trietilamina.
Entre los ejemplos específicos particularmente preferidos del derivado de uracilo (1) o su sal se incluyen:
5-cloro-6-(1-pirrolidinilmetil)uracilo,
5-bromo-6-(1-pirrolidinilmetil)uracilo,
5-cloro-6-(1-azetidinilmetil)uracilo,
hidrocloruro de 5-cloro-6-(1-(2-iminopirrolidinil)-metil)uracilo,
hidrocloruro de 5-bromo-6-(1-(2-iminopirrolidinil)-metil)uracilo,
5-ciano-6-(1-(2-iminopirrolidinil)metil)uracilo,
5-cloro-6-(1-(2-iminoimidazolidinil)metil)uracilo,
5-bromo-6-(1-(2-iminoimidazolidinil)metil)uracilo,
hidrocloruro de 5-cloro-6-(1-imidazolilmetil)-uracilo,
hidrocloruro de 2-(5-clorouracil-6-ilmetil)-isotiourea,
hidrocloruro de 2-(5-cianouracil-6-ilmetil)-isotiourea,
hidrocloruro de 5-cloro-6-(1-guanidino)metil-uracilo.
El derivado de uracilo (1) de la presente invención puede ser preparado, por ejemplo, según los siguientes Procedimientos A a M, utilizando diversos compuestos como materia prima:
Procedimiento A
2
donde R^{1} tiene el mismo significado definido antes, \ell representa un número de 1 o 2, y R^{3} representa un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, imino, hidroxilo, hidroximetilo, amino o nitro; un grupo -NH-(CH_{2})_{m}-Z en el que Z representa un grupo amino, uno o ambos átomos de hidrógeno del átomo de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos cada uno con un grupo alquilo inferior, o un grupo ciano, y m representa un entero de 0 a 3; o un grupo NR^{c}(CH_{2})_{n}-OH en el que R^{c} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y n representa un número neutro de 1 a 4.
Etapa 1
El compuesto representado por la fórmula (1-a) puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (2), que se obtiene mediante los procedimientos de reacción descritos más abajo (Procedimiento N) y (Procedimiento O), y el compuesto conocido representado por la fórmula (3), que se describe en la literatura [Journal of Organic Chemistry, 32, 738, (1967); Journal of Medicinal Chemistry, 15, 415 (1972)] o es asequible comercialmente, en un disolvente adecuado en presencia o ausencia de un compuesto alcalino.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; aminas tales como piridina y trietilamina; alquilcetonas tales como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; y agua.
Entre los compuestos alcalinos ilustrativos se incluyen compuestos alcalinos orgánicos, v.g., aminas terciarias tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, piridina, dimetilaminopiridina y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; y compuestos alcalinos inorgánicos, v.g., carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, metales alcalinos tales como sodio y potasio, alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio, e hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio.
En cuanto a las proporciones de las materias primas, se prefiere utilizar el compuesto de fórmula (3) en una cantidad de 1 a 10 equivalentes en moles, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes en moles y el compuesto alcalino en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en moles, ambos por mol del compuesto de fórmula (2). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 0ºC y 80ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,1 y 48 horas, preferiblemente entre 0,5 y 24 horas.
Cuando R^{3} es un heterociclo que tiene un grupo hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula (1-a), el grupo hidroxilo puede ser convertido adicionalmente en un grupo metanosulfoniloxi mediante un método habitual. Descrito específicamente, el derivado metanosulfoniloxi puede ser obtenido utilizando N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, piridina o similares como disolvente, trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina o similares como compuesto alcalino y cloruro de metanosulfonilo como agente de mesilación, empleando el agente de mesilación en una cantidad de 1 a 2 equivalentes en moles y el compuesto alcalino en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en moles, ambos por mol del compuesto de fórmula (1-a), y haciéndolos reaccionar a una temperatura de reacción de 0ºC al punto de ebullición del disolvente poco más o menos durante 0,5 a 48 horas.
Procedimiento B
3
donde R^{1} tiene el mismo significado definido antes.
Más específicamente, la etapa mostrada en la fórmula de reacción anterior se puede poner en práctica como se describirá más adelante.
Etapa 2
El compuesto representado por la fórmula (1-a') puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (5), que es obtenido haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (2-a) y etilendiamina según el Procedimiento A, con bromuro de cianógeno en un disolvente adecuado.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; y agua.
En esta reacción, se prefiere llevar a cabo la reacción utilizando bromuro de cianógeno en una cantidad de 1 a 2 equivalentes en moles por mol del compuesto de fórmula (5). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 0ºC y 80ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 48 horas, preferiblemente entre 1 y 24 horas.
Procedimiento C
4
donde R^{1} tiene el mismo significado definido antes.
Más específicamente, la etapa mostrada en la fórmula de reacción anterior se puede poner en práctica como se describirá más adelante.
Etapa 3
El compuesto representado por la fórmula (1-b') puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (5) con ortofomiato de trimetilo en un disolvente adecuado.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; y ácido acético, ácido fórmico y agua.
En esta reacción, se prefiere utilizar el ortoformiato de trimetilo en una cantidad de 1 a 2 equivalentes en moles por mol del compuesto de fórmula (5). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 80ºC y 130ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 12 horas, preferiblemente entre 1 y 4 horas.
Procedimiento D
5
donde R^{1} tiene el mismo significado definido antes, y A representa CH o N.
Más específicamente, la etapa mostrada en la fórmula de reacción anterior se puede poner en práctica como se ha descrito antes.
Etapa 4
El compuesto representado por la fórmula (1-b'') puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (2-a) con el compuesto representado por la fórmula (6) en un disolvente adecuado.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; alquilcetonas tales como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; y agua.
En esta reacción, se prefiere utilizar el compuesto de fórmula (6) en una cantidad de 1 a 2 equivalentes en moles por mol del compuesto de fórmula (2-a). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 50ºC y 120ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 72 horas, preferiblemente entre 1 y 48 horas.
Procedimiento E
6
donde R^{1} tiene el mismo significado definido antes, y R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior.
Más específicamente, la etapa mostrada en la fórmula de reacción anterior se puede poner en práctica como se describirá más adelante.
Etapa 5
El compuesto representado por la fórmula (1-c) puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (2-a) con el compuesto asequible comercialmente representado por la fórmula (7) en un disolvente adecuado.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; alquilcetonas tales como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; y agua.
Para esta reacción, se prefiere utilizar el compuesto de fórmula (7) en una cantidad de 1 a 2 equivalentes en moles por mol del compuesto de fórmula (2-a). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 50ºC y 120ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 24 horas, preferiblemente entre 1 y 8 horas.
Procedimiento F
7
donde R^{1} y \ell tienen los mismos significados definidos antes, R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior o dos R^{8} representan un grupo 2-imidazolin-2-ilo junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos.
Más específicamente, las etapas individuales del esquema de reacción anterior se pueden en práctica como se describirá más adelante.
Etapa 6
El compuesto representado por la fórmula (9) puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (2) con el compuesto asequible comercialmente representado por la fórmula (8) en un disolvente adecuado.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; y agua.
En esta reacción, se prefiere utilizar el compuesto de fórmula (8) en una cantidad de 1 a 50 equivalentes en moles, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes en moles por mol del compuesto de fórmula (2). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 0ºC y 80ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 168 horas, preferiblemente entre 1 y 96 horas.
El compuesto de fórmula (9) asequible por medio de la reacción anterior puede ser utilizado en la Etapa 7 con o sin aislamiento.
Etapa 7
El compuesto representado por la fórmula (1-d) puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (9-a) y el compuesto conocido representado por la fórmula (10), que se describe en la literatura [Analytical Biochemistry, 57, 310 (1974)] o es asequible comercialmente, en un disolvente adecuado en presencia o ausencia de un compuesto alcalino.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; y agua.
Entre los compuestos alcalinos ilustrativos se incluyen los compuestos alcalinos inorgánicos, v.g., carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, metales alcalinos tales como sodio y potasio, alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio, e hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio.
En esta reacción se prefiere utilizar el compuesto de fórmula (10) en una cantidad de 1 a 2 equivalentes en moles y el compuesto alcalino en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en moles, ambos por mol del compuesto de fórmula (9-a). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 0ºC y 80ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 48 horas, preferiblemente entre 1 y 24 horas.
Procedimiento G
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{6} tienen los mismos significados definidos antes, y R^{9} representa un grupo alquilo inferior.
Más específicamente, la etapa mostrada en la fórmula de reacción anterior se puede poner en práctica como se describirá más adelante.
Etapa 8
El compuesto representado por la fórmula (1-e) puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (9-a) y el compuesto representado por la fórmula (11), que se describe en la literatura [Organic Syntheses Collective, 1, 5 (1941)], en un disolvente adecuado.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; y agua.
En esta reacción se prefiere utilizar el compuesto de fórmula (11) en una cantidad de 1 a 2 equivalentes en moles por mol del compuesto de fórmula (9-a). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 0ºC y 80ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 48 horas, preferiblemente entre 1 y 24 horas.
Procedimiento H
9
donde R^{1a} representa un átomo de cloro, bromo o yodo, y R^{3} y \ell tienen los mismos significados definidos antes.
Más específicamente, la etapa mostrada en la fórmula de reacción anterior se puede poner en práctica como se describirá más adelante.
Etapa 9
El compuesto representado por la fórmula (I-a'') puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (12), que se obtiene según el procedimiento de preparación descrito más abajo (Procedimiento P), con un agente de cloración, un agente de bromación o un agente de yodación en un disolvente adecuado.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; y ácido acético, ácido fórmico, ácido sulfúrico concentrado y agua.
Son ilustrativos del agente de cloración cloro, N-clorosuccinimida, cloruro de sulfurilo e hipoclorito de sodio.
Son ilustrativos del agente de bromación bromo, N-bromosuccinimida y perbromuro de bromuro de piridinio.
Son ilustrativos del agente de yodación yodo y N-yodosuccinimida.
En esta reacción se prefiere utilizar el agente de cloración, el agente de bromación o el agente de yodación en una cantidad de 1 a 3 equivalentes en moles por mol del compuesto de fórmula (12). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 0ºC y 80ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 48 horas, preferiblemente entre 1 y 12 horas.
Procedimiento I
10
donde R^{1} tiene el mismo significado definido antes.
Más específicamente, la etapa mostrada en la fórmula de reacción anterior se puede poner en práctica como se describirá más adelante.
Etapa 10
El compuesto representado por la fórmula (1-b''') puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (9-b) y 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano (13) en un disolvente adecuado.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; y ácido acético, ácido fórmico, ácido sulfúrico concentrado y agua.
En esta reacción se prefiere utilizar 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (13) en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en moles, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes en moles por mol del compuesto de fórmula (9-b). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 0ºC y 120ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 48 horas, preferiblemente entre 1 y 24 horas.
Procedimiento J
\vskip1.000000\baselineskip
11
donde R^{1} tiene el mismo significado definido antes, y R^{10} representa un grupo 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazolilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, 2-pirimidilo o 2-benzimidazolilo.
Más específicamente, la etapa mostrada en la fórmula de reacción anterior se puede poner en práctica como se describirá más adelante.
Etapa 11
El compuesto representado por la fórmula (1-f) puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (2-a) y el compuesto asequible comercialmente representado por la fórmula (14) en un disolvente adecuado.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; alquilcetonas tales como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; y agua.
En esta reacción se prefiere utilizar el compuesto de fórmula (14) en una cantidad de 1 a 3 equivalentes en moles por mol del compuesto de fórmula (2-a). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 0ºC y 100ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 24 horas, preferiblemente entre 1 y 8 horas.
Procedimiento K
12
donde R^{1} y R^{6} tienen los mismos significados definidos antes, y R^{11} representa un grupo alquilo inferior.
Más específicamente, la etapa mostrada en la fórmula de reacción anterior se puede poner en práctica como se describirá más adelante.
Etapa 12
El compuesto representado por la fórmula (1-g) puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (9-a) y el compuesto representado por la fórmula (15) en un disolvente adecuado.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; y éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano.
En esta reacción, se prefiere utilizar el compuesto de fórmula (15) en una cantidad de 1 a 2 equivalentes en moles por mol del compuesto de fórmula (9-a). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 0ºC y 80ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 48 horas, preferiblemente entre 1 y 24 horas.
Procedimiento L
13
donde R^{1} tiene el mismo significado definido antes.
Más específicamente, la etapa mostrada en la fórmula de reacción anterior se puede poner en práctica como se describirá más adelante.
Etapa 13
El compuesto representado por la fórmula (17) puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (9-b) y N-cianoditioiminocarbonato de S,S'-dimetilo (16), que es un compuesto asequible comercialmente en el mercado, en un disolvente adecuado.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; aminas tales como piridina y trietilamina; alquilcetonas tales como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; y agua.
En esta reacción se prefiere utilizar el N-cianoditioaminocarbonato de S,S'-dimetilo (16) en una cantidad de 1 a 5 equivalentes en moles, preferiblemente de 1 a 2 por mol del compuesto de fórmula (9-b). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 60ºC y 130ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 24 horas, preferiblemente entre 1 y 8 horas.
Etapa 14
El compuesto representado por la fórmula (1-d') se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (17) y metilamina en un disolvente adecuado.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; y agua.
En esta reacción se prefiere utilizar la metilamina en una cantidad de 1 a 100 equivalentes en moles por mol del compuesto de fórmula (17). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 0ºC y 80ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 24 horas, preferiblemente entre 1 y 8 horas.
Procedimiento M
14
donde R^{1} tiene el mismo significado definido antes.
Más específicamente, la etapa mostrada en la fórmula de reacción anterior se puede poner en práctica como se describirá más adelante.
Etapa 15
El compuesto representado por la fórmula (1-g') puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (9-b) y urea (18) en un disolvente adecuado.
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; aminas tales como piridina y trietilamina; alquilcetonas tales como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; y agua.
En esta reacción se prefiere utilizar la urea en una cantidad de 1 a 2 equivalentes en moles por mol del compuesto de fórmula (9-b). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 48 horas, preferiblemente entre 1 y 24 horas.
Los compuestos representados por la fórmula (2), que son materias primas para el Procedimiento A, el Procedimiento B, el Procedimiento D, el Procedimiento E, el Procedimiento F y el Procedimiento J descritos antes, pueden ser preparados a partir de diversos compuestos como materias primas, por ejemplo, según el Procedimiento N o el Procedimiento O que se describirán más abajo. Por otra parte, se puede preparar 6-clorometilimina mediante el procedimiento descrito en la literatura [Journal of the American Chemical Society, 35, 596, (1913)].
Procedimiento N
15
donde Q representa un átomo de cloro, bromo o yodo, y \ell representa 1 o 2.
Etapa 16
El compuesto representado por la fórmula (2-b) se puede preparar siguiendo la Etapa 9 del Procedimiento H, utilizando como materia prima 6-clorometiluracilo, un compuesto asequible comercialmente, o 6-(2-cloroetil)uracilo, un compuesto ya conocido de Journal of Heterocyclic Chemistry, 16, 239 (1979).
Procedimiento O
16
Más específicamente, la etapa mostrada en la fórmula de reacción anterior se puede poner en práctica como se describirá más adelante.
Etapa 17
El compuesto (22) puede ser preparado haciendo reaccionar 2-cloro-N-cianoacetoimidato de etilo (20) descrito en la literatura [Journal of Organic Chemistry, 28, 1816 (1964)] y cianoacetato de etilo (21) en un disolvente adecuado en presencia de un compuesto alcalino según el procedimiento descrito en la literatura [Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 350 (1974)].
No se impone una limitación concreta sobre el disolvente que se va a utilizar con tal que no tome parte en la reacción. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida de ácido hexametilfosfórico; éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; y alcoholes tales como metanol, etanol y propanol.
Entre los compuestos alcalinos ilustrativos se incluyen compuestos alcalinos inorgánicos, v.g., carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, metales alcalinos tales como sodio y potasio, alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio, e hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio.
En esta reacción se prefiere utilizar el cianoacetato de etilo (21) en una cantidad de 1 a 2 equivalentes en moles y el compuesto alcalino en una cantidad de 1 a 2 equivalentes en moles, ambos por mol de 2-cloro-N-cianoacetoimidato de etilo (20). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 0ºC y 80ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 48 horas, preferiblemente entre 1 y 24 horas.
El compuesto de fórmula (22) asequible mediante la reacción anterior se puede utilizar en la Etapa 18 con o sin aislamiento.
Etapa 18
El compuesto (2-c) puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto (22) con hidróxido de sodio en agua según el procedimiento descrito en la literatura [Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 350 (1974)].
En la reacción anterior, se prefiere utilizar hidróxido de sodio en una cantidad de 1 a 100 equivalentes en moles por mol del compuesto (22). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente poco más o menos, preferiblemente entre 0ºC y 50ºC. El tiempo de reacción puede oscilar entre 0,5 y 24 horas, preferiblemente de 1 a 6 horas.
Adicionalmente, el compuesto según la presente invención representado por la fórmula (12), que es la materia prima para el Procedimiento H, puede ser preparado, por ejemplo, mediante el Procedimiento P descrito más abajo, utilizando diversos componentes como materias primas.
Procedimiento P
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17
donde R^{3} y \ell tienen los mismos significados definidos antes.
Etapa 19
El compuesto representado por la fórmula (12) puede ser preparado según la Etapa 1 del Procedimiento A, utilizando 6-clorometiluracilo o 6-(2-cloroetil)uracilo (19) como materia prima.
Los compuestos (1) según la presente invención, que han sido obtenidos mediante el Procedimiento A, el Procedimiento B, el Procedimiento C, el Procedimiento D, el Procedimiento E, el Procedimiento F, el Procedimiento G, el Procedimiento H, el Procedimiento I, el Procedimiento J, el Procedimiento K, el Procedimiento L y el Procedimiento M, pueden ser utilizados tras aislarlos y purificarlos mediante métodos de separación convencionales, por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, destilación a vacío o similar.
El derivado de uracilo (1) o su sal según la presente invención, que ha sido obtenido como se ha descrito antes, tiene excelentes efectos inhibidores de la timidina fosforilasa humana y es útil como ingrediente eficaz para un inhibidor de la metástasis cancerosa.
Incidentemente, respecto al 5-bromo-4-aminometiluracilo de fórmula (1) en el que R^{1} es un átomo de bromo y R^{2} es un grupo amino, se informa sobre un procedimiento de síntesis de su cloruro en Acta Poloniae Pharmaceutica, 27(4), 329 (1970). Este informe sin embargo no hace mención de los efectos inhibidores frente a la timidina fosforilasa de humano.
Para la administración del inhibidor de la metástasis cancerosa según la presente invención a mamíferos incluyendo humanos, éste puede ser formulado de diversas formas de dosificación farmacológica dependiendo del propósito de los tratamientos. Específicamente, puede ser formulado en preparaciones orales tales como tabletas, tabletas revestidas, píldoras, polvos, gránulos, cápsulas, soluciones, suspensiones y emulsiones; y preparaciones parenterales tales como inyectables, supositorios, pomadas y emplastos. Estas preparaciones dosificables pueden ser formuladas cada una mediante un método de formulación común conocido generalmente en el presente campo de la técnica a la vez que se utiliza un portador farmacéuticamente aceptable o similar.
Para la formulación en forma de tabletas, entre los ejemplos de portadores utilizables se incluyen excipientes tales como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y ácido silícico; aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, almidón de maíz, jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, fosfato de potasio y polivinil-pirrolidona; disgregantes tales como almidón seco, alginato de sodio, agar en polvo, laminarina en polvo, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácidos grasos y polioxietilensorbitán, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, almidón y lactosa; supresores de la disgregación tales como sacarosa, ácido esteárico, manteca de cacao y aceites hidrogenados; absorbefacientes tales como bases de amonio cuaternario y laurilsulfato de sodio; humectantes tales como glicerina y almidón; adsorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal; y lubricantes tales como talco purificado, sales estearato, ácido bórico en polvo y polietilenglicol. Adicionalmente, se pueden formar tabletas con revestimientos convencionales según sea necesario, por ejemplo, tabletas revestidas de azúcar, tabletas revestidas de gelatina, tabletas con revestimiento entérico, tabletas con revestimiento pelicular, tabletas con doble capa y tabletas de múltiples capas.
Entre los ejemplos de los portadores utilizables en la formulación en forma de píldoras se incluyen excipientes tales como glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolín y talco; aglutinantes tales como goma arábiga en polvo, tragacanto en polvo, gelatina y etanol; y disgregantes tales como laminarina y agar.
Las cápsulas pueden ser formuladas mezclando el derivado de uracilo (1) o su sal con uno o más de los diversos portadores ejemplificados antes y cargando después la mezcla resultante en cápsulas de gelatina dura, cápsulas blandas o similares.
Para formular preparaciones líquidas para la administración oral, se pueden formular preparaciones líquidas para uso interno, jarabes y elixires mediante métodos conocidos per se en la técnica, utilizando correctores del sabor, tampones, estabilizadores y correctores del olor. Los ejemplos ilustrativos de los correctores del sabor son sacarosa, piel de naranja amarga, ácido cítrico y ácido tartárico, es ilustrativo de los tampones el citrato de sodio y son ilustrativos de los estabilizadores la goma de tragacanto, la goma arábiga y la gelatina.
Como portador para la formulación en forma de supositorios, es posible utilizar, por ejemplo, polietilenglicol, manteca de cacao, un alcohol superior, un éster de un alcohol superior, gelatina, glicérido semisintético o similar.
Para formular inyectables, se prefiere esterilizar soluciones, emulsiones o suspensiones y volverlas isotónicas respecto a la sangre. Entre los ejemplos utilizables de diluyentes para la formulación en forma de estos inyectables se incluyen agua, una solución acuosa de ácido láctico, alcohol etílico, propilenglicol, Macrogol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado y ésteres de ácidos grasos y polioxietilensorbitán. En este caso, tales preparaciones farmacéuticas pueden contener cloruro de sodio, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para preparar soluciones isotónicas. Adicionalmente, se pueden añadir también coadyuvantes de solubilización convencionales, tampones, agentes analgésicos, y similares.
Entre los ejemplos de los diluyentes utilizables para la formulación en forma de pomadas, por ejemplo, pastas, cremas y geles se incluyen petrolato blanco, parafina, glicerina, derivados de celulosa, polietilenglicol, silicona y bentonita.
Para la formulación de un emplasto, sólo es necesario revestir un material de sostén convencional con la pomada, crema, gel o similar descrito antes mediante un método conocido per se en la técnica. Entre los ejemplos adecuados del material de soporte se incluyen géneros tejidos y géneros no tejidos de algodón, rayón o fibras químicas, y películas o láminas de espuma de PVC blando, polietileno o poliuretano.
A las preparaciones descritas antes, también se puede añadir, según sea necesario, una materia colorante, un conservante, un perfume, un corrector, un edulcorante y/o similar así como otro fármaco.
No se imponen limitaciones concretas sobre las cantidades del derivado de uracilo (1) o la sal del mismo, que están contenidos en cada preparación según la presente invención, y las cantidades adecuadas pueden ser seleccionadas según se necesite. En general, no obstante, se prefiere controlar el contenido de cada uno de ellos entre aproximadamente el 1 y el 70% en peso en cada preparación.
No se impone una limitación concreta sobre el método de administración para cada preparación según la presente invención. El método de administración se determina según sea necesario dependiendo de la forma de preparación, la edad, el sexo y otras condiciones del paciente, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares. Por ejemplo, se utiliza la administración oral para tabletas, píldoras, polvos, gránulos, cápsulas, soluciones, suspensiones y emulsiones. Los inyectables son administrados intravenosamente tal cual o en forma de mezclas con una reposición de fluido habitual tal como glucosa o aminoácidos, y si fuera necesario, también son administrados tal cual intra-arterialmente, intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente o intraperitonealmente. Los supositorios son administrados intrarrectalmente. Las pomadas son aplicadas como recubrimiento sobre la piel, la mucosa oral o similar, mientras los emplastos se aplican sobre la piel.
La dosis del ingrediente activo en cada preparación según la presente invención puede ser seleccionada adecuadamente dependiendo del método de administración, la edad, el sexo y otras condiciones del paciente, la gravedad de la enfermedad, y similares. Como norma general, la dosis del derivado de uracilo (1) o de la sal del mismo puede oscilar entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg/día, preferiblemente entre aproximadamente 0, y 50 mg/kg/día. Cada una de estas preparaciones según la presente invención puede ser administrada una vez al día o en aproximadamente 2 a 4 porciones al día.
Las metástasis cancerosas que pueden ser inhibidas mediante la administración de las preparaciones según la presente invención no se limitan a ninguna concreta pero incluyen, por ejemplo, metástasis de hígado, metástasis de pulmón, metástasis de nódulo linfático o similar de carcinoma esofágico, cáncer gástrico, cánceres de vesícula biliar y conducto biliar, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de recto, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de testículo, osteocondroma, cáncer de piel y similares.
Ejemplos
La presente invención se describirá en adelante más específicamente mediante los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ensayos pero no estará limitada por ellos.
[Síntesis del Compuesto (2-b) mediante el Procedimiento N]
Ejemplo de Referencia 1
Síntesis de 5-cloro-6-clorometiluracilo
A una suspensión de 6-clorometiluracilo (163 g) en ácido acético (500 m\ell), se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (120 m\ell) a la temperatura ambiente a lo largo de 20 minutos, seguido de agitación a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (500 m\ell), y se recogió una sustancia cristalizada por filtración, con lo que se obtuvieron 182,3 g del compuesto del título (rendimiento: 92%).
Punto de fusión: 225ºC min. (desc.)
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
4,46 (2H, s), 11,57 (1H, s), 11,71 (1H, s).
TABLA 1 Análisis Elemental (como C_{5}H_{4}N_{2}O_{2}C\ell_{2})
18
Ejemplo de Referencia 2
Síntesis de 5-bromo-6-clorometiluracilo
Se llevó a cabo una reacción de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1 excepto que se utilizó N-bromosuccinimida en lugar de cloruro de sulfurilo, con lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 70%.
Punto de fusión: 245ºC min. (desc.)
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
4,47 (2H, s), 11,61 (1H, s), 11,66 (1H, s).
TABLA 2 Análisis Elemental (como C_{5}H_{4}N_{2}O_{2}BrC\ell_{2})
19
Ejemplo de Referencia 3
Síntesis de 5-yodo-6-clorometiluracilo
Se llevó a cabo una reacción de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1 excepto que se utilizó N-yodosuccinimida en lugar de cloruro de sulfurilo, con lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 77%.
Punto de fusión: 225ºC min. (desc.)
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
4,49 (2H, s), 11,52 (1H, s), 11,58 (1H, s).
TABLA 3 Análisis Elemental (como C_{5}H_{4}N_{2}O_{2}C\ellI)
20
Ejemplo de Referencia 4
Síntesis de 5-cloro-6-(2-cloroetil)uracilo
Se llevó a cabo una reacción de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1 excepto que se utilizó 6-(2-cloroetil)uracilo en lugar de 6-clorometiluracilo, con lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 77%.
Punto de fusión: 225ºC min. (desc.)
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
3,01 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,88 (2H, t, J=6,9 Hz), 11,28 (1H, s), 11,60 (1H, s)
TABLA 4 Análisis Elemental (como C_{6}H_{6}N_{2}O_{2}C\ell_{2}\cdot2/5H_{2}O)
21
[Síntesis del Compuesto (2-c) mediante el Procedimiento O]
Ejemplo de Referencia 5
Síntesis de 4-cloro-2-ciano-3-ureidocrotonato de etilo (22)
Una solución de 20 g de 2-cloro-N-cianoacetoimidato de etilo (20), 16,6 g de cianoacetato de etilo (21) y 9,28 g de etóxido de sodio en etanol (350 m\ell) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez que la mezcla de reacción se hubo destilado, se añadieron 140 m\ell de ácido clorhídrico 2N, seguido de agitación enfriando con hielo durante 1 hora. Una vez que la mezcla de reacción se hubo neutralizado con una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice mientras se utilizaba un gradiente de elución con hexano-acetato de etilo, con lo que se obtuvieron 5,66 g del compuesto del título (rendimiento: 18%).
Punto de fusión: 175-177ºC
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
1,27 (3H, t, J=6,9 Hz), 4,26 (2H, c, J=6,9 Hz), 5,38 (2H, s),10,05 (1H, s).
TABLA 5 Análisis Elemental (como C_{8}H_{10}N_{3}O_{2}C\ell)
22
Ejemplo de Referencia 6
Síntesis de 5-ciano-6-clorometiluracilo (2-b)
Se disolvieron en 17 m\ell de una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio 3,88 g del 4-cloro-2-ciano-ureidocrotonato de etilo (22) obtenido en el Ejemplo de Referencia 5. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y enfriando con hielo, se neutralizó con ácido clorhídrico 2N. Se recogió una sustancia cristalizada mediante filtración, con lo que se obtuvieron 1,16 g del compuesto del título (rendimiento: 37%).
Punto de fusión: 229ºC min. (desc.)
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
4,45 (2H, s), 10,05 (1H, s).
TABLA 6 Análisis Elemental (como C_{6}H_{4}N_{3}O_{2}C\ell\cdot1/10H_{2}O)
23
[Síntesis del Compuesto (12) mediante el Procedimiento P]
Ejemplo de Referencia 7
Síntesis de 6-(1-pirrolidinilmetil)uracilo
A una solución de 1,78 g de pirrolidina en agua (20 m\ell), se añadieron 1,33 g de 6-clorometiluracilo. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas y se neutralizó con ácido acético. La mezcla de reacción se concentró después a presión reducida. El residuo así obtenido se lavó con metanol y después se filtró, con lo que se obtuvieron 466 mg del compuesto del título (rendimiento: 29%).
Punto de fusión: 176-178ºC
Espectro RMN (DMSO-d_{6}) \delta:
1,68-1,76 (4H, m), 2,42-2,55 (4H, m), 3,49 (2H, s), 5,44 (1H, s), 10,90 (2H, s ancho).
TABLA 7 Análisis Elemental (como C_{9}H_{13}N_{3}O_{2}\cdot4/5H_{2}O)
24
Las propiedades físicas de los compuestos obtenidos en los siguientes Ejemplos se presentan en la Tabla 9 a la Tabla 28.
[Síntesis del compuesto (1-a) mediante el Procedimiento A]
Ejemplo 1 Síntesis de 5-cloro-6-(1-pirrolidinilmetil)uracilo (Compuesto 1)
A una solución de 32,8 g de pirrolidina en agua (300 m\ell), se añadieron 30,0 g del 5-cloro-6-clorometiluracilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 1. Una vez que la mezcla resultante se hubo agitado a la temperatura ambiente durante 24 horas, se separó la materia insoluble mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo así obtenido se lavó con metanol y se recogió mediante filtración, con lo que se obtuvieron 14,2 g del compuesto del título (rendimiento: 40%).
Ejemplo 2 Síntesis de los Compuestos 2 a 21
Los Compuestos 2 a 21, que se muestran en la Tabla 9 a la Tabla 11 y en la Tabla 19 a la tabla 21, fueron sintetizados de una manera similar a la del Ejemplo 1 utilizando materias primas de partida apropiadas.
Ejemplo 3 Síntesis de 5-cloro-6-(1-(3-metanosulfoniloxi)-pirrolidinilmetil)uracilo (Compuesto 22)
A una solución de 702 mg del 5-cloro-6-(1-(3-hidroxi)pirrolidinilmetil)uracilo (Compuesto 8), que se había obtenido en el Ejemplo 2, en piridina (5 m\ell), se añadieron 350 mg de cloruro de metanosulfonilo. Una vez que la mezcla resultante se hubo agitado a la temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución con cloroformo-metanol), con lo que se obtuvieron 220 mg del compuesto del título (rendimiento: 24%).
Ejemplo 4 Síntesis de 5-cloro-6-(3-nitro-1,2,4-triazol-1-il-metil)uracilo (Compuesto 23)
A una solución de 0,88 g de 3-nitro-1,2,4-triazol en una solución acuosa 1N de KOH (10 m\ell), se añadieron 0,50 g de 5-cloro-6-clorometiluracilo, seguido de calentamiento a 80ºC durante 2,5 horas con agitación. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 6N. Se recogió un producto precipitado mediante filtración y después se lavó con agua y metanol, con lo que se obtuvieron 510 mg del compuesto del título (rendimiento: 73%).
Ejemplo 5 Síntesis de los Compuestos 24 a 28
Los Compuestos 24 a 28, que se muestran en la Tabla 11 a la Tabla 12 y en la Tabla 21 a la Tabla 22, fueron sintetizados de una manera similar a la del Ejemplo 4 utilizando materias primas de partida apropiadas.
Ejemplo 6 Síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-6-(1-(2-imino-pirrolidinil)metil)uracilo (Compuesto 29)
Una solución de 5,0 g de 5-cloro-6-clorometil-uracilo, 6,14 g de 2-iminopirrolidina y 5,24 g de etóxido de sodio en N,N-dimetilformamida (50 m\ell) se agitó a la temperatura ambiente durante 14 horas. Se recogió una sustancia cristalizada por filtración y después se suspendió en 30 m\ell de agua. Una vez que la suspensión se hubo neutralizado con ácido acético y después se hubo lavado, se recogió una sustancia insoluble por filtración y se disolvió después en 60 m\ell de ácido clorhídrico 1N. Se añadió carbón activado a la solución resultante seguido de filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo así obtenido se lavó con etanol y se recogió por filtración, con lo que se obtuvieron 2,68 g del compuesto del título (rendimiento: 38%).
Ejemplo 7 Síntesis p-toluenosulfonato de 5-cloro-6-(1-(2-iminopirrolidinil)metil)uracilo (Compuesto 30)
Se llevó a cabo una reacción de una manera similar a la del Ejemplo 6 excepto que se utilizó ácido p-toluenosulfónico en lugar de ácido clorhídrico 1N, con lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 26%.
Ejemplo 8 Síntesis de los Compuestos 31 a 36
Los Compuestos 31 a 36, que se muestran en la Tabla 12 y en la Tabla 22, fueron sintetizados de una manera similar a la del Ejemplo 6 utilizando materias primas de partida apropiadas.
Ejemplo 9 Síntesis de 6-N-(2-aminometil)aminometil-5-cloro-uracilo (Compuesto 37)
A una solución de 60 g de etilendiamina anhidra en agua (200 m\ell), se añadieron 39 g del 5-cloro-6-clorometiluracilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 1. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se recogió por filtración una sustancia cristalizada, con lo que se obtuvieron 28,35 g del compuesto del título (rendimiento: 65%).
Ejemplo 10 Síntesis de 6-N-(2-aminoetil)aminometil-5-bromo-uracilo (Compuesto 38)
Se llevó a cabo una reacción de una manera similar a la del Ejemplo 9 excepto que se utilizó 5-bromo-6-clorometiluracilo en lugar de 5-cloro-6-clorometiluracilo, con lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 46%.
Ejemplo 11 Síntesis de 6-N-(2-aminoetil)aminometil-5-yodo-uracilo (Compuesto 39)
Se llevó a cabo una reacción de una manera similar a la del Ejemplo 9 excepto que se utilizó 5-yodo-6-clorometiluracilo en lugar de 5-cloro-6-clorometiluracilo, con lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 69%.
Ejemplo 12 Síntesis de los Compuestos 40 a 43
Los Compuestos 40 a 43, que se muestran en la Tabla 13 y en la Tabla 23, fueron sintetizados de una manera similar a la del Ejemplo 9 utilizando materias primas de partida apropiadas.
Ejemplo 13 Síntesis de 5-cloro-6-(3-hidroxipropilamino)uracilo (Compuesto 44)
A una solución de 580 mg de 3-hidroxipropilamina en agua (20 m\ell), se añadieron 500 mg de 5-cloro-6-clorometiluracilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 1, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución con cloroformo-metanol-trietilamina), con lo que se obtuvieron 70 mg del compuesto del título (rendimiento: 12%).
Ejemplo 14 Síntesis de los Compuestos 45 y 46
Los Compuestos 45 y 46, que se muestran en la Tabla 13 a la Tabla 14 y en la Tabla 23 a la Tabla 24, fueron sintetizados de una manera similar a la del Ejemplo 13 utilizando materias primas de partida apropiadas.
[Síntesis del Compuesto (1-a') mediante el Procedimiento B]
Ejemplo 15 Síntesis de 5-cloro-6-(1-(2-iminoimidazolidinil)-metil)uracilo (Compuesto 47)
A una solución de 3,6 g de bromuro de cianógeno en agua (50 m\ell), se añadieron 7,0 g de 6-N-(2-aminoetil)-aminometil-5-clorouracilo obtenido en el Ejemplo 9, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se recogió una sustancia cristalizada mediante filtración, se lavó con N,N-dimetilformamida y después se suspendió en 50 m\ell de agua. La suspensión se neutralizó con una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio y se recogió una sustancia insoluble por filtración, con lo que se obtuvieron 2,65 g del compuesto del título (rendimiento: 34%).
Ejemplo 16 Síntesis de los Compuestos 48 y 49
Los Compuestos 48 y 49, que se muestran en la Tabla 14 y en la Tabla 24, fueron sintetizados de una manera similar a la del Ejemplo 15 utilizando materias primas de partida apropiadas.
[Síntesis del Compuesto (1-b) mediante el Procedimiento C]
Ejemplo 17 Síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-6-(2-imidazolin-1-ilmetil)uracilo (Compuesto 50)
A una solución de 1,0 g del 6-N-(2-aminoetil)aminometil-5-clorouracilo, que se había obtenido en el Ejemplo 9, en ácido acético (3 m\ell), se añadieron 0,56 m\ell de ortoformiato de trietilo, seguido de calentamiento durante 1 hora a reflujo. A la mezcla de reacción, se añadieron 0,1 m\ell de ácido clorhídrico concentrado y 2 m\ell de ácido acético. La mezcla resultante se dejó enfriar. Se recogió una sustancia cristalizada por filtración y después se lavó con N,N-dimetilformamida, con lo que se obtuvieron 220 mg del compuesto del título (rendimiento: 18%).
[Síntesis del Compuesto (1-b') mediante el Procedimiento D]
Ejemplo 18 Síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-6-(1-imidazolil-metil)uracilo (Compuesto 51)
A una solución de 4,3 g de N-acetilimidazol en metanol (100 m\ell), se añadieron 5,0 g de 5-cloro-6-clorometiluracilo, seguido de calentamiento durante 2 días a reflujo. Una vez que la mezcla de reacción se hubo dejado enfriar, se recogió una sustancia cristalizada por filtración y después se lavó con una solución al 10% de ácido clorhídrico en metanol, con lo que se obtuvieron 4,32 g del compuesto del título (rendimiento: 64%).
Ejemplo 19 Síntesis de 5-cloro-6-(1,2,3-triazol-1-ilmetil)-uracilo (Compuesto 52)
Se llevó a cabo una reacción de una manera similar a la del Ejemplo 18 excepto que se utilizó N-acetil-1,2,3-triazol en lugar de N-acetilimidazol, con lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 58%.
[Síntesis del Compuesto (1-c) mediante el Procedimiento E]
Ejemplo 20 Síntesis de hidrocloruro de 2-(5-clorouracil-6-ilmetil)isotiourea (Compuesto 53)
A una solución de 140 mg de tiourea en etanol (3 ml), se añadieron 300 mg de 5-cloro-6-clorometiluracilo, seguido de calentamiento durante 6 horas a reflujo. Una vez que la mezcla de reacción se hubo enfriado, se recogió una sustancia cristalizada por filtración, con lo que se obtuvieron 337 mg del compuesto del título (rendimiento:
81%).
Ejemplo 21 Síntesis de los Compuestos 54 a 58
Los Compuestos 54 a 58, que se muestran en la Tabla 14 a la Tabla 15 y en la Tabla 24 a la Tabla 25, fueron sintetizados de una manera similar a la del Ejemplo 20 utilizando materias primas de partida apropiadas.
[Síntesis del Compuesto (9) mediante el Procedimiento F]
Ejemplo 22 Síntesis de 6-aminometil-5-clorouracilo (Compuesto 59)
A 400 m\ell de una solución acuosa al 25% de amoníaco, se añadieron 10 g del 5-cloro-6-clorometiluracilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 1, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 4 días. Se recogió una sustancia cristalizada por filtración, con lo que se obtuvieron 7,3 g del compuesto del título (rendimiento: 81%).
Ejemplo 23 Síntesis de 5-cloro-6-N-metilaminometiluracilo (Compuesto 60)
A 150 m\ell de una solución acuosa al 40% de metilamina, se añadieron 6 g del 5-cloro-6-clorometiluracilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 1. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4,5 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo así obtenido se lavó con metanol y después se recogió por filtración, con lo que se obtuvieron 5,38 g del compuesto del título (rendimiento: 92%).
Ejemplo 24 Síntesis de los Compuestos 61 a 67
Los compuestos 61 a 67, que se muestran en la Tabla 15 a la Tabla 16 y en la Tabla 25 a la Tabla 26, fueron sintetizados de una manera similar a la del Ejemplo 23 utilizando materias primas de partida apropiadas.
[Síntesis del Compuesto (1-d) mediante el Procedimiento F]
Ejemplo 25 Síntesis de hidrocloruro de 5-cloro-6-(1-guanidino)-metiluracilo (Compuesto 68)
Con posterioridad a la adición de 455 mg de sulfato de 2-metilisotiourea a 33 m\ell de una solución acuosa 0,1 N de hidróxido de potasio enfriando con hielo, se añadieron 600 mg del 6-aminometil-5-clorouracilo obtenido en el Ejemplo 22, seguido de calentamiento durante 2 horas a 80ºC con agitación. Tras dejar que la mezcla de reacción se enfriara, se recogió una sustancia cristalizada mediante filtración y se lavó con ácido clorhídrico 2N, con lo que se obtuvieron 287 mg del compuesto del título (rendimiento: 33%).
Ejemplo 26 Síntesis de los Compuestos 69 a 72
Los compuestos 69 a 72, que se muestran en la Tabla 16 y en la Tabla 26, fueron sintetizados de una manera similar a la del Ejemplo 25 utilizando materias primas de partida apropiadas.
[Síntesis del Compuesto (1-e) mediante el Procedimiento G]
Ejemplo 27 Síntesis de hidrocloruro de N-(5-clorouracil-6-ilmetil)acetamidina (Compuesto 73)
A una solución de 705 mg de hidrocloruro de acetoimidato de etilo en N,N-dimetilformamida (12 m\ell), se añadieron 500 mg de 6-aminometil-5-clorouracilo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 13 horas. Una vez que la mezcla de reacción se hubo dejado enfriar, se recogió una sustancia cristalizada por filtración y después se lavó con una solución al 10% de ácido clorhídrico en metanol, con lo que se obtuvieron 190 mg del compuesto del título (rendimiento: 26%).
[Síntesis del Compuesto (1-a'') mediante el Procedimiento H]
Ejemplo 28 Síntesis de 5-bromo-6-(1-pirrolidinilmetil)uracilo (Compuesto 2)
A una solución de 1,0 g del 6-(1-pirrolidinilmetil)-uracilo, que se había obtenido en el Ejemplo de Referencia 7, en ácido acético (10 m\ell), se añadió gota a gota 1,0 g de bromo, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 20 horas. Se recogió una sustancia cristalizada por filtración y después se lavó con metanol, con lo que se obtuvieron 560 mg del compuesto del título (rendimiento: 40%). El punto de fusión y el espectro de RMN del compuesto así obtenido coinciden completamente con los del Compuesto 2 sintetizado mediante el Procedimiento A en el Ejemplo
2.
TABLA 8 Análisis Elemental (como C_{9}H_{12}N_{3}O_{2}Br)
25
[Síntesis del Compuesto (1-b''') mediante el Procedimiento I]
Ejemplo 29 Síntesis de 5-cloro-(1-pirrolilmetil)uracilo (Compuesto 74)
A una solución de 500 mg del 6-aminometil-5-clorouracilo, que se había obtenido en el Ejemplo 22, en ácido acético (8 m\ell), se añadieron 577 mg de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano, seguido de calentamiento a 110ºC durante 2 horas con agitación. La temperatura de la mezcla de reacción se volvió a enfriar a la temperatura ambiente. Tras separar por filtración la sustancia insoluble, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución con cloroformo-metanol), con lo que se obtuvieron 155 mg del compuesto del título (rendimiento: 24%).
[Síntesis del Compuesto (1-f) mediante el Procedimiento J]
Ejemplo 30 Síntesis de 5-cloro-6-(2-imidazoliltiometil)uracilo (Compuesto 75)
Se llevó a cabo una reacción de una manera similar a la del Ejemplo 20 excepto que se utilizó 2-mercaptoimidazol en lugar de tiourea, con lo que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 77%.
Ejemplo 31 Síntesis de los Compuestos 76 a 80
Los compuestos 76 a 80, que se muestran en la Tabla 16 a la Tabla 18 y en la Tabla 27 a la Tabla 28, fueron sintetizados de una manera similar a la del Ejemplo 30 utilizando materias primas de partida apropiadas.
[Síntesis del Compuesto (1-g) mediante el Procedimiento K]
Ejemplo 32 Síntesis de N-metil-N'-(5-clorouracil-6-ilmetil)-tiourea (Compuesto 81)
Una suspensión de 0,50 g de 5-cloro-6-clorometil-uracilo y 0,22 g de isotiocianato de metilo en N,N-dimetilformamida (3 m\ell) se calentó a 70ºC durante 4 horas con agitación. Se añadió agua (50 m\ell) a la mezcla de reacción. Se recogió por filtración una sustancia cristalizada y después se lavó con agua y metanol, con lo que se obtuvieron 435 mg del compuesto del título (rendimiento: 61%).
[Síntesis del Compuesto (1-d') mediante el Procedimiento L]
Ejemplo 33 Síntesis de N-ciano-N'-metil-N''-(5-clorouracil-6-ilmetil)guanidina (Compuesto 82)
Una suspensión de 1,0 g del 6-aminometil-5-clorouracilo obtenido en el Ejemplo 22 y 0,926 g de S,S'-dimetil-N-cianoditioiminocarbonato en N,N-dimetilformamida (20 m\ell) se calentó a 120ºC durante 3,5 horas con agitación. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió metanol al residuo, seguido de filtración. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución con cloroformo-metanol), con lo que se obtuvieron 190 mg de N-ciano-N'-(5-clorouracil-6-ilmetil)-S-metilisotiourea.
A continuación, se suspendieron 150 mg de la N-ciano-N'-(5-clorouracil-6-ilmetil)-S-metilisotiourea en etanol (3 m\ell), seguido de la adición de 2 m\ell de una solución al 30% de metilamina en etanol. La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 3,5 horas con agitación. Tras separar por filtración la sustancia insoluble, se dejó que el producto filtrado se enfriara a la temperatura ambiente. Se recogió un producto precipitado del producto filtrado mediante filtración, con lo que se obtuvieron 12 mg del compuesto del título (rendimiento: 9%).
[Síntesis del Compuesto (1-g') mediante el Procedimiento M]
Ejemplo 34 Síntesis de 5-cloro-6-(ureidometil)uracilo (Compuesto 83)
Se suspendió 6-aminometil-5-clorouracilo (300 mg) obtenido en el Ejemplo 22 en ácido clorhídrico 2N (10 m\ell), seguido de concentración a presión reducida. Al residuo, se añadieron 188 mg de urea y 15 m\ell de agua, seguido de calentamiento durante 24 horas a reflujo. Tras separar por filtración la sustancia insoluble, se dejó que el producto filtrado volviera a la temperatura ambiente. Se recogió por filtración un producto precipitado y después se recristalizó en agua, con los que se obtuvieron 33 mg del compuesto del título (rendimiento: 9%).
TABLA 9
26
TABLA 10
27
TABLA 11
28
TABLA 12
29
TABLA 13
30
TABLA 14
31
TABLA 15
32
TABLA 16
33
TABLA 17
34
TABLA 18
35
TABLA 19
36
TABLA 20
37
TABLA 21
38
TABLA 22
39
TABLA 23
40
TABLA 24
41
TABLA 25
42
TABLA 26
43
TABLA 27
44
TABLA 24 
\vskip1.000000\baselineskip
45
Ejemplo de Preparación 1
Tabletas TABLA 29
Compuesto 29 \hskip7cm 25,0 mg
Lactosa 8,0 \hskip0.46cm
Celulosa cristalina 4,0 \hskip0.46cm
Estearato de magnesio 1,0 \hskip0.46cm
Talco 1,0 \hskip0.46cm
Almidón de maíz 3,5 \hskip0.46cm
Hidroxipropilmetilcelulosa 2,5 \hskip0.46cm
Tableta 45,0 mg
Según la fórmula anterior, se prepararon tabletas de una manera conocida per se en la técnica.
\newpage
Ejemplo de Preparación 2
Gránulos TABLA 30
Compuesto 29 \hskip7.5cm 50,0 mg
Lactosa 85,0 \hskip0.46cm
Almidón de maíz 100,0 \hskip0.46cm
Hidroxipropilcelulosa 3,0 \hskip0.46cm
Gránulos 238,0 mg
Según la fórmula anterior, se prepararon gránulos de una manera conocida per se en la técnica.
Ejemplo de Preparación 3
Cápsulas TABLA 31
Compuesto 29 \hskip7.5cm 50,0 mg
Lactosa 24,0 \hskip0.46cm
Celulosa cristalina 13,0 \hskip0.46cm
Estearato de magnesio 1,0 \hskip0.46cm
Cápsula 88,0 mg
Según la fórmula anterior, se prepararon tabletas de una manera conocida per se en la técnica.
Ensayo 1
Efectos inhibidores de la timidina fosforilasa
Se examinaron los efectos inhibidores de algunos derivados de uracilo (1) o de las sales de los mismos sobre la timidina fosforilasa midiendo la formación de timina[6-H^{3}] a partir de timidina[6-H^{3}] de la manera descrita más abajo.
Esto es, se hicieron reaccionar a 37ºC durante 5 minutos 0,05 m\ell de una solución acuosa 3 mM de timidina (que contenía 74 Bq/m\ell de timidina[6-H^{3}], 0,05 m\ell de un tampón fosfato de potasio 0,5 M (pH 7,4), 0,05 m\ell de una solución de uno de los compuestos de ensayo a una de las diversas concentraciones o agua purificada como control, y 0,1 m\ell de una solución de timidina fosforilasa obtenida de placenta humana en forma altamente purificada, 0,25 m\ell en total. Inmediatamente después de la reacción, la mezcla de reacción se calentó durante 2 minutos en un baño de agua hirviendo a 100ºC para terminar la reacción, seguido de centrifugación a 3.000 rpm durante 10 minutos. Después de la centrifugación, se aplicó una porción (10 \mu\ell) del sobrenadante resultante sobre una placa de gel de sílice 60F_{254} de 2,0 x 10 cm y después se secó al aire. La placa se colocó en un baño con disolvente de desarrollo que se había llenado con cloroformo-metanol-ácido acético (v/v/v, 17:3:1), de manera que la aplicación fue desarrollada hasta una posición de aproximadamente 8 cm. La placa de gel de sílice se sacó y se secó al aire. Bajo una lámpara de UV, se marcó una posición (R_{f} 0,46) de timina[6-H^{3}]. El gel de sílice se separó rascando de la posición mediante una espátula de acero inoxidable y después se colocó en un vial para el centelleo en líquido. Se añadieron cien microlitros de HC\ell 2N para humedecer el gel de sílice, con lo que se liberó la timina[6-H^{3}] del gel. Después de eso, se añadieron 10 m\ell de líquido de centelleo ("AQUASOL-II", producto de Amersham International plc), seguido de agitación cuidadosa con un agitador. Después se midió la radiactividad mediante un contador de centelleo ("WALLAC SYSTEM 1410", fabricado por Pharmacia AB).
Las actividades inhibidoras del compuesto de ensayo fueron determinadas mediante la siguiente fórmula:
Tasa de inhibición (%) =
\left(1-\frac{Cantidad \ de \ timina \ [6-H^{3}] \ en \ presencia \ de \ solución \ de \ ensayo \ (dpm) \ - \ Blanco \ (dpm)}{Cantidad \ de \ timina \ [6-H^{3}] \ en \ el \ control \ (dpm) \ - \ Blanco \ (dpm)}\right) \ X \ 100
La concentración de cada solución de ensayo que inhibía el 50% de la cantidad de timina[6-H^{3}] formada por la timidina fosforilasa se muestra como la CI_{50} (\muM) en la Tabla 32.
Para comparar las actividades inhibidoras CI_{50}, también se midieron y se calcularon las CI_{50} de 6-amino-5-clorouracilo, 6-amino-5-bromouracilo, 6-aminotimina, aciclotimidina y 3-ciano-2,6-dihidroxipirimidina.
TABLA 32
46
Ensayo 2
Efectos de la prolongación de la vida sobre un modelo de metástasis de hígado
Se evaluaron los efectos de prolongación de la vida utilizando un sistema modelo de metástasis de hígado que constaba de ratones macho BALB/c-nu/nu (siete semanas de edad) en cuyos bazos se habían trasplantado 1 x 10^{6} células/ratón de células TMK-1 (cáncer gástrico humano).
Se llevaron a cabo procedimientos experimentales específicos modificando el método propuesto por Morikawa y col. en Cancer Research, 48 1943-1948 (1988). Específicamente descrito, células que habían sido cultivadas in vitro fueron recogidas con tripsina al 0,25% (p/v) - EDTA al 0,2% (p/v) y después lavadas con tampón fosfato fisiológico. Las células fueron contadas después, seguido de dilución a 1 x 10^{6} células/50 \mu\ell. Tras la anestesia con 30 mg/kg de "Nembutal", se realizó una incisión en la región abdominal izquierda de cada uno de los ratones y se extrajo el bazo. La suspensión celular de 10^{6} células/50 \mu\ell que había sido preparada antes fue inyectada en una cantidad de 50 \mu\ell en el bazo mediante una jeringa equipada con una aguja para inyección de calibre 28. Tras dejar el ratón durante 2 minutos, el vaso sanguíneo del bazo fue sujetado en dos posiciones mediante pinzas de ligadura, respectivamente, y se cortó el bazo. La región abdominal separada por corte fue cerrada con grapadora de sutura. El Compuesto Núm. 29 de la presente invención, en forma disuelta en agua destilada, fue administrado oralmente cada día durante 42 días desde el día siguiente al transplante. Utilizando el incremento de duración de vida (ILS% en sus siglas en inglés) de un control como referencia, se realizó una evaluación observando el ratón durante 120 días después del transplante de las células para confirmar su supervivencia. El incremento de duración de vida (ILS%) fue calculado conforme a la siguiente fórmula. Los resultados se presentan en la Tabla 33.
Incremento de duración de vida (ILS%) =
\left(\frac{\text{Número medio de tiempo de supervivencia en el grupo al que se ha administrado el fármaco}}{\text{Número medio de tiempo de supervivencia del control}}-1\right) \ X \ 100
Se encontró que el Compuesto Núm. 29 prolongaba significativamente el período de supervivencia y, en comparación con el control, prolongaba el período de supervivencia en un 39,6% en el grupo al que se habían administrado 50 mg/kg/día y en un 43,2% en el grupo al que se habían administrado 100 mg/kg/día.
TABLA 33
47
Ensayo 3
Efectos inhibidores de la metástasis en modelo de metástasis de hígado
Aproximadamente 100 mm^{3} de cepa de cáncer de colon humano Co-3 fueron transplantados al cecum de cada ratón macho SPF KSN-nu/nu (siete semanas de edad). Dos semanas después del transplante, se separó una lesión del carcinoma primario separando por corte quirúrgicamente el cecum. El cuarto día después de la separación, se suspendió el Compuesto Núm. 29 en una solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% (p/v) (solución HPMC al 0,5%), y la suspensión así preparada se administró oralmente. La administración se llevó a cabo durante 6 series, constando cada una de la administración durante 5 días correlativos seguido de una suspensión de la administración durante 2 días. A un ratón de control, sólo se le administró oralmente solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% (p/v). Un día después de completarse la administración, cada ratón fue sacrificado y se determinó la metástasis en el hígado basándose en la autopsia. Los resultados se presentan en la Tabla 34.
En comparación con el control, el Compuesto Núm. 29 inhibía la metástasis de hígado en un 50% en el grupo al que se habían administrado 18,4 mg/kg/día y en un 75% en el grupo al que se habían administrado 36,9 mg/kg/día.
TABLA 34
48
Capacidad de explotación en industria
Los derivados de uracilo (1) y sus sales tienen el mérito de que tienen actividades inhibidoras de la timidina fosforilasa extremadamente altas en comparación con los inhibidores de la timidina fosforilasa conocidos convencionalmente y también inhiben las metástasis cancerosas extremadamente bien. Por consiguiente, los inhibidores de la metástasis cancerosa según la presente invención tiene una utilidad extremadamente elevada.

Claims (8)

1. El uso de un derivado representado por la siguiente fórmula (1):
49
donde
R^{1}
representa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo ciano o alquilo inferior; y
R^{2}
representa un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, imino, hidroxilo, hidroximetilo, metanosulfoniloxi, amino o nitro;
\quad
un grupo amidinotio, uno o más de los átomos de hidrógeno de uno o ambos átomos de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos con un grupo alquilo inferior;
\quad
un grupo guanidinio, uno o más de los átomos de hidrógeno de uno, dos o todos los átomos de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos con un grupo alquilo inferior o ciano;
\quad
un grupo (alquil inferior)amidino;
\quad
un grupo amino, uno o ambos átomos de hidrógeno del átomo de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos cada uno con un grupo alquilo inferior;
\quad
un grupo -CH_{2}N(R^{a})R^{b} donde R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior o R^{a} y R^{b} pueden formar un anillo de pirrolidina junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos R^{a} y R^{b};
\quad
un grupo -NH-(CH_{2})_{m}-Z en el que Z representa un grupo amino, uno o ambos átomos de hidrógeno del átomo de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos con un grupo alquilo inferior, o un grupo ciano, y m representa un entero de 0 a 3;
\quad
un grupo NR^{c}(CH_{2})_{n}-OH en el que R^{c} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y n representa un número natural de 1 a 4;
\quad
un grupo -X-Y en el que X representa S o NH, e Y representa un grupo 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazolilo, 1-metilimidazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 2-pirimidilo o 2-benzimidazolilo que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo inferior; o
\quad
un grupo ureido o tioureido, uno o más de los átomos de hidrógeno de uno o ambos átomos de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos cada uno con un grupo alquilo inferior; o una sal del mismo,
para la producción de un inhibidor de la metástasis cancerosa.
2. El uso según la reivindicación 1, donde en la fórmula (1), el grupo representado por R^{2} es un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, amino, imino, hidroxilo, hidroximetilo, metanosulfoniloxi, amino o nitro;
un grupo amidinotio, uno o más de los átomos de hidrógeno de uno o ambos átomos de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos cada uno con un grupo alquilo inferior;
un grupo guanidino, uno o más de los átomos de hidrógeno de uno, dos o todos los átomos de nitrógeno del cual pueden estar sustituidos cada uno con un grupo alquilo inferior o ciano; o un grupo (alquil inferior)amidino.
3. El uso según la reivindicación 1 o 2, donde en la fórmula (1), el grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros representado por R^{2} y que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno es un grupo 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, 1-pirrolilo, 1-pirazolidinilo, 2-pirazolin-1-ilo, 3-pirazolin-1-ilo, 4-pirazolin-1-ilo, 1-pirazolilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolin-1-ilo, 3-imidazolin-1-ilo, 4-imidazolin-1-ilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, piperidino, 1-piperazilo, morfolino, 1-perhidroazepinilo o 1-perhidroazocinilo.
4. El uso según la reivindicación 1 o 2, donde en la fórmula (1), el grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, que está representado por R^{2} y puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, imino, hidroxilo, hidroximetilo, metanosulfoniloxi, amino o nitro, es un grupo 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 2,5-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-iminopirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, 3-metanosulfoniloxi-pirrolidin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirazolin-1-ilo, 1-pirazolilo, 2-iminoimidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-metilimidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-etil-imidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-isopropilimidazolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, 2-imino-3-metil-4-imidazolin-1-ilo, 2-imino-3-etil-4-imidazolin-1-ilo, 1-imidazolilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 2-nitroimidazol-1-ilo, 4-nitroimidazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 3-nitro-1,2,4-triazol-1-ilo, piperidino, 4-metilpiperazin-1-ilo, morfolino, 1-perhidroazepinilo y 1-perhidroazocinilo.
5. El uso según la reivindicación 1 o 2, donde en la fórmula (1), el grupo representado por R2 es un grupo 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 2-iminopirrolidinilo, 2-iminoimidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-metilimidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-etil-imidazolidin-1-ilo, 2-imino-3-isopropilimidazolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, 2-imino-3-metil-4-imidazolin-1-ilo, 2-imino-3-etil-4-imidazolin-1-ilo, 1-imidazolilo, amidinotio, N1-metilamidinotio, N1,N2-dimetil-amidinotio, 1-guanidino, 1-metilguanidino, 3-metilguanidino, 2,3-dimetilguanidino o acetamidino.
6. El uso según la reivindicación 1, donde en la fórmula (1), el grupo representado por R^{1} es un átomo de cloro o bromo o un grupo ciano, y el grupo representado por R^{2} es un grupo 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 2-iminopirrolidin-1-ilo, 2-iminoimidazolidin-1-ilo, 1-imidazolilo, amidinotio o 1-guanidino.
7. El uso según la reivindicación 1, donde el compuesto representado por la fórmula (1) se selecciona entre 5-cloro-6-(1-pirrolidinilmetil)uracilo, 5-bromo-6-(1-pirrolidinilmetil)uracilo, 5-cloro-6-(1-azetidinil-metil)uracilo, hidrocloruro de 5-cloro-6-(1-(2-iminopirrolidinil)metil)uracilo, hidrocloruro de 5-bromo-6-(1-(2-iminopirrolidinil)metil)uracilo, 5-ciano-6-(1-(2-iminopirrolidinil)metil)uracilo, 5-cloro-6-(1-(2-iminoimidazolidinil)metil)uracilo, 5-bromo-6-(1-(2-iminoimidazolidinil)metil)uracilo, hidrocloruro de 5-cloro-6-(1-imidazolilmetil)uracilo, hidrocloruro de 2-(5-clorouracil-6-ilmetil)isotiourea, hidrocloruro de 2-(5-cianouracil-6-ilmetil)isotiourea o hidrocloruro de 5-cloro-6-(1-guanidino)metil-uracilo.
8. El uso según la reivindicación 1, donde el inhibidor de la metástasis cancerosa comprende el derivado de uracilo (1) o una sal definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un portador farmacéuticamente aceptable.
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