ES2235963T3 - Procedimiento de preparacion de un derivado de tiofeno. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de un derivado de tiofeno.

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ES2235963T3 ES00969645T ES00969645T ES2235963T3 ES 2235963 T3 ES2235963 T3 ES 2235963T3 ES 00969645 T ES00969645 T ES 00969645T ES 00969645 T ES00969645 T ES 00969645T ES 2235963 T3 ES2235963 T3 ES 2235963T3
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Abstract

Procedimiento de preparación del 2-tienil 2-etanol, caracterizado porque: a) se metala el tiofeno por medio de una dispersión de metal alcalino finamente dividido en un medio no dador electrónico y esto en presencia de un agente de transferencia electrónica, b) se trata el compuesto obtenido con óxido de etileno, c) se hidroliza el derivado de tienilo así formado, lo que proporciona el compuesto deseado.

Description

Procedimiento de preparación de un derivado de tiofeno.
La presente invención se refiere de forma general a un procedimiento de preparación de un derivado del tiofeno.
Más especialmente, la invención se refiere a un procedimiento de preparación del 2-tienil-2-etanol de fórmula:
1
Este compuesto ha resultado ser interesante como intermedio de síntesis para la preparación de varios productos químicos, principalmente medicamentos derivados de la [3,2-c]tienopiridina útiles como agentes antiagregantes plaquetarios y antitrombóticos.
Entre los derivados de la [3,2-c]tienopiridina dotados de tales propiedades se pueden citar particularmente la 5-(2-cloro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro [3,2-c]tienopiridina o ticlopidina (DCI), así como la \alpha-(4,5,6,7-tetrahidro [3,2-c]-tieno-5-piridil)-(2-clorofenil)-acetato de metilo, más particularmente en forma de su enantiómero dextrógiro o clopidogel.
Se conocen varios procedimientos para la preparación industrial del 2-tienil-2-etanol. Uno de los más utilizados es sin duda el procedimiento descrito en la patente US4.127.580 que implica la metalación del tiofeno mediante butil-litio, el tratamiento del derivado 2-litiado así obtenido con óxido de etileno y la hidrólisis del compuesto formado de forma que se produzca el compuesto deseado.
Sin embargo, este procedimiento no está exento de inconvenientes en razón, por una parte, de la producción de butano inherente a la utilización del butil-litio y, por otra parte, del coste relativamente elevado del agente metalante que representa proporcionalmente una fracción importante del precio de coste de los derivados de la [3,2-c]tienopiridina finalmente obtenidos.
La preparación del 2-tienil-2-etanol según un procedimiento industrialmente rentable y susceptible de evitar los inconvenientes del procedimiento anterior sigue siendo de un interés incontestable.
Se han publicado en la bibliografía química varios ejemplos de metalación del tiofeno partiendo de un metal alcalino.
Se ha descrito, por ejemplo, la preparación del ácido 2-tienil-carboxílico por metalación transitoria del tiofeno por medio de un complejo naftaleno-sodio y luego carbonatación del derivado de sodio para obtener el ácido en cuestión.
El rendimiento en ácido así formado no ha sido, sin embargo, más que de 40%. Se ha descrito una reacción totalmente análoga en J. Chem. Soc. Perkin II (1974), 745-748. Sin embargo, en el procedimiento descrito, el sodio ha sido reemplazado por el litio para dar, después de carbonatación, 41% de ácido 2-thiofen-carboxílico.
Este artículo menciona, sin embargo, una modificación del procedimiento de litiación según el cual el tiofeno se metala con el complejo de litio-naftaleno en presencia de 1,1-difeniletileno o de \alpha-metilestireno para dar, después de carbonatación, el ácido 2-tiofencarboxílico con rendimientos de al menos 77%, incluso superior a 90%.
Por tanto, se ha encontrado ahora, de forma sorprendente, que el 2-tienil-2-etanol se puede obtener con rendimientos muy importantes, hasta del orden de 80%, por sodación intermedia del tiofeno mediante la utilización de sodio y de \alpha-metilestireno, excluyendo el naftaleno.
Así, según la invención, el 2-tienil-2-etanol se prepara según un procedimiento que implica las etapas siguientes:
a)
metalación del tiofeno por medio de un metal alcalino y esto en presencia de un agente de transferencia de electrones,
b)
tratamiento del compuesto así obtenido con óxido de etileno,
c)
hidrólisis del derivado tienilo así formado, lo que proporciona el 2-tienil-2-etanol deseado.
El metal alcalino utilizado en el procedimiento de la invención puede ser litio, sodio o potasio. Sin embargo, el sodio constituye un metal alcalino especialmente preferido.
Éste se utiliza habitual y preferentemente en forma de una dispersión del metal finamente dividido en un medio no dador electrónico, variando el tamaño de las partículas de sodio así dividido de 1 a 100 micrómetros, más generalmente de 1 a 30 micrómetros y preferentemente de 1 a 10 micrómetros.
Tales dispersiones de sodio se pueden obtener calentando a una temperatura superior a 97,5ºC, una mezcla de sodio en un medio apropiado, lo que proporciona un sistema binario de líquidos no miscibles que se pueden emusionar de la misma forma que el aceite y el agua. A continuación, cuando esta emulsión se enfría por debajo de esta temperatura de 97,5ºC, el sodio solidifica en forma de esferoides minúsculos en suspensión en el medio en cuestión.
Por consecuencia, se pueden preparar dispersiones de sodio calentando una mezcla de sodio metálico en un medio apropiado y esto por encima del punto de fusión del sodio y emulsionando el conjunto por agitación rápida. El medio debe presentar un punto de ebullición superior al punto de fusión del metal, a menos que la dispersión se prepare a presión superior a la presión atmosférica. En este caso, se puede prever la utilización del tiofeno a la vez como reactivo y también como medio de dispersión del sodio.
Generalmente, el medio de dispersión en cuestión está constituido por uno o varios hidrocarburos líquidos aromáticos o saturados, tales como por ejemplo el tolueno, un xileno o el n-octano.
El tolueno constituye un medio de dispersión especialmente ventajoso. De forma principalmente para evitar la aglomeración del metal y con el fin de disminuir la tensión superficial, se puede añadir, si es necesario, uno o varios agentes de dispersión durante la fase de agitación cuando el metal se encuentra a una temperatura superior a su temperatura de fusión.
Alternativamente, se pueden introducir estos agentes de dispersión en el medio de dispersión antes o simultáneamente a la adición del metal.
Como agentes de dispersión se utilizan generalmente ácidos grasos superiores que comprenden preferentemente al menos 15 átomos de carbono, tales como por ejemplo ácido oleico, alcoholes grasos superiores o ésteres de peso molecular elevado, estando provistos estos compuestos preferentemente de al menos 15 átomos de carbono.
Se puede también utilizar un polímero tal como el polietileno, que tendrá como efecto principalmente aumentar de forma importante la estabilidad del medio de dispersión.
Estos agentes de dispersión se utilizarán habitualmente en razón de 0,5% a 1% del peso del metal utilizado.
Por otra parte, la reacción de metalación se realiza en ausencia de agua y en atmósfera inerte, generalmente a una temperatura que puede variar de 0ºC a +40ºC, por ejemplo a una temperatura de 0ºC a +30ºC y preferentemente a una temperatura del orden de 0ºC a +10ºC.
Esta reacción se desarrolla ventajosamente en un disolvente, preferentemente un éter tal como, por ejemplo, el tetrahidrofurano o el dimetoxietano y preferentemente en presencia de un ligero exceso de tiofeno, tal como de 1,2 a 1,5 moles por mol de metal.
Además esta reacción de metalación se realiza en presencia de un agente capaz de asegurar la transferencia de un único electrón entre el metal y el tiofeno. En general se trata de compuestos dienos conjugados alifáticos o aromáticos que pueden elegirse entre los compuestos de fórmula:
IR_{3} --- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}
H
en la que:
R_{1} representa hidrógeno o un radical metilo, etilo o fenilo,
R_{2} representa hidrógeno o un radical metilo o etilo,
R_{3} representa un radical R_{4}-CH=C-R_{5}, en el que R_{4} y R_{5}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical metilo o etilo o R_{3} representa un grupo fenilo, bencilo o 1-fenil-1-etilo.
Entre los compuestos de fórmula I anterior se pueden citar 1,3-butadieno, 2-metil-1,3-butadieno o isopreno, 1-feniletileno o estireno, 1-metil-1-fenil-etileno o \alpha-metil-estireno, 1,1-feniletileno, 2,3-dimetil-1,3-butadieno, 1,3-pentadieno y 2,4-hexadieno.
El isopreno, el \alpha-metil-estireno y el 2,3-dimetil-1,3-butadieno representan agentes de transferencia de un único electrón particularmente ventajosos en el marco de la invención. Sin embargo, el isopreno y más aún el \alpha-metil-estireno representan dienos conjugados preferidos.
En cuanto a la reacción con el óxido de etileno, ésta se desarrolla preferentemente en el medio de metalación del tiofeno y a una temperatura que varía de 0ºC a la temperatura ambiente, en particular a una temperatura de orden de 20ºC.
Igualmente, se pueden observar condiciones operatorias análogas para la reacción de hidrólisis.
Los ejemplos no limitativos siguientes ilustran el procedimiento de la invención.
Ejemplo 1 2-Etil-2-etanol a) Preparación de la suspensión de sodio
En un matraz de 250 mL provisto de un agitador y un refrigerante, se introducen, en atmósfera de nitrógeno, 53 g (61 mL) de tolueno, 0,0265 g de polietileno y 26,5 g (1,15 moles) de sodio cortado en trozos, en atmósfera de nitrógeno. Se calienta a 102ºC y luego se agita durante 0,5 horas. A continuación se enfría a una temperatura comprendida entre 20ºC y 25ºC.
b) Metalación del tiofeno
En un reactor de 1 litro con doble envoltura provisto de un embudo de introducción y enfriado con diclorometano helado, se cargan, en atmósfera de nitrógeno, 145,4 g (133,7 mL; 1,731 moles) de tiofeno. Se enfría con agitación a 0ºC\pm1ºC.
Se diluye entonces la suspensión de sodio y luego se añade al tiofeno. Se añade a continuación, manteniendo la temperatura a 0ºC\pm1ºC, esta suspensión de tiofeno/sodio a una mezcla de 51,8 g (76 mL; 0,762 moles) de isopreno en 166 g (187 mL; 2,3 moles) de tetrahidrofurano mantenido a 0ºC\pm1ºC. En estas condiciones, la duración de la introducción es de aproximadamente 1,5 horas. Se mantiene a continuación el medio de reacción a 0ºC\pm1ºC durante 2 horas.
c) Oxietilenación
A la mezcla obtenida en el párrafo b) anterior, se añaden, mediante un tubo sumergido, 55,8 g (1,270 moles) de óxido de etileno manteniendo la temperatura a 20ºC\pm1ºC. La duración de esta adición es de aproximadamente 1,5 horas. Se mantiene entonces la suspensión con agitación durante 0,5 horas a 20ºC\pm1ºC.
d) Hidrólisis
En un reactor de 2 litros provisto de un sistema de refrigeración y de agitación se introducen 300 mL de agua y 74 g de cloruro de amonio.
Se enfría esta disolución a una temperatura comprendida entre -5ºC y 0ºC y luego se transfiere el medio de reacción obtenido en el párrafo c), por presión de nitrógeno, en 10 a 15 minutos, sobre una disolución de cloruro de amonio.
En estas condiciones y con un baño refrigerante que contiene hielo y metanol, la temperatura de final de la hidrólisis es de 20ºC.
Se agita durante 15 minutos a 20ºC\pm2ºC, se decanta durante 15 minutos y se lava 3 veces a 20ºC\pm2ºC la fase orgánica (superior) con 200 mL de agua. Se extrae 3 veces a 20ºC\pm2ºC el conjunto de las fases acuosas mediante 100 mL (86 g) de tolueno.
Se reúnen las fases orgánicas y se concentra la disolución toluénica a vacío (50ºC; 15 mm Hg).
Se obtienen de esta manera 133 g de 2-tienil-2-etanol bruto. Rendimiento: 83%.
Ejemplo 2 2-Etil-2-etanol a) Preparación de la suspensión de sodio
Se introducen en un matraz de 250 mL provisto de un agitador y un refrigerante, en atmósfera de nitrógeno, 69 g (80 mL) de tolueno, 0,0230 g de ácido oleico y 23 g (1 mol) de sodio cortado en trozos, en atmósfera de nitrógeno. Se calienta a 102ºC y luego se agita durante 0,5 horas. A continuación se enfría a una temperatura comprendida entre 20ºC y 25ºC.
b) Metalación del tiofeno
En un reactor de 1 litro con doble envoltura provisto de un embudo de introducción y enfriado con isopropanol helado, se cargan, en atmósfera de nitrógeno, 126 g (1,5 moles) de tiofeno. Se enfría con agitación a 0ºC\pm1ºC.
Se diluye entonces la suspensión de sodio y luego se añade al tiofeno. Se añade a continuación, manteniendo la temperatura a 0ºC\pm1ºC, esta suspensión de tiofeno/sodio (76 mL; 0,762 moles) a una mezcla de 79 g (0,670 moles) de \alpha-metilestireno en 144 g (2 moles) de tetrahidrofurano mantenido a 0ºC\pm1ºC. En estas condiciones, la duración de la introducción es de aproximadamente 1,5 horas. Se mantiene a continuación el medio de reacción a 0ºC\pm1ºC durante 2 horas.
c) Oxietilenación
A la mezcla obtenida en el párrafo b) anterior, se añaden, mediante un tubo sumergido, 48 g (1,1 moles) de óxido de etileno manteniendo la temperatura a 20ºC\pm1ºC. La duración de esta adición es de aproximadamente 1,5 horas. Se mantiene entonces la suspensión con agitación durante 0,5 horas a 20ºC\pm1ºC.
d) Hidrólisis
En un reactor de 2 litros provisto de un sistema de refrigeración y de agitación, se introducen 230 mL de agua. Se enfía esta disolución a una temperatura comprendida entre 0ºC y +5ºC y luego, en 10 a 15 minutos, se transfiere en el agua el medio de reacción obtenido en el párrafo c). En estas condiciones y con un baño refrigerante que contiene hielo y metanol, la temperatura de final de la hidrólisis es de 20ºC. Se decanta y se concentra la fase orgánica superior a vacío (50ºC; 15 mm Hg).
Se obtienen de esta manera 239 g de 2-tienil-2-etanol bruto. Rendimiento: 83%.
Ejemplo 3 Preparación del 2-tienil-2-etanol a) Preparación de la suspensión de sodio
Se introducen en un matraz de 250 mL provisto de un agitador y un refrigerante, en atmósfera de nitrógeno, 84,3 g mL de tolueno seco, 0,32 mL de ácido oleico y 28,1 g (1,2217 moles) de sodio cortado en trozos. Se calienta a 102ºC y luego se agita durante 0,5 horas.
Se enfría a continuación la suspensión a una temperatura próxima a 25ºC.
b) Metalación del tiofeno
En un reactor de 1 litro, con doble envoltura, provisto de un embudo de introducción y refrigerado, se cargan, en atmósfera de nitrógeno, 154,2 g (1,5 equivalentes) de tiofeno. Se enfría con agitación a 0ºC y se añade la suspensión de sodio con tiofeno. Manteniendo la temperatura a 0ºC\pm1ºC, se añaden 67,2 g (0,67 equivalentes) de 2,3-dimetil-1,3-butadieno en 176 g (2 equivalentes) de tetrahidrofurano. Se mantiene entonces el medio de reacción a 0ºC durante 2 horas.
c) Oxietilenación
A la mezcla obtenida en el párrafo b) anterior, se añaden, mediante un tubo sumergido, 59,2 g de óxido de etileno manteniendo una temperatura inferior o igual a 20ºC. Se deja entonces el medio de reacción durante 20 minutos a 20ºC asegurando su agitación.
d) Hidrólisis
En un reactor de 2 litros que contiene 281 g de hielo en nitrógeno, se transfiere en 5 minutos y a presión de nitrógeno, la suspensión obtenida en el párrafo c). La temperatura del medio al final de la introducción es de 13ºC. Se agita durante 30 minutos y se decanta. Se extrae con 100 mL de tolueno, se agita durante 30 minutos y se decanta. Se concentra a vacío entonces la fase orgánica.
Se obtienen de esta manera 145,6 g de 2-tienil-2-etanol. Rendimiento: 83%.

Claims (12)

1. Procedimiento de preparación del 2-tienil 2-etanol, caracterizado porque:
a)
se metala el tiofeno por medio de una dispersión de metal alcalino finamente dividido en un medio no dador electrónico y esto en presencia de un agente de transferencia electrónica,
b)
se trata el compuesto obtenido con óxido de etileno,
c)
se hidroliza el derivado de tienilo así formado,
lo que proporciona el compuesto deseado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el metal alcalino es el sodio.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el sodio dividido está en forma de partículas que varían de 1 a 100 micrómetros.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el sodio dividido está en forma de partículas que varían de 1 a 30 micrómetros, y preferentemente de 1 a 10 micrómetros.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el medio no dador electrónico es un hidrocarburo líquido aromático o saturado.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el medio no dador electrónico contiene uno o varios agentes de dispersión.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el agente de dispersión se utiliza a razón de 0,6% a 1% en peso de sodio.
8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la metalación se realiza en presencia de un dieno conjugado de fórmula general:
R_{3} --- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}
H
en la que:
R_{1} representa hidrógeno o un radical metilo, etilo o fenilo,
R_{2} representa hidrógeno o un radical metilo o etilo,
R_{3} representa un radical
R_{4} --- CH \biequal 
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}
--- R_{6}
en el que R_{4} y R_{5}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical metilo o etilo o R_{3} representa un grupo fenilo, bencilo o 1-fenil-1-etilo.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el dieno conjugado es el 1,3-butadieno, 2-metil-1,3-butadieno, 1-fenil-etileno, 1-metil-1-fenil-etileno, 1,1-fenil-etileno, 1,3-pentadieno o 2,4-hexadieno.
10. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el dieno conjugado es el 2-metil-1,3-butadieno o el 1-metil-1-fenil-etileno.
11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la metalación se realiza a una temperatura de 0ºC a 40ºC.
12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el tratamiento con óxido de etileno y la hidrólisis se realizan a una temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente.
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