ES2236042T3 - Obtencion de componentes biologicos a partir de liquidos corporales. - Google Patents
Obtencion de componentes biologicos a partir de liquidos corporales.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de lipoproteínas, que comprende la recuperación de lipoproteínas en una forma biológicamente activa y natural, que previamente habían sido separadas al realizar una aféresis a partir de un líquido corporal, en el que la recuperación comprende una reconstitución de las lipoproteínas en un tampón, que contiene una albúmina deslipidada.
Description
Obtención de componentes biológicos a partir de
líquidos corporales.
El invento se refiere a un procedimiento para la
obtención de lipoproteínas a partir de líquidos corporales, en
particular a partir de una sangre, un plasma sanguíneo o un suero.
Las lipoproteínas se obtienen en una forma natural, o activa
biológicamente de manera amplísima, y se pueden emplear, por
ejemplo, para la preparación de muestras testigos o de patrones que
se destinan a ensayos de diagnóstico, o para la preparación de
soluciones para infusión, nutricias o/y de incubación altamente
concentradas, destinadas a finalidades terapéuticas o/y
biológicas.
El aseguramiento de la calidad en un laboratorio
médico ha de servir en primer lugar para el bienestar de los
pacientes. A éstos se les debería garantizar el patrón de calidad
más alto que sea posible en el caso de investigaciones de
laboratorio, con el fin de evitar asignaciones e interpretaciones
erróneas y los errores de diagnóstico y terapia que resultan de
éstas. Además de esto, el aseguramiento de la calidad de los
resultados del laboratorio sirve para la protección del personal
del laboratorio y del médico responsable, por ejemplo en el caso de
pleitos litigiosos por causa de resultados falsos de los análisis o
de asignaciones e interpretaciones erróneas. El aseguramiento de la
calidad para laboratorios médicos está establecido por las Pautas
del Colegio Federal de Médicos de la República Federal Alemana
(RILI-BÄK, de Richtlinien der Bundesärtztekammer
für die Bundesrepublik Deutschland), así como, de manera
comparable, por correspondientes ordenanzas en la mayoría de los
otros países. De manera correspondiente, la
RILI-BÄK es un componente de la ordenación de
calibración y tiene por ello un carácter legal.
El control de la calidad en un laboratorio médico
ha de cumplir las siguientes misiones:
- 1.
- La vigilancia de desviaciones aleatorias de las mediciones (control de la precisión).
- 2.
- La vigilancia de desviaciones sistemáticas de las mediciones (control de la autenticidad).
- 3.
- El control de las influencias de la matriz sobre la autenticidad, la precisión y la especificidad de la medición.
- 4.
- El reconocimiento de tendencias (p.ej. de la estabilidad de los sistemas de medición).
El aseguramiento de la calidad según estas pautas
comprende el control de la calidad dentro del laboratorio (control
de la precisión y de la autenticidad), así como el control externo
de la autenticidad en forma de ensayos anulares (contraanálisis).
Éste tiene que efectuarse para todos los parámetros clínicos y
químicos investigados - siempre y cuando que esto sea técnicamente
posible -.
El control estadístico de la calidad, dentro de
un laboratorio, se efectúa con un sistema de muestras testigos, que
ha de cumplir dos requisitos diferentes:
- 1.
- Control de la precisión
- 2.
- Control de la autenticidad
Para el control de la precisión, es suficiente
que éste se lleve a cabo junto al límite de decisión más frecuente.
El control de la autenticidad se tiene que efectuar a lo largo del
intervalo de la magnitud a medir, que en cada caso sea clínicamente
relevante. Por lo tanto, éste debería ser posible, por lo tanto,
también fuera de la norma, en el intervalo patológico.
Por autenticidad se entiende la coincidencia del
resultado de un análisis con el "valor verdadero". Como
consecuencia de esto, para una magnitud de medición en una muestra
hay solamente un único valor del método de referencia, pero muchos
valores nominales metodológicos. Una premisa indispensable para la
determinación de un valor verdadero del analito en un suero testigo
es, por lo tanto, la circunstancia de que el analito en el material
testigo ha de reflejar lo más exactamente que sea posible la forma,
la estructura y el tipo del material, en que éste se presenta
también por naturaleza en la muestra del paciente.
En el caso del control de la precisión se debería
emplear el mismo material testigo durante un período de tiempo lo
más largo que sea posible. Esta condición presupone una alta
estabilidad de la magnitud de medición en el material testigo
utilizado. Para cada serie de analitos, se tiene que analizar por
lo menos una muestra testigo de precisión. Si el resultado de la
muestra testigo no está situado dentro de los requeridos límites de
control, se tiene que comprobar la causa de esto y repetir toda la
serie de analitos. El control de la autenticidad tiene una
influencia especialmente grande sobre el porcentaje de las
asignaciones e interpretaciones erróneas de muestras de pacientes y,
por consiguiente, presenta una máxima relevancia clínica.
Los ensayos anulares (contraanálisis) constituyen
el control externo de la autenticidad que se prescribe legalmente, y
apoyan al control interno de la autenticidad del laboratorio
médico. La evaluación de los resultados de los ensayos anulares se
efectúa, por consiguiente, según los mismos criterios que en el
caso del control de la autenticidad dentro del laboratorio.
En principio, se realiza que tanto el control
interno de la precisión y de la autenticidad, así como también el
control externo de la autenticidad, se han de llevar a cabo con un
material testigo, que equivalga amplísimamente a la totalidad de
las relaciones y de los preestablecimientos metodológicamente
relevantes del material del paciente sometido a investigación.
Sin embargo, esta exigencia no se puede cumplir
hasta ahora para determinados analitos, o sólo puede serlo en una
medida limitada, es decir insatisfactoriamente. Esto resulta válido
en particular para compuestos de alto peso molecular o/y complejos,
para cuya síntesis constituyen una premisa una multiplicidad de
actividades celulares y de procesos metabólicos en determinados
órganos o en un organismo global.
En el documento de patente de los EE.UU. US
5.089.602 se describe un procedimiento para la purificación de
apolipoproteínas a partir de un plasma o suero humano, mediando
utilización de un proceso de precipitación. Este documento US
5.089.602 no describe la obtención de un producto biológicamente
natural y activo, tal como una lipoproteína, que se separa al
realizar una aféresis a partir de líquidos corporales.
El documento de solicitud de patente
internacional WO 98/07751 describe un procedimiento para la
purificación de una apolipoproteína A o apolipoproteína E a partir
de un plasma humano mediando utilización de una etapa de
cromatografía con intercambio de aniones. No se describe en el
documento WO 98/07751 el hecho de eliminar las lipoproteínas a
partir de un líquido corporal mediante una aféresis, y
transformarlas seguidamente en una forma biológicamente activa y
natural.
Gro\beta y colaboradores (en Protein Expression
& Purification 5, (1994), 112-117) describen el
aislamiento de una lipoproteína (a) partiendo de los productos, que
se forman en diversos procedimientos de aféresis, tales como por
ejemplo un plasma. Gro\beta y colaboradores enseñan que no todos
los productos de una aféresis son apropiados para el aislamiento de
la lipoproteína (a), y que, en particular en el caso del material
procedente del sistema H.E.L.P, se presenta una agregación
(aglomeración) en todas las etapas del aislamiento. Además, la
lipoproteína (a) obtenida por Gro\beta y colaboradores está
impurificada con LDL.
El documento WO 96/41198 describe un
procedimiento para el aislamiento de grandes cantidades de una
lipoproteína (a) a partir de un líquido biológico. No se describe
la recuperación de lipoproteínas en una forma biológicamente natural
y activa a partir de los productos de una aféresis.
El invento está basado, por tanto, en la misión
de poner a disposición un procedimiento para la obtención de
lipoproteínas en una forma natural inalterada, que se adecue para
la producción de materiales de muestras o respectivamente testigos
en una forma líquida o sólida, p.ej. liofilizada, de manera
preferida sobre la base de un plasma o suero. En este caso, los
materiales de muestras o respectivamente testigos obtenidos deberían
cumplir los criterios para el control
clínico-químico de la calidad (entre otros, los de
autenticidad, precisión, especificidad y estabilidad). En
particular, el invento debería resolver el problema planteado por
la misión de producir materiales de muestras o testigos, cuyas
lipoproteínas se presenten en el intervalo normal superior o bien
en el intervalo elevado patológicamente. El invento debería
resolver también el problema planteado por la misión de preparar
soluciones para infusión, nutricias o/y de incubación, o bien
fracciones apropiadas para esto, cuya(s)
lipoproteína(s) se presenten en una forma natural o activa, y
en una alta concentración.
Conforme al invento, el problema planteado por la
misión mencionada se resolvió mediante el recurso de que, para la
obtención de las lipoproteínas, se recurre de manera preferida a
procedimientos que se emplean como una medida terapéutica en
pacientes, con el fin de eliminar tales sustancias a partir de
líquidos corporales, p.ej. de la sangre o bien del plasma o suero
de los pacientes, mediando utilización de un sistema de aféresis
extracorporal. La separación y la recuperación conforme al invento
de las lipoproteínas en una forma natural o activa se pueden
efectuar, no obstante, también a partir de una sangre, un plasma o
un suero, que se ha obtenido (donado) recientemente, o a partir de
una sangre, un plasma o un suero, que se ha conservado de manera
correspondiente.
Sorprendentemente, se comprobó que tales
sustancias - después de que éstas se hayan producido por
filtración, adsorción o/y precipitación a partir de líquidos
corporales, p.ej. de una sangre, un suero o un plasma de seres
humanos o animales, en un sistema de separación extracorporal - se
pueden recuperar de nuevo en una forma biológicamente activa y
poner a disposición como un concentrado en estado natural. Estos
concentrados se pueden mezclar, por su parte, con soluciones, tales
como por ejemplo una solución fisiológica de cloruro de sodio, y/o
con matrices, tales como por ejemplo una sangre, un plasma, un
suero, una orina, un líquido cefalorraquídeo y una solución de
albúmina, a fin de producir, por ejemplo, materiales de muestras o
testigos, cuyos componentes se presentan en el intervalo normal
superior o bien en un intervalo elevado patológicamente.
El invento se refiere por consiguiente a un
procedimiento para la obtención de lipoproteínas, que comprende la
recuperación de lipoproteínas en una forma biológicamente natural y
activa, que previamente se han separado al realizar una aféresis a
partir de un líquido corporal, en particular una sangre o/y un
plasma, y en el que la recuperación comprende una reconstitución de
los componentes biológicos en un tampón, que contiene una albúmina
deslipidada. La separación se efectúa, de acuerdo con el invento,
en un apropiado sistema extracorporal de separación o aféresis. La
separación se efectúa de manera preferida mediante precipitación y
adsorción o filtración. Un ejemplo preferido de uno de tales
sistemas extracorporales de aféresis es el sistema H.E.L.P., que
está basado en una precipitación ampliamente específica de
lipoproteínas de baja densidad (LDL, del inglés "Low
Density Lipoproteins") y de una Lp(a) a
partir del plasma de pacientes que requieren un tratamiento, en
presencia de heparina, a un valor bajo del pH (véase la cita
Klinische Wochenschrift 65, 161-168, 1987).
Otros sistemas extracorporales de eliminación para lipoproteínas
están basados en una filtración a través de membranas en función del
tamaño, o en una adsorción a materiales de soporte porosos
modificados, tales como, por ejemplo, un complejo de sulfato de
dextrano y celulosa y Sepharose con anticuerpos inmovilizados
dirigidos contra la apolipoproteína B-100 (véase la
cita International Journal of Artificial Organs 12,
61-65, 1989) o un copolímero con ligandos de
poli(ácido acrílico) (véase el documento de patente europea
EP-0.424.698 B1). Los materiales filtrados o
adsorbidos, que resultan en cada caso, se pueden utilizar asimismo
como material de partida.
Ejemplos de lipoproteínas, que se han de obtener
de esta manera, son, en particular, fracciones, subfracciones,
isoformas o mezclas de lipoproteínas plasmáticas (véase la Tabla
1).
La recuperación de las lipoproteínas comprende su
reconstitución en una forma biológicamente natural o activa. Para
esto, un material precipitado, que contiene las lipoproteínas
deseadas, o bien un adsorbente o un material filtrado, cargado con
las lipoproteínas deseadas, se pone en contacto con un tampón
apropiado, en unas condiciones que conducen a una reconstitución de
las lipoproteínas deseadas en el tampón en una forma biológicamente
natural. En el caso de la obtención de lipoproteínas de acuerdo con
el presente invento, se utiliza un tampón, que contiene una
albúmina deslipidada, la cual está exenta de ácidos grasos libres.
Después de la obtención, las lipoproteínas se pueden liofilizar y,
en caso de que sea necesario, reconstituir mediando mantenimiento
de su forma natural o bien de su actividad biológica en un medio
apropiado, p.ej. en un líquido corporal o en un tampón.
Las lipoproteínas obtenidas por medio del
procedimiento se pueden aportar a cualesquiera utilizaciones
arbitrarias. Así, por ejemplo, determinadas fracciones de
lipoproteínas, de manera preferida las HDL o Lp(a), se pueden
utilizar para finalidades terapéuticas (compárese el Ejemplo 2).
Para esto, la lipoproteína aislada, tal como, por ejemplo, una
Lp(a), se infunde en un paciente, con el fin de actuar de
manera protectora en lo que se refiere a una infección o sepsis.
Las soluciones altamente concentradas conformes al invento son
apropiadas muy especialmente para finalidades de infusión, puesto
que, por una parte, la cantidad infundida de las lipoproteínas es
muy alta y, por otra parte, el volumen infundido de la
correspondiente solución para infusión se puede mantener
relativamente pequeño. De esta manera, se puede aumentar la
dosificación o respectivamente la eficiencia terapéutica, sin que se
llegue a unos trastornos hemodinámicos indeseados de la circulación
sanguínea de un paciente. Además de esto, el procedimiento conforme
al invento permite a un paciente, por primera vez, enriquecer
lipoproteínas terapéuticamente útiles, antes de una correspondiente
terapia, por medio de uno o varios tratamientos extracorporales
propios de la sangre, y ponerlas a disposición p.ej. en forma de
una solución para infusión. Tales soluciones altamente concentradas
se adecuan también para la producción de medios nutricios y de
incubación para cultivos celulares (compárese el Ejemplo 3). No
obstante, se prefiere especialmente la producción de testigos o
patrones para ensayos de diagnóstico, p.ej. para la determinación
de colesterol, de cualquier tipo de lipoproteínas, de las
(apo)lipoproteínas A, B, C y E, de sus isoformas, o para la
determinación de lípidos en determinadas fracciones de
lipoproteínas. De manera especialmente preferida, se producen
testigos o patrones, que contienen una lipoproteína que se ha de
detectar, es decir el parámetro de diagnóstico, en el intervalo
normal superior o en el intervalo elevado patológicamente (compárese
el Ejemplo 4).
Seguidamente, se va a describir el presente
invento con el ejemplo de la obtención de lipoproteínas
plasmáticas, en particular de la fracción LDL con sus subunidades,
así como de una LP(a), a partir de un sistema extracorporal
de perfusión de sangre o plasma. Como especialmente preferido se ha
manifestado en este caso el sistema para la eliminación
extracorporal, inducida por heparina, de proteínas plasmáticas
(terapia H.E.L.P. de Heparininduzierten extrakorporalen
Elimination von Plasmaproteinen).
Los lípidos del plasma sanguíneo (colesterol,
triglicéridos y fosfolípidos) son, de acuerdo con su naturaleza,
insolubles en agua y se presentan en el medio acuoso de la sangre
en una forma soluble, por medio de la unión con proteínas
específicas. Estos complejos en forma de partículas se designan como
lipoproteínas plasmáticas.
El espectro de lipoproteínas plasmáticas de un
ser humano se establece a partir de las concentraciones absolutas y
de las relaciones de concentraciones de diferentes fracciones de
lipoproteínas plasmáticas entre ellas. Las diferencias entre las
lipoproteínas plasmáticas se pueden manifestar, por ejemplo, en su
tamaño. El peso específico de las lipoproteínas está estrechamente
relacionado con el tamaño. Las diferencias en el peso específico se
aprovechan para su separación con ayuda de la ultracentrífuga. Este
sistema de separación y análisis es el origen de una nomenclatura
de las lipoproteínas, que todavía es habitual hoy en día
(Quilomicrones; VLDL d < 1,006 g/ml; LDL d =
1,006 - 1,063 g/ml; HDL d = 1,063 - 1,250 g/ml).
Una nomenclatura casi igual de justificada está
basada en las diferentes cargas eléctricas y en las movilidades
electrofóreticas correspondientemente diferentes de las
lipoproteínas plasmáticas. En este contexto se establece diferencia
entre las \beta-, pre-\beta-, y
\alpha-lipoproteínas. Para los quilomicrones no
se necesita ninguna ultracentrífuga, a fin de llevarlos a flotación;
al realizar la separación electroforética, éstos permanecen como al
comienzo. Esencialmente, se corresponden las clases de densidades y
las bandas electroforéticas (véase la Tabla 1).
De todos los trastornos del metabolismo de un ser
humano, junto a la diabetes mellitus, las hiperlipoproteínemias son
las más frecuentes y las que tienen una relevancia clínica
especial. Éstas se consideran como el principal factor de riesgo
para la génesis de enfermedades cardiovasculares, y son, por
consiguiente, responsables principalmente de la causa más frecuente
de muertes en la República Federal Alemana y en otros países
industrializados. La determinación de las fracciones individuales
de lipoproteínas en cuanto a su concentración y su calidad
presenta, por tanto, una importancia sobresaliente. Los
desplazamientos de las concentraciones de estas fracciones en
términos absolutos y unas con respecto de otras
(hiperlipoproteinemias, dislipoproteinemias) no se pueden reconocer
con seguridad mediante una sola determinación de las grasas en
sangre, del colesterol en plasma, de los triglicéridos y de los
fosfolípidos. A la inversa, una estimación fundada del riesgo y una
terapia guiada hacia el objetivo final están basadas en una
analítica precisa y exacta de las lipoproteínas. Así, todas las
recomendaciones para el tratamiento de trastornos del metabolismo
de las grasas, en particular en lo que se refiere a la prevención
de enfermedades cardiovasculares, requieren una determinación
exacta de la concentración y un correspondiente preestablecimiento
del objetivo terapéutico, en particular de las lipoproteínas de baja
densidad (LDL) y de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), o
bien de sus correspondientes proporciones de colesterol. Siguiendo
este concepto terapéutico de intervención, los métodos analíticos
de determinación deben estar orientados a averiguar de una manera
precisa y correcta la concentración de las lipoproteínas en el
plasma o en el suero. Esto es válido en particular para el
intervalo normal superior o respectivamente el patológico.
Actualmente están a disposición diferentes procedimientos analíticos
y de diagnóstico para la cuantificación rutinaria de las
lipoproteínas plasmáticas. A pesar de todo, hasta ahora no están a
disposición materiales testigos de ningún tipo, con proteínas
plasmáticas naturales en el intervalo normal superior o bien en el
elevado patológicamente. Por lo tanto, este intervalo de
concentraciones, que es decisivo para la intervención terapéutica y
para el control de la evolución, se substrae de un control adecuado
de la autenticidad y, por lo tanto, de un control de la calidad en
el diagnóstico y en la evolución de la terapia.
La compleja estructura de las lipoproteínas
plasmáticas humanas presupone un alto rendimiento de síntesis
biológica en el plano celular y en el organismo global, que no se
ha podido reproducir hasta ahora in vitro o con ayuda de
técnicas recombinantes. Tampoco se pudieron alcanzar altas
concentraciones de lipoproteínas por medio de un aumento de la
concentración de lípidos individuales, p.ej. de colesterol,
triglicéridos o fosfolípidos, puesto que los lípidos, como
sustancias insolubles en agua, conducen al enturbiamiento de tales
materiales testigos, lo cual influye sobre la determinación de un
gran número de analitos adicionales, o la hace imposible. A la
inversa, la utilización de un plasma o suero de pacientes, que
padecen de una hiper- o dis-lipoproteinemia, no
está a disposición cuantitativamente en una cantidad suficiente,
como para que éste se pudiera utilizar para la preparación de
materiales de control de la calidad.
El principio del tratamiento H.E.L.P. está basado
en una precipitación específica de las lipoproteínas de baja
densidad y de la Lp(a) a partir del plasma de pacientes que
requieren un tratamiento, en presencia de heparina a un bajo valor
del pH.
En una primera etapa, las células sanguíneas se
separan con respecto del plasma con ayuda de un aparato separador
de plasma. Las células sanguíneas se devuelven inmediatamente al
paciente, el plasma se mezcla continuamente con un tampón de
acetato de 0,3 mol/l, que contiene heparina, a un pH de 4,85. En el
pH de 5,12 que se ajusta, se llega a una precipitación inmediata de
las LDL, de las subclases de LDL, de la Lp(a), así como del
fibrinógeno. La suspensión se conduce a través de un filtro de
policarbonato de 0,4 \mum, a fin de retener el material
precipitado. El plasma o suero remanente se libera entonces de la
heparina sobrante con ayuda de una columna intercambiadora de iones,
así como se retorna a las circunstancias fisiológicas por medio de
una ultrafiltración con diálisis, antes de devolverlo al paciente
en estado mezclado con las células sanguíneas. Durante un
tratamiento, se procesan por regla general tres litros de plasma.
Esto conduce a una eliminación de aproximadamente un 60% de las
correspondientes lipoproteínas plasmáticas que circulan en la
sangre. Esta cantidad es suficiente como para aumentar la
concentración de p.ej. 0,5 a 1,5 litros de un plasma humano hasta
las concentraciones situadas en el intervalo normal superior o
respectivamente patológico de lipoproteínas.
El cartucho que resulta después del tratamiento
H.E.L.P. de un paciente, que contiene el material precipitado de
las lipoproteínas eliminadas a partir del plasma, se eluye con un
tampón apropiado. De manera preferida, el valor del pH del tampón
está situado entre 5 y 9, prefiriéndose especialmente un valor del
pH de 7,5-8. La molaridad del tampón está situada
de manera preferida entre 0,02 y 0,50 mol/l, y de manera
especialmente preferida es de 0,1 mol/l. Como sal tamponadora se
adecua, por ejemplo, la Tris-HCl. Además, el tampón
contiene una albúmina deslipidada exenta de ácidos grasos. La
proporción en peso de la proteína está situada de manera preferida
en el intervalo de 0,5 a 5% (p/p = en peso/peso), de manera
especialmente preferida en 2,5%. Además, se prefiere que el tampón
contenga NaCl en una proporción en peso entre 0,05 y 5,0% (p/p), de
manera especialmente preferida de 1,0%. Para la elución se utiliza
ventajosamente un volumen del tampón lo más pequeño que sea posible,
de p.ej. \leq 300 ml por cartucho. La elución se efectúa de
manera preferida en condiciones recirculantes.
Para el aumento de su estabilidad, el material
eluido se mezcla con EDTA y aziduro de sodio, y a continuación, de
una manera conocida por un experto en la especialidad, se puede
ultracentrifugar o readsorber, reprecipitar o refiltrar
ulteriormente de una manera secuencial, con el fin de obtener las
fracciones plasmáticas deseadas. Estas etapas opcionales de
purificación pueden servir también para la separación ulterior de
las proteínas plasmáticas que han precipitado concomitantemente o
bien han sido eluidas concomitantemente, así como para el aumento
adicional de la concentración de las fracciones.
A las lipoproteínas o fracciones de
lipoproteínas, que se han obtenido de esta manera, se les añade, a
continuación, para su estabilización, de nuevo una proteína exenta
de lípidos, p.ej. una albúmina deslipidada, estando situada su
proporción en peso de manera preferida entre 0,5 y 5% (p/p), de
manera especialmente preferida en aproximadamente 2,5%. A
continuación, las lipoproteínas se pueden someter a una diálisis,
p.ej. frente a un tampón de Tris/NaCl al 0,9%, de pH 7,4, en
presencia de EDTA y aziduro de sodio, y/o liofilizar.
Las lipoproteínas obtenidas conforme al invento,
tales como, por ejemplo, las Lp(a) o HDL, son apropiadas
para preparar soluciones para infusión destinadas a finalidades
terapéuticas, distinguiéndose tales soluciones por un contenido muy
alto de lipoproteína(s), tales como p.ej. las HDL o
Lp(a). Con esta finalidad, a una solución fisiológica de
cloruro de sodio o a otra solución apropiada y conocida por un
experto en la especialidad para finalidades de infusión, se le
añade la correspondiente lipoproteína, tal como p.ej. una HDL o
Lp(a) en una forma disuelta o liofilizada. Las soluciones
empleadas o respectivamente preparadas se esterilizan de la manera
conocida por un experto en la especialidad, por ejemplo, mediante
filtración a través de membranas apropiadas. Como punto de partida
terapéutico entran en cuestión una deficiencia de HDL o también
estados sépticos.
Las lipoproteínas obtenidas conforme al invento
son apropiadas para preparar soluciones nutricias y/o de incubación
para finalidades biológicas, tales como, por ejemplo, la
cultivación de células, distinguiéndose tales soluciones por un
contenido muy alto de lipoproteínas o respectivamente de sus
componentes (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos).
Con esta finalidad, a una solución fisiológica de
cloruro de sodio o a otra solución nutricia y/o de incubación
apropiada y conocida por un experto en la especialidad, se le
añade(n) la(s) correspondiente(s)
lipoproteína(s) en una forma disuelta o liofilizada.
Las lipoproteínas obtenidas conforme al invento,
p.ej. las fracciones de lipoproteínas LDL o Lp(a) (compárese
el Ejemplo 1) son apropiadas para producir materiales testigos o
patrones para ensayos de diagnóstico. Para esto, con las
lipoproteínas aisladas se puede aumentar la concentración de una
matriz de muestra preparada artificialmente, p.ej. de una solución
fisiológica de cloruro de sodio, una solución de una albúmina, una
solución tamponadora, un líquido biológico agotado o una matriz de
muestra natural, tal como p.ej. una sangre, un plasma, un suero,
una orina o un líquido cefalorraquídeo.
Así, por ejemplo, se pudo aumentar la
concentración de una agrupación de suero con
LDL-colesterol hasta llegar a una concentración
situada por encima de 1.000 mg/l, o con LP(a) hasta llegar a
una concentración situada por encima de 300 mg/l. Para el aumento
de la concentración se pudieron emplear también productos
liofilizados. Los patrones y testigos producidos de esta manera con
un alto contenido de LDL-colesterol, o
respectivamente de LP(a), no ponen de manifiesto ningún
enturbiamiento, y por tanto, son sobresalientemente apropiados para
la realización de ensayos de diagnóstico. Unas investigaciones por
electroforesis en gel mostraron además que las lipoproteínas
añadidas se presentan en una forma natural. No se pudieron
encontrar productos de degradación o descomposición de ningún
tipo.
Claims (16)
1. Procedimiento para la obtención de
lipoproteínas, que comprende la recuperación de lipoproteínas en una
forma biológicamente activa y natural, que previamente habían sido
separadas al realizar una aféresis a partir de un líquido corporal,
en el que la recuperación comprende una reconstitución de las
lipoproteínas en un tampón, que contiene una albúmina
deslipidada.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1,
caracterizado porque
la separación comprende una precipitación, una
adsorción o/y una filtración.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2,
caracterizado porque
el líquido corporal se escoge entre una sangre,
un plasma o un suero, que pueden proceder de un ser humano o de un
animal.
4. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3 precedentes,
caracterizado porque
se utiliza un líquido corporal recientemente
obtenido o conservado.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque
la separación se efectúa en un sistema
extracorporal.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5,
caracterizado porque
las lipoproteínas comprenden lipoproteínas
plasmáticas - VLDL, LDL, HDL, LP(a) - o mezclas de éstas, en
una forma biológicamente natural.
7. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5,
caracterizado porque
se aíslan isoformas de las lipoproteínas.
8. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, que comprende además la liofilización
de las lipoproteínas.
9. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, que comprende además la reconstitución de las
lipoproteínas liofilizadas en un medio apropiado.
10. Utilización de las lipoproteínas obtenidas
por medio del procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 9 para la producción de testigos o de patrones
para ensayos de diagnóstico.
11. Utilización de acuerdo con la reivindicación
10 para la producción de testigos o patrones destinados a la
determinación de lipoproteínas, colesterol, triglicéridos y
fosfolípidos, así como de su cuadro modelo de ácidos grasos.
12. Utilización de acuerdo con la reivindicación
10 para la producción de testigos o patrones para la determinación
de (apo)lipoproteínas, preferiblemente de las
(apo)lipoproteínas A, B, C, E y D, y de isoformas de
éstas.
13. Utilización de las lipoproteínas obtenidas
por medio del procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 9 para la producción de medios nutricios o/y
de incubación para cultivos celulares.
14. Utilización de las lipoproteínas obtenidas
por medio del procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un agente destinado a
finalidades terapéuticas.
\newpage
15. Utilización de acuerdo con la reivindicación
14,
caracterizada porque
se produce una solución para infusión.
16. Utilización de acuerdo con la reivindicación
15,
caracterizada porque
la solución para infusión contiene lipoproteínas,
en particular HDL o/y Lp(a), para la prevención o/y el
tratamiento de una infección o una septicemia, o de una deficiencia
de HDL.
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