ES2235953T3 - Una preparacion antioxidante basada en extractos de plantas para el tratamiento de la hipertension y de problemas degenerativos cronicos y de circulacion. - Google Patents

Abstract

Una composición basada en extractos de plantas, con una actividad antioxidante que es particularmente útil en la prevención y tratamiento de problemas de circulación y degenerativos crónicos y en la prevención y tratamiento de la hipertensión, caracterizada porque sus ingredientes activos comprenden, en asociación, biflavonas de Ginkgo biloba, catequina y/o epicatequina, cumarina y/o sus derivados y un componente elegido entre ácido madecásico, ácido asiático asiaticósido o combinaciones de los mismos.

Description

Una preparación antioxidante basada en extractos de plantas para el tratamiento de la hipertensión y de problemas degenerativos crónicos y de circulación.

La presente invención se refiere a una preparación basada en extractos de plantas que tiene un efecto antioxidante y es particularmente útil en la prevención y tratamiento de problemas de circulación y degenerativos crónicos y en la prevención y tratamiento de la hipertensión.

El objeto de la invención es proporcionar una preparación para ser tomada por vía oral, basada en una combinación de ingredientes activos de origen natural y de plantas que, cuando se administran por vía oral funcionan de manera más eficaz para impedir y tratar los problemas antes mencionados.

Este objeto se consigue de acuerdo con la invención proporcionando una preparación caracterizada porque sus ingredientes activos incluyen una combinación de biflavonas de Ginkgo biloba, catequina y/o epicatequina, cumarina y sus derivados y un ingrediente elegido entre asiaticósido, ácido asiático, ácido madecásico y compuestos de los mismos.

La preparación se obtiene mezclando extractos de plantas que contienen los principios activos anteriores.

Se sabe que los extractos de las hojas de Ginkgo biloba contienen principios activos importantes y en particular glucósidos de flavonol, terpenos lactónicos y flavonas o biflavonas dímeras. Los glucósidos de flavonol y los terpenos lactónicos constituyen los componentes activos de los extractos estandarizados de Ginkgo biloba actualmente disponibles en el mercado y son, respectivamente, antioxidantes y estimulantes poderosos del óxido nítrico y de antagonistas del factor eficaz de agregación plaquetaria (PAF). Gracias a la acción combinada de los principios activos que contienen, los extractos estándares de Ginkgo biloba han probado tener un efecto vasomotor poderoso, capaz de mejorar el flujo sanguíneo tanto central como periférico. Sin embargo, estos extractos no contienen el componente de biflavona que no se extrae durante el procesamiento normal. El extracto de Ginkgo biloba usado en preparaciones de acuerdo con la presente invención está altamente enriquecido con el componente de biflavona y, como posible opción, con extractos que contienen glucósidos de flavonol y terpenos lactónicos. En el componente de biflavona de Ginkgo biloba se han identificado, en particular, cinco biflavonas: éstas son, en particular, amentoflavona, bilobetina, isoginkgetina, ginkgetina y sciadopisitina; los cinco compuestos mencionados difieren sólo por la presencia de compuestos de metilo en algunas posiciones y, como todas las flavonas, son antioxidantes poderosos. Sin embargo, desde un punto de vista farmacológico, están caracterizados por sus propiedades anti-fosfodiesterasa, anti-inflamatorias, vasculo-cinéticas y anti-alérgicas. Las fosfodiesterasas (PDE) son enzimas celulares responsables de la interacción con nucleótidos cíclicos de modo que los hacen lineales. Los nucleótidos cíclicos están involucrados como mensajeros secundarios en la transmisión de señales intercelulares y son por tanto responsables de algunos fenómenos que son muy importantes desde un punto de vista bioquímico. Ellos ayudan en el proceso visual y en la relajación de músculos lisos, estimulan la lipólisis en la adiposidad y el movimiento vascular en las arteriolas capilares. Más específicamente, es suficiente decir que en la inhibición de PDE que depende de las AMP cíclicas, estas biflavonas demuestran una CI-50 de 1,2 micromoles.

Las propiedades anti-inflamatorias de las biflavonas, y en particular las de la amentoflavona, se han demostrado tanto in vitro, midiendo la interacción de estas biflavonas con ciclo-oxigenasa, lipo-oxigenasa y fosfolipasa A2, como en vivo, usando varios modelos de inflamación en animales (edema de carragenina, inflamación del aceite de Croton, etc.). La acción anti-inflamatoria de las biflavonas se confirmó tanto en modelos usando aplicación local como en los que se administraron por vía intra-peritoneal. En estos modelos, las biflavonas siempre demostraron una acción anti-inflamatoria equivalente a la de la indometacina o la prednisolona. Esta eficacia se puede explicar analizando la CI-50 de la inhibición de la ciclo-oxigenasa, que es 3 micromoles para la amentoflavona.

Con respecto a la actividad microvascular cinética de las biflavonas, se debería informar que, siguiendo un tratamiento agudo, estas sustancias mejoran el tamaño de la onda esfigmométrica arterial y, siguiendo un tratamiento crónico, mejoran la densidad capilar en tejidos con problemas trófico-conjuntivos, tales como los afectados por paniculopatía y/o diversos grados de esclerodermia. Las biflavonas también tienen propiedades anti-alérgicas claras; inhiben la liberación de histamina por mastocitos estimulados por alérgenos: reduciendo o contrarrestando por ello la formación de edemas que resultan de la vasodilatación y de aumentos de la permeabilidad vascular.

En el contexto de la presente invención, se ha demostrado que, cuando se administran por vía oral, la actividad de las biflavonas anteriormente mencionadas, posiblemente en combinación con glucósidos de flavonol y terpenos lactónicos que normalmente están presentes en los extractos estándares de Ginkgo biloba, se potencia cuando los últimos están combinados con los principios activos anteriormente mencionados.

Los extractos se usan preferiblemente en forma de fitosoma, en la que los componentes activos están compuestos con fosfolípidos.

En el contexto de la invención, es conveniente usar un extracto de leucocianidina o leucoantocianina derivado de Vitis vinifera como la fuente de catequina o epicatequina. Las leucoantocianinas son oligómeros de procianidol derivados de unidades monómeras de condensación de flavan-3-oles y flavan-3,4-dioles, estando éstas libres o esterificadas con ácido gálico; las leucoantocianinas son antioxidantes poderosas. Son capaces de proteger la pared endotelial de los vasos y la matriz extracelular que rodea las paredes capilares, además de tener propiedades anti-arterioscleróticas debido a su acción anti-oxidante sobre lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la sangre.

Estos principios activos tienen una buena bio-disponibilidad incluso cuando se administran por vía oral y su tropismo se ha demostrado para el sistema cardiovascular y para todos los tejidos, tales como las paredes arteriales, que son ricas en glicoaminogliceno.

Preferiblemente, se usan formas de fitosoma de los extractos, potenciando de este modo adicionalmente la bio-disponibilidad de los principios activos. En esta forma, las procianidinas se complejan con fosfolípidos, particularmente con diestearoil fosfatidilcolina de soja.

La fuente preferible de cumarina es un extracto de Melilotus officinalis, siendo la cumarina y sus derivados los principales principios activos del mismo; los principales principios activos de este extracto son melilotina (3,4 dihidro-cumarina), ácido melilótico (ácido hidroxicumarínico), melilotosido (glucósido de melilotina) y algunos flavonoides que actúan como la vitamina P; los ingredientes activos contenidos en el extracto son particularmente eficaces en aumentar la resistencia capilar, en reducir la permeabilidad vascular, en estimular la circulación venosa y en mejorar la circulación linfática.

El extracto de Melilotus puede ser sustituido o respaldado, como fuente de cumarina y sus derivados, por un extracto de Aesculus hippocastanum (castaña de caballo) en la misma dosis o hasta alrededor de dos veces la dosis de extracto de Melilotus.

El ingrediente activo más abundante del extracto de Aesculus hippocastanum, obtenido de la corteza, el pericarpio de la fruta, las hojas o las yemas, es glucósido de cumarina, esculósido (6-0-glucosil-7-hidroxi-cumarina).

Otras cumarinas contenidas en el extracto son fraxina (8-0-glicosido-7-hidroxi-6-metoxicumarina) y aglicona, esculetina (6,7-dioxi-cumarina) y fraxetina (7,8-dioxi-6-metoxi-cumarina).

La fuente preferida de asiaticósido, ácido asiático y ácido madecásico es un extracto que contiene una fracción de triterpeno de centella (Centella asiatica) que contiene una combinación de los tres principios activos anteriores. El extracto debería ser usado preferiblemente en forma de fitosoma, obtenida por reacción entre la fracción de triterpeno de Centella asiatica y un fosfolípido. Una acción principal de la fracción de triterpeno de centella consiste en acelerar la absorción y el metabolismo de la lisina y de la prolina, aumentando así la síntesis y la liberación de tropocolágeno y estimulando la acción de rotación de los mucopolisacáridos ácidos en el tejido conjuntivo.

La composición básica de la invención se puede obtener de este modo mezclando un extracto de biflavona de Ginkgo biloba (quizás en combinación con un extracto estándar de Ginkgo biloba que también contiene glucósidos de flavonol y terpenos lactónicos), extracto de leucocianidina, extracto de Melilotus officinalis y extracto de centella; estando preferiblemente estos extractos en forma de fitosoma excepto el extracto de Melilotus officinalis.

Con referencia a los extractos normalmente disponibles en el mercado, la composición básica está compuesta preferiblemente por los siguientes porcentajes en peso:

2,5-40% de extracto de biflavona de Ginkgo biloba;

15-80% de extracto de leucocianidina;

2,5-60%, preferiblemente 2,5-30%, de extracto de Melilotus officinalis y/o Aesculus hippocastanum;

2,5-40% de extracto de centella; posiblemente en combinación con:

2,5-40% de extracto estándar de Ginkgo biloba que contiene glucósidos de flavonol y terpenos lactónicos.

En términos del contenido de principios activos, la composición de la invención contiene preferiblemente los siguientes porcentajes en peso:

0,2-14%, preferiblemente 0,8-5%, de biflavonas totales, expresadas como contenido de ginkgetina,

0,5-16%, preferiblemente 1,5-6%, de catequina y/o epicatequina, expresada como contenido de catequina,

0,1-6%, preferiblemente 0,4-2%, de cumarina y sus derivados,

0,3-18%, preferiblemente 0,9-6%, de asiaticósido,

0,4-26%, preferiblemente 1,4-9%, de ácido asiático y/o ácido madecásico;

y posiblemente una o más de las siguientes sustancias:

0,2-10%, preferiblemente 0,6-4%, de glucósidos de flavonol, y

hasta 1,3-2%, preferiblemente hasta 0,5%, de terpenos lactónicos de ginkgolido (bilobalido).

La composición también puede contener ingredientes activos elegidos entre ácido gama-linolénico, ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexanoico (DHA), ruscogenina y/o neo-ruscogenina, flavonoides tales como vitexina, hiosina, proantocianidina, epicatequina y ácido de cratego y mezclas de los mismos.

El ácido gama-linolénico se introduce preferiblemente en la preparación como aceite de borraja, añadido en cantidades de 50 a 180% en peso con referencia a 100 partes de la mezcla básica.

La fuente preferida de ácido eicosapentaenoico (EPA) y de ácido docosahexanoico (DHA) es aceite de pescado que, con referencia a 100 partes de la composición básica, se puede añadir en cantidades de 25 a 120% en peso.

La fuente preferida de ruscogenina y/o neo-ruscogenina es un extracto de Ruscus aculeatus (hiniesta de Butcher), este extracto se añade preferiblemente en cantidades de 5 a 50% en peso, con referencia a 100 partes de la mezcla básica.

La fuente preferida de flavonoides es una maceración aceitosa de espino Crataegus oxyacantha que, con referencia a 100 partes de la mezcla básica, se puede añadir en cantidades de 25 a 100% en peso.

En particular, en la realización preferida de la invención, la composición incluye uno o más de los siguientes componentes en las cantidades porcentuales siguientes referidas a la composición total:

3-36%, preferiblemente 10-12%, de ácido gama-linolénico;

2-36%, preferiblemente 7-12%, de ácido eicosapentaenoico;

1,5-24%, preferiblemente 5-8%, de ácido docosahexanoico;

0,1-6%, preferiblemente 0,4-2%, de ruscogenina y/o neoruscogenina; y

hasta 0,4%, preferiblemente hasta 0,2%, de flavonoides, expresados como una cantidad de hiosina.

Por ejemplo, una composición típica se podría formular de acuerdo con los datos de la tabla siguiente, que da las cantidades preferidas mínimas y máximas en peso de los componentes de la mezcla básica (marcados con un asterisco) y de ingredientes opcionales.

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En la tabla anterior, los valores dados, expresados en partes en peso, corresponden, cuando se expresan en miligramos, a las dosis diarias máximas y mínimas recomendadas o a la dosis por cápsula.

La preparación de la invención se formula en formas adecuadas para ser tomadas por vía oral, tales como, por ejemplo, cápsulas de gelatina con fundas blandas o duras, pastillas, píldoras, elixires, suspensiones y jarabes. La mezcla de extractos se puede administrar por vía oral, posiblemente en un vehículo comestible, o se puede incorporar directamente a la comida como parte de una dieta.

La composición es particularmente útil en la prevención y tratamiento de problemas de circulación y degenerativos crónicos causados por daños en el endotelio vascular, la matriz extracelular o los tejidos circundantes de los sistemas arterial, venoso o linfático.

En el sistema arterial, tales daños se pueden traducir, por ejemplo, en reacciones que causan la formación de ateromas que conducen a la arteriosclerosis, a la aparición de procesos isquémicos debidos a un estrechamiento de las arterias y a la aparición de problemas trombóticos causados por un ateroma que posiblemente se suelte. En el sistema venoso, la dilatación y la pérdida de permeabilidad de los vasos puede, por ejemplo, causar insuficiencia venosa crónica y el principio de problemas trombóticos venosos. Además, algunos problemas que afectan al sistema venoso pueden ser resultado de daños en los vasos linfáticos, que, entre otras cosas, son responsables del drenaje de los tejidos y de la circulación de la linfa.

La composición de la invención proporciona una asociación de sustancias que son bien comprendidas tanto desde un punto de vista farmacológico como clínico, que está totalmente libre de efectos secundarios y que está particularmente bien adaptada para el tratamiento y la prevención de los problemas principales que afectan al sistema circulatorio, incluyendo el corazón, y a los de los problemas degenerativos crónicos vinculados a los mismos.

Los ensayos clínicos también han mostrado que la preparación es capaz de reducir tanto la presión sanguínea arterial como diastólica y de este modo es particularmente útil en el tratamiento y prevención de la hipertensión.

Claims (11)

1. Una composición basada en extractos de plantas, con una actividad antioxidante que es particularmente útil en la prevención y tratamiento de problemas de circulación y degenerativos crónicos y en la prevención y tratamiento de la hipertensión, caracterizada porque sus ingredientes activos comprenden, en asociación, biflavonas de Ginkgo biloba, catequina y/o epicatequina, cumarina y/o sus derivados y un componente elegido entre ácido madecásico, ácido asiático asiaticósido o combinaciones de los mismos.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque se obtiene mezclando extractos de plantas que contienen los principios activos anteriormente mencionados.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque dichos extractos están en forma de fitosoma.

4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque también incluye glucósidos de flavonol y terpenos lactónicos.

5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque también incluye un principio activo elegido entre un grupo que consiste en ácido gama-linolénico, ácido icosapentanoico, ácido docosahexanoico, ruscogenina y/o neo-ruscogenina, flavonoides y combinaciones de los mismos.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dichos flavonoides se seleccionan entre vitexina, hiosina, proantocianidina, epicatequina, ácido de cratego y combinaciones de los mismos.

7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque se obtiene mezclando extractos de plantas en los siguientes porcentajes en peso:

2,5-40% de extracto de biflavona de Ginkgo biloba;

15-80% de extracto de leucocianidina;

2,5-30% de extracto de Melilotus y/o Aesculus hippocastanum;

2,5-40% de extracto de centella; y opcionalmente

2,5-40% de extracto estandarizado de Ginkgo biloba que contiene glucósidos de flavona y terpenos lactónicos.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque, con referencia a 100 partes en peso de la mezcla básica de la reivindicación 7, también incluye uno o más de los siguientes componentes:

de 50 a 180% en peso de aceite de borraja;

de 25 a 120% en peso de aceite de pescado;

de 5 a 50% en peso de extracto de Ruscus aculeatus (hiniesta de Butcher); y

de 25 a 100% en peso de una maceración de Crataegus oxyacantha (espino).

9. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluye:

0,2-14%, preferiblemente 0,8-5%, en peso de biflavonas totales;

0,5-16%, preferiblemente 1,5-6%, en peso de catequina y/o epicatequina;

0,1-6%, preferiblemente 0,4-2%, en peso de cumarina y derivados de la misma;

0,3-18%, preferiblemente 0,9-6%, en peso de asiaticósido;

0,4-26%, preferiblemente 1,4-9%, en peso de ácido asiático y/o ácido madecásico; y opcionalmente

0,2-10%, preferiblemente 0,6-4%, en peso de glucósidos de flavonol y

hasta 1,3%, preferiblemente hasta 0,5%, en peso de terpenos lactónicos.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque también incluye uno o más de los siguientes componentes:

3-36% en peso, preferiblemente 10-12%, de ácido gama-linolénico;

2-36% en peso, preferiblemente 17-12%, de ácido eicosapentaenoico;

1,5 a 24% en peso, preferiblemente 5-8%, de ácido docosahexanoico;

0,1-6% en peso, preferiblemente 0,4-2%, de ruscogenina y/o neo-ruscogenina; y

hasta 0,4% en peso, preferiblemente hasta 0,2%, de flavonoides.

11. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en una forma farmacéutica para administración oral.