ES2235518T3 - Cristalizacion de hidrocloruro de doxorubicina. - Google Patents
Cristalizacion de hidrocloruro de doxorubicina.Info
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Abstract
Un método de cristalización de hidrocloruro de doxorrubicinadoxorubicina a partir de una solución que contiene hidrocloruro de doxorrubicinadoxorubicina, en el que la solución que contiene hidrocloruro de doxorrubicinadoxorubicina es una solución basada en agua que contiene un maldeficiente disolvente de hidrocloruro de doxorrubicinadoxorubicina y doxorrubicinadoxorubicina, siendo el mediocre deficiente disolvente al menos uno seleccionado del grupo constituido por metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo y acetona o una mezcla de dos o más tipos de los mismos, y la cristalización se lleva a cabo a una temperatura de 40ºC o superior.
Description
Cristalización de hidrocloruro de
doxorubicina.
La presente invención se refiere a un método de
cristalizar hidrocloruro de doxorubicina y un agregado cristalino
de hidrocloruro doxorubicina con una característica
determinada.
Doxorubicina (o llamada adriamicina) es un
antibiótico representado por la siguiente fórmula:
y producida a partir de
streptomyces peuceticus var caestius. También, doxorubicina
está proporcionada también por la transformación química de
daunorbicina (o denominada daunomicina). Este hidrocloruro (es
decir, hidrocloruro de doxorubicina) tiene un anticancerígeno de
amplio espectro y tiene una excelente eficacia en terapia química
de linfoma maligno, cáncer de pulmón, cáncer del aparato digestivo
y cáncer de mama. En realidad, en la terapia clínica de los
diversos cánceres descritos anteriormente se usa ampliamente una
preparación líquida de hidrocloruro de doxorubicina (una
preparación para inyección y una solución
salina).
El hidrocloruro de doxorubicina en polvo o
cristalino es proporcionado como materia prima para preparaciones
líquidas de este tipo, pero los que pueden estar disponibles
actualmente no son necesariamente satisfactorios en lo que se
refiere a la solubilidad en agua. En particular, cuando una
preparación líquida se prepara en un lugar de terapia
inmediatamente antes de usar, sería deseable que se proporcionara
hidrocloruro de doxorubicina sólido que se disuelve en agua más
rápidamente.
Por otra parte, el hidrocloruro de doxorubicina
en polvo o cristalino se obtiene normalmente por precipitación o
por cristalización a partir de un sistema disolvente orgánico o de
un sistema disolvente basado en agua que contenga un disolvente
orgánico, pero es difícil disminuir o eliminar el disolvente
residual o los cristales previstos tienen un bajo rendimiento en
muchos casos.
El hidrocloruro de doxorubicina sólido que está
disponible comercialmente para uso médico contiene, actualmente,
menos cantidad de disolventes residuales que los admitidos para un
propósito de uso del mismo, pero algunos de ellos requieren
aproximadamente 10 minutos hasta que se disuelven mediante un
tratamiento con agitación en agua a temperatura ambiente (25ºC).
Además de eso, el pequeño resto no disuelto se observa en un caso
determinado incluso después de que se haya disuelto en agua una
gran parte del mismo. Un producto normalizado USP (disponible de
Japan Koteisho Association; 2-12-5,
Shibuya, Shibuya-ku, Tokio) es especialmente
excelente en solubilidad en agua. En este caso, sin embargo, el
pequeño resto no disuelto se observa, muy frecuentemente, después
del tratamiento de disolución.
Las publicaciones de Chemical Abstract DN
115:4771, XP 002179140, y la patente húngara 204570 describen un
procedimiento para la purificación de hidrocloruro de adriamicina,
caracterizándose dicho procedimiento porque las impurezas se
precipitan a 25-45ºC antes de la cristalización,
realizándose ésta a 5ºC durante la noche (HU 204570).
En consecuencia, un objeto de la presente
invención es proporcionar un método de cristalización que sea
excelente en disminuir el disolvente residual así como en elevar el
rendimiento de la cristalización y que pueda producir un producto de
hidrocloruro de doxorubicina terminado que tenga una gran
solubilidad en agua, y un agregado cristalino de hidrocloruro de
doxorubicina que tenga las características descritas
anteriormente.
Por los autores de la presente invención se ha
investigado un método de cristalización de hidrocloruro de
doxorubicina, y con ellos se ha encontrado que puede lograrse el
objeto descrito anteriormente llevando a cabo la cristalización en
un sistema disolvente específico a alguna temperatura fija o
superior, lo cual difiere de lo que indica el normal sentido común
(se refiere, por ejemplo, a la solicitud de patente japonesa
abierta a consulta para el público nº 118797/1984 o la patente de
EE.UU. 4.861.870).
En consecuencia, la presente invención se refiere
a un método de cristalización de hidrocloruro de doxorubicina a
partir de una solución que contiene hidrocloruro de doxorubicina,
en la que la solución que contiene el hidrocloruro de doxorubicina
es una solución basada en agua que contiene deficiente disolvente
para el hidrocloruro de doxorubicina y para la doxorubicina, siendo
el deficiente disolvente al menos uno seleccionado del grupo
consistente en metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo y acetona
o una mezcla de dos o más tipos de los mismos, y la cristalización
se lleva a cabo a una temperatura de 40ºC o superior.
Además, la presente invención se refiere a un
agregado cristalino de hidrocloruro de doxorubicina que tiene las
características de que:
- (A)
- contenido en humedad supone el 2% en peso o menos y los otros disolventes residuales suponen el 1,5% o menos,
- (B)
- el diámetro medio de partícula es 15 \mum o más en lo que respecta a un diámetro que corresponde a un círculo determinado por la proyección de imagen, y
- (C)
- el agregado tiene una solubilidad tal que se disuelve completamente en agua en 2 minutos o menos bajo condiciones de agitación en que un matraz de 20 ml (diámetro menor: 30 mm) se carga con 5 ml de agua y después con 50 mg de agregado, y es agitado a 25ºC y aproximadamente a 600 revoluciones/minuto por medio de un agitador magnético (diámetro de 6 mm x 10 mm de longitud).
El hidrocloruro de doxorubicina (en adelante
denominado DOX\cdotHCl) que puede usarse para el método de
cristalización según la presente invención puede ser uno cualquiera
sin tener en cuenta un procedimiento de producción y una etapa de
refino del mismo mientras tenga una pureza fija o superior. Es
decir, el método de cristalización de la presente invención puede
ser usado en una etapa de refino preliminar para obtener
DOX\cdotHCl refinado a fondo y una etapa de refino final para
obtener un producto terminado. Sin embargo, el método de
cristalización según la presente invención se usa de forma adecuada
en una etapa de refino final de DOX\cdotHCl considerando acciones
y efectos como facilidad de una reducción en el disolvente residual
y capacidad de obtener cristales que tengan una gran solubilidad en
agua. En consecuencia, la presente invención se explicará más
adelante usándola principalmente en la etapa de refino considerada,
pero debe comprenderse que la presente invención no debe limitarse
a eso.
Una solución que contiene DOX\cdotHCl usada
para el método de cristalización según la presente invención es una
solución basada en agua que contiene doxorubicina (en adelante
denominada DOX) y un deficiente disolvente del DOX\cdotHCl. En la
preparación de esa solución basada en agua, primero se disuelve
DOX\cdotHCl en agua o se disuelve la DOX en una solución acuosa de
ácido hidroclórico diluido (por ejemplo, HCl 0,001 N), y en algunos
casos, en la solución acuosa descrita anteriormente, pueden estar
contenidos disolventes orgánicos miscibles en agua que incluyen un
deficiente disolvente que será descrito más adelante. Después, la
solución acuosa que contiene DOX\cdotHCl (en adelante denominada
solución disuelta) así preparada se mezcla normalmente con un
deficiente disolvente del DOX\cdotHCl. Esta mezcla puede llevarse
a cabo mezclando la solución acuosa que contiene DOX\cdotHCl con
el deficiente disolvente en un lote o añadiendo el primero poco a
poco al último o, en contraste con esto, añadiendo el último poco a
poco al primero.
El deficiente disolvente es al menos uno
seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, isopropanol,
acetonitrilo, acetona y disolventes mixtos de dos o más tipos de
los mismos. Entre ellos, se prefieren etanol, acetona y un
disolvente mixto de etanol y acetona y, entre ellos, son
particularmente preferidos etanol y un disolvente mixto de etanol y
acetona. El disolvente mixto de etanol y acetona en el que se
mezclan etanol y acetona en una proporción de 4:1 a 1:1,
particularmente 2,5:1, es el preferido.
Por otra parte, el disolvente orgánico contenido
en la solución disuelta descrita anteriormente puede ser cualquiera
de los deficientes disolventes descritos anteriormente. Sin
embargo, se prefiere agua (agua ácida) mezclada con etanol, y en
este caso, se prefiere, particularmente, agua mezclada con etanol
en una proporción de agua y etanol de 7,5:5 a 7,5:15.
Entre sistemas disolventes de este tipo, se
prefiere, particularmente, una combinación de sistemas disolventes
en los que el disolvente contenido en la solución disuelta descrita
anteriormente comprende agua y etanol en la proporción preferida y
el deficiente disolvente comprende etanol y acetona en la
proporción preferida.
Tal combinación de la solución disuelta y el
deficiente disolvente puede variar según el contenido en
DOX\cdotHCl. En general, la solución disuelta para el deficiente
disolvente está en una proporción de 1:2 a 1:10, preferiblemente
aproximadamente 1:5.
La solución que contiene DOX\cdotHCl
comprendiendo tal sistema disolvente puede estar en un estado en el
que DOX\cdotHCl se disuelve antes de la cristalización, y no debe
limitarse la concentración de DOX\cdotHCl. En general, sin
embargo, se prefiere una concentración de 8 a 4,5% (peso/volumen)
hasta 10% (peso/volumen) de DOX\cdotHCl.
Según la presente invención, la temperatura para
llevar a cabo la cristalización tiene que establecerse en 40ºC o
superior. Cuando la solución que contiene DOX\cdotHCl se prepara
a 40ºC o superior, esta temperatura puede mantenerse ahí o
disminuir un poco. Normalmente, la solución que contiene
DOX\cdotHCl se prepara de 5 a 35ºC, y la temperatura se eleva
desde esta temperatura hasta 40ºC o superior para llevar a cabo la
cristalización. La temperatura es 40ºC o superior, preferiblemente
45 a 75ºC y, particularmente, preferiblemente, 50 a 65ºC. Según la
presente invención, la solución que contiene DOX\cdotHCl puede
colocarse a una temperatura que esté en el intervalo de temperatura
descrito anteriormente en cualquier período durante la
cristalización, y la solución que contiene DOX\cdotHCl se agita,
preferiblemente, o se deja reposar en el intervalo de temperatura
descrito anteriormente a lo largo de toda la etapa de
cristalización. La temperatura de cristalización puede variarse en
el intervalo de temperatura descrito anteriormente pero,
preferiblemente, se ajusta a una temperatura casi fija por
conveniencia de operación.
El tiempo requerido para la cristalización puede
ser seleccionado a partir del tiempo requerido para obtener
cristales del DOX\cdotHCl previsto a un rendimiento deseado según
el sistema disolvente usado. Bajo las condiciones preferidas
descritas anteriormente, sin embargo, se obtiene el DOX\cdotHCl
previsto con un gran rendimiento normalmente en una hora o más,
preferiblemente en 2 a 24 horas y en 2,5 a 5 horas en algún
caso.
Así, se forman los cristales del DOX\cdotHCl
previsto. Estos cristales se separan de la solución de
cristalización, se recogen y se secan.
Los cristales descritos anteriormente que se
obtienen por el método de cristalización de la presente invención
tienen un diámetro medio de partícula de aproximadamente 15 \mum
o más y tienen una distribución de partícula muy estrecha y, por
tanto, pueden separarse convenientemente y recogerse por filtración
usando un filtro adecuado. Sin embargo, no debe limitarse a ello, y
también pueden utilizarse otros medios de separación
convencionalmente conocidos.
Como medios de secado pueden seleccionarse
cualquiera de los medios mientras no tengan un efecto desfavorable
sobre la actividad biológica del DOX\cdotHCl. En general, el
secado se lleva a cabo preferiblemente mediante un método de secado
por vacío (a presión reducida). Puede realizarse un secado por aire
a temperatura ambiente antes del secado por vacío. La temperatura
en el secado por vacío llevado a cabo puede ajustarse de 5 a 75ºC,
preferiblemente de 40 a 60ºC y, opcionalmente, puede seleccionarse
un grado de disminución en la presión. Cuando los que tienen un
título de aproximadamente 97% o más (reducido a materiales secos)
determinado por un método de HPLC (cromatografía de líquidos de
alto rendimiento) se usan como las materias primas usadas en la
cristalización, el tiempo de secado en vacío se ajusta en una hora o
más, por lo que normalmente se obtienen productos que pasan un
ensayo de pureza (según HPLC), un ensayo de disolvente residual
(según CG, cromatografía de gases) y un ensayo de titulación (según
HPLC) cada uno requerido según normas USP (DOX\cdotHCl de USP
23).
Los cristales de DOX\cdotHCl obtenidos mediante
el método de cristalización según la presente invención pueden
proporcionar un agregado cristalino con las siguientes
características como cristal total incluso cuando se seca mediante
secado por vacío, por ejemplo, bajo una presión reducida de 5 a 10
mm de Hg a 40ºC durante 4 horas:
(A) contenido en humedad supone el 2% en peso o
menos y los otros disolventes residuales totales suponen el 1,5% o
menos.
(B) diámetro medio de partícula es 15 \mum o
más en lo que respecta a un diámetro que corresponde a un círculo
determinado por proyección de imagen, y
(C) el agregado tiene una solubilidad tal que se
disuelve completamente en agua en aproximadamente 2 minutos o menos
bajo las condiciones de agitación de que un matraz de 20 ml
(diámetro menor: 30 mm) se carga con 5 ml de agua y luego con 50 mg
de agregado, y se agita a 25ºC y aproximadamente a 600 revoluciones
/minuto por medio de un agitador magnético (6 mm de diámetro x 10
mm de longitud).
El "agregado cristalino" descrito en la
presente invención significa simplemente una masa de cada cristal,
en la que los cristales respectivos no se coagulan por una fuerza
de enlace física específica.
El agregado cristalino de este tipo es un nuevo
agregado cristalino que puede distinguirse claramente del conocido
DOX\cdotHCl en lo que respecta a una solubilidad
significativamente alta comparada con la de los productos
comercialmente disponibles incluyendo agregados cristalinos
DOX\cdotHCl que pueden estar disponibles de la precedente Japan
Koteisho Association como los productos normalizados USP.
En consecuencia, el agregado cristalino descrito
anteriormente es, también, una realización de la presente
invención. Cuando se usan etanol y acetona como deficientes
disolventes en el método de cristalización de la presente invención,
el agregado cristalino capaz de ser proporcionado es el descrito
anteriormente con un contenido en humedad de aproximadamente 1% o
menos, un contenido en acetona de aproximadamente 0,4% o menos y un
contenido en etanol de aproximadamente 1,0% o menos basado en el
peso total de agregado cristalino. Ese agregado cristalino es la
realización preferida de la presente invención.
El agregado cristalino según la presente
invención incluye una realización preferida adicional en la que la
solubilidad descrita anteriormente es 1,5 a 2 minutos o menor que
eso.
Además de ello, el agregado cristalino
DOX\cdotHCl según la presente invención se caracteriza porque
mientras tiene una higroscopicidad que es equivalente o menor que
la de los productos normalizados USP, muestra una buena solubilidad
tal como la descrita anteriormente.
Así, según la presente invención, se describe un
nuevo método cristalino capaz de proporcionar el agregado
cristalino DOX\cdotHCl que es adecuado para proporcionar una
preparación líquida de DOX\cdotHCl y un agregado cristalino.
Un vaso de precipitación de 20 ml (diámetro
menor: 30 mm) se cargó con 5 ml de agua y luego con 50 mg de una
muestra cristalina de DOX\cdotHCl, y la muestra se agitó a 25ºC y
aproximadamente a 600 revoluciones/minuto por medio de un agitador
magnético (6 mm de diámetro x 10 mm de longitud). El tiempo empleado
hasta que la muestra se disolvió completamente se midió mientras se
iba observando el estado de disolución cada 30 segundos a simple
vista.
a) Por medio de un aparato tipo
AQ-6 que mide la humedad en cantidades traza
fabricado por Hiranuma Sangyo Co., Ltd., según un método de
titulación coulométrica, se determinó la humedad en 10 a 15 ml de
la muestra. En la determinación, se usaron respectivamente
HYDRANAL-Coulomat AK/para acetona (Kobayashi Pure
Chemical Ind. Co., Ltd) para una solución generadora e
HYDRANAL-Coulomat CG-K/para acetona
(Kobayashi Pure Chemical Ind. Co., Ltd) para una solución de
contraelectrodo.
b) Una cantidad de deficiente disolvente se
determinó por la siguiente cromatografía de gases (método de
espacio en cabeza). DB-WAX fabricado por J & W
Co., Ltd., se instaló como columna en un cromatógrafo de gases
GC-14A (equipado con un detector de ionización con
llama (FID)) (fabricado por Shimadzu Mfg. Co., Ltd.), y la muestra
se analizó mediante un método de espacio en cabeza con la condición
de que se usó helio con un caudal de aproximadamente 1,0 ml/minuto
para calcular la cantidad de deficiente disolvente contenido en la
muestra.
Determinado por el siguiente método de copela.
Para ser específico, aproximadamente 15 a 20 mg de la muestra se
pusieron en una copela cilíndrica con un diámetro de 6 mm y una
profundidad de 6 mm y se deja reposar a una temperatura fija (25ºC)
y una humedad relativa (50 a 60% de H.R.) durante 15 minutos para
medir un cambio en el peso, por medio de lo cual se evaluó la
higroscopicidad.
En los ejemplos respectivos siguientes, para el
criterio de evaluación de que la higroscopicidad es grande (-) se
muestra una tasa creciente del peso de 0,40% o más; para el
criterio de evaluación de que la higroscopicidad es intermedia
(\pm) se muestra una tasa creciente del peso de 0,20% o más y
menos que 0,40% y para el criterio de evaluación de que la
higroscopicidad es pequeña (+) se muestra una tasa creciente del
peso de menos que 0,20%.
El diámetro medio de partícula se muestra para un
diámetro de un círculo que tiene la misma área que un área
inyectada de la partícula, un diámetro así denominado Heywood
(diámetro correspondiente al círculo) según un método microscópico
(imagen inyectada).
Una cantidad pequeña de los cristales se puso
sobre un vidrio portaobjetos, y 1 a 2 gotas de un tensioactivo
hidrófilo (sorbitan-ácido sesquioleico) se dejaron caer sobre ellos
para dispersarlos. Se fotografió por medio de un microscopio de
polarización (lentes fotográficas: 3,3 aumentos, lentes de objetivo:
20 aumentos) equipado con un dispositivo para fotografiar. Sobre la
fotografía se seleccionaron 10 piezas opcionales de típicos
cristales midiendo el diámetro largo y un diámetro corto de los
mismos. Un área (proyectada) de la partícula se mostró mediante el
diámetro largo x diámetro corto, y el diámetro de partícula se
mostró mediante un diámetro de un círculo con igual área que la
obtenida anteriormente.
Ejemplos 1 a
59
Una cantidad prescrita de DOX\cdotHCl (título:
aproximadamente 960 a 980 \mug/mg) se disolvieron a una
temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) en los sistemas de las
soluciones disueltas descritos en la siguiente Tabla I para la que
se añade ácido hidroclórico 0,001 N si es necesario, y luego las
soluciones se filtran a través de algodón absorbente. Los filtrados
se pusieron junto con deficientes disolventes y se calentaron a una
temperatura prescrita, y luego se agitaron (200 rpm) durante
aproximadamente una hora. Los cristales precipitados se filtraron y
se lavaron con 10 ml de un deficiente disolvente, y se secaron a
40ºC en vacío (5 a 10 mm de Hg) durante la noche.
Resumidas en las Tablas I y II, respectivamente,
están las cantidades de DOX\cdotHCl usadas en los ejemplos
respectivos, las cantidades de disolventes, las relaciones de
mezcla (volumen/volumen) en el caso de disolventes mixtos, los
métodos de adición de los disolventes (solución \rightarrow
deficiente: la solución disuelta se añadió al deficiente
disolvente; deficiente \rightarrow solución: el deficiente
disolvente se añadió a la solución disuelta; y deficiente
\rightarrow solución/mínimo valor numérico y solución
\rightarrow deficiente/mínimo valor numérico significa que los
deficientes disolventes y las soluciones disueltas se añadieron
poco a poco en tiempo (minutos) de los valores numéricos), las
temperaturas de cristalización (ºC), las velocidades de agitación
(rpm) en la cristalización, los rendimientos (%), los contenidos de
humedad (%), los contenidos de deficientes disolventes respectivos y
los diámetros medios de partícula (\mum). En las tablas, A
significa acetona; E significa etanol; AN significa acetonitrilo; e
IP significa isopropanol. La expresión 25 \rightarrow 60 en la
temperatura de cristalización significa que la temperatura se eleva
desde 25ºC a 60ºC (aproximadamente a 3,5ºC/minuto). En las tablas,
las columnas con cero significan que la medida no se llevó a cabo.
En la Tabla II, las humedades (%) representan los contenidos en
humedad, y A (%) y E (%) representan los contenidos de los
deficientes disolventes. Cuando los contenidos de los deficientes
disolventes se muestran para acetonitrilo e isopropanol, se
describen de otro modo.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
TABLA I
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
TABLA II
(continuación)
\newpage
TABLA II
(continuación)
- \text{*} AN: acetonitrilo
- \text{*} IP: isopropanol
Entre los ejemplos descritos anteriormente, los
Ejemplos 1 a 18, 58 y 59 son ejemplos comparativos, y los Ejemplos
19 a 57 son los ejemplos de la presente invención.
El ensayo de solubilidad descrito anteriormente
se llevó a cabo para un producto normalizado DXR\cdotUSP (Lote J)
(diámetro medio de partícula: 28 \mum) como comparación y los
Ejemplos 2, 46, 51, 55, 56, 57 y 58, y los resultados de los mismos
se muestran en la Tabla III.
Según el método de cristalización de la presente
invención, se obtienen cristales de hidrocloruro de doxorubicina
con gran rendimiento que tienen características más excelentes como
material para producir una preparación líquida que las de un
producto normalizado USP (farmacopea de los EE.UU.). En particular,
estos cristales se caracterizan porque tienen una solubilidad en
agua significativamente alta. En consecuencia, la presente invención
puede aplicarse en el campo de la fabricación de sustancias en
medicina.
Claims (6)
1. Un método de cristalización de hidrocloruro de
doxorubicina a partir de una solución que contiene hidrocloruro de
doxorubicina, en el que la solución que contiene hidrocloruro de
doxorubicina es una solución basada en agua que contiene un
deficiente disolvente de hidrocloruro de doxorubicina y
doxorubicina, siendo el deficiente disolvente al menos uno
seleccionado del grupo constituido por metanol, etanol,
isopropanol, acetonitrilo y acetona o una mezcla de dos o más tipos
de los mismos, y la cristalización se lleva a cabo a una
temperatura de 40ºC o superior.
2. El método de cristalización según la
reivindicación 1, en el que el deficiente disolvente es uno de
entre etanol y acetona o una mezcla de los mismos.
3. El método de cristalización según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el agua frente al
deficiente disolvente en la solución basada en agua está en una
proporción de 1:2 a 1:10.
4. El método de cristalización según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la cristalización se lleva
a cabo a una temperatura de 45 a 75ºC.
5. El método de cristalización según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el que un agregado cristalino de
hidrocloruro de doxorubicina sometido a tratamiento de secado
después de la cristalización tiene:
(A) un contenido en humedad de 2% en peso o menos
y los otros disolventes residuales totales de 1,5% o menos,
(B) un diámetro medio de partícula de 15 \mum o
más en términos de un diámetro correspondiente a un círculo
determinado por proyección de imagen, y
(C) una solubilidad tal que el agregado se
disuelve completamente en agua en 2 minutos o menos bajo las
condiciones de agitación de que un vaso de precipitación de 20 ml,
30 mm de diámetro menor, se carga con 5 ml de agua y luego con 50
ml de agregado, y se agita a 25ºC y aproximadamente 600
revoluciones/minuto por medio de un agitador magnético, 6 mm de
diámetro x 10 mm de longitud.
6. Un agregado cristalino de hidrocloruro de
doxorubicina que tiene características que:
(A) el contenido en humedad supone el 2% en peso
o menos y los otros disolventes residuales totales suponen el 1,5%
o menos,
(B) el diámetro medio de partícula es 15 \mum o
más en términos de un diámetro correspondiente a un círculo
determinado por proyección de imagen, y
(C) el agregado tiene una solubilidad tal que se
disuelve completamente en agua en 2 minutos o menos bajo
condiciones de agitación que un vaso de precipitación de 20 ml,
diámetro menor de 30 mm, se carga con 5 ml de agua y luego con 50 mg
de agregado, y se agita a 25ºC y aproximadamente 600
revoluciones/minuto por medio de un agitador magnético, 6 mm de
diámetro x 10 mm de longitud.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30954298 | 1998-10-16 | ||
| JP30954298 | 1998-10-16 |
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