ES2235839T3 - Uso de oligonucleotidos estabilizados para la preparacion de un medicamento de accion antitumoral. - Google Patents
Uso de oligonucleotidos estabilizados para la preparacion de un medicamento de accion antitumoral.Info
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Abstract
Uso de oligonucleótidos estabilizados que comprenden al menos un motivo octamérico de tipo AACGTTAT para la preparación de un medicamento de acción antitumoral.
Description
Uso de oligonucleótidos estabilizados para la
preparación de un medicamento de acción antitumoral.
La presente invención se refiere al uso de
oligonucleótidos estabilizados para la preparación de un
medicamento de acción antitumoral.
El tratamiento eficaz de los cánceres continúa
siendo uno de los mayores desafíos de la medicina actual.
La eficacia de las terapias quirúrgicas
convencionales o de tipo citolítico (quimioterapia y radioterapia)
sigue siendo muy limitada en numerosos cánceres.
Para los astrocitomas, por ejemplo, cuyo
tratamiento se basa principalmente en la exéresis quirúrgica y la
irradiación cerebral local, la mediana de supervivencia es
solamente de 4 a 6 meses después de la exéresis quirúrgica y de 8 a
10 meses con la asociación de cirugía y radioterapia. Una
quimioterapia complementaria alarga la supervivencia en los
pacientes de menos de 60 años, pero de forma muy modesta, del orden
de 3 meses. Con este triple tratamiento, la mediana de
supervivencia queda por debajo de dos años para el grado histológico
III (astrocitoma anaplásico) e inferior a 1 año para el grado IV
(glioblastoma). La mortalidad para estos dos grupos es de un 100%
(Daumas-Duport C. et al. (1988)
Cancer 62 (10), pág. 2152-2165).
La estimulación del sistema inmune en el
tratamiento de los cánceres es una idea antigua, y se han ensayado
productos muy numerosos, como por ejemplo extractos bacterianos
(Jaeckle K.A. et al., (1990), J. Clin. Oncol
8(8), pág. 1408-1418), ADN bacteriano,
especialmente el de Mycobacterium bovis
(MY-1) (Tokunaga T., et al. (1984)
JNCl (Nakaichi M. et al. (1995), J. Vet. Med.
Sci. 57(3), pág. 583-585). Se han
estudiado igualmente el IL-2 (Herrlinger U. et
al. (1996), J. Neurooncol. 27(3), pág.
193-203) y más recientemente IL-12
(Kishima H. et al. (1998), Br. J. Cancer
78(4), pág. 446-453; Jean W.C. et al.,
(1988), Neurosurgery 42(4), pág.
850-856).
Desgraciadamente, la mayoría de los productos
tienen una eficacia limitada o una toxicidad inaceptable, y a día
de hoy, sólo el BCG de Mycobacterium bovis ha desembocado en
aplicaciones clínicas, pero solamente en indicaciones muy limitadas
de cánceres de vejiga (Soloway M.S. et al. (1988), Urol.
Clin. North. Am. 15, pág. 661-669).
Los oligonucleótidos son polímeros formados por
la combinación de bases púricas o pirimidínicas y azúcares,
especialmente ribonucleótidos o desoxirribonucleótidos. En estado
natural, los enlaces son enlaces fosfoéster sensibles a las
nucleasas del organismo humano. Así, los oligonucleótidos presentan
una semivida muy corta (del orden de un minuto) cuando se inyectan
en el hombre, lo que limita sus efectos biológicos. También, muchos
estudios han intentado estabilizar los oligonucleótidos modificando
su estructura química para hacerlos resistentes a las nucleasas. Se
han creado así muchos tipos de oligonucleótidos estabilizados como,
entre otros, los fosforotioatos o los metilfosfonatos (Crooke, R.M.
(1991), Anti-Cancer Drug Design 6,
pág. 609-646). Los utilizados más frecuentemente
son los oligonucleótidos fosforotioatos.
Ciertos oligodesoxinucleótidos, y especialmente
ciertos oligodesoxinucleótidos sintéticos, poseen a veces efectos
biológicos propios, además de sus propiedades sin sentido
clásicas.
Así, ciertos oligodesoxinucleótidos,
independientemente de cualquier secuencia sin sentido conocida,
estimulan, in vitro e in vivo, la proliferación de
linfocitos B, la actividad de células NK e inducen la secreción por
las células de IFN-\alpha,
IFN-\beta, IFN-\gamma,
IL-6, IL-12 o
TNF-\alpha (Yamamoto, S. et al. (1992)
J. Immunol. 148(12), pág. 4072-4076;
Yamamoto, T. et al. (1994) Microbiol. Immunol.,
38(10), pág. 831-836; Yi A.K. et al.
(1996), J. Immunol. 157(12), pág.
5394-5402; Ballas Z.K. et al. (1996), J.
Immunol. 157(5), pág. 1840-1845;
Cowdery, J.S. et al. (1996), J. Immunol.
156(12), pág. 4570-4575; Stacey K.J. et
al. (1996) J. Immunol. 157(5), pág.
2116-2122). El conjunto de estas citoquinas se
orienta hacia una respuesta inmune de tipo Th1 (Chu R.S. et
al. (1997) J. Exp. Med. 186(10), pág.
1623-1631).
Los autores han mostrado que las propiedades
inmunoestimulantes de estos oligodesoxinucleótidos dependen en gran
parte de motivos CG no metilados (dinucleótidos CpG no metilados)
que están subrrepresentados en el ADN de mamíferos (Kuramoto E.
et al. (1992), Jpn. J. Cancer Res., 83, pág.
1128-1131).
Aunque los autores admiten el hecho de que la
secuencia CG no metilada es indispensable y que los dos nucleótidos
adyacentes al motivo CG son igualmente cruciales para la actividad
inmunoestimulante, los datos publicados sobre la naturaleza de las
secuencias adyacentes son contradictorios.
En efecto, Krieg A.M. et al. ((1996),
Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 6(2), pág.
133-139 reivindican un motivo hexamérico de tipo
5'-purina-purina-CG-pirimidina-pirimidina-3',
mientras que la solicitud EP 468.520 reivindica un motivo
hexamérico palindrómico. La solicitud internacional WO 98/55495
muestra que todos los hexámeros tales como los definidos por Krieg
et al. 1996 (anteriormente citado) no son inmunoestimulantes,
y que conviene más definir octámeros de secuencia
5'-purina-purina-CG-pirimidina-pirimidina-CC-3'
o de secuencia
5'-purina-purina-CG-pirimidina-pirimidina-CG-3'
para tener una actividad inmunoestimulante.
Se han descrito otros oligodesoxinucleótidos
inmunoestimulantes, que no se definen como oligonucleótidos que
poseen un motivo CG no metilado, en la solicitud EP 855.184:
comprenden la secuencia de fijación de factores de transcripción
eucariótica tales como NF\kappaB o la familia
AP-1. Entre estos oligonucleótidos, ciertos
comprenden sin embargo el motivo CG no metilado.
El uso de las propiedades inmunoestimulantes de
los oligodesoxinucleótidos que comprenden un motivo de tipo CG no
metilado es el objeto de investigaciones en dominios muy
variados:
(1) en el dominio de la vacunación, se utilizan
en asociación con el antígeno como coadyuvante para estimular
específicamente una respuesta inmune de tipo Th1 (Davis H.L. et
al. (1998) The Journal of Immunology 160 (2) pág.
870-876; solicitud EP 855.184; solicitud
internacional WO 98/18810 a nombre de la University of Iowa
Research Foundation, de la que A.M. Krieg es uno de los inventores;
solicitud internacional WO 98/55495),
(2) en el dominio de la alergia, se utilizan
solos para modular la respuesta inmune (solicitudes internacionales
WO 98/18810 y WO 98/55495) y
(3) en el dominio del cáncer, se utilizan
- o bien en asociación con un antígeno tumoral,
como coadyuvante de una vacuna antitumoral (solicitud EP 855.184;
Weiner G.J. et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci.
94, pág. 10833-10837; Woolridge J.E. et
al. (1997) Blood 89(8), pág.
2994-2998);
- o bien como antitumorales (Connell et
al. (1999) Proceedings of the American Association for
Cancer Research 40, pág, 299; solicitud EP 468.520;
Carpentier A.F. et al. (1999) Cancer Research
59, pág. 5429-5432.
En este último caso, se ha demostrado eficazmente
la actividad antitumoral de solamente algunas secuencias entre las
descritas.
- Weiner G.J. et al. y Wooldridge J.E.
et al. (ya citados), que utilizan un oligonucleótido que
comprende un motivo CG no metilado de secuencia
5'-TCTCCC AGCGTGCGCCAT-3' muestran
que este oligonucleótido no posee ningún efecto antitumoral cuando
se utiliza solo,
- Carpentier et al., Tokunaga et
al. y Connell et al. (anteriormente citados), que
utilizan respectivamente un oligonucleótido fosforotioato de tipo
octamérico
(5'-TGACTGTGAACGTTCGAGATGA-3'),
un oligonucleótido hexamérico palindrómico no estabilizado
(5'-ACCGATGACGTCGCCGGTGACGGCACCACGACGACGGCCACGTGCT-3')
y un oligonucleótido fosforotioato hexamérico de tipo
5'-purina-purina-CG-pirimidina-pirimidina-3',
muestran que dichos oligonucleótidos poseen una actividad
antitumoral.
Se deduce de la técnica anterior que, además del
motivo CG no metilado, la naturaleza exacta de las secuencias
activas de estos oligodesoxinucleótidos inmunoestimulantes, para la
obtención de una actividad antitumoral, no está claramente
definida; particularmente, los datos publicados sobre la naturaleza
de las secuencias adyacentes al motivo CG no metilado (dos bases en
5' y 2 bases en 3' (motivos hexaméricos) o 4 bases en 3' (motivo
octamérico)) son contradictorios.
Estudios recientes reseñados por Hartmann G.
et al. ((2000), The Journal of Immunology 164, pág.
1617-1624) dan explicaciones sobre la dificultad de
definir la secuencia de dichos oligonucleótidos.
En efecto, los autores muestran que, según la
naturaleza de su secuencia, los oligodesoxinucleótidos
inmunoestimulantes tienen efectos diferenciales sobre la activación
de NK, la proliferación de linfocitos B, la secreción de
IL-12, IL-6 e
INF-\gamma.
Estos datos indican que no todos los
oligodesoxinucleótidos inmunoestimulantes son equivalentes y
eficaces para todos los usos tales como se definen anteriormente,
puesto que hay que estimular compartimentos del sistema inmune
diferentes con el fin de obtener la actividad deseada: coadyuvante,
antialérgica o antitumoral.
Además, los mecanismos inmunitarios de rechazo
tumoral son mal conocidos y los datos de estimulación de los
compartimentos del sistema inmune in vitro, tales como los
definidos anteriormente, no permiten prever por adelantado la
eficacia antitumoral de un oligonucleótido dado, e importa por tanto
ensayar su actividad antitumoral in vivo.
Además, se ha reseñado la toxicidad de los
oligodesoxinucleótidos que contienen un motivo de tipo CG cuando se
utilizan por vía sistémica (IV e IP), y hay que tenerlo también en
cuenta para aplicaciones terapéuticas (solicitud EP 855.184).
En consecuencia, los oligonucleótidos
inmunoestimulantes que comprenden un motivo CG de la técnica
anterior (motivo hexamérico palindrómico, motivo
5'-purina-purina-CG-pirimidina-pirimidina-3'
o motivo hexamérico), que presentan actividades antitumorales
variables y aleatorias y son tóxicos, no permiten definir un
conjunto de secuencias inmunoestimulantes no tóxicas eficaces para
un uso antitumoral.
Ahora bien, los inventores han mostrado, de
manera sorprendente, que ciertos pares de bases den 3' del motivo
5'-purina-purina-CG-pirimidina-pirimidina-3'
participan, de manera crucial, en una actividad antitumoral
óptima.
En consecuencia, los inventores han puesto como
objetivo proporcionar un conjunto de secuencias oligonucleotídicas
inmunoestimulantes que respondan mejor a las necesidades de la
práctica porque:
- posean una actividad antitumoral óptima;
- no sean tóxicas y
- estén adaptadas a un uso antitumoral en el
hombre o el animal.
Así, la presente invención tiene como objeto el
uso de oligonucleótidos estabilizados que comprendan al menos un
motivo octamérico del tipo: AACGTTAT para la preparación de un
medicamento de acción antitumoral.
En el sentido de la presente invención, se
entiende por oligonucleótido un oligodesoxinucleótido.
En otro modo de realización preferido de la
invención, al menos una de las bases del motivo octamérico descrito
anteriormente puede modificarse, especialmente al menos una de las
citosinas puede reemplazarse por una
5-bromocitosina.
En otro modo de realización preferido de la
invención, el oligonucleótido estabilizado se selecciona del grupo
constituido por las secuencias SEC Nº ID 9, 10, 16, 18, 19, 21, 31,
33, 34, 35 y 47.
Según la invención, los oligonucleótidos
estabilizados se seleccionan especialmente del grupo constituido
por oligonucleótidos fosforotioatos, oligonucleótidos
fosforoditioatos, oligonucleótidos mixtos
fosfodiéster-fosforotioatos, oligonucleótidos
metilfosfonatos u oligonucleótidos en que se ha estabilizado al
menos un extremo (Crooke R.M. (1991) Anticancer Drug Design
6, pág. 609-646). Preferiblemente, los
oligonucleótidos estabilizados utilizados según la presente
invención son fosforotioatos.
Según la invención, los oligonucleótidos
estabilizados pueden utilizarse en forma monocatenaria o
bicatenaria.
Preferiblemente, los oligonucleótidos
estabilizados pueden tener cualquier longitud superior a 8 bases u
8 pares de bases, preferiblemente más de 20 bases o de 20 pares de
bases. Preferiblemente, dichos oligonucleótidos comprenden entre 20
y 100 nucleótidos.
Según la presente invención, los oligonucleótidos
pueden comprender varios motivos octaméricos tales como los
definidos anteriormente o no; pueden comprender igualmente otras
secuencias biológicamente activas, como secuencias sin sentido. Las
secuencias octaméricas pueden estar incluidas ellas mismas en las
secuencias sin senti-
do.
do.
La presente invención tiene igualmente como
objeto el uso de oligonucleótidos estabilizados tales como los
definidos anteriormente para la preparación de medicamentos
destinados al tratamiento de cánceres en el hombre, cualesquiera
que sean su naturaleza y su grado de anaplasia, particularmente
cánceres de los sistemas nerviosos central y periférico,
especialmente astrocitomas, glioblastomas, meduloblastomas,
neuroblastomas, melanomas y carcino-
mas.
mas.
Los oligonucleótidos estabilizados pueden
acoplarse ventajosamente mediante enlaces covalentes, iónicos o
débiles a una molécula susceptible de aumentar la afinidad tumoral,
como por ejemplo un anticuerpo específico del tejido tumoral.
Los oligonucleótidos estabilizados se utilizan
preferiblemente por vía intratumoral, pero pueden administrarse
igualmente por cualquier otra vía, eventualmente por múltiples
vías, especialmente por vías intravenosa, intraperitoneal, tópica,
transdérmica, subcutánea, intraarterial, pulmonar, nasofaríngea u
oral, en solución, en suspensión acuosa u oleosa, en polvo o en
cualquier forma farmacéuticamente aceptable.
Pueden administrarse en una o varias veces o en
liberación continua, especialmente mediante microbombas osmóticas o
asociadas a cualquier medio físico o químico, especialmente a
agentes encapsulantes como sistemas de dispersión coloidales y a
polímeros, con el fin de tener una dosis terapéuticamente eficaz en
el sitio tumoral.
Las dosis eficaces se determinarán en función de
la edad, del estado de salud, del peso del paciente y del tipo de
cáncer a tratar. Típicamente, las dosis eficaces en el hombre son
tales que, en el caso de una inyección intratumoral, se obtenga una
dosis de oligonucleótido de 10 a 1000 \mug/g de tumor, al menos
en una parte del tumor.
Según la invención, la uso de oligonucleótidos
puede combinarse con otras terapias, especialmente cirugía,
radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia y terapias
diferenciadas.
Igualmente según la invención, dichos
oligonucleótidos se asocian a células del sistema inmune tales como
macrófagos, linfocitos o células presentadoras de antígeno,
coadyuvantes de inmunidad, citoquinas, anticuerpos antitumorales,
extractos tumorales, antígenos tumorales o células tumorales
normales, irradiadas o genéticamente modificadas.
Además de las disposiciones precedentes, la
invención comprende también otras disposiciones, que se deducirán
de la descripción siguiente, que se refieren a ejemplos de
realización del uso objeto de la presente invención, así como a los
dibujos adjuntos, en los que:
- la figura 1 ilustra el efecto de la
estabilización de un oligonucleótido (SEC Nº ID 9:
5'-TGACTGTGAACGTTATAGATGA-3')
mediante un enlace de tipo fosforotioato (PT), fosfodiéster (PDE),
metilfosfonato (MP), fosfodiéster estabilizado en 3' por una base
didesoxicitosina (3') o mixto: fosfodiéster con los tres primeros
enlaces en 5' y los tres últimos enlaces en 3' de tipo
fosforotioatos (mixto), sobre la actividad antitumoral en un modelo
de tumores gliales subcutáneos. En J2 después de la inyección de
células tumorales, los grupos de animales reciben por vía
subcutánea, al nivel del sitio tumoral, cloruro de sodio (NaCl
control, n= 9) o 50 \mug de los oligonucleótidos PT (n= 9), PDE
(n= 8), MP (n= 3), 3' (n= 7) y mixto (n= 9). El volumen del tumor
se evalúa en J10. Los resultados se expresan como media \pm
etm;
Se inyectan células de glioma CNS1 cultivadas
in vitro por vía subcutánea a ratas Lewis sanas, a razón de
2 x 10^{6}, células en el flanco derecho (Kruse C.A. et
al., (1994), J. Neurooncol. 22, pág.
191-200).
En J2 después de la inyección de células
tumorales, se inyectan 50 \mug de oligonucleótidos que poseen los
diferentes enlaces químicos al nivel del sitio tumoral, y se mide
el volumen tumoral en J10 (grupos tratados con un oligonucleótido
de enlace: fosforotioato (PT, n= 9), fosfodiéster (PDE, n= 8),
metifosfonato (MP, n= 9), fosfodiéster estabilizado en 3' por una
base didesoxicitosina (grupo 3', n= 7) o mixto: fosfodiéster con
los tres primeros enlaces en 5' y los tres últimos enlaces en 3' de
tipo fosforotioato (grupo mixto, n= 9). El grupo control recibe 100
\mul de cloruro de sodio (NaCl, n= 9).
Se ilustran en la figura 1.
En este modelo, los ODN más eficaces son los
oligonucleótidos de tipo fosforotioato, estabilizados en 3' o
mixtos, con una disminución del volumen tumoral de respectivamente
50%, 53% y 34%, con relación al volumen de los controles.
<110> ASSISTANCE PUBLIQUE- HOPITAUX DE
PARIS UNIVERSITÉ PIERRE E MARIE CURIE-PARIS VI
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE, M. Carpentier,
Antoine
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\vskip0.400000\baselineskip
<120> USO DE OLIGONUCLEÓTIDOS ESTABILIZADOS
PARA LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO DE ACCIÓN ANTITUMORAL
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<130> 10208EXT
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<140>
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<141>
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<160> 48
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<170> PatentIn Ver 2.1
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<210> 1
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<211> 22
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<212> ADN
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<220>
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligodesoxinucleótido
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<211> 22
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<212> ADN
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artificial: oligodesoxinucleótido
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<212> ADN
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligodesoxinucleótido
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<223> Descripción de la secuencia
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artificial: oligodesoxinucleótido
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<223> Descripción de la secuencia
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligodesoxinucleótido
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<223> Descripción de la secuencia
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artificial: oligodesoxinucleótido
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<223> Descripción de la secuencia
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligodesoxinucleótido
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligodesoxinucleótido
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<223> Descripción de la secuencia
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<223> Descripción de la secuencia
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<213> Secuencia artificial
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligodesoxinucleótido
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligodesoxinucleótido
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\hfill26
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligodesoxinucleótido
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptaaacgttct aacgttctga cgtcct
\hfill26
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligodesoxinucleótido
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptaaacgtttt aaacgtttta aacgtttt
\hfill28
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligodesoxinucleótido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptagacgtctt agacgtctta gacgtctt
\hfill28
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligodesoxinucleótido
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptaaacgtttt aaacgtttta gacgtctt
\hfill28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
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<211> 26
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligodesoxinucleótido
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<400> 47
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\hskip-.1em\dddseqskiptcaacgttat aacgttataa cgttat
\hfill26
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 26
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligodesoxinucleótido
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<400> 48
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptcgacgtcat gacgtcatga cgtcat
\hfill26
Claims (18)
1. Uso de oligonucleótidos estabilizados que
comprenden al menos un motivo octamérico de tipo AACGTTAT para la
preparación de un medicamento de acción antitumoral.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizada porque los oligonucleótidos se eligen del
grupo constituido por las secuencias SEC Nº ID 9, 10, 16, 18, 19,
21, 31, 33, 34, 35 y 47.
3. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque se reemplaza al
menos una citosina del motivo octamérico por una citosina
modificada.
4. Uso de oligonucleótidos estabilizados según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque los oligonucleótidos estabilizados se seleccionan del grupo
constituido por fosforotioatos, fosforoditioatos, oligonucleótidos
mixtos fosfodiéster-fosforotioatos, metilfosfonatos
y oligonucleótidos de los que se ha estabilizado al menos un
extremo.
5. Uso de oligonucleótidos estabilizados según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado
porque los oligonucleótidos están en forma monocatenaria o
bicatenaria.
6. Uso de oligonucleótidos estabilizados según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado
porque los oligonucleótidos comprenden al menos 8 nucleótidos, y
preferiblemente entre 20 nucleótidos y 100 nucleótidos.
7. Uso de oligonucleótidos estabilizados según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado
porque los oligonucleótidos se acoplan mediante enlaces covalentes,
iónicos o débiles a una molécula susceptible de aumentar la
afinidad tumoral.
8. Uso de oligonucleótidos estabilizados según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento de cánceres en el
hombre, cualesquiera que sean su naturaleza y grado de
anaplasia.
9. Uso de oligonucleótidos estabilizados según la
reivindicación 8, caracterizado porque el cáncer se elige
del grupo constituido por cánceres de los sistemas nerviosos
central y periférico.
10. Uso de oligonucleótidos estabilizados según
la reivindicación 8, caracterizado porque el cáncer se elige
del grupo constituido por astrocitomas, glioblastomas,
meduloblastomas, neuroblastomas, melanomas y carcinomas.
11. Uso de oligonucleótidos estabilizados según
una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado
porque el medicamento se administra por vía intratumoral.
12. Uso de oligonucleótidos estabilizados según
la reivindicación 11, caracterizada porque el medicamento se
administra de manera que tenga una dosis de 10 a 1000 \mug/g de
tumor, al menos en una parte de la masa tumoral.
13. Uso de oligonucleótidos estabilizados según
una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado
porque el medicamento se administra por una vía elegida del grupo
constituido por las vías intravenosa, intraperitoneal, tópica,
transdérmica, subcutánea, intraarterial, pulmonar, nasofaríngea u
oral.
14. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque los
oligonucleótidos estabilizados se asocian a cualquier medio físico o
químico que facilite la obtención de una dosis eficaz al sitio
tumoral.
15. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 14, caracterizado porque los
oligonucleótidos se administran en cualquier forma farmacéuticamente
aceptable.
16. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 15, caracterizado porque los
oligonucleótidos se asocian a cultivos del sistema inmune,
coadyuvantes de inmunidad, citoquinas, anticuerpos antitumorales,
extractos tumorales, antígenos tumorales o células tumorales,
normales, irradiadas o genéticamente modificadas.
17. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque dichos
oligonucleótidos estabilizados comprenden varios motivos
octaméricos del tipo AACGTTAT, adyacentes o no.
18. Uso según la reivindicación 17,
caracterizado porque dichos oligonucleótidos estabilizados
comprenden 2 ó 3 motivos octaméricos del tipo AACGTTAT.
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