ES2236178T3 - Nuevos compuestos de imidazolina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la **fórmula** en la que Ar1, Ar2 y Ar3 representan independientemente arilo o heteroarilo que puede estar sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo C1-C6, halo- alquilo(C1-C6), hidroxi-alquilo(C1-C6), ciclo-alquil(C3-C6)- alquilo(C1-C6), alquenilo C2-C6, alquil(C1-C6)-amino, di- alquil(C1-C6)-amino, alcanoil(C2-C7)-amino, alquil(C1-C6)- sulfonilamino, arilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C6, halo-alcoxi(C1-C6), ariloxi, heteroariloxi, alquil(C1-C6)- tio, carboxilo, formilo, alcanoílo C2-C7, alcoxicarbonilo C2-C7, carbamoílo, alquil(C1-C6)-carbamoílo, di-alquil(C1- C6)-carbamoílo, alquil(C1-C6)-sulfonilo, arilsulfonilo, arilo y heteroarilo; n representa 0, 1 ó 2; R1 representa ciclo-alquilo(C3-C6) o R1 es Ar3; o R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, ciclo-alquilo(C3-C6), alquenilo C2-C6 o alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, seleccionándose el sustituyente delgrupo que consiste en un átomo de halógeno, alquil(C1-C6)-amino, di-alquil(C1-C6)-amino, alcanoil(C2-C7)-amino, hidroxi, alcoxi C1-C6, formilo, alcoxicarbonilo C2-C7, alquil(C1-C6)-carbamoílo y di- alquil(C1-C6)-carbamoílo; tanto R10 como R11 representan un átomo de hidrógeno o se combinan para representar oxo; R12 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6; X e Y representan independientemente metileno, etenileno, un grupo representado por la fórmula de -NR12-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Z representa metino o un átomo de nitrógeno (sin embargo, en el caso de que tanto R2 como R3 representen un átomo de hidrógeno, Ar1, Ar2 y R1 no representan simultáneamente un grupo fenilo no sustituido); o una de sus sales o uno de sus ésteres.
Description
Nuevos compuestos de imidazolina.
La presente invención es útil en las industrias
médicas. Con más detalle, los nuevos compuestos de imidazolina de
esta invención son útiles como antagonistas de receptores de
neuropéptido Y y como agentes para el tratamiento de diversos tipos
de trastornos cardiovasculares, trastornos del sistema nervioso
central, enfermedades metabólicas o similares.
El neuropéptido Y (denominado aquí posteriormente
NPY), un péptido que consiste en 36 aminoácidos, fue aislado en
primer lugar de cerebro porcino por Tatemoto y otros, en 1982
(Nature, 296: 659 (1982)). El NPY está ampliamente distribuido en
el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico y
representa diversos papeles como uno de los péptidos más abundantes
en el sistema nervioso. Esto es, el NPY actúa como una sustancia
orexigénica en el sistema nervioso central y promueve notablemente
la acumulación de grasa a través de la secreción de diversas
hormonas o la acción del sistema nervioso. Se sabe que la
administración intracerebroventricular continua de NPY induce la
obesidad y la resistencia a la insulina basándose en estas acciones
(International Journal of Obesity, vol. 19:517 (1995):
Endocrinology, vol. 133: 1753 (1993)). También se sabe que el NPY
tiene efectos centrales, tales como depresión, ansiedad,
esquizofrenia, dolor, demencia o similares (Drugs, vol. 52: 371
(1996)). Por otra parte, en la periferia, el NPY coexiste con la
norepinefrina en la terminación de los nervios simpáticos y está
implicado en la tonicidad del sistema nervioso simpático. Se sabe
que la administración periférica de NPY provoca vasoconstricción y
mejora los efectos de otras sustancias vasoconstrictoras tales como
la norepinefrina (British Journal of Pharmacology, vol. 95: 419
(1988)). También se presenta que el NPY está implicado en la mejora
de la hipertrofia cardíaca como resultado de la aceleración del
sistema nervioso simpático (Proceeding National Academic Science
USA, vol. 97: 1595 (2000)).
Por otra parte, se presenta que el NPY también
está implicado en la función secretora de hormonas sexuales y
hormona del crecimiento, la función sexual y reproductora, la
movilidad gastrointestinal, la broncoconstricción, la inflamación y
la preferencia por el alcohol (Life, Science, vol. 55: 551 (1994),
The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101: S345 (1998):
Nature, vol. 396: 366 (1998)).
El NPY tiene una variedad de efectos
farmacológicos que resultan de su unión a algunos receptores a los
que también se unen el péptido YY y el polipéptido pancreático, que
son similares a NPY. Se sabe que estos efectos farmacológicos son
provocados y mediados por la acción de, al menos, cinco receptores
con o sin interacciones sinérgicas (Trends in Neuroscience, vol.
20: 294 (1997)).
Se presenta que la acción central mediada por
receptor de NPY Y1 incluye el efecto orexigénico notable
(Endocrinology, vol. 137: 3177 (1996); Endicronology, vol. 141:
1011 (2000)). Por otra parte, se presenta que el receptor de NPY Y1
está implicado en la ansiedad y el dolor (Nature, vol. 259: 528
(1993); Brain research, vol. 859: 361 (2000)). Además, también se
presentan los efectos presores mediados por la fuerte acción de la
vasoconstricción en la periferia (FEBS Letters, vol.362: 192
(1995); Nature Medicine, vol. 4: 722 (1998)).
Se sabe que las acciones mediadas por receptor de
NPY Y2 incluyen el efecto inhibidor sobre la liberación de diversos
neurotransmisores en las terminaciones nerviosas (British Journal
of Pharmacology, vol. 102: 41 (1991); Synapse, vol.2: 299 (1988)).
En la periferia, el NPY provoca la constricción del vaso sanguíneo
o el vaso deferente directamente o al controlar estos
neurotransmisores (The Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, vol. 261:863 (1992); British Journal of Pharmacology,
vol. 100:190 (1990)). Además, se conoce la inhibición de la
lipolisis en tejidos adiposos (Endocrinology, vol. 131: 1970
(1992)). Por otra parte, se presenta la inhibición de la secreción
de iones en el tracto gastrointestinal (British Journal of
Pharmacology, vol. 101:247 (1990)).
Por otra parte, también se presenta el efecto
sobre las funciones del sistema nervioso central, tales como
memoria y ansiedad (Brain Research, vol. 503: 73 (1989); Peptides,
vol. 19: 359 (1998)).
Se presenta que el receptor de NPY Y3 se expresa
principalmente en el tallo cerebral y en el corazón y está
relacionado con la regulación de la presión sanguínea y el ritmo
cardíaco (The Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, vol. 258: 633 (1991); Peptides, vol. 11: 545 (1990)).
Por otra parte, se sabe que el receptor de NPY Y3 está implicado en
el control de la secreción de catecolamina en la glándula
suprarrenal (The Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, vol. 244: 468 (1988); Life Science, vol. 50: PL7
(1992)).
El receptor de NPY Y4 tiene una alta afinidad
especialmente para polipéptido pancreático y tiene efectos
farmacológicos sobre la inhibición de la secreción exocrina
pancreática y la movilidad gastrointestinal (Gastroenterology, vol.
85: 1411 (1983)). Por otra parte, se presenta que el NPY mejora la
secreción de la hormona sexual en el sistema nervioso central
(Endocrinology, vol. 149: 5171 (1999)).
Los efectos mediados por receptor de NPY Y5
incluyen la notable acción acumuladora de grasas, incluyendo el
efecto orexigénico (Nature, vol. 382: 168 (1996)); American Journal
of Physiology, vol. 277: R1428 (1999)). Se presenta que el receptor
de NPY Y5 también media los efectos del sistema nervioso central,
tales como ataques y epilepsia, o el dolor y los síntomas de
abstinencia de morfina (Nature Medicine, vol. 3: 761 (1997);
Proceeding National Academic Science USA, vol. 96: 13518 (1999);
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol.
284: 633 (1998)). Se presenta que, en la periferia, el receptor de
NPY Y5 está implicado en la acción diurética y el efecto
hipoglucémico (British Journal of Pharmacology, vol. 120: 1335
(1998); Endocrinology, vol. 139: 3018 (1998)). También se presenta
que el NPY mejora la hipertrofia cardíaca como resultado de la
aceleración del sistema nervioso simpático (Proceeding National
Academic Science USA, vol. 97: 1595 (2000)).
La función del NPY está provocada por la unión a
los receptores de NPY existentes en el sistema nervioso central o
periférico. Por lo tanto, la expresión del efecto de NPY puede
reprimirse al bloquear la unión de NPY a receptores de NPY.
Sustancias que antagonizan la unión de NPY a receptores de NPY
pueden ser útiles para la profilaxis o el tratamiento de diversas
enfermedades con las que se relaciona el NPY, tales como trastornos
cardiovasculares ejemplificados por hipertensión, nefropatía,
enfermedades cardíacas y vasoespasmos, trastornos del sistema
nervioso central ejemplificados por bulimia, depresión, ansiedad,
convulsiones, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo y abstinencia
de drogas, enfermedades metabólicas ejemplificadas por obesidad,
diabetes y anormalidad hormonal, disfunción sexual y reproductora,
trastorno de la movilidad gastrointestinal, trastorno respiratorio,
inflamación o glaucoma o similares (Trends in Pharmacological
Science, 15: 153 (1994); Life Science, 55: 551 (1994); Drugs, vol.
52: 371 (1996); The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101:
S345 (1998); Nature, vol. 396: 366 (1998); The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 284: 633 (1998);
Trends in Pharmacology Science, vol. 20: 104 (1999); Proceeding
National Academic Science USA, vol. 97: 1595 (2000)).
Recientemente, la investigación de los presentes
inventores ha revelado que algún tipo de antagonista de receptor de
NPY es útil en la profilaxis o el tratamiento de la
hipercolesterolemia, la hiperlipidemia y la arteriosclerosis
(publicación de solicitud internacional WO99/27965).
Derivados de imidazolona se describen en la
publicación de solicitud internacional WO99/48888 y se describe que
estos compuestos tienen actividades antagonistas de receptores de
NPY. Sin embargo, los compuestos de la presente invención no se
describen ni se sugieren.
La
2,4,4-trifenil-2-imidazolina
se describe en CA 52:17240f de Chemical Abstracts, sin embargo, las
actividades antagonistas para receptores de NPY del compuesto no se
describen ni se sugieren.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar nuevas medicinas que tienen actividades antagonistas
para NPY.
Los presentes inventores han descubierto que los
compuestos representados por la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar^{1}, Ar^{2} y
Ar^{3} representan independientemente arilo o heteroarilo que
puede estar sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo
que consiste en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo
inferior, halo-alquilo (inferior),
hidroxi-alquilo (inferior),
ciclo-alquil (inferior)-alquilo
(inferior), alquenilo inferior, alquil
(inferior)-amino, di-alquil
(inferior)-amino, alcanoil
(inferior)-amino, alquil
(inferior)-sulfonilamino, alquilsulfonilamino,
hidroxi, alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior),
ariloxi, heteroariloxi, alquil (inferior)-tio,
carboxilo, formilo, alcanoílo inferior, alcoxi
(inferior)-carbonilo, carbamoílo, alquil
(inferior)-carbamoílo, di-alquil
(inferior)-carbamoílo, alquil
(inferior)-sulfonilo, arilsulfonilo, arilo y
heteroarilo;
n representa 0, 1 ó 2;
R^{1} representa ciclo-alquilo
(inferior) o un grupo representado por la fórmula de -Ar^{3};
R^{2} y R^{3} representan
independientemente un átomo de hidrógeno,
ciclo-alquilo (inferior), alquenilo inferior o
alquilo inferior que puede estar sustituido, seleccionándose el
sustituyente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquil
(inferior)-amino, di-alquil
(inferior)-amino, alcanoil
(inferior)-amino, hidroxi, alcoxi inferior, formilo,
alcoxi (inferior)-carbonilo, alquil
(inferior)-carbamoílo y di-alquil
(inferior)-carbamoílo;
tanto R^{10} como R^{11} representan un átomo
de hidrógeno o se combinan para representar oxo;
R^{12} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo inferior;
X e Y representan independientemente metileno,
etenileno, un grupo representado por la fórmula de -NR^{12}-, un
átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Z representa metino o un átomo de nitrógeno (sin
embargo, en el caso de que tanto R^{2} como R^{3} representen
un átomo de hidrógeno, Ar^{1}, Ar^{2} y R^{1} no representan
simultáneamente un grupo fenilo no sustituido); exhiben actividades
antagonistas para NPY y son excelentes en farmacocinética, tal como
penetración en el cerebro y el fluido cerebroespinal, y han
completado la presente invención.
Los compuestos de la presente invención (I) son
útiles como agentes para el tratamiento de diversas enfermedades
con las que se relaciona el NPY, esto es, por ejemplo, trastornos
cardiovasculares ejemplificados por hipertensión, nefropatía,
enfermedades cardíacas, vasoespamo y arteriosclerosis, trastornos
del sistema nervioso central ejemplificados por bulimia, depresión,
ansiedad, convulsiones, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo y
síndrome de abstinencia de drogas, enfermedades metabólicas
ejemplificadas por obesidad, diabetes, anormalidad hormonal,
hipercolesterolemia e hiperlipidemia, disfunción sexual y
reproductora, un trastorno gastrointestinal tal como la inhibición
de la movilidad gastrointestinal, un trastorno respiratorio,
inflamación o glaucoma o similares, ya que exhiben actividades
antagonistas para NPY y son excelentes en la cinética interna, tal
como transición intracerebral o transición al fluido
cerebroespinal.
Más particularmente, los compuestos de la
presente invención (I) son útiles como agentes para el tratamiento
de la bulimia, la obesidad, la diabetes o similares.
La presente invención se refiere a los compuestos
representados por la fórmula general (I), sus sales o ésteres, y al
procedimiento para su producción así como su uso.
Por otra parte, la presente invención se refiere
a los productos intermedios para producir los compuestos
representados por la fórmula general (I). Esto es, la presente
invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula
general (II'):
en la que Ar^{1p} y Ar^{3p}
representan independientemente arilo o heteroarilo que puede estar
sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste
en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo inferior,
halo-alquil (inferior), ciclo-alquil
(inferior)-alquilo (inferior), alquenilo inferior,
di-alquil (inferior)-amino, alcoxi
inferior, halo-alcoxi (inferior), ariloxi,
heteroariloxi, alquil (inferior)-tio, formilo,
alcanoílo inferior, alcoxi (inferior)-carbonilo,
di-alquil (inferior)-carbamoílo,
alquil (inferior)-sulfonilo, arilsulfonilo, arilo,
heteroarilo y un grupo hidroxi-alquilo (inferior),
alquil (inferior)-amino, alcanoil
(inferior)-amino, alquil
(inferior)-sulfonilamino, arilsulfonilamino,
hidroxi, carboxilo, carbamoílo o alquil
(inferior)-carbamoílo opcionalmente
protegido;
n representa 0, 1 ó 2;
R^{1p} representa ciclo-alquilo
(inferior) o un grupo representado por la fórmula de
-Ar^{3p};
R^{2p} y R^{3p} representan
independientemente un átomo de hidrógeno,
ciclo-alquilo (inferior), alquenilo inferior o
alquilo inferior que puede estar sustituido, seleccionándose el
sustituyente del grupo que consiste en un átomo de halógeno,
di-alquil (inferior)-amino, alcoxi
inferior, formilo, alcoxi (inferior)-carbonilo,
di-alquil (inferior)-carbamoílo y un
grupo alquil (inferior)-amino, alcanoil
(inferior)-amino, hidroxi o alquil
(inferior)-carbamoílo opcionalmente
protegido;
tanto R^{10p} como R^{11p} representan un
átomo de hidrógeno o se combinan para representar un grupo oxo
opcionalmente protegido;
R^{12p} representa un átomo de hidrógeno,
alquilo inferior o un grupo protector para el grupo imino;
X^{p} e Y^{p} representan independientemente
metileno, etenileno, un grupo representado por la fórmula de
-NR^{12p}-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Z representa metino o un átomo de nitrógeno (sin
embargo, (a) en caso de que tanto R^{2p} como R^{3p}
representen un átomo de hidrógeno, Ar^{1p} y R^{1p} no
representan simultáneamente un grupo fenilo no sustituido y (b) en
caso de que R^{2p} sea un átomo de hidrógeno y R^{3p} sea
metilo, isopropilo, isobutilo o terc-butilo,
Ar^{1p} y R^{1p} no representan simultáneamente
4-metoxifenilo).
Los significados de los términos usados en la
presente memoria descriptiva se definen y una descripción más
detallada de esta invención se muestra en lo siguiente.
"Átomo de halógeno" significa un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
"Alquilo inferior" significa un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada de C1 a C6 e incluye, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, hexilo, isohexilo o similares.
"Halo-alquilo (inferior)"
significa el alquilo inferior mencionado anteriormente sustituido
con 1 o no menos de 2, preferiblemente 1 a 3 átomos de halógeno
mencionados anteriormente de forma idéntica o diferente en las
posiciones arbitrarias sustituibles, e incluye, por ejemplo,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
2-fluoroetilo, 1,2-difluoroetilo,
clorometilo, 2-cloroetilo,
1,2-dicloroetilo, bromometilo, yodometilo o
similares.
"Hidroxi-alquilo (inferior)"
significa el alquilo inferior mencionado anteriormente sustituido
con 1 o no menos de 2, preferiblemente 1 ó 2 grupos hidroxi en las
posiciones arbitrarias sustituibles, e incluye, por ejemplo,
hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
1,2-dihidroxietilo,
3-hidroxipropilo o similares.
"Ciclo-alquilo (inferior)"
significa un grupo cicloalquilo de C3 a C6 e incluye ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Ciclo-alquil
(inferior)-alquilo (inferior)" significa el
alquilo inferior mencionado anteriormente sustituido con 1 o no
menos de 2 grupos ciclo-alquilo (inferior),
preferiblemente un grupo ciclo-alquilo (inferior)
mencionado anteriormente, en las posiciones arbitrarias
sustituibles, e incluye, por ejemplo, ciclopropilmetilo,
2-ciclopropiletilo,
3-ciclopropilpropilo, ciclobutilmetilo,
2-ciclobutiletilo,
3-ciclobutilpropilo, ciclopentilmetilo,
3-ciclopentiletilo,
3-ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo,
2-ciclohexiletilo,
3-ciclohexilpropilo o similares.
"Alquenilo inferior" significa un grupo
alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2 a C6 e incluye, por
ejemplo, vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo, isopropenilo,
3-butenilo, 2-butenilo,
1-butenilo,
1-metil-2-propenilo,
1-metil-1-propenilo,
1-etil-1-etenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
3-metil-2-butenilo,
4-pentenilo o similares.
"Alquil (inferior)-amino"
significa un grupo amino monosustituido con el grupo alquilo
inferior mencionado anteriormente e incluye, por ejemplo,
metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino,
sec-butilamino, terc-butilamino o
similares.
"Di-alquil
(inferior)-amino" se refiere a un grupo amino
di-sustituido con alquilo inferior mencionado
anteriormente idéntico o diferente, e incluye, por ejemplo,
dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, dipropilamino,
metilpropilamino, diisopropilamino o similares.
"Alcanoílo inferior" significa un grupo
alcanoílo que contiene el alquilo inferior mencionado
anteriormente, esto es, un grupo alcanoílo de C2 a C7, e incluye,
por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo,
isovalerilo, pivaloílo o similares.
"Alcanoíl (inferior)-amino"
significa un grupo amino mono-sustituido con el
alcanoílo inferior mencionado anteriormente e incluye, por ejemplo,
acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino,
valerilamino, isovalerilamino, pivaloilamino o similares.
"Alquil
(inferior)-sulfonilo" significa un grupo
alquilsulfonilo que contiene el alquilo inferior mencionado
anteriormente e incluye, por ejemplo, metilsulfonilo,
etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo,
sec-butilsulfonilo,
terc-butilsulfonilo o similares.
"Alquil
(inferior)-sulfonilamino" significa un grupo
amino mono-sustituido con el alquil
(inferior)-sulfonilo mencionado anteriormente e
incluye, por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino,
propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, butilsulfonilamino,
sec-butilsulfonilamino,
terc-butilsulfonilamino o similares.
"Arilo" incluye, por ejemplo, fenilo,
naftilo o similares.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
arilsulfonilo que contiene el grupo arilo mencionado anteriormente
e incluye, por ejemplo, fenilsulfonilo,
1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo
o similares.
"Arilsulfonilamino" significa un grupo amino
mono-sustituido con el arilsulfonilo mencionado
anteriormente e incluye, por ejemplo, fenilsulfonilamino,
1-naftilsulfonilamino,
2-naftilsulfonilamino o similares.
"Alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi
de cadena lineal o ramificada de C1 a C6 e incluye, por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi,
pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi o similares.
"Halo-alcoxi (inferior)" se
refiere al alcoxi inferior mencionado anteriormente sustituido con
1 o no menos de 2, preferiblemente 1 a 3 átomos de halógeno
mencionados anteriormente de forma idéntica o diferente en las
posiciones arbitrarias sustituibles, e incluye, por ejemplo,
fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,
2-fluoroetoxi, 1,2-difluoroetoxi,
clorometoxi, 2-cloroetoxi,
1,2-dicloroetoxi, bromometoxi, yodometoxi o
similares.
"Ariloxi" significa un grupo ariloxi que
contiene el arilo mencionado anteriormente e incluye, por ejemplo,
fenoxi, 1-naftoxi, 2-naftoxi o
similares.
"Alquil (inferior)-tio"
significa un grupo alquil (de cadena lineal o
ramificada)-tio de C1 a C6 e incluye, por ejemplo,
metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio,
sec-butiltio, isobutiltio,
terc-butiltio, pentiltio, isopentiltio, hexiltio,
isohexiltio o similares.
"Alcoxi
(inferior)-carbonilo" significa un grupo
alcoxicabonilo que contiene el grupo alcoxi inferior mencionado
anteriormente, esto es, un grupo alcoxicarbonilo de C2 a C7 e
incluye, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo,
pentiloxicarbonilo o similares.
"Alquil
(inferior)-carbamoílo" se refiere a un grupo
carbamoílo mono-sustituido con el alquilo inferior
mencionado anteriormente e incluye, por ejemplo, metilcarbamoílo,
etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo,
butilcarbamoílo, sec-butilcarbamoílo,
terc-butilcarbamoílo o similares.
"Di-alquil
(inferior)-carbamoílo" significa un grupo
carbamoílo di-sustituido con el alquilo inferior
mencionado anteriormente e incluye, por ejemplo, dimetilcarbamoílo,
dietilcarbamoílo, etilmetilcarbamoílo, dipropilcarbamoílo,
metilpropilcarbamoílo, diisopropilcarbamoílo o similares.
"Heteroarilo" significa un grupo
heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o no
menos de 2, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos seleccionados de
forma idéntica o diferente del grupo de un átomo de oxígeno, un
átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o "heteroarilo"
significa un grupo heteroaromático cíclico condensado, donde el
grupo heteroaromático monocíclico mencionado anteriormente está
condensado con el grupo arilo mencionado anteriormente, o los
grupos heteroaromáticos monocíclicos mencionados anteriormente,
idénticos o diferentes, están condensados entre sí, e incluye, por
ejemplo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, piracinilo,
pirimidinilo, piridacinilo, 1,2,4-triacinilo,
1,3,5-triacinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo, pirinilo, quinolilo,
isoquinolilo, ftalacinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo,
1,5-naftiridinilo o similares.
"Heteroariloxi" significa un grupo
heteroariloxi que contiene el grupo heteroarilo mencionado
anteriormente e incluye, por ejemplo, 2-tieniloxi,
3-tieniloxi, 2-piridiloxi,
3-piridiloxi, 4-piridiloxi,
3-indoliloxi, 4-indoliloxi,
5-indoliloxi, 6-indoliloxi y
similares.
Las sales de compuestos representados por la
fórmula general (I) significan las sales farmacéuticamente
aceptables y comunes e incluyen, por ejemplo, una sal por adición
de base para el grupo carboxilo cuando el compuesto tiene un grupo
carboxilo o una sal por adición de ácido para amino o heterociclilo
básico cuando el compuesto tiene un grupo amino o heterociclilo
básico.
Las sales por adición de bases mencionadas
anteriormente incluyen sales con metales alcalinos (por ejemplo,
sodio, potasio, etc.); metales alcalinotérreos (por ejemplo,
calcio, magnesio, etc.); amonio; aminas orgánicas (por ejemplo,
trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, procaína,
N,N'-dibenciletilendiamina, etc.); o similares.
Las sales por adición de ácidos mencionadas
anteriormente incluyen sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo,
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico,
ácido perclórico, etc.); ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
ascórbico, ácido trifluoroacético, etc.); ácidos sulfónicos (por
ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido isetiónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.);
o similares.
Los ésteres de los compuestos representados por
la fórmula general (I) se refieren a, por ejemplo, los ésteres
comunes farmacéuticamente aceptables en el grupo carboxilo cuando
el compuesto tiene un grupo carboxilo e incluyen, por ejemplo,
ésteres con alquilos inferiores (por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etc.), aralquilos (por
ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.), alquenilos inferiores (por
ejemplo, alilo, 2-butenilo, etc.), alcoxi
(inferior)-alquilos (inferiores) (por ejemplo,
metoximetilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo, etc.), alcanoiloxi
(inferior)-alquilos (inferiores) (por ejemplo,
acetoximetilo, pivaloiloximetilo,
1-pivaloiloxietilo, etc.), alcoxi
(inferior)-carbonil-alquilos
(inferiores) (por ejemplo, metoxicarbonilmetilo,
isopropoxicarbonilmetilo, etc.), carboxi-alquilos
(inferiores) (por ejemplo, carboximetilo, etc.), alcoxi
(inferior)-carboniloxi-alquilos
(inferiores) (por ejemplo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo,
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, etc.),
carbamoiloxi-alquilos (inferiores) (por ejemplo,
carbamoiloximetilo, etc.), ftalidilo
(2-oxo-1,3-dioxol-4-il
sustituido en 5)metilo (por ejemplo,
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxo-4-il)metilo,
etc.) o similares.
"Un agente para el tratamiento" significa un
medicamento que se emplea para el tratamiento y/o la profilaxis de
diversas enfermedades.
Para describir los compuestos mencionados
anteriormente representados por la fórmula general (I), los
diversos símbolos usados en la fórmula (I) se explican con más
detalle mediante el uso de realizaciones preferidas.
Ar^{1}, Ar^{2} y Ar^{3} representan
independientemente arilo o heteroarilo que puede estar sustituido,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en ciano, un
átomo de halógeno, nitro, alquilo inferior,
halo-alquilo (inferior),
hidroxi-alquilo (inferior),
ciclo-alquil (inferior)-alquilo
(inferior), alquenilo inferior, alquil
(inferior)-amino, di-alquil
(inferior)-amino, alcanoil
(inferior)-amino, alquil
(inferior)-sulfonilamino, arilsulfonilamino,
hidroxi, alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior),
ariloxi, heteroariloxi, alquil (inferior)-tio,
carboxilo, formilo, alcanoílo inferior, alcoxi
(inferior)-carbonilo, carbamoílo, alquil
(inferior)-carbamoílo, di-alquil
(inferior)-carbamoílo, alquil
(inferior)-sulfonilo, arilsulfonilo, arilo y
heteroarilo.
La expresión "Ar^{1}, Ar^{2} y Ar^{3}
representan independientemente arilo o heteroarilo que puede estar
sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste
en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo inferior,
halo-alquilo (inferior),
hidroxi-alquilo (inferior),
ciclo-alquil (inferior)-alquilo
(inferior), alquenilo inferior, alquil
(inferior)-amino, di-alquil
(inferior)-amino, alcanoil
(inferior)-amino, alquil
(inferior)-sulfonilamino, arilsulfonilamino,
hidroxi, alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior),
ariloxi, heteroariloxi, alquil (inferior)-tio,
carboxilo, formilo, alcanoílo inferior, alcoxi
(inferior)-carbonilo, carbamoílo, alquil
(inferior)-carbamoílo, di-alquil
(inferior)-carbamoílo, alquil
(inferior)-sulfonilo, arilsulfonilo, arilo y
heteroarilo" se refiere al arilo mencionado anteriormente no
sustituido o al heteroarilo mencionado anteriormente no sustituido
o al arilo mencionado anteriormente o al heteroarilo mencionado
anteriormente que tiene un sustituyente o sustituyentes en la
posición o las posiciones arbitrarias sustituibles. El sustituyente
mencionado anteriormente puede ser, de forma idéntica o diferente,
uno o no menos de dos sustituyentes, preferiblemente uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, un
átomo de halógeno, nitro, alquilo inferior,
halo-alquilo (inferior),
hidroxi-alquilo (inferior),
ciclo-alquil (inferior)-alquilo
(inferior), alquenilo inferior, alquil
(inferior)-amino, di-alquil
(inferior)-amino, alcanoil
(inferior)-amino, alquil
(inferior)-sulfonilamino, arilsulfonilamino,
hidroxi, alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior),
ariloxi, heteroariloxi, alquil (inferior)-tio,
carboxilo, formilo, alcanoílo inferior, alcoxi
(inferior)-carbonilo, carbamoílo, alquil
(inferior)-carbamoílo, di-alquil
(inferior)-carbamoílo, alquil
(inferior)-sulfonilo, arilsulfonilo, arilo y
heteroarilo.
Un átomo de halógeno como el sustituyente
mencionado anteriormente incluye preferiblemente, por ejemplo, un
átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o
similares.
Alquilo inferior, como el sustituyente mencionado
anteriormente, incluye preferiblemente, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo o similares.
Halo-alquilo (inferior), como el
sustituyente mencionado anteriormente, incluye preferiblemente, por
ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo o similares.
Hidroxi-alquilo (inferior), como
el sustituyente mencionado anteriormente, incluye preferiblemente,
por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo
o similares.
Ciclo-alquil
(inferior)-alquilo (inferior), como el sustituyente
mencionado anteriormente, incluye preferiblemente, por ejemplo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o
similares.
Alquenilo inferior, como el sustituyente
mencionado anteriormente, incluye preferiblemente, por ejemplo,
vinilo, 1-propenilo,
2-metil-1-propenilo
o similares.
Alquil (inferior)-amino, como el
sustituyente mencionado anteriormente, incluye preferiblemente, por
ejemplo, metilamino, etilamino o similares.
Di-alquil
(inferior)-amino, como el sustituyente mencionado
anteriormente, incluye preferiblemente, por ejemplo, dimetilamino,
dietilamino o similares.
Alcanoil (inferior)-amino, como
el sustituyente mencionado anteriormente, incluye preferiblemente,
por ejemplo, acetilamino, propionilamino o similares.
Alquil (inferior)-sulfonilamino,
como el sustituyente mencionado anteriormente, incluye
preferiblemente, por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino
o similares.
Arilsulfonilamino, como el sustituyente
mencionado anteriormente, incluye preferiblemente, por ejemplo,
fenilsulfonilamino o similares.
Alcoxi inferior, como el sustituyente mencionado
anteriormente, incluye preferiblemente, por ejemplo, metoxi, etoxi
o similares.
Halo-alcoxi (inferior), como el
sustituyente mencionado anteriormente, incluye preferiblemente, por
ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o
similares.
Ariloxi, como el sustituyente mencionado
anteriormente, incluye preferiblemente, por ejemplo, fenoxi o
similares.
Heteroariloxi, como el sustituyente mencionado
anteriormente, incluye preferiblemente, por ejemplo,
2-piridiloxi, 3-piridiloxi,
4-piridiloxi o similares.
Alquil (inferior)-tio, como el
sustituyente mencionado anteriormente, incluye preferiblemente, por
ejemplo, metiltio, etiltio o similares.
Alcanoilo inferior, como el sustituyente
mencionado anteriormente, incluye preferiblemente, por ejemplo,
formilo, acetilo, propionilo o similares.
Alcoxi (inferior)-carbonilo, como
el sustituyente mencionado anteriormente, incluye preferiblemente,
por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o similares.
Alquil (inferior)-carbamoílo,
como el sustituyente mencionado anteriormente, incluye
preferiblemente, por ejemplo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo o
similares.
Di-alquil
(inferior)-carbamoílo, como el sustituyente
mencionado anteriormente, incluye preferiblemente, por ejemplo,
dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo o similares.
Alquil (inferior)-sulfonilo, como
el sustituyente mencionado anteriormente, incluye preferiblemente,
por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo o similares.
Arilsulfonilo, como el sustituyente mencionado
anteriormente, incluye preferiblemente, por ejemplo, fenilsulfonilo
o similares.
Arilo, como el sustituyente mencionado
anteriormente, incluye preferiblemente, por ejemplo, fenilo o
similares.
Heteroarilo, como el sustituyente mencionado
anteriormente, incluye preferiblemente, por ejemplo, tienilo,
tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piracinilo o similares.
El sustituyente o los sustituyentes de Ar^{1}
incluyen, preferiblemente, por ejemplo, un átomo de halógeno,
alquilo inferior, halo-alquilo (inferior),
hidroxi-alquilo (inferior), alcoxi inferior,
halo-alcoxi (inferior), alcanoílo inferior o
similares, más preferiblemente un átomo de halógeno,
halo-alquilo (inferior), halo-alcoxi
(inferior) o similares.
El arilo en Ar^{1} incluye, preferiblemente,
por ejemplo, fenilo o similares, y el heteroarilo en Ar^{1}
incluye, preferiblemente, por ejemplo, tienilo, piridilo o
similares.
Ar^{1} está ejemplificado preferiblemente por
fenilo que tiene un sustituyente o sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en un átomo de halógeno,
halo-alquilo (inferior) y
halo-alcoxi (inferior), o por tienilo o piridilo que
pueden tener un sustituyente o sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en un átomo de halógeno,
halo-alquilo (inferior) y
halo-alcoxi (inferior). Más concretamente, Ar^{1}
es, por ejemplo, fenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-bromofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-hidroximetilfenilo,
3-hidroximetilfenilo,
4-hidroximetilfenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo,
2-difluorometoxifenilo,
3-difluorometoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo,
2-trifluorometoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
2-formilfenilo, 3-formilfenilo,
4-formilfenilo, 2-tienilo,
4-cloro-2-tienilo,
5-cloro-2-tienilo,
4-bromo-2-tienilo,
5-bromo-2-tienilo,
4-metil-2-tienilo,
5-metil-2-tienilo,
4-metoxi-2-tienilo,
5-metoxi-2-tienilo,
3-tienilo,
5-cloro-3-tienilo,
5-metil-3-tienilo,
5-metoxi-3-tienilo,
2-piridilo,
4-metil-2-piridilo,
5-metil-2-piridilo,
4-metoxi-2-piridilo,
5-metoxi-2-piridilo,
4-cloro-2-piridilo,
5-cloro-2-piridilo,
3-piridilo,
4-metil-3-piridilo,
5-metil-3-piridilo,
4-metoxi-3-piridilo,
5-metoxi-3-piridilo,
6-fluoro-3-piridilo,
4-cloro-3-piridilo,
5-cloro-3-piridilo,
4-piridilo,
2-fluoro-4-piridilo,
2-cloro-4-piridilo,
3-cloro-4-piridilo,
2-metil-4-piridilo,
3-metil-4-piridilo,
2-metoxi-4-piridilo,
3-metoxi-4-piridilo
y similares, preferiblemente 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 3-bromofenilo,
4-bromofenilo, 3-metilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
3-difluorometoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo, 2-tienilo,
4-cloro-2-tienilo,
5-cloro-2-tienilo,
4-bromo-2-tienilo,
5-bromo-2-tienilo,
3-piridilo,
4-metoxi-3-piridilo,
5-metoxi-3-piridilo,
6-fluoro-3-piridilo,
4-cloro-3-piridilo,
5-cloro-3-piridilo,
2-fluoro-4-piridilo
y similares, particularmente, 4-fluorofenilo,
6-fluoro-3-piridilo,
2-fluoro-4-piridilo
o similares, más preferiblemente, 4-fluorofenilo o
similares.
El sustituyente de Ar^{1} incluye,
preferiblemente, por ejemplo, ciano, un átomo de halógeno, nitro,
alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), alcoxi
inferior, halo-alcoxi (inferior), formilo, alcanoílo
inferior, alcoxi (inferior)-carbonilo, alquil
(inferior)-sulfonilo o similares, más
preferiblemente ciano o similares.
El arilo en Ar^{2} incluye, por ejemplo, fenilo
o similares, y el heteroarilo en Ar^{2} incluye, por ejemplo, un
grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1
o no menos de 2, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos seleccionados
de forma idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de
oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, más
concretamente, por ejemplo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, piridilo, piracinilo,
pirimidinilo o similares, preferiblemente Ar^{2} incluye, por
ejemplo, fenilo que contiene un sustituyente o sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en ciano, un átomo de
halógeno, nitro, alquilo inferior, halo-alquilo
(inferior), alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior),
formilo, alcanoílo inferior, alcoxi
(inferior)-carbonilo y alquil
(inferior)-sulfonilo, o un grupo heteroaromático
monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o no menos de 2,
preferiblemente 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma idéntica o
diferente del grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo
de nitrógeno y un átomo de azufre, que puede tener un sustituyente
o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, un
átomo de halógeno, nitro, alquilo inferior,
halo-alquilo (inferior), alcoxi inferior,
halo-alcoxi (inferior), formilo, alcanoílo inferior,
alcoxi (inferior)-carbonilo y alquil
(inferior)-sulfonilo. Un grupo heteroaromático
monocíclico de 5 ó 6 miembros incluye, preferiblemente, tienilo,
tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo,
piridilo, pirimidinilo, piracinilo o similares. Más concretamente,
Ar^{2} incluye, por ejemplo, fenilo,
3-cianofenilo, 4-cianofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
3,5-dimetilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-hidroximetilfenilo,
4-hidroximetilfenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
3-formilfenilo, 4-formilfenilo,
3-acetilfenilo,
3-metoxicarbonilfenilo,
4-metoxicarbonilfenilo,
3-metilsulfonilfenilo,
4-metilsulfonilfenilo, 2-tienilo,
4-ciano-2-tienilo,
5-ciano-2-tienilo,
4-cloro-2-tienilo,
5-cloro-2-tienilo,
3-tienilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo,
3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo,
1,2,5-tiadiazol-3-ilo,
2-piridilo,
4-ciano-2-piridilo,
6-ciano-2-piridilo,
4-cloro-2-piridilo,
6-cloro-2-piridilo,
4-trifluorometil-2-piridilo,
6-trifluorometil-2-piridilo,
6-hidroxi-2-piridilo,
4-metoxi-2-piridilo,
4-metoxicarbonil-2-piridilo,
3-piridilo,
5-ciano-3-piridilo,
5-bromo-3-piridilo,
4-piridilo,
2-ciano-4-piridilo,
2-cloro-4-piridilo,
piracinilo, 2-pirimidinilo,
4-ciano-2-pirimidinilo,
4-cloro-2-pirimidinilo,
4-trifluorometil-2-pirimidinilo,
4-carbamoil-2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo,
6-ciano-4-pirimidinilo,
6-cloro-4-pirimidinilo,
5-pirimidinilo, 3-piridacinilo o
similares, preferiblemente 3-cianofenilo,
3-fluorofenilo, 3-clorofenilo,
3-bromofenilo, 3-nitrofenilo,
3-metilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
3-formilfenilo,
3-metilsulfonilfenilo, 5-tiazolilo,
4-isotiazolilo,
1,2,5-tiadiazol-3-ilo,
4-ciano-2-piridilo,
6-ciano-2-piridilo,
3-piridilo,
5-ciano-3-piridilo,
2-ciano-4-piridilo,
2-cloro-4-piridilo,
piracinilo,
4-ciano-2-pirimidinilo,
6-ciano-4-pirimidinilo
y similares, más preferiblemente, 3-cianofenilo,
3-metilsulfonilfenilo,
4-ciano-2-piridilo,
6-ciano-2-piridilo,
5-ciano-3-piridilo,
2-cloro-4-piridilo,
4-ciano-2-pirimidinilo
o similares.
El sustituyente o los sustituyentes de Ar^{3}
incluyen, preferiblemente, por ejemplo, un átomo de halógeno,
alquilo inferior, hidroxi-alquilo (inferior),
alquenilo inferior, di-alquil
(inferior)-amino, alcoxi inferior,
halo-alcoxi (inferior), alcanoílo inferior, arilo o
similares.
El arilo en Ar^{3} incluye, preferiblemente,
por ejemplo, fenilo, naftilo o similares, y el heteroarilo en
Ar^{3} incluye, preferiblemente, por ejemplo, tienilo, piridilo,
quinolilo, 1,5-naftiridinilo o similares.
Ar^{3} es preferiblemente fenilo, naftilo,
tienilo, piridilo, quinolilo, 1,5-naftiridinilo o
similares, que pueden tener un sustituyente o sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en, por ejemplo, un átomo de
halógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo
(inferior), alquenilo inferior, di-alquil
(inferior)-amino, alcoxi inferior,
halo-alcoxi (inferior), alcanoílo inferior, arilo y
similares, más concretamente, por ejemplo, fenilo,
4-cianofenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
3,4-dimetilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-hidroximetilfenilo,
4-hidroximetilfenilo,
3-vinilfenilo, 4-vinilfenilo,
3-dimetilaminofenilo,
4-dimetilaminofenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo,
2-difluorometoxifenilo,
3-difluorometoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo,
2-trifluorometoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
3-formilfenilo, 4-formilfenilo,
4-bifenililo, 1-naftilo,
2-naftilo, 2-tienilo,
4-cloro-2-tienilo,
5-cloro-2-tienilo,
4-bromo-2-tienilo,
5-bromo-2-tienilo,
4-metil-2-tienilo,
5-metil-2-tienilo,
4-metoxi-2-tienilo,
5-metoxi-2-tienilo,
3-tienilo,
5-cloro-3-tienilo,
5-metil-3-tienilo,
5-metoxi-3-tienilo,
2-piridilo,
5-fluoro-2-piridilo,
4-cloro-2-piridilo,
5-cloro-2-piridilo,
4-metil-2-piridilo,
5-metil-2-piridilo,
4-metoxi-2-piridilo,
5-metoxi-2-piridilo,
3-piridilo,
6-fluoro-3-piridilo,
4-cloro-3-piridilo,
5-cloro-3-piridilo,
6-cloro-3-piridilo,
4-metil-3-piridilo,
5-metil-3-piridilo,
4-metoxi-3-piridilo,
5-metoxi-3-piridilo,
6-metoxi-3-piridilo,
6-difluorometoxi-3-piridilo,
4-piridilo,
2-fluoro-4-piridilo,
2-cloro-4-piridilo,
3-cloro-4-piridilo,
2-metil-4-piridilo,
3-metil-4-piridilo,
2-metoxi-4-piridilo,
3-metoxi-4-piridilo,
3-quinolilo, 6-quinolilo,
1,5-naftiridin-3-ilo
y similares, preferiblemente, fenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2-metilfenilo, 4-metilfenilo,
3,4-dimetilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-vinilfenilo, 4-vinilfenilo,
4-dimetilaminofenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo,
3-difluorometoxifenilo,
4-difluorometoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-formilfenilo, 4-bifenililo,
2-naftilo, 2-tienilo,
5-cloro-2-tienilo,
5-metil-2-tienilo,
5-metoxi-2-tienilo,
2-piridilo,
5-fluoro-2-piridilo,
3-piridilo,
6-fluoro-3-piridilo,
6-cloro-3-piridilo,
6-metoxi-3-piridilo,
6-difluorometoxi-3-piridilo,
4-piridilo,
2-fluoro-4-piridilo,
3-quinolilo, 6-quinolilo,
1,5-naftiridin-3-ilo
y similares, particularmente,
6-fluoro-3-piridilo,
2-fluoro-4-piridilo
y similares, más preferiblemente
6-fluoro-3-piridilo
o similares.
R^{1} representa ciclo-alquilo
(inferior) o un grupo representado por la fórmula de -Ar^{3};
Ciclo-alquilo (inferior) en
R^{1} incluye, por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo o similares, preferiblemente.
La definición y los ejemplos preferidos de
Ar^{3} se mencionan anteriormente.
En el grupo representado por la fórmula de (a),
(b) o (c), n significa 0, 1 ó 2; tanto R^{10} como R^{11}
representan un átomo de hidrógeno o se combinan para representar
oxo; X e Y representan independientemente metileno, etenileno, un
grupo representado por la fórmula de -NR^{12}-, un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre; Z representa metino o un átomo de
nitrógeno; y R^{12} representa un átomo de hidrógeno o alquilo
inferior.
Con respecto al grupo representado por la fórmula
de (a), (b) o (c), se prefiere que n represente 0 ó 1; tanto
R^{10} como R^{11} se combinen para representar oxo; X e Y
representen independientemente metileno, etenileno, el grupo
representado por la fórmula de -NR^{12}- o un átomo de oxígeno; Z
represente metino; y R^{12} represente un átomo de hidrógeno. Esto
es, es preferible un grupo representado por la fórmula de (a_{0})
o (b_{0}) cuando n es 0, o similares.
Y es preferible un grupo representado por la
fórmula de (a_{1}), (b_{1}) o (c_{1}) cuando n es 1, o
similares.
Por otra parte, en caso de que n sea 0, se
prefiere que la combinación de X e Y sea, por ejemplo, un átomo de
oxígeno y metileno, un átomo de oxígeno y etenileno, un átomo de
oxígeno e imido, o similares. En el caso de que n sea 1, se
prefiere que la combinación de X e Y sea, por ejemplo, imino y un
átomo de oxígeno, un átomo de oxígeno y un átomo de oxígeno, y
similares.
Por lo tanto, más concretamente, con respecto al
grupo representado por la fórmula de (a), (b) o (c), es preferible
un grupo representado por la fórmula de (aa), o similares.
Con respecto a R^{1}, es preferible un grupo
representado por la fórmula de -Ar^{3}.
R^{2} y R^{3} representan independientemente
un átomo de hidrógeno, ciclo-alquilo (inferior),
alquenilo inferior o alquilo inferior que puede estar sustituido,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, alquil (inferior)-amino,
di-alquil (inferior)-amino, alcanoil
(inferior)-amino, hidroxi, hidroxi inferior,
formilo, alcoxi (inferior)-carbonilo, alquil
(inferior)-carbamoílo y di-alquil
(inferior)-carbamoílo.
El ciclo-alquilo (inferior)
representado por R^{2} o R^{3} incluye, por ejemplo,
ciclopentilo, ciclohexilo o similares, preferiblemente.
El alquenilo inferior representado por R^{2} o
R^{3} incluye, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo o similares, preferiblemente.
"Alquilo inferior que puede estar sustituido,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, alquil (inferior)-amino,
di-alquil (inferior)-amino, alcanoil
(inferior)-amino, hidroxi, alcoxi inferior,
formilo, alcoxi (inferior)-carbonilo, alquil
(inferior)-carbamoílo y di-alquil
(inferior)-carbamoílo" representa el alquilo
inferior mencionado anteriormente no sustituido o el alquilo
inferior mencionado anteriormente que contiene 1 o menos de 2,
preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes en la posición o las posiciones
arbitrarias sustituibles de forma idéntica o diferente,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, alquil (inferior)-amino,
di-alquil (inferior)-amino, alcanoil
(inferior)-amino, hidroxi, alcoxi inferior,
formilo, alcoxi (inferior)-carbonilo, alquil
(inferior)-carbamoílo y di-alquil
(inferior)-carbamoílo.
Con respecto al átomo de halógeno como el
sustituyente, por ejemplo, se prefiere un átomo de flúor y
similares.
Con respecto al alquil
(inferior)-amino como el sustituyente, por ejemplo,
se prefieren metilamino, etilamino y similares.
Con respecto al di-alquil
(inferior)-amino como el sustituyente, se prefieren,
por ejemplo, dimetilamino, dietilamino y similares.
Con respecto al alcanoil
(inferior)-amino como el sustituyente, por ejemplo,
se prefieren acetilamino, propionilamino y similares.
Con respecto al alcoxi inferior como el
sustituyente, por ejemplo, se prefieren metoxi, etoxi y
similares.
Con respecto al alcoxi
(inferior)-carbonilo como el sustituyente, por
ejemplo, se prefieren metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y
similares.
Con respecto al alquil
(inferior)-carbamoílo como el sustituyente, por
ejemplo, se prefieren metilcarbamoílo, etilcarbamoílo y
similares.
Con respecto al di-alquil
(inferior)-carbamoílo como el sustituyente, por
ejemplo, se prefieren dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo y
similares.
Con respecto al sustituyente de alquilo inferior
en R^{2} o R^{3}, por ejemplo, se prefieren un átomo de
halógeno, alquil (inferior)-amino,
di-alquil (inferior)-amino,
hidroxilo, alcoxi inferior y similares.
Con respecto al alquilo inferior en R^{2} o
R^{3}, por ejemplo, se prefieren metilo, etilo, propilo,
isopropilo, isobutilo y similares, y se prefieren más metilo y
similares.
Más concretamente, el alquilo inferior que puede
tener el sustituyente o los sustituyentes mencionados anteriormente
y que está representado por R^{2} o R^{3} incluye, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo,
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, metilaminometilo,
2-metilaminoetilo, dimetilaminoetilo,
2-dimetilaminoetilo,
2-dietilaminoetilo, (acetilamino)metilo,
hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo, metoximetilo,
2-metoxietilo, formilmetilo, metoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilmetilo, (metilcarbamoil)metilo,
(etilcarbamoil)metilo, (dimetilcarbamoil)metilo,
(dietilcarbamoil)metilo y similares, particularmente,
metilo, etilo, propilo, hidroximetilo y similares, más
preferiblemente, metilo y similares.
Con respecto a R^{2} y R^{3}, se prefiere
cuando ambos son un átomo de hidrógeno; o cualquiera de ellos es un
átomo de hidrógeno y el otro es alquilo inferior que puede tener el
sustituyente o los sustituyentes mencionados anteriormente.
Los compuestos de la presente invención incluyen,
preferiblemente, por ejemplo, compuestos (a) en los que R^{1} es
el grupo representado por la fórmula de -Ar^{3} y Ar^{2} es
fenilo que contiene el sustituyente o los sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en ciano, un átomo de halógeno,
nitro, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior),
alcoxi inferior, halo-alcoxi (inferior), formilo,
alcanoílo inferior, alcoxi (inferior)-carbonilo y
alquil (inferior)-sulfonilo; o R^{1} es un grupo
representado por la fórmula de -Ar^{3}, y Ar^{3} es un grupo
heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener un
sustituyente o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo inferior,
halo-alquilo (inferior), alcoxi inferior,
halo-alcoxi (inferior), formilo, alcanoílo
inferior, alcoxi (inferior)-carbonilo y alquil
(inferior)-sulfonilo, el grupo heteroaromático
monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o no menos de 2,
preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma
idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de oxígeno,
un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre. El grupo
heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros es más
preferiblemente tienilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo,
piracinilo o similares.
Los compuestos (a) mencionados anteriormente
incluyen preferiblemente compuestos (b) en los que Ar^{1} es
fenilo que contiene el sustituyente o los sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno,
halo-alquilo (inferior) y
halo-alcoxi (inferior) o Ar^{1} es tienilo o
piridilo que puede tener un sustituyente o sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno,
halo-alquilo (inferior) y
halo-alcoxi (inferior) y similares, e incluyen más
preferiblemente compuestos (c), en los que tanto R^{2} como
R^{3} son hidrógeno; o R^{2} o R^{3} es un átomo de hidrógeno
y el otro es alquilo inferior que puede tener un sustituyente o
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, alquil (inferior)-amino,
di-alquil (inferior)-amino, alcanoil
(inferior)-amino, hidroxi, alcoxi inferior,
formilo, alcoxi (inferior)-carbonilo, alquil
(inferior)-carbamoílo y di-alquil
(inferior)-carbamoílo y similares.
Los compuestos (c) mencionados anteriormente
incluyen más preferiblemente compuestos (d) en los que Ar^{3} es
fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, quinolilo o
1,5-naftiridinilo, que pueden tener un sustituyente
o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo
(inferior), alquenilo inferior, di-alquil
(inferior)-amino, alcoxi inferior,
halo-alcoxi (inferior), alcanoílo inferior y
arilo.
Por otra parte, los compuestos (a) mencionados
anteriormente incluyen preferiblemente compuestos (e),
respectivamente, en los que Ar^{1} es
4-fluorofenilo,
6-fluoro-3-piridilo
o
2-fluoro-4-piridilo,
Ar^{3} es
6-fluoro-3-piridilo
o
2-fluoro-4-piridilo;
y R^{2} o R^{3} es un átomo de hidrógeno y el otro es metilo,
y, más preferiblemente, particularmente, los compuestos en los que
Ar^{1} es 4-fluorofenilo y Ar^{3} es
6-fluoro-3-piridilo;
Ar^{1} es 4-fluorofenilo y Ar^{3} es
2-fluoro-4-piridilo;
tanto Ar^{1} como Ar^{3} son
6-fluoro-3-piridilo;
o tanto Ar^{1} como Ar^{3} son
2-fluoro-4-piridilo;
o similares.
Sin embargo, los compuestos en los que tanto
R^{2} como R^{3} son un átomo de hidrógeno simultáneamente y
Ar^{1}, Ar^{2} y R^{1} son fenilo no sustituido
simultáneamente se suprimen de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
incluir etereoisómeros tales como isómeros ópticos,
diastereoisómeros e isómeros geométricos, o tautómeros dependiendo
del modo de los sustituyentes. Así, los compuestos de la presente
invención incluyen todos los estereoisómeros, tautómeros y una de
sus mezclas.
Además, los polimorfos, hidratos y solvatos de
los compuestos de la presente invención se incluyen dentro del
alcance de la invención.
La presente invención incluye profármacos de los
compuestos de la presente invención dentro de su alcance. En
general, tales profármacos serán derivados funcionales de los
compuestos de la presente invención que pueden convertirse
fácilmente in vivo en los compuestos que se requieren in
vivo o para el cuerpo vivo. Así, en los métodos de tratamiento
de diversas enfermedades relacionadas con la presente invención, el
término "administrar" abarcará la administración de un
compuesto que puede no describirse específicamente, pero que se
convierte en el compuesto específicamente descrito in vivo
después de la administración al paciente, además de la
administración del compuesto descrito específicamente.
Procedimientos convencionales para la selección y la preparación de
derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en
"Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 o
similares, que se incorpora aquí mediante referencia en su
totalidad. Metabolitos de estos compuestos incluyen los compuestos
activos producidos al introducir los compuestos de la presente
invención en el medio biológico y pertenecen a la categoría de la
presente invención.
El ejemplo específico del compuesto representado
por la fórmula general (I) es, por ejemplo,
2-(3-cianofenil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-piridinil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(1,5-naftiridin-3-il)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4,4-bis(4-fluorofenii)-5-metil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4,4-bis(3-fluorofenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(3-quinolil)-4-(2-tienil)-2-imidazolina,
4-(4-bromofenil)-2-(3-cianofenil)-4-fenil-2-imidazolina,
4,4-bis(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-2-imidazolina,
4-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(3-quinolil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-fenil-4-(4-vinilfenil)-2-imidazolina,
4-(6-cloro-3-piridil)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
4-(5-cloro-2-tienil)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-metilfenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(3-metilfenil)-4-fenil-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-nitrofenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-fenil-4-(3-quinolil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-metoxifenil)-4-fenil-2-imidazolina,
4-(3-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(5-metil-2-tienil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-fenil-4-(4-trifluorometilfenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(3-metoxifenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(3,4-dimetilfenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(3-vinilfenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(2-naftil)-4-(3-piridil)-2-imidazolina,
4-(3-bromofenil)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
4-(2-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-quinolil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-fenil-4-(2-tienil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-dimetilaminofenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(3-piridil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-formilfenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-tienil)-2-imidazolina,
4,4-difenil-2-piracinil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4,4-bis(4-metoxifenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(3-formilfenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-metilsulfonilfenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-formilfenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(2-metilfenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(3-hidroximetilfenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-7-il)-2-
imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(2-fluorofenil)-4-(3-piridil)-2-imidazolina,
4-(4-bifenilil)-2-(3-cianofenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(2-metoxifenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-ciclohexil-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(5-pirimidinil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-ciclopentil-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-ciclobutil-4-fenil-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-piridacinil)-2-imidazolina,
4-(4-fluorofenil)-5-metil-2-piracinil-4-(3-quinolil)-2-imidazolina,
(4S,5S)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-2-(3-metilsulfonilfenil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-2-(3-metilsulfonilfenil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(5-ciano-3-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(5-ciano-3-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(2-ciano-4-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(2-ciano-4-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(5R)-2-(2-ciano-4-piridil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
(5S)-2-(2-ciano-4-piridil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(2-ciano-4-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(2-ciano-4-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(5S)-2-(2-ciano-4-piridil)-4,4-bis(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-5-metil-2-piracinil-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-piracinil-2-imidazolina,
5-etil-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-piracinil-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-5-propil-2-piracinil-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(4-isotiazolil)-2-imidazolina,
2-(3-piridil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
2-(3-clorofenil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenil)-2-imidazolina,
2-(3-fluorofenil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometoxifenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(5-tiazolil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-metilfenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(2-tienil)-2-imidazolina,
2-(5-bromo-3-piridil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
2-(3-bromofenil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-tienil)-2-imidazolina,
2-(4-ciano-2-piridil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-(1-hidroxietil)-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-(1,2,5-tiadiazol-3-il)-2-imidazolina,
(4R,5S)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-(1,2,5-tiadiazol-3-il)-2-imidazolina,
(5R)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-(6-hidroxi-2-piridil)-2-imidazolina,
(5S)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(6-hidroxi-2-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(2-cloro-4-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(2-cloro-4-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-2-(6-hidroxi-2-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-2-(6-hidroxi-2-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(5S)-2-(3-cianofenil)-4,4-bis(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5R)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
(4R,5R)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(1,5-naftiridin-3-il)-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(1,5-naftiridin-3-il)-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-2-imidazolina,
(5S)-2-(5-ciano-3-piridil)-4,4-bis(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(5R)-2-(4-ciano-2-piridil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-2-imidazolina,
2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridil)-2-imidazolina,
(4S,5R)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
(4R,5R)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(6-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(6-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(45,5S)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(5S)-2-(4-ciano-2-piridil)-4,4-bis(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(3-piridil)-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(3-piridil)-2-imidazolina,
(5R)-2-(4-ciano-2-pirimidil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(4-ciano-2-pirimidil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
o
(4R,5S)-2-(4-ciano-2-pirimidil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina
o similares.
El procedimiento para producir los compuestos de
la presente invención se ilustran como sigue.
Los compuestos de la presente invención (I)
pueden sintetizarse, por ejemplo, mediante los siguientes
procedimientos para la producción o los procedimientos mostrados en
los Ejemplos, pero estas realizaciones no pretenden restringir el
procedimiento para producir los compuestos de la presente invención
(I).
Un compuesto representado por la fórmula general
(II):
en la que Ar^{1p} y Ar^{3p}
representan independientemente arilo o heteroarilo que puede estar
sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste
en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo inferior,
halo-alquil (inferior), ciclo-alquil
(inferior)-alquilo (inferior), alquenilo inferior,
di-alquil (inferior)-amino, alcoxi
inferior, halo-alcoxi (inferior), ariloxi,
heteroariloxi, alquil (inferior)-tio, formilo,
alcanoílo inferior, alcoxi (inferior)-carbonilo,
di-alquil (inferior)-carbamoílo,
alquil (inferior)-sulfonilo, arilsulfonilo, arilo,
heteroarilo y un grupo hidroxi-alquilo (inferior),
alquil (inferior)-amino, alcanoil
(inferior)-amino, alquil
(inferior)-sulfonilamino, arilsulfonilamino,
hidroxi, carboxilo, carbamoílo o alquil
(inferior)-carbamoílo opcionalmente
protegido;
R^{1p} representa ciclo-alquilo
(inferior) o un grupo representado por la fórmula de
-Ar^{3p};
R^{2p} y R^{3p} representan
independientemente un átomo de hidrógeno,
ciclo-alquilo (inferior), alquenilo inferior o
alquilo inferior que puede estar sustituido, seleccionándose el
sustituyente del grupo que consiste en un átomo de halógeno,
di-alquil (inferior)-amino, alcoxi
inferior, formilo, alcoxi (inferior)-carbonilo,
di-alquil (inferior)-carbamoílo y un
grupo alquil (inferior)-amino, alcanoil
(inferior)-amino, hidroxi o alquil
(inferior)-carbamoílo opcionalmente protegido;
tanto R^{10p} como R^{11p} representan un
átomo de hidrógeno o se combinan para representar un grupo oxo
opcionalmente protegido;
R^{12p} representa un átomo de hidrógeno,
alquilo inferior o un grupo protector para el grupo imino;
X^{p} e Y^{p} representan independientemente
metileno, etenileno, un grupo representado por la fórmula de
-NR^{12p}-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
n y Z tienen el mismo significado que se
describen anteriormente;
se hace reaccionar con una sal por adición de
ácido del compuesto representado por la fórmula general (III):
en la que Ar^{2p} representa
arilo o heteroarilo que puede estar sustituido, seleccionándose el
sustituyente del grupo que consiste en ciano, un átomo de halógeno,
nitro, alquilo inferior, halo-alquilo (inferior),
ciclo-alquil (inferior)-alquilo
(inferior), alquenilo inferior, di-alquil
(inferior)-amino, alcoxi inferior,
halo-alcoxi (inferior), ariloxi, heteroariloxi,
alquil (inferior)-tio, formilo, alcanoílo inferior,
alcoxi (inferior)-carbonilo,
di-alquil (inferior)-carbamoílo,
alquil (inferior)-sulfonilo, arilsulfonilo, arilo,
heteroarilo y un grupo hidroxi-alquilo (inferior),
alquil (inferior)-amino, alcanoil
(inferior)-amino, alquil
(inferior)-sulfonilamino, arilsulfonilamino,
hidroxi, carboxilo, carbamoílo o alquil
(inferior)-carbamoílo opcionalmente
protegido;
R^{4} representa amino o alcoxi inferior;
para proporcionar un compuesto representado por
la fórmula general (IV):
en la que Ar^{1p}, Ar^{2p},
R^{1p}, R^{2p} y R^{3p} tienen los mismos significados que se
describen
anteriormente;
opcionalmente seguido por la eliminación de un
grupo protector para dar un compuesto representado por la fórmula
general (I).
Cuando un reaccionante tiene un grupo amino,
imino, hidroxi, carboxilo, oxo, carbonilo o similar que no
participa en la reacción anterior, la reacción puede llevarse a
cabo después de proteger el grupo amino, imino, hidroxi, carboxilo,
oxo, carbonilo o similar con un grupo protector para amino o imino,
un grupo protector para hidroxilo, un grupo protector para
carboxilo o un grupo protector para oxo o carbonilo, seguido por la
eliminación del grupo protector después de la terminación de la
reacción.
"Grupo protector para amino o imino" incluye
preferiblemente aralquilo (por ejemplo, bencilo,
p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, benzhidrilo, tritilo, etc.);
alcanoílo inferior (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo,
butirilo, pivaloílo, etc.); benzoílo; arilalcanoílo (por ejemplo,
fenilacetilo, fenoxiacetilo, etc.); alcoxi
(inferior)-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, etc.); aralquiloxicarbonilo
(por ejemplo, benciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo,
etc.); alquil (inferior)-sililo (por ejemplo,
trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, etc.); o
similares, especialmente acetilo, pivaloílo, benzoílo,
etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o
similares.
"Grupo protector para hidroxi" incluye
preferiblemente alquil (inferior)-sililo (por
ejemplo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo,
etc.); alcoxi (inferior)-metilo (por ejemplo,
metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, etc.);
tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; aralquilo (por
ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo,
2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, tritilo, etc.); acilo (por ejemplo,
formilo, acetilo, etc.) y similares, especialmente metoximetilo,
tetrahidropiranilo, tritilo, trimetilsililetoximetilo,
terc-butildimetilsililo, acetilo o similares.
"Grupo protector para carboxilo" incluye
preferiblemente alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, terc-butilo, etc.);
halo-alquilo (inferior) (por ejemplo,
2,2,2-tricloroetilo, etc.); alquenilo inferior (por
ejemplo, 2-propenilo, etc.); aralquilo (por ejemplo,
bencilo, p-metoxibencilo,
p-nitrobencilo, benzhidrilo, tritilo, etc.); o
similares, especialmente, metilo, etilo,
terc-butilo, 2-propenilo, bencilo,
p-metoxibencilo, benzhidrilo o similares.
"Grupo protector para oxo o carbonilo"
incluye acetal o cetal (por ejemplo, etilencetal, trimetilencetal,
dimetilcetal, etc.) o similares.
La reacción entre un compuesto representado por
la fórmula general (II) y una sal por adición de ácido de un
compuesto representado por la fórmula general (III) se lleva a cabo
habitualmente al emplear 1 a un exceso de moles, preferiblemente 1
a 5 moles de la sal por adición de ácido del compuesto (III) por
mol del compuesto (II).
La sal por adición de ácido del compuesto (III)
incluye preferiblemente, por ejemplo, el hidrocloruro o
similares.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente inerte y el disolvente inerte incluye preferiblemente,
por ejemplo, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc.),
dimetilformamida, dimetilsulfóxido o una de sus mezclas o
similares.
La temperatura de reacción es habitualmente -30ºC
a 200ºC, preferiblemente 0ºC a 150ºC.
El tiempo de reacción es habitualmente 30 minutos
a 7 días, preferiblemente 2 horas a 5 días.
Al final de la reacción, puede obtenerse un
producto en bruto de un compuesto representado por la fórmula
general (IV) mediante el tratamiento habitual. Así, el compuesto
obtenido por la fórmula general (IV) se purifica mediante el método
convencional, o no se purifica, opcionalmente seguido por
disociación de los grupos protectores para amino, imino, hidroxilo,
carboxilo, oxo y carbonilo, para dar el compuesto representado por
la fórmula general (I).
La disociación de grupos protectores puede
llevarse a cabo, por ejemplo, de la manera descrita en la
literatura (Confer Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.
Greene, John Wiley & Sons, (1981)) o de una manera similar, por
ejemplo, solvolisis usando, por ejemplo, de 0,01 moles a un gran
exceso de ácido, preferiblemente, ácido trifluoroacético, ácido
fórmico, ácido clorhídrico o similares, o de 1 mol a un gran exceso
de base, preferiblemente hidróxido potásico, hidróxido cálcico y
similares; reducción química usando hidruro de complejo metálico, o
similares; o reducción catalítica usando catalizador de
paladio-carbono, catalizador de níquel Raney o
similares, dependiendo de los tipos de los grupos protectores
mencionados anteriormente, la estabilidad del compuesto deseado
(I), etc.
Un compuesto representado por la fórmula general
(II):
en la que Ar^{1p}, R^{1p},
R^{2p} y R^{3p} tienen los mismos significados que se describen
anteriormente;
se hace reaccionar en presencia de
tri-alquil (inferior)-aluminio con
un compuesto representado por la fórmula general (V):
en la que R^{5} representa alcoxi
inferior y Ar^{2p} tiene el mismo significado que se describe
anteriormente;
para proporcionar un compuesto representado por
la fórmula general (IV):
en la que Ar^{1p}, Ar^{2p},
R^{1p}, R^{2p} y R^{3p} tienen los mismos significados que se
describen
anteriormente;
opcionalmente seguido por la eliminación de un
grupo protector para dar un compuesto representado por la fórmula
general (I).
La reacción en presencia de
tri-alquil (inferior)-aluminio entre
un compuesto representado por la fórmula general (II) y un
compuesto representado por la fórmula general (V) se lleva a cabo
habitualmente al emplear 0,5 a 5 moles, preferiblemente 0,7 a 3
moles del compuesto (V) y de 1 a un exceso de moles,
preferiblemente 1 a 5 moles de tri-alquil
(inferior)-aluminio por mol del compuesto (II).
El tri-alquil
(inferior)-aluminio usado para la reacción incluye,
por ejemplo, trimetilaluminio, trietilaluminio, tripropilaluminio,
tributilaluminio y similares.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente inerte y el disolvente inerte incluye preferiblemente,
por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno,
cloroformo, hexano o una de sus mezclas, o similares.
La temperatura de reacción es habitualmente -20ºC
hasta un punto de ebullición de un disolvente usado para la
reacción, preferiblemente 0ºC a 110ºC.
El tiempo de reacción es habitualmente 30 minutos
a 3 días, preferiblemente 3 a 24 horas.
Un compuesto representado por la fórmula general
(I) puede producirse al tratar una mezcla de reacción del modo
habitual después de la eliminación de un grupo protector si el
producto tiene un grupo protector después de la terminación de la
reacción, o al tratar la mezcla como tal del modo habitual si el
grupo protector está ausente en el producto de reacción.
La disociación de los grupos protectores y el
post-tratamiento y similares pueden llevarse a cabo
de acuerdo con el método que se describe en el procedimiento de
producción 1 mencionado anteriormente.
Un compuesto representado por la fórmula general
(II):
en la que Ar^{1p}, R^{1p},
R^{2p} y R^{3p} tienen los mismos significados que se describen
anteriormente;
se hace reaccionar con un compuesto representado
por la fórmula general (VI):
en la que Ar^{2p} tiene el mismo
significado que se describe anteriormente; para proporcionar un
compuesto representado por la fórmula general
(VII):
en la que Ar^{1p}, Ar^{2p},
R^{1p}, R^{2p} y R^{3p} tienen los mismos significados que se
describen
anteriormente.
A continuación, el producto (VII) se somete a una
reacción de ciclocondensación intramolecular para proporcionar un
compuesto representado por la fórmula general (IV):
en la que Ar^{1p}, Ar^{2p},
R^{1p}, R^{2p} y R^{3p} tienen los mismos significados que se
describen
anteriormente;
opcionalmente seguido por la disociación de un
grupo protector para dar un compuesto representado por la fórmula
general (I).
La reacción entre un compuesto representado por
la fórmula general (II) y un compuesto representado por la fórmula
general (VI) se lleva a cabo habitualmente al emplear 0,5 a un
exceso de moles, preferiblemente 1 a 2 moles del compuesto (VI) por
mol del compuesto (II).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente inerte y el disolvente inerte incluye preferiblemente,
por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano,
dimetilformamida, piridina o una de sus mezclas, o similares.
La reacción mencionada anteriormente se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de un agente de condensación, por
ejemplo,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diisopropilcarbodiimida,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
hi-
drocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetila-
mino)fosofonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-pirrolidinofosfonio, difenilfosforilazida, 1,1-carbonildiimidazol o similares.
drocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetila-
mino)fosofonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-pirrolidinofosfonio, difenilfosforilazida, 1,1-carbonildiimidazol o similares.
El agente de condensación mencionado
anteriormente se emplea habitualmente en de 1 mol a un exceso de
moles, preferiblemente 1 mol a 3 moles por mol del compuesto
representado por la fórmula general (II).
La temperatura de reacción es habitualmente -20ºC
hasta el punto de ebullición de un disolvente usado para la
reacción, preferiblemente 0ºC a 60ºC.
El tiempo de reacción es habitualmente 30 minutos
a 3 días, preferiblemente 1 a 24 horas.
Un compuesto en bruto representado por la fórmula
general (VII) puede producirse al tratar la mezcla de reacción del
modo habitual después de la terminación de la reacción. Así, el
compuesto en bruto obtenido representado por la fórmula general
(VII) se purifica mediante el método convencional, o no se purifica,
seguido por la siguiente reacción de ciclocondensación
intramolecular.
La reacción de ciclocondensación intramolecular
por la que se produce el compuesto (IV) a partir del compuesto
(VII) se lleva a cabo habitualmente en un disolvente inerte o sin
disolvente.
El disolvente inerte incluye preferiblemente, por
ejemplo, etanol, propanol, butanol, pentanol,
1,4-dioxano, dimetoxietano, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, xileno o una de sus mezclas, o
similares.
La temperatura de reacción es habitualmente
temperatura ambiente hasta el punto de ebullición de un disolvente
usado para la reacción, preferiblemente 80ºC a 190ºC.
El tiempo de reacción es habitualmente 5 horas a
7 días, preferiblemente 12 horas a 3 días.
La reacción de ciclación descrita anteriormente
puede llevarse a cabo en presencia de un agente deshidratante o una
cantidad catalítica de ácido de Lewis. El agente deshidratante
incluye, por ejemplo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de
fósforo, ácido polifosfórico, cloruro de tionilo o similares. El
ácido de Lewis incluye, por ejemplo, trifluorometanosulfonato de
escandio, trifluorometanosulfonato de itrio,
trifluorometanosulfonato de lantano, ácido
trifluorometanosulfónico, lantánido o similares. La reacción se
lleva a cabo, preferiblemente, sin disolvente o en un disolvente,
por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno,
xileno o una de sus mezclas, o similares.
El agente deshidratante mencionado anteriormente
se emplea habitualmente en de 1 a un exceso de moles,
preferiblemente 2 a 10 moles por mol del compuesto representado por
la fórmula general (VII). La cantidad de ácido de Lewis es 1 a 50%
molar, preferiblemente 5 a 30% molar.
La temperatura de reacción es habitualmente
temperatura ambiente hasta el punto de ebullición de un disolvente
usado para la reacción, preferiblemente.
El tiempo de reacción es habitualmente 1 hora a 7
días, preferiblemente 5 horas a 3 días.
Un compuesto representado por la fórmula general
(I) puede producirse al tratar una mezcla de reacción del modo
habitual después de la disociación de un grupo protector si el
producto tiene un grupo protector o al tratar la mezcla como tal
del modo habitual si el grupo protector está ausente.
La disociación de los grupos protectores, el
post-tratamiento y similares pueden llevarse a cabo
de acuerdo con el método que se describe en el procedimiento de
producción 1 mencionado anteriormente.
Los compuestos representados por la fórmula
general (I) pueden aislarse y purificarse fácilmente mediante una
técnica de separación convencional, por ejemplo extracción con
disolvente, recristalización, cromatografía en columna,
cromatografía en capa fina preparativa o/y similares.
Estos compuestos pueden convertirse en las sales
o ésteres farmacéuticamente aceptables mediante el método
convencional, por el contrario, la conversión de las sales o
ésteres en compuestos libres también puede llevarse a cabo de
acuerdo con el método convencional.
Los compuestos representados por la fórmula
general (II), (III), (V) o (VI) están, por ejemplo, disponibles
comercialmente, o se preparan de acuerdo con métodos conocidos, los
métodos que se muestran posteriormente o en los Ejemplos y Ejemplos
de Referencia, métodos análogos a estos u opcionalmente en una
combinación de esos métodos.
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en donde Ar^{1p}, R^{1p},
R^{2p} y R^{3p} tienen los mismos significados que se describen
anteriormente.
Este procedimiento se refiere a un procedimiento
para producir un compuesto representado por la fórmula general
(II). De acuerdo con la presente invención, el compuesto (II) puede
prepararse al someter un compuesto representado por la fórmula
general (1) a olefinación para dar un compuesto representado por la
fórmula general (2), someter el compuesto (2) a yodoazidación para
dar un compuesto representado por la fórmula general (3), someter
el compuesto (3) a reducción para dar un compuesto representado por
la fórmula general (4) y someter el compuesto (4) a azidación,
seguido por reducción.
En cuanto a la reacción de olefinación en la
etapa para producir el compuesto (2) a partir del compuesto (1),
puede aplicarse la reacción de olefinación para oxo bien conocida
de por sí en el campo de la química orgánica, por ejemplo la
llamada reacción de Horner Emmons, la reacción de Wittig, la
olefinación de Peterson y similares.
En la etapa para producir el compuesto (3) a
partir del compuesto (2), pueden hacerse reaccionar con el
compuesto (2) monocloruro de yodo y azida de yodo generada a partir
de azida metálica, por ejemplo azida de plata, azida potásica,
azida sódica o similares.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente inerte, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo,
acetonitrilo, benceno, tolueno o una de sus mezclas, o similares,
usando de 1 a un exceso de moles, preferiblemente 1 a 2 moles de
azida de yodo por mol del compuesto (2).
La temperatura de reacción es habitualmente 0ºC
hasta el punto de ebullición de un disolvente usado para la
reacción, preferiblemente temperatura ambiente a 80ºC. El tiempo de
reacción es habitualmente 30 minutos a 7 días, preferiblemente 2
hora a 5 días.
En la etapa para producir el compuesto (4) a
partir del compuesto (3), puede aplicarse la reacción de reducción
de la azida conocida de por sí en el campo de la química orgánica.
Más concretamente, puede aplicarse la reducción química usando, por
ejemplo, un metal, un hidruro de complejo metálico, trifenilfosfina
o similares, o la reducción catalítica usando catalizador de
paladio-carbono, catalizador de níquel Raney o
similares.
En el procedimiento para producir el compuesto
(II) a partir del compuesto (4), habitualmente la reacción se
realiza con compuesto de azida (por ejemplo, azida
tetraalquilamónica, azida potásica, azida sódica o similares) en
presencia de ácido (por ejemplo, ácido acético, cloruro amónico),
seguido por la reducción del grupo azida del compuesto obtenido de
acuerdo con el método bien conocido de por sí en el campo de la
química orgánica.
El disolvente usado en la etapa para hacer
reaccionar el compuesto de azida incluye, por ejemplo, un alcohol
(por ejemplo, metanol, etanol o similares), dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, tetrahidrofurano, agua o similares, o una de sus
mezclas, o similares, preferiblemente.
La temperatura de reacción es habitualmente 0ºC
al punto de ebullición de un disolvente usado para la reacción,
preferiblemente de temperatura ambiente a 100ºC. El tiempo de
reacción es habitualmente e 3 horas a 1 día, preferiblemente.
En la etapa para la reducción de la azida, más
concretamente, la reducción puede llevarse a cabo mediante
reducción química usando, por ejemplo, un metal, un hidruro de
complejo metálico, trifenilfosfina o similares, o la reducción
catalítica usando catalizador de paladio-carbono,
catalizador de níquel Raney o similares.
Los compuestos representados por la fórmula
general (1) y las materias primas usadas para la reacción de
olefinación pueden estar disponibles comercialmente o pueden
prepararse de acuerdo con los métodos conocidos, o en los Ejemplos y
Ejemplos de Referencia, o métodos análogos a estos, opcionalmente
en combinación.
en donde L^{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo de salida; P representa un grupo
protector para amino y Ar^{1p}, R^{1p}, R^{2p} y R^{3p}
tienen los mismos significados que se describen
anteriormente.
Este procedimiento es el procedimiento
alternativo para producir un compuesto representado por la fórmula
general (II). De acuerdo con este método, el compuesto (II) puede
prepararse al someter a un compuesto representado por la fórmula
general (5) sucesivamente a alquilación o arilación en este orden
sobre sus grupos carbonilo activados para dar un compuesto
representado por la fórmula general (6), someter el compuesto (6) a
la disociación de un grupo protector para el grupo amino para
producir el compuesto de hidroxilamina, seguido por aziridinación
con deshidratación intramolecular del compuesto de hidroxiamina
generado para dar un compuesto representado por la fórmula general
(4) y someter el compuesto (4) a azidación, seguido por
reducción.
Un grupo de salida para L^{1} incluye
preferiblemente, por ejemplo, un átomo de halógeno, alcoxi, amina o
similares.
Un grupo protector para amino representado por P
incluye un grupo protector para amino como el descrito en el
Procedimiento de Producción 1 y con respecto al método de
separación de un grupo protector, y puede aplicarse el método que se
describe en el Procedimiento de Producción 1.
La etapa para producir el compuesto (6) a partir
del compuesto (5) puede llevarse a cabo habitualmente al someter el
compuesto (5) a la reacción con un compuesto organometálico, por
ejemplo, alquil-litio, aril-litio,
alquil-magnesio, aril-magnesio,
alquil-zinc, aril-zinc,
alquil-cobre, aril-cobre o
similares, que tiene un grupo representado por Ar^{1p} o R^{1p}
como alquilo o arilo.
La reacción se lleva a cabo mediante el uso de 1
a un exceso de moles, preferiblemente 2 a 5 moles del compuesto
organometálico mencionado anteriormente por mol del compuesto (5)
en un disolvente inerte, por ejemplo, un disolvente etéreo (por
ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano) o una de sus mezclas, o
similares.
La temperatura de reacción es habitualmente
-130ºC hasta el punto de ebullición de un disolvente usado para la
reacción, preferiblemente, -100ºC hasta temperatura ambiente, y el
tiempo de reacción es habitualmente 30 minutos a 2 días,
preferiblemente 1 hora a 1 día.
En el caso en el que L^{1} es un átomo de
hidrógeno, el compuesto (6) puede prepararse mediante la oxidación
de un compuesto alcohólico obtenido mediante alquilación o
arilación para dar el correspondiente compuesto cetónico mediante
la oxidación que es bien conocida de por sí en la industria de la
química orgánica y a continuación, de nuevo, mediante la
alquilación o la arilación del compuesto cetónico así obtenido.
La etapa para producir el compuesto (4) a partir
del compuesto (6) puede así llevarse a cabo al hacer reaccionar el
compuesto hidroxiamínico obtenido después de la eliminación del
grupo protector P con haluro de trialquil- o
triaril-fosfina (por ejemplo,
diclorotrietilfosforano, diclorotributilfosforano,
diclorotrifenilfosforano, dibromoetilfosforano,
dibromobutilfosforano, dibromotrifenilfosforano o similares),
habitualmente en presencia de base (por ejemplo, trietilamina,
diisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina
o similares).
La reacción se lleva a cabo habitualmente al
emplear de 1 a un exceso de moles, preferiblemente 2 a 7 moles de
una base y de 0,5 a un exceso de moles, preferiblemente 1 a 5 moles
de haluro de trialquil- o triaril-fosfina para 1 mol
del compuesto (6) en un disolvente inerte, por ejemplo éter
dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
tolueno, benceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano,
cloroformo, acetonitrilo o una de sus mezclas, y similares.
La temperatura de reacción es habitualmente -50ºC
hasta el punto de ebullición de un disolvente usado para la
reacción, preferiblemente 0ºC a 70ºC, y el tiempo de reacción es
habitualmente 30 minutos a 60 días, preferiblemente 1 hora a 24
horas.
El método que se describe en el Procedimiento de
Producción A-1 puede aplicarse a la etapa para
preparar el compuesto (II) a partir del compuesto (4).
A lo largo de una serie de etapas para preparar
el compuesto (II) a partir del compuesto (5) según se describe
anteriormente, la configuración sobre los átomos de carbono que se
unen a R^{2p} y R^{3p} permanece inalterada. Por lo tanto, en
caso de que Ar^{1p} y R^{1p} del compuesto deseado sean
idénticos, puede prepararse un compuesto (II) ópticamente activo al
emplear un derivado de aminoácido ópticamente activo como el
compuesto representado por la fórmula general (5) de la materia
prima. Por el contrario, en el caso de que Ar^{1p} y R^{1p} del
compuesto deseado sean diferentes, puede prepararse un compuesto
(II) ópticamente activo al hacer reaccionar un derivado de
aminoácido ópticamente activo como el compuesto representado por la
fórmula general (5) de la materia prima, seguido por separar la
mezcla de diastereoisómeros habitualmente generados basándose en la
configuración sobre los átomos de carbono que se unen a Ar^{1p} y
R^{1p} en una fase apropiada usando el método conocido de por sí
y a continuación seguido por hacer reaccionar, respectivamente, el
compuesto ópticamente activo correspondiente en la etapa
posterior.
Por otra parte, los compuestos representados por
la fórmula general (5) y los compuesto metálicos orgánicos para
alquilación o arilación están disponibles comercialmente, o se
preparan de acuerdo con los métodos descritos en los métodos
conocidos, o en los Ejemplos y Ejemplos de Referencia, o métodos
análogos a estos, o una combinación opcional de esos métodos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar^{1p} y R^{1p}
tienen los mismos significados que se describen
anteriormente.
Este procedimiento se refiere al procedimiento
para producir un compuesto representado por la fórmula general
(II-1). El compuesto (II-1) puede
prepararse mediante el presente procedimiento en el que un
compuesto representado por la fórmula general (1) se somete a
aminocianación del grupo oxo del compuesto representado por la
fórmula general (1) para dar el compuesto representado por la
fórmula general (7), seguido por la reducción del grupo ciano del
compuesto (7).
En las etapas para preparar el compuesto (7) a
partir del compuesto (1), puede aplicarse el llamado método
sintético de Strecker bien conocido de por sí en el campo de la
química orgánica o uno de sus métodos mejorados.
En la etapa para preparar el compuesto
(II-1) a partir del compuesto (7), puede aplicarse
la reacción de reducción de un grupo ciano bien conocida de por sí
en la industria de la química orgánica, esto eso, por ejemplo, la
reducción química usando un metal, o un hidruro de complejo
metálico, o similares, o la reducción catalítica o similares.
Por otra parte, las materias primas para la
reacción de aminocianación están disponibles comercialmente o se
preparan de acuerdo con los métodos descritos en los métodos
conocidos, o en los Ejemplos y Ejemplos de Referencia, métodos
análogos a estos o una combinación opcional de esos métodos.
El ejemplo específico del compuesto representado
por la fórmula general (II) o (II') es, por ejemplo,
1,1-bis(4-fluorofenil)-1,2-etanodiamina,
1-(4-fluorofenil)-1-(1,5-naftiridin-3-il)-1,2-etanodiamina,
1,1-bis(4-fluorofenil)-1,2-propanodiamina,
(2R)-1,1-bis(4-fluorofenil)-3-(metoximetoxi)-1,2-propanodiamina,
(2S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-1,2-propanodiamina,
(2S)-1,1-bis(6-fluoro-3-piridil)-1,2-propanodiamina,
(2S)-1,1-bis(2-fluoro-4-piridil)1,2-propanodiamina,
(2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-1,2-propanodiamina,
(1S,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-1,2-propanodiamina,
(1R,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-1,2-propanodiamina,
(2R)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-3-(metoximetoxi)-1,2-propanodiamina,
(1S,2R)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-3-(metoximetoxi)-1,2-propanodiamina,
(1R,2R)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-3-(metoximetoxi)-1,2-propanodiamina,
(1S,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-fluoro-4-piridil)-1,2-propanodiamina,
(1R,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-fluoro-4-piridil)-1,2-propanodiamina,
(1S,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(1,5-naftiridin-3-il)-1,2-propanodiamina,
(1R,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(1,5-naftiridin-3-il)-1,2-propanodiamina,
(1S,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(3-piridil)-1,2-propanodiamina,
(1R,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(3-piridil)-1,2-propanodiamina
o similares.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención como un medicamento se prueba al mostrar la actividad
antagonista para NPY, por ejemplo, en las siguientes pruebas
farmacológicas.
La secuencia de cDNA que codifica el receptor de
NPY Y5 humano (descripción de Confer de la publicación de patente
internacional Nº WO96/16542) se clonó en los vectores de expresión
pcDNA3, pRc/RSV (elaborados por Invitrogen Inc.) y
pCI-neo (elaborado por Promega Inc.). Estos
vectores de expresión obtenidos se transfectaron a células huésped
COS-7, CHO y LM (tk-) (American Type Culture
Collection) mediante el método de lípidos catiónicos (Confer
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America, vol. 84:7413 (1987)) para dar células
recombinantes que expresan el receptor de NPY Y5.
Una muestra de membrana preparada a partir de las
células que expresaban receptor de NPY Y5 se incubó junto con un
compuesto de prueba y (^{125}I)péptido YY (elaborado por
NEN) (20.000 cpm) en un tampón de ensayo (tampón de Tris 25 mM, pH
7,4, que contenía cloruro magnésico 10 mM, fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 1 mM, bacitracina al 0,1% y albúmina de suero
bovino al 0,5%) a 25ºC durante 2 horas, a continuación se filtró a
través de un filtro de vidrio GF/C y se lavó con tampón de Tris 5
mM (pH 7,4) que contenía BSA al 0,3%. Se midió la radiactividad del
filtro de vidrio. La unión no específica se midió en presencia de
péptido YY 1 \muM y se determinó una concentración inhibidora de
50% (IC_{50}) del compuesto de prueba contra la unión específica a
péptido YY (Confer Endocronology, vol. 131: 2090 (1992)). Los
resultados se resumen en la Tabla 1.
| Compuestos | IC_{50} (nM) |
| Ejemplo 5-1 | 2,3 |
| Ejemplo 7 | 3,4 |
| Ejemplo 13 | 1,7 |
Según se muestra anteriormente, los compuestos de
esta invención inhibían potentemente la unión del péptido YY
(homólogo de NPY) a receptores de NPY Y5.
Una cánula de guía crónica (calibre 26, longitud
11 mm) se insertó mediante cirugía estereotáctica en el tercer
ventrículo de ratas SD macho (7-8 semanas de edad,
200-300 g) anestesiadas con
ketamina-xilazina (una sola administración
intraperitoneal de 74 y 11 mg/kg) y fijadas mediante resina dental.
La parte superior de la cánula se situaba 2 mm por detrás de la
bregma, sobre la línea media y a 8 mm de profundidad desde la
superficie del hueso craneal. Después de un período de recuperación
de aproximadamente 1 semana, se inyectó en el tercer ventrículo
D-Trp^{34} NPY (1 \mug/0,4 \mul/cabeza, fluido
cerebroespinal artificial que contiene albúmina de suero bovino al
0,05%). Un tercer compuesto suspendido en solución acuosa de
metilcelulosa al 0,5% se administró oralmente 2 horas antes de la
administración de D-Trp^{34} NPY y el consumo de
alimento se midió durante 2 horas después de la administración de
D-Trp^{34} NPY.
Los compuestos de la presente invención inhibían
significativamente el incremento en el consumo de alimento inducido
por D-Trp^{34} NPY (homólogo de NPY) que se
administraba al tercer ventrículo.
El compuesto se administró oralmente o
intravenosamente a ratas SD macho (7-10 semanas de
edad, 200-400 g) bajo condiciones de ayuno nocturno,
y se extrajeron aproximadamente 100 \mul de sangre de la vena de
la cola usando un capilar heparinizado en puntos temporales
predefinidos. Las muestras de sangre se separaron mediante una
centrífuga (4ºC, 6.000 rpm, durante 10 minutos) para obtener
plasma. Se añadió al plasma un volumen de 3 veces de etanol que
contenía las sustancias de patrón interno y la mezcla se agitó, a
continuación se dejó a -20ºC durante 20 minutos, seguido por
centrifugación (4ºC, 10.000 rpm durante 10 minutos). El
sobrenadante se analizó mediante LC/MS/MS y a continuación la
concentración del compuesto de prueba en plasma se midió mediante el
método de la curva de calibración relativa.
Por consiguiente, por ejemplo, se encontró que el
compuesto del Ejemplo 7 estaba en una relación de disponibilidad
biológica: 35% y una semivida en sangre: 5,1 horas.
El compuesto probado se administró oralmente o
intravenosamente a ratas SD macho (7-19 semanas de
edad, 200-400 g). Las ratas fueron anestesiadas con
éter y toda la sangre se extrajo en puntos temporales predefinidos
con una jeringa heparinizada desde la aorta abdominal. Por otra
parte, a las ratas se les cortó la piel de la región occipital de
la cabeza y se les insertó una aguja dental de calibre 30 entre las
vértebras cervicales, en la cavidad subaracnoidea. Y a
continuación, se recogieron 50-100 \mul de fluido
cerebroespinal en una jeringa de 1 ml a través de un tubo conectado
con la aguja dental de calibre 30, seguido por extirpación del
cerebro. Se añadió al plasma obtenido de la muestra de sangre
centrifugada (4ºC, 6.000 rpm, durante 10 minutos) un volumen de 3
veces de etanol que incluía las sustancias de patrón interno y la
mezcla se agitó. Se añadieron 2 ml de agua a la muestra de cerebro
y la mezcla se homogeneizó. Se añadió a una parte alícuota de la
mezcla homogeneizada un volumen de 3 veces de etanol que incluía
las sustancias de patrón interno, seguido por agitación. Se añadió
al fluido cerebroespinal un volumen de 3 veces de etanol que
contenía las sustancias de patrón interno, seguido por agitación.
Las muestras anteriores se dejaron a -20ºC durante 20 minutos y se
separaron mediante una centrífuga (4ºC, 12.000 g, durante 10
minutos). El sobrenadante se analizó mediante LC/MS/MS y a
continuación se midió cada concentración en plasma, cerebro y
fluido cerebroespinal mediante el método de la curva de calibración
relativa.
Por consiguiente, por ejemplo, el compuesto del
Ejemplo 7 mostraba una concentración cerebral: 2,95 nM/g,
concentración cerebroespinal: 0,032 \muM y concentración
plasmática: 0,73 \muM en 2 horas después de la administración
oral (10 mg/kg).
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
administrarse oralmente o parenteralmente y pueden formularse en la
forma adecuada para la administración para proporcionar un agente
para el tratamiento de, por ejemplo, trastornos cardiovasculares
(por ejemplo, hipertensión, nefropatía, una enfermedad cardíaca,
vasoespasmo, arteriosclerosis), trastornos del sistema nervioso
central (por ejemplo, bulimia, depresión, ansiedad, ataques,
epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo, síndrome de abstinencia de
drogas), enfermedades metabólicas (por ejemplo, obesidad, diabetes,
anormalidad hormonal, hipercolesterolemia, hiperlipidemia),
disfunción sexual y reproductora, un trastorno gastrointestinal tal
como la inhibición de la movilidad gastrointestinal, un trastorno
respiratorio, inflamación o glaucoma o similares. En el uso
clínico, los compuestos de la presente invención pueden
administrarse después de formularse, junto con aditivos
farmacéuticamente aceptables, como una preparación apropiada de
acuerdo con el modo de administración. Para dichos aditivos, pueden
usarse los que se usan habitualmente en la industria de la
formulación farmacéutica, por ejemplo, gelatina, lactosa, sacarosa,
óxido de titanio, almidón, celulosa cristalina,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, almidón de maíz,
cera microcristalina, vaselina blanca, aluminometasilicato
magnésico, fosfato cálcico anhidro, ácido cítrico, citrato
trisódico, hidroxipropilcelulosa, sorbitol, éster de ácido graso de
sorbitán, polisorbato, éster de ácido graso de sacarosa,
polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado, polivinilpirrolidona,
estearato magnésico, ácido silícico anhidro ligero, talco, aceite
vegetal, alcohol bencílico, goma arábiga, propilenglicol,
polialquilenglicol, ciclodextrina o hidroxipropilciclodextrina.
Una mezcla con dichos aditivos puede formularse
en la forma de preparaciones sólidas (por ejemplo, tabletas,
cápsulas, gránulos, un polvo, supositorios); o preparaciones
líquidas (por ejemplo, jarabes, elixires, inyecciones). Tales
preparaciones pueden formularse de acuerdo con técnicas bien
conocidas en la especialidad de la formulación farmacéutica. Las
preparaciones líquidas pueden estar en la forma de preparaciones
que se disuelven o se suspenden en agua u otros medios apropiados
cuando se usan y especialmente las preparaciones inyectables pueden
disolverse o suspenderse en solución salina fisiológica o solución
de glucosa, si es necesario, opcionalmente junto con un tampón y un
conservante.
Tales preparaciones pueden contener 1,0 a 100% en
peso, preferiblemente 1,0 a 60% en peso de compuestos de esta
invención y también pueden contener otros compuestos
terapéuticamente eficaces.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse en combinación con otros agentes útiles para tratar
trastornos metabólicos y/o de la alimentación. Los componentes
individuales de tales combinaciones pueden administrarse
separadamente en diferentes momentos durante el transcurso de la
terapia o simultáneamente en formas de dosificación divididas o
simples. Por lo tanto, ha de entenderse que la presente invención
abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o
alternativo y el término "administración" debe interpretarse
de acuerdo con esto. Se entenderá que el alcance de las
combinaciones de los compuestos de la presente invención con otros
agentes útiles para tratar trastornos metabólicos y/o de la
alimentación incluye en principio cualquier combinación con
cualesquiera composiciones farmacéuticas útiles para tratar
trastornos metabólicos y/o de la alimentación.
Cuando los compuestos de la presente invención se
usan clínicamente, la dosis y la frecuencia de dosificación pueden
variarse dependiendo del sexo, la edad, el peso corporal, el grado
de síntomas y el tipo y la gama de los efectos de tratamiento
deseados. Una dosis diaria para un adulto es 0,01 a 100 mg/kg,
preferiblemente 0,03 a 1 mg/kg oralmente en una sola dosis o dosis
divididas al día o 0,001 a 10 mg/kg, preferiblemente 0,001 a 0,1
mg/kg parenteralmente, preferiblemente en una sola dosis o dosis
divididas por día.
Un médico, veterinario o médico de clínica de
experiencia normal puede determinar y prescribir fácilmente la
cantidad del fármaco requerida para inhibir, controlar o detener el
avance del estado.
La presente invención se explicará más
concretamente mediante el uso de Ejemplos y Ejemplos de Referencia,
pero la invención no se limita a esos ejemplos.
El compuesto que tiene el símbolo
"\text{*}" en la fórmula estructural significa el compuesto
de una configuración sustancialmente simple en el átomo de carbono
asimétrico, al que está unido el símbolo. El punto de fusión se
determinó usando el Modelo MP-S3 (producido por
Yanagimoto Co. Ltd.) y su resultado se indicó sin corregir. Además,
el espectro de masas se determinó mediante el método de ionización
por electropulverización (ESI) usando QuattroII (Micromass
Ltd.).
Se añadió éster metílico de ácido
3-cianobencenoimídico (792 mg) a una solución de
1,1-bis(4-fluorofenil)-1,2-etanodiamina
(500 mg) en metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. Después de concentrar la mezcla de
reacción, el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml), se
lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se retiró mediante
filtración y el disolvente orgánico se evaporó a vacío. El residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (C-300; hexano:acetato de etilo = 3:1
\rightarrow 2:1) para dar el compuesto buscado (370 mg).
Espectro de masas (ESI): 360,2
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
4,15 (1,4H, s ancho), 4,57 (0,7H, s ancho), 5,10 (0,7H, s ancho),
5,38 (0,3H, s ancho), 6,94-7,08 (4H, m),
7,22-7,43 (4H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,74
(1H, d, J = 7,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,19 (1H, s).
Se añadió éster metílico de ácido piracinimídico
(385 mg) a una solución de
1,1-bis(4-fluorofenil)-1,2-etanodiamina
(500 mg) en metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. Después de concentrar la mezcla de
reacción, el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 ml), se
lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico,
solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se retiró mediante
filtración y el disolvente orgánico se evaporó a vacío. El residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (C-300; hexano:acetato de etilo = 1:1) para
dar el compuesto buscado (446 mg).
Punto de fusión 144-146ºC
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
4,17 (1,4H, s ancho), 4,65 (0,6H, s ancho), 6,08 (0,7H, s ancho),
6,51 (0,3H, s ancho), 6,96-7,04 (4H, m),
7,26-7,50 (4H, m), 8,54 (1H, s), 8,66 (1H, d, J =
2,4 Hz), 9,45 (0,3H, s ancho), 9,56 (0,7H, s ancho).
Se añadió éster metílico de ácido
3-cianobencenimídico (23 mg) a una solución de
1-(4-fluorofenil)-1-(1,5-naftiridin-3-il)-1,2-etanodiamina
(17 mg) en metanol (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 19 horas. Se añadió cloroformo a la mezcla de
reacción y los materiales insolubles se retiraron mediante
filtración, seguido por concentración del filtrado a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
(acetato de etilo al 100%) para dar el compuesto buscado (8,0
g).
Espectro de masas (ESI): 394,0
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
4,21-4,26 (1H, m), 4,39-4,44 (1H,
m), 5,15 (1H, s ancho), 7,02-7,09 (2H, m),
7,45-7,51 (1H, m), 7,58 (2H, t, J = 7,8 Hz),
7,60-7,65 (1H, m), 7,78 (1H, dt, J = 1,4 Hz, 7,7
Hz), 8,13-8,17 (1H, m), 8,22 (1H, s ancho),
8,36-8,41 (2H, m), 8,95-8,97 (1H,
m), 9,06 (1H, s ancho).
Se disolvió
1,1-bis(4-fluorofenil)-1,2-propanodiamina
(50 mg) en metanol (1 ml) y se añadió a la solución éster metílico
de ácido 3-cianobencenimídico (75 mg). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se
añadiera cloroformo (5 ml) a la mezcla de reacción, los materiales
insolubles se retiraron mediante filtración. Después de concentrar
el filtrado a vacío, el residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (C-300;
hexano:acetato de etilo = 3:1 \rightarrow 1:1) para dar el
compuesto buscado (10 mg).
Espectro de masas (ESI): 374,1
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,60- 5,40 (2H, m),
7,40-7,50 (2H, m), 7,52-7,57 (1H,
m), 7,72-7,76 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz),
8,17 (1H, s).
Se disolvió
1,1-bis(4-fluorofenil)-3-metoximetoxi-1,2-propanodiamina
(218 mg) en metanol (3 ml) y se añadió a la solución éster metílico
de ácido 3-cianobencenimídico (266 mg) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió a la
mezcla de reacción una cantidad adicional de éster metílico de
ácido 3-cianobencenimídico (266 mg) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió
a la mezcla de reacción acetato de etilo (50 ml) y la capa orgánica
se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se retiró mediante
filtración y a continuación el disolvente orgánico se evaporó a
vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (C-300; hexano:acetato de
etilo = 2:1) para dar
2-(3-cianofeni)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-[(metoximetoxi)metil]-2-imidazolina
(146 mg) como un aceite incoloro. El compuesto protegido (115 mg)
se disolvió en la solución mixta de ácido clorhídrico 2N (1,5 ml) y
tetrahidrofurano (1,5 ml) y la solución se agitó a 50ºC durante 3
días. Después de enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente al
mantenerla a temperatura ambiente y neutralizar con solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico, la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
El sulfato sódico se retiró mediante filtración y el disolvente
orgánico se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe (105
mg).
Espectro de masas (ESI): 390,0
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
3,09, 3,30 [2H (3,09,s ancho), (3,30, dd, J = 4,5 Hz, 10,5 Hz)],
4,68 (1H, s ancho), 5,59 (1H, s ancho), 7,01 (4H, m), 7,23 (2H, m),
7,48 (2H, s ancho), 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8
Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,2, (1H, s).
De acuerdo con uno cualquiera de los métodos
descritos en los Ejemplos 1 a 5 mencionados previamente, la diamina
y el éster metílico de ácido amínico correspondiente se hicieron
reaccionar para dar los siguientes compuestos.
Ejemplo
5-1
Espectro de masas (ESI): 360,1.
Ejemplo
5-2
Espectro de masas (ESI): 381,0.
\newpage
Ejemplo
5-3
Espectro de masas (ESI): 402,0.
Ejemplo
5-4
Espectro de masas (ESI): 392,0.
Ejemplo
5-5
Espectro de masas (ESI): 358,1.
Ejemplo
5-6
Espectro de masas (ESI): 393,1.
Ejemplo
5-7
Espectro de masas (ESI): 342,2.
Ejemplo
5-8
Espectro de masas (ESI): 350,1.
Ejemplo
5-9
Espectro de masas (ESI): 377,0.
Ejemplo
5-10
Espectro de masas (ESI): 382,1.
Ejemplo
5-11
Punto de fusión: 179-180ºC.
Ejemplo
5-12
Espectro de masas (ESI): 338,1.
Ejemplo
5-13
Punto de fusión: 156-158ºC.
\newpage
Ejemplo
5-14
Espectro de masas (ESI): 375,2.
Ejemplo
5-15
Espectro de masas (ESI): 354,0.
Ejemplo
5-16
Espectro de masas (ESI): 358,1.
Ejemplo
5-17
Espectro de masas (ESI): 362,1.
Ejemplo
5-18
Espectro de masas (ESI): 392,1.
Ejemplo
5-19
Espectro de masas (ESI): 354,1.
Ejemplo
5-20
Espectro de masas (ESI): 352,1.
Ejemplo
5-21
Espectro de masas (ESI): 368,1.
Ejemplo
5-22
Espectro de masas (ESI): 375,1.
Ejemplo
5-23
Espectro de masas (ESI): 420,1.
Ejemplo
5-24
Espectro de masas (ESI): 358,1.
\newpage
Ejemplo
5-25
Espectro de masas (ESI): 393,1.
Ejemplo
5-26
Espectro de masas (ESI): 330,3.
Ejemplo
5-27
Punto de fusión: 210-213ºC.
Ejemplo
5-28
Espectro de masas (ESI): 343,0.
Ejemplo
5-29
Espectro de masas (ESI): 352,2.
Ejemplo
5-30
Espectro de masas (ESI): 348,1.
Ejemplo
5-31
Punto de fusión: 183-184ºC.
Ejemplo
5-32
Espectro de masas (ESI): 384,1.
Ejemplo
5-33
Espectro de masas (ESI): 370,1.
Ejemplo
5-34
Punto de fusión: 209-212ºC.
Ejemplo
5-35
Espectro de masas (ESI): 363,1.
\newpage
Ejemplo
5-36
Espectro de masas (ESI): 338,1.
Ejemplo
5-37
Espectro de masas (ESI): 372,1.
Ejemplo
5-38
Espectro de masas (ESI): 398,1.
Ejemplo
5-39
Espectro de masas (ESI): 343,0.
Ejemplo
5-40
Espectro de masas (ESI): 400,3.
Ejemplo
5-41
Espectro de masas (ESI): 354,0.
Ejemplo
5-43
Espectro de masas (ESI): 343,0.
Ejemplo
5-44
Espectro de masas (ESI): 337,0.
Ejemplo
5-45
Espectro de masas (ESI): 316,2.
Ejemplo
5-46
Punto de fusión: 117-118ºC.
Ejemplo
5-47
Espectro de masas (ESI): 337,0.
\newpage
Ejemplo
5-48
^{1}HNMR (400 MHz, CD_{3}OD_{3},
\deltappm): 0,90 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,97-5,08
(1H, m), 7,06-7,16 (2H, m),
7,32-7,38 y 7,57-7,66 (3H, m),
7,72-7,80 (1H, m), 7,86-8,04 (2H,
m), 8,31 (0,8H, s), 8,51 (0,2H, s), 8,64 (0,8H, s),
8,66-8,76 (2H, m), 8,80 (0,2H, s), 9,34 (0,2H, s),
9,39 (0,8H, s).
Ejemplo
5-49
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,90 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,10 (3H, s), 4,72-4,74
(1H, m), 5,10-5,40 (1H, s ancho),
7,00-8,37 (11H, m)
[\alpha]_{D}^{25}: -263,3º (c 0,9,
CHCl_{3}).
Ejemplo
5-50
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,90 (3H, d, J = 6,3 Hz), 4,75 (1H, q, J = 6,3), 5,38 (1H, s), 6,89
(1H, dd, J = 2,9 Hz, 8,6 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,6 Hz),
7,20-7,30 (2H, m), 7,89 (1H, dt, J = 2,2 Hz, 7,9
Hz), 8,34 (1H, s), 8,50-8,60 (1H, m), 8,96 (1H, d,
J = 2,0 Hz), 9,23 (1H, d, J = 2,0 Hz)
[\alpha]_{D}^{25}: -307,6º (c 1,0,
MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metóxido sódico (13,5 mg) a una
solución de N-óxido de 4-cianopiridina (100 mg) en
metanol (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
24 horas. Se añadió a la mezcla de reacción ácido metanosulfónico
(104 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos adicionales. Se añadió a los 3,5 ml de esta
solución la solución (2 ml) de
(2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-1,2-propanodiamina
descrita en el Ejemplo de referencia 5-1 y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de
concentrar la mezcla de reacción a vacío, el residuo obtenido se
disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro
sódico en este orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
sulfato sódico se retiró mediante filtración y el disolvente
orgánico se evaporó a vacío. El residuo obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de del de sílice
(C-300; cloroformo:metanol = 9:1) para dar
2-(1-oxidopiridin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina
(172 mg) como un aceite incoloro. Se añadieron cianuro de
trimetilsililo (140 mg) y trietilamina (142 mg) a la solución (5 ml)
del compuesto de N-óxido obtenido en acetonitrilo y la mezcla se
agitó a 90ºC durante 17 horas. Se añadieron a la mezcla cianuro de
trimetilsililo (140 mg) y trietilamina (142 mg) y la mezcla se
agitó a 90ºC durante 2 horas y se concentró a vacío. El residuo
obtenido se disolvió en cloroformo, se lavó con solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y solución acuosa
saturada de cloruro sódico en este orden y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. El sulfato sódico se retiró mediante filtración y
el disolvente orgánico se evaporó a vacío. El residuo obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(C-300: hexano:acetato de etilo = 1:1) y se trató
con solución de cloruro de hidrógeno 4N-acetato de
etilo para dar el compuesto del epígrafe (108 mg).
^{1}HNMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \deltappm): 0,95 (3H, d, J = 6,6
Hz), 5,40 (1H, s ancho), 7,23-7,36 (5H, m),
8,22-8,28 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,58
(1H, s), 8,83 (1H, s), 9,12 (1H, d, J = 5,1 Hz)
[\alpha]_{D}^{25}: -309,7º (c 1,0,
MeOH).
Al aplicar el método descrito en el Ejemplo 6, la
diamina correspondiente y el N-óxido de
4-cianopiridina se sometieron a la reacción de
condensación de anillos, seguido por reacción con cianuro de
trimetilsililo, opcionalmente el grupo protector se retiró mediante
un método similar al método descrito en el Ejemplo 5 para dar los
siguientes compuestos.
Ejemplo
6-1
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
3,09 (1H, s ancho), 3,29 (1H, dd, J = 4,4 Hz, 10,6 Hz), 4,74
(0,91,s ancho), 5,02 (0,1H, d, J = 5,1 Hz), 5,74 (1H, s ancho),
6,97-7,05 (4H, m), 7,19-7,23 (2H,
m), 7,42-7,47 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 4,1 Hz),
8,21 (1H, s), 8,81 (1H, d, J = 5,5 Hz).
Ejemplo
6-2
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,85-0,97 (3H, m), 4,70-4,78 (1H
para el principal, m), 4,92-5,00 (1H para el
secundario), 5,02 (1H para el principal, s ancho), 5,32 (1H para el
secundario, s ancho), 6,92-7,07 (4H, m),
7,10-7,53 (4H, m), 7,87-7,92 (1H,
m), 8,10-8,20 (1H, m), 8,77-8,83
(1H, m)
[\alpha]_{D}^{25}: -300,0º (c 1,0,
CHCl_{3}).
Ejemplo
6-3
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,71 (1H, q J = 6,6 Hz), 5,30 (1H, s
ancho), 6,98-7,12 (3H, m), 7,15-7,24
(3H, m), 7,94 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 1,6 Hz),
8,15-8,22 (2H, m), 8,83 (1H, d, J = 5,0 Hz)
[\alpha]_{D}^{25}: -260,0º (c 1,0,
CHCl_{3}).
Ejemplo
6-4
^{1}HNMR (400 MHz, CD_{3}OD, \deltappm):
1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 5,51 (1H, q J = 6,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J
= 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz),
7,84-7,89 (1H, m), 8,09-8,12 (1H,
m), 8,17 (1H, dd, J = 5,2 Hz, 1,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,4 Hz),
8,40 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4Htz, 9,07 (1H, d, J =
5,2 Hz)
[\alpha]_{D}^{25}: -239,5º (c 0,8,
MeOH).
Se disolvieron en piridina (1 ml)
1,1-bis(4-fluorofenil)-1,2-propanodiamina
(94 mg) y ácido piracinocarboxílico (53 mg) y se añadió a la
solución
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(103 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se
disolvió en cloroformo, seguido por lavado con solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa acuosa se extrajo con
cloroformo dos veces y las capas de cloroformo combinadas se
secaron sobre sulfato magnésico. Después de evaporar el disolvente
a vacío, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (C-300; hexano:acetato de
etilo = 1:1 \rightarrow 1:3) para dar
N-[2-amino-2,2-bis(4-fluorofenil)-1-metiletil]-2-piracinocarboxamida
(112 mg) como la mezcla con éster metílico de ácido
piracinocarboxílico. La mezcla se disolvió en metanol (1 ml) y se
añadió a la solución, solución acuosa de hidróxido sódico 2N (0,5
ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla de reacción se dividió con cloroformo, seguido por lavado
con agua. La capa acuosa se extrajo con cloroformo dos veces y las
capas de cloroformo combinadas se secaron sobre sulfato magnésico
anhidro. El disolvente se evaporó a vacío para dar el compuesto de
amida puro (95 mg).
Se añadió pentacloruro de fósforo (266 mg) a una
solución del compuesto de amida mencionado anteriormente (157 mg)
en benceno (4 ml) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 días.
Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió a la
mezcla de reacción solución acuosa de hidróxido sódico 2N (4 ml) y
la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. La
mezcla obtenida se extrajo con cloroformo tres veces y se secó
sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a vacío y
el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (C-300; hexano:acetato de etilo =
1:1 \rightarrow 1:2) para dar el compuesto elegido (100 mg).
Espectro de masas (ESI): 351,2
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,90 (2,1H, d, J = 6,4 Hz), 0,99 (0,9H, d, J = 6,9 Hz), 4,70 (0,7H,
q J = 6,4 Hz), 5,03 (0,3H, q J = 6,9 Hz), 5,97-6,00
(0,7H, m), 6,43-6,45 (0,3H, m),
6,95-7,08 (4H, m), 7,25-7,37 (2,6H,
m), 7,51-7,56 (1,4H, m), 8,53-8,55
(1H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,42 (0,3H, d, J = 1,7 Hz), 9,54
(0,7H, d, J = 1,5 Hz).
Al aplicar el método descrito en el Ejemplo 7, la
diamina y el ácido carboxílico correspondientes se ciclaron y se
condensaron, seguido por desproteger opcionalmente mediante un
método similar al método descrito en el Ejemplo 6 para dar los
siguientes compuestos.
Ejemplo
7-1
Espectro de masas (ESI): 367,1
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
3,12, 3,30[2H (3,12, t, J = 9,6 Hz), (3,30,m)], 4,66, 5,08
[1H (4,66, dd, J = 3,9, 8,7 Hz), (5,08,m)], 6,55, 6,60 [1H
(6,55,s), (6,60,s)], 7,00 (4H, m), 7,14 (2H, m), 7,35, 7,54 [2H
(7,35, dd, J = 4,5 Hz, 5,7 Hz), (3,30, dd, J = 5,4 Hz, 8,1 Hz)],
8,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,43,
9,52[1H (9,43,s), (9,52,s)].
Ejemplo
7-2
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,95-1,35 (3H, m), 4,36-4,45 (1H
para el principal, m), 4,73-4,79 (1H para el
secundario, m), 6,21-6,29 (1H para el principal,
ancho), 6,42-6,44 (1H para el secundario, ancho),
6,90-7,18 (4H, m), 7,12-7,21 (2H,
m), 7,29-7,60 (2H, m), 8,50-8,58
(3H, m), 8,61-8,68 (1H, m), 9,44 (1H, d, J = 1,5 Hz
para el secundario), 9,55 (1H, d, J = 1,5 Hz para el
principal).
Ejemplo
7-3
^{1}HNMR (300 MHz, CD_{3}OD, \deltappm):
0,87 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,14-1,66 (4H, m),
5,10-5,20 (1H, m), 7,10-7,30 (6H,M),
7,54-7,65 (2H, m), 8,87-8,94 (1H,
m), 8,95-9,00 (1H, m), 9,36-9,40
(1H, ancho).
Mientras se agitaba una solución de
1,1-(4-fluorofenil)-1,2-etanodiamina
(330 mg) en tolueno anhidro (8 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota a
la solución bajo nitrógeno solución en hexano de trimetilaluminio
0,98M (1,36 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos. Se
disolvió en tolueno (1 ml) éster metílico de ácido
4-isotiazolcarboxílico (120 mg) y la solución se
añadió a la mezcla de reacción anterior. A continuación, la mezcla
se calentó a 110ºC durante 3 horas. Después de que la mezcla de
reacción se enfriara, se añadió decahidrato de sulfato sódico a la
mezcla de reacción y a continuación la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió a la mezcla de
reacción sulfato sódico anhidro y la mezcla se agitó durante 20
minutos adicionales. La mezcla obtenida se filtró a través de
celita y el filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(C-300; hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar el
compuesto buscado (116 mg).
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
4,26 (2H, s ancho), 6,97-7,07 (4H, m),
7,32-7,37 (4H, m), 8,93 (1H, s), 9,03 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mientras se agitaba una solución de
1,1-bis(4-fluorofenil)-1,2-etanodiamina
(300 mg) en tolueno anhidro (3 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota a
la solución bajo nitrógeno una solución de trimetilaluminio 0,98M
en hexano (1,23 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos. Se disolvió nicotinato de metilo (103 mg) en 1
ml de tolueno y la solución se añadió a la mezcla de reacción
anterior. A continuación, la mezcla se calentó a 80ºC durante 5
horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara, se añadió a
la mezcla de reacción decahidrato de sulfato sódico y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió a la
mezcla de reacción sulfato sódico anhidro y la mezcla se agitó
durante 20 minutos adicionales. La mezcla obtenida se filtró a
través de celita y el filtrado se concentró a vacío. El residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (C-300; hexano:acetato de etilo = 1:2), se
trató con solución de cloruro de hidrógeno
4N-acetato de etilo y se secó a vacío para dar el
compuesto buscado (111 mg).
Punto de fusión: 172-176ºC
^{1}HNMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \deltappm): 4,70 (2H, s),
7,24-7,33 (4H, m), 7,53-7,60 (4H,
m), 7,72-7,76 (1H, m), 8,60-8,65
(1H, m), 8,93-8,95 (1H, m), 9,36 (1H, s), 11,61
(1H, s), 12,29 (1H, s).
Al aplicar los métodos descritos en los Ejemplos
8 y 9 mencionados anteriormente, la diamina y el éter
correspondientes se hicieron reaccionar para dar los siguientes
compuestos.
Ejemplo
9-1
Espectro de masas (ESI): 369,0.
Ejemplo
9-2
Espectro de masas (ESI): 403,1.
Ejemplo
9-3
Espectro de masas (ESI): 353,1.
Ejemplo
9-4
Punto de fusión: 114-117ºC.
Ejemplo
9-5
Espectro de masas (ESI): 342,0.
Ejemplo
9-6
Punto de fusión: 148-149ºC.
Ejemplo
9-7
Punto de fusión: 156-160ºC.
Ejemplo
9-8
Espectro de masas (ESI): 414,0/416,0.
Ejemplo
9-9
Espectro de masas (ESI): 412,9/415,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de
1,1-bis(4-fluorofenil)-1,2-etanodiamina
(153 mg) y
4-ciano-2-eetoxicarbonilpiridina
(95 mg) se agitó a 180ºC durante 2 horas. El compuesto aceitoso
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (C-300; hexano:acetato de etilo = 3:1) para
dar el compuesto buscado (103 mg).
Punto de fusión: 206-208ºC.
Se añadieron ácido
3-cianobenzoico (84 mg), trietilamina (159 \mul) y
solución al 25% en diclorometano de cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio
(212 \mul) a una solución de
(2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-1,2-propanodiamina
(100 mg) descrita en el Ejemplo de referencia 5-1
en cloroformo (3 ml), en este orden, a 0ºC. A continuación, la
temperatura de la mezcla se elevó hasta temperatura ambiente y la
mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió a la mezcla de
reacción solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y a
continuación la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y
se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se recuperó
mediante filtración y el disolvente orgánico se evaporó a vacío. El
producto en bruto obtenido se agitó a 130ºC durante 15 horas. El
aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel
de sílice (C-300; hexano:acetato de etilo = 1:1)
para dar el compuesto buscado (140 mg).
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,66-4,74 (1H, m), 5,10
(1H, s ancho), 6,85-6,90 (1H, m), 7,02 (2H, t, J =
8,4 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,57 (1H, t, J = 7,9
Hz), 7,74-7,79 (1H, m), 7,85-7,95
(1H, m), 8,07-8,12 (1H, m), 8,19 (1H, s),
8,37-8,42 (1H, m)
[\alpha]_{D}^{25} = -295,6º (c
1,0,CHCl_{3}).
Al aplicar el método descrito en el Ejemplo 11
mencionado anteriormente, la diamina y el ácido carboxílico
correspondientes se ciclaron y el reaccionante se desprotegió
opcionalmente mediante un método similar al método descrito en el
Ejemplo 7 para dar los siguientes compuestos.
Ejemplo
11-1
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
1,08 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,54-3,72 (1H, m),
4,47-4,55 (1H para el principal, m),
4,85-4,94 (1H para el secundario, m), 5,17 (1H para
el principal, s ancho), 5,48 (1H para el secundario, s ancho),
6,93-7,10 (4H, m), 7,15-7,28 (2H,
m), 7,22-7,60 (2H, m), 7,65-7,80
(2H, m), 8,07-8,25 (2H, m).
Ejemplo
11-2
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,92 (3H para el principal, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3H para el
secundario, d, J = 6,9 Hz), 4,66 (1H para el principal, q, J = 6,6
Hz), 4,87 (1H para el secundario, q, J = 6,9 Hz), 5,22 (1H para el
principal, s ancho), 5,68 (1H para el secundario, s ancho),
6,97-7,09 (3H, mI), 7,12 (1H, s),
7,15-7,35 (3H, m), 7,54-7,61 (1H,
m), 7,75-7,80 (1H, m), 8,08-8,23
(3H, m)
[\alpha]_{D}^{25} = -291,6º (c
1,0,CHCl_{3}).
Ejemplo
11-3
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,98 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,74 (1H, q J = 6,6 Hz),
4,98-5,08 (1H, m), 5,07 (1H para el principal, s
ancho), 5,30 (1H para el secundario, s ancho),
6,91-7,12 (4H, m), 7,47-7,63 (3H,
m), 7,78 (1H, d, J = 7,8 Hz),8,08-8,21 (3H, m)
[\alpha]_{D}^{25} = -258,97º (c
0,16,CHCl_{3}).
Se añadieron trietilamina (23 mg) y
1,1'-carbonildiimidazol (37 mg) a una solución de
ácido
1,2,5-tiadiazol-3-carboxílico
(30 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) en este orden y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución de
(2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-pridil)-1,2-propanodiamina
(50 mg) descrita en el Ejemplo de referencia 5-1 en
tetrahidrofurano (1 ml) se añadió a la mezcla de reacción anterior
y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17
horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y a continuación
el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo. A
continuación, la solución se lavó con agua y solución acuosa
saturada de cloruro sódico en este orden, y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. El sulfato sódico se retiró mediante filtración y
el disolvente orgánico se evaporó a vacío. El producto en bruto
obtenido se disolvió en tolueno (0,5 ml). Se añadió a la solución
trifluorometanosulfonato de iterbio (12 mg) y a continuación la
mezcla se agitó a 100ºC durante 10 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y la dilución se lavó con solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y solución
acuosa saturada de cloruro sódico en este orden. La mezcla se secó
sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se retiró mediante
filtración y el disolvente orgánico se evaporó a vacío. El residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (C-300; hexano:acetato de etilo = 2:3) para
dar el compuesto buscado (37 mg) como un aceite incoloro.
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,88, 0,98 (3,0H, d, J = 6,6 Hz), 4,70, 4,98 (1,0H, q J = 6,6 Hz),
5,74 6,06 (1H, s ancho), 6,88 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 8,7 Hz),
6,99-7,05 (2H, m), 7,24-7,29 (2H,
m), 7,74-7,93 (2H, m), 8,26, 8,40 (1H, d, J = 1,8
Hz), 9,15-9,19 (1H, s)
[\alpha]_{D}^{25} = -369,2º (c 1,0,
MeOH).
Al aplicar el método descrito en el Ejemplo 12
mencionado anteriormente, la diamina y el ácido carboxílico
correspondientes se ciclaron y se condensaron, y a continuación el
reaccionante se desprotegió opcionalmente mediante un método
similar al método descrito en el Ejemplo 7 para dar los siguientes
compuestos.
Ejemplo
12-1
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
3,13 (2H, ds, J = 6,6 Hz), 4,75 (1H, ancho), 6,68 (1H, d, J = 8,1
Hz), 6,85 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,95-7,00 (4H, m),
7,21-7,25 (4H, m), 7,39-7,53 (3H,
m)
[\alpha]_{D}^{25} = -269,6º (c 0,5,
MeOH).
Ejemplo
12-2
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,85-0,95 (3H, m), 4,68-4,95 (1H,
m), 5,61 (1H, s ancho), 6,63-6,75 (2H, m),
6,90-7,07 (4H, m), 7,10-7,20 (2H,
m), 7,30-7,51 (3H, m)
[\alpha]_{D}^{25} = -305,4º (c 0,7,
CHCl_{3}).
Ejemplo
12-3
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,72-4,84 (1H, m),
5,05-5,15 (1H, s ancho), 6,906,98 (1H, m),
7,05-7,15 (2H, m), 7,25-7,30 (2H,
m), 7,65-7,72 (1H, m), 7,82-7,88
(1H, m), 7,90-7,98 (1H, m),
8,41-8,45 (1H, m), 8,48-8,51 (1H,
m)
[\alpha]_{D}^{25} = -294,0º (c 0,5,
MeOH).
Ejemplo
12-4
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,70=4,80 (1H, m),
5,65-5,85 (1H,ancho), 6,65-6,80 (2H,
m), 6,86-6,92 (1H, m), 6,98-7,06
(2H, m), 7,15-7,24 (2H, m),
7,45-7,52 (1H, m), 7,80-7,88 (1H,
m), 8,33 (1H, s)
[\alpha]_{D}^{25} = -256,8º (c 0,7,
MeOH).
Ejemplo
12-5
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,96 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,75 (1H, q J = 6,6 Hz), 5,16 (1H, s),
6,89-6,93 (2H, m), 7,55-7,95 (4H,
m), 8,08-8,20 (3H, m), 8,41 (1H, s)
[\alpha]_{D}^{25} = -256,1º (c 0,4,
MeOH).
Ejemplo
12-6
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
3,10 (1H,ancho), 3,24 (1H, d, J = 4,2 Hz, 10,5 Hz), 4,67 (1H,
ancho), 5,34, 5,83 (1H, ancho), 6,88 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 9,0 Hz),
7,02 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,28 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,57 (1H, t, J
= 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (1H, td, J = 2,7 Hz, 8,3
Hz), 8,10 (H, d, J = 8,1 Hz), 8,22 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 0,9
Hz)
[\alpha]_{D}^{25} = -268,6º (c 1,0,
CHCl_{3}).
Ejemplo
12-7
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,96 (3H, d, J = 5,9 Hz), 4,80-5,00 (1H, m), 5,42
(1H, s ancho), 7,03 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,20-7,40
(2H, m), 7,53 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 8,6
Hz), 7,70-7,80 (1H, m), 8,10-8,20
(1H, m), 8,20 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,50 (1H, d, J =
1,6 Hz), 8,97 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 4,2 Hz), 9,08 (1H, s)
[\alpha]_{D}^{25} = -363,6º (c 0,5,
CHCl_{3}).
Ejemplo
12-8
^{1}HNMR (300 MHz, CD_{3}OD, \deltappm):
1,24 (3H, d, J = 7,1 Hz), 5,42 (1H, q J = 7,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J
= 8,5 Hz, 2,6 Hz), 7,27 (2H, dd, J = 8,9 Hz, 8,5 Hz), 7,60 (2H, dd,
J = 8,9 Hz, 4,9 Hz), 7,78-7,92 (2H, m),
8,13-8,29 (3H, m), 8,39-8,40 (1H,
m)
[\alpha]_{D}^{25} = -283,6º (c 0,5,
MeOH).
Ejemplo
12-9
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
1,02 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,82-4,91 (1H, m),
5,09-5,12 (1H, ancho), 7,03-17,13
(2H, m), 7,55-7,70 (4H, m), 7,79 (1H, dt, J = 7,8
Hz, 1,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,25 (1H, s), 8,34- 8,41 (2H,
m), 8,78 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,96 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 1,6 Hz).
\newpage
Ejemplo
12-10
^{1}HNMR (300 MHz, CD_{3}OD, \deltappm):
1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 5,49 (1H, q J = 6,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J
= 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz),
7,85-7,90 (1H, m), 8,09-8,14 (1H,
m), 8,24 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,8 Hz),
8,77-8,78 (1H, m), 9,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,35
(1H, d, J = 2,0 Hz)
[\alpha]_{D}^{25} = -252,0º (c 0,1,
MeOH).
Se añadieron 2,4-dicianopiridina
(46,5 mg) y trifluometanosulfonato de iterbio (24 mg) a una
solución de la
(2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-1,2-propanodiamina
ópticamente activa (100 mg) descrita en el Ejemplo de referencia
5-1 en tolueno (0,25 ml) y la mezcla se agitó a
100ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato
de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico, agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico en este
orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se
retiró mediante filtración y el disolvente orgánico se evaporó a
vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (C-300; hexano:acetato de
etilo = 2:3) para dar el compuesto buscado (106 mg) como un sólido
blanco.
Punto de fusión: 177-179ºC
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,87, 0,98 (3,0H, d, J = 6,7 Hz), 4,73,4,98 (1,0H, q J = 6,6 Hz),
6,85-6,98 (1,0H, m), 6,99-7,06 (2H,
m), 7,18-7,29 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 4,4 Hz),
7,77-7,93 (1H, m), 8,28, 8,39 (1,0H, d, J = 2,6
Hz), 8,45, 8,48 (1H, s), 8,76 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 5,1 Hz)
[\alpha]_{D}^{25} = -416,9º (c 1,0,
CHCl_{3}).
Se añadieron 2,4-dicianopiridina
(601 mg) y trifluometanosulfonato de iterbio (289 mg) a una
solución de
(2R)-1,1-bis(4-fluorofenil)-3-(metoximetoxi)-1,2-propanodiamina
(1,50 g) en tolueno (30 ml) y la mezcla se sometió a reflujo bajo
agitación durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y a continuación el residuo se disolvió en tetrahidrofurano
(20 ml). Se añadió a la solución ácido clorhídrico 6N (10 ml) y a
continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y a continuación
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (C-300; hexano:acetato de etilo = 2:1) para
dar el compuesto buscado (385 mg).
^{1}HNMR (200 MHz, CD_{3}OD, \deltappm):
3,15 (2H, s ancho), 4,71 (1H, s ancho), 7,0 2 (2H, m), 7,08 (2H,
m), 7,23 (2H, m), 7,57 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 10,0 Hz),
8,46 (1H, s), 8,87 (1H, d, J = 10,0 Hz)
[\alpha]_{D}^{25} = -312,8º (c 1,0,
CHCl_{3}).
Al aplicar los métodos descritos en los Ejemplos
13 y 14, la diamina y la cianopiridina correspondientes se
ciclaron, opcionalmente seguido por separación de los grupos
protectores para dar los siguientes compuestos.
Ejemplo
14-1
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
4,16-4,26 (2H, m), 4,54-4,71 (1H,
m), 6,20 (0,8H, s), 6,58 (0,2H, s), 6,86-8,78 (10H,
m).
Ejemplo
14-2
Punto de fusión: 169-171ºC
Ejemplo
14-3
^{1}HNMR (400 MHz, CD_{3}OD, \deltappm):
3,17 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,76 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,06 (3H, m),
7,28 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,12 (1H,d, dd, J = 2,8 Hz,
7,6 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,47 (1H, s), 8,88 (1H, d, J =
4,8 Hz)
[\alpha]_{D}^{25} = -304,7º (c 0,6,
CHCl_{3}).
Ejemplo
14-4
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,88 (2,5H, d, J = 6,5 Hz), 0,98 (0,5H, d, J = 6,8 Hz),
4,68-4,78 (0,8H, m), 4,92-5,05
(0,2H, m), 6,16 (0,8H, s ancho), 6,52 (0,2H, s ancho),
6,85-7,09 (3H, m), 7,20-7,25 (2H,
m), 7,72-8,00 (3H, m), 8,30-8,55
(2H, m)
[\alpha]_{D}^{25} = -335,35º (c 0,2,
MeOH).
Ejemplo
14-5
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,96 (2,4H, d, J = 6,5 Hz), 1,01 (0,6H, d, J = 6,9 Hz), 4,76 (0,8H,
q J = 6,5 Hz), 5,07 (0,2H, q J = 6,9 Hz), 6,14 (0,8H, s ancho),
6,54 (0,2H, s ancho), 6,84-6,91 (1H, m),
7,00-7,10 (2H, m), 7,30-7,37 (0,4H,
m), 7,48-7,56 (1,6H, m), 7,60-7,71
(2H, m), 8,08 (0,8H, d, J = 2,6 Hz), 8,15 (0,2H, d, J = 2,6 Hz),
8,45 (0,2H, s), 8,57 (0,8H, s), 8,74-8,78 (1H,
m)
[\alpha]_{D}^{25} = -291,0º (c 0,8,
MeOH).
Ejemplo
14-6
^{1}HNMR (300 MHz, CD_{3}OD, \deltappm):
0,90 (3H, d, J = 6,3 Hz), 4,80-4,90 (1H, m),
7,05-7,34 (4H, m), 7,23 (1H, d, J = 1,5 Hz),
7,44-7,47 (1H, m), 7,82-7,84 (1H,
m), 8,15 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,44 (1H, s), 8,86 (1H, m)
[\alpha]_{D}^{25} = -332,3º (c 1,1,
CHCl_{3}).
Ejemplo
14-7
Punto de fusión: 160-162ºC
[\alpha]_{D}^{25} = -332,8º (c 0,5,
MeOH).
Ejemplo
14-8
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
1,15 (3H, d, J = 6,7 Hz), 5,54 (1H, q J = 6,7 Hz),
7,16-7,33 (2H, m), 7,33-7,45 (2H,
m), 8,08 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 8,3 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 1,4 Hz,
4,9 Hz), 8,56 (1H, s ancho), 8,65 (1H, ddd, J = 1,1 Hz, 2,3 Hz, 8,3
Hz), 8,90 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 5,5 Hz), 9,07 (1H, dd, J = 1,1 Hz,
2,3 Hz), 9,10 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 4,9 Hz)
[\alpha]_{D}^{25} = -291,0º (c 0,1,
MeOH).
Ejemplo
14-9
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,97 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,74-4,90 (1H, m), 6,13
(1H, s ancho), 6,96 (1H, s), 6,99-7,10 (3H, m),
7,40-7,57 (2H, m), 7,62 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 1,6
Hz), 8,14 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,52-8,61 (1H, m),
8,76 (1H, d, J = 4,2 Hz)
[\alpha]_{D}^{25} = -278,8º (c 0,5,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
2-ciano-4-etoxicarbonilpirimidina
(207,3 mg) y trifluorometanosulfonato de escandio (48,8 mg) a una
solución de
(2R)-1,1-bis(4-fluorofenil)-3-metoximetoxi-1,2-propanodiamina
(303,5 mg) en tolueno (2,0 ml) y la mezcla se agitó a 110ºC durante
4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y a
continuación el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (C-300; hexano:acetato de
etilo = 1:1 \rightarrow 1:2) para dar
(5R)-2-(4-etoxicarbonil-2-pirimidil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-[(metoximetoxi)metil]-2-imidazolina
(279 mg). El compuesto de éster obtenido se disolvió en metanol (2
ml) y se hizo pasar amoníaco gaseoso a través de la solución a
-78ºC durante 20 minutos. A continuación, la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y a continuación el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (C-300;
hexano:acetato de etilo = 1:1 \rightarrow cloroformo:metanol =
9:1) para dar el correspondiente compuesto de amida (273 mg). Se
añadieron trietilamina (0,75 ml) y anhídrido trifluoroacético (0,26
ml) a -78ºC a una solución del compuesto de amida obtenido en
tetrahidrofurano (2 ml) y la temperatura de la mezcla se elevó
hasta temperatura ambiente, seguido por agitación durante 7 horas.
Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo
mediante acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico anhidro y a continuación el sulfato sódico se retiró mediante
filtración. A continuación, el disolvente orgánico se evaporó a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (C-300; hexano:acetato de etilo = 1:1
\rightarrow 1:2) para dar el compuesto de ciano correspondiente
(178 mg). El compuesto de ciano obtenido se disolvió en
tetrahidrofurano (6 ml) y se añadió a la solución ácido clorhídrico
6M. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción cuidadosamente
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla
se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato sódico anhidro y a continuación el sulfato sódico se
retiró mediante filtración. El disolvente orgánico se evaporó a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (C-300; cloroformo:acetato de etilo =
2:1) para dar el compuesto del epígrafe (74,7
mg).
mg).
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
3,10-3,40 (2H,ancho), 4,62-4,90
(1H,ancho), 6,50-6,80 (1H,ancho),
6,95-7,08 (4H, m), 7,21-7,32 (2H,
m), 7,39-7,57 (2H,ancho), 7,32 (1H, d, J = 4,8 Hz),
9,13 (1H, d, J = 4,9 Hz)
[\alpha]_{D}^{25} = -295,1º (c 0,49,
MeOH).
Al aplicar el método descrito en el Ejemplo 15,
la diamina correspondiente y
2-ciano-4-etoxicarbonilpirimidina
se ciclaron y se condensaron, y el grupo éster del producto se
convirtió en un grupo ciano para dar los siguientes compuestos.
Ejemplo
15-1
^{1}HNMR (300 MHz, CD_{3}OD, \deltappm):
0,85 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,80-4,95 (1H, m),
6,95-7,13, (3H, m), 7,26-7,35 (2H,
m), 7,88-8,10 (1H, m), 8,0 (1H, d, J = 4,9 Hz),
8,13-8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,18 (1H, d, J = 4,9
Hz)
[\alpha]_{D}^{25} = -351,3º (c 1,0,
MeOH).
Ejemplo de referencia
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4,4'-difluorobenzofenona (25 g) en tolueno anhidro
(800 ml) y la solución se enfrió a -30ºC. Se añadió tetracloruro de
titanio (21,4 ml) gota a gota a la solución bajo nitrógeno y se
hizo pasar amoníaco gaseoso a través de la mezcla durante
aproximadamente 20 minutos. A continuación, la mezcla se calentó
hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió a
la mezcla de reacción solución acuosa saturada de carbonato
potásico (400 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. La
capa orgánica se separó y se lavó con agua y solución salina
saturada una vez, respectivamente. La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro y a continuación el disolvente se evaporó a
vacío para dar el producto en bruto de
1,1-bis(4-fluorofenil)metanimina
(31,7 g). El producto en bruto se disolvió en tolueno anhidro (80
ml) y se añadieron a la solución cianuro de trimetilsililo (171,86
ml) y yoduro de zinc (1,83 g). A continuación, la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
solución salina saturada en este orden, y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. El disolvente se evaporó a vacío para obtener
producto en bruto de
2-amino-2,2-bis(4-fluorofenil)acetonitrilo
(30,84 g). El producto en bruto se disolvió en tolueno anhidro (100
ml) y a continuación se añadió gota a gota a la solución a -78ºC
solución de hidruro de diisobutilaluminio 1M-tolueno
(500 ml). La temperatura de la mezcla se elevó dejando reposar
hasta temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche.
Se añadió a la mezcla de reacción decahidrato de sulfato sódico y
la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Por otra parte, se
añadió a la mezcla de reacción sulfato magnésico anhidro y la
mezcla se agitó durante 1 hora. A continuación, los materiales
insolubles se retiraron mediante filtración. El filtrado se
concentró a vacío y a continuación el residuo obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(C-300; acetato de etilo al 100% \rightarrow
metanol al 100%) para dar el compuesto del epígrafe (8,55 g).
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
3,32 (2H, s), 6,96-7,00 (4H, m),
7,26-7,33 (4H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
2
Se disolvió
4-fluorofenil-1,5-naftiridin-3-il-cetona
(106 mg) en tolueno anhidro (5 ml) y la solución se enfrió a -30ºC.
Se añadió gota a gota a la solución bajo nitrógeno cloruro de
titanio (0,08 ml) y se hizo pasar amoníaco gaseoso a través de la
mezcla durante aproximadamente 20 minutos. A continuación, la mezcla
se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche.
Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de
carbonato potásico (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora
adicional. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y solución
salina saturada una vez, respectivamente, y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. A continuación, el disolvente se evaporó a vacío
para dar producto en bruto de (4-fluorofenil)
(1,5-naftiridin-3-il)metanimina
(103 mg). El producto en bruto se disolvió en tolueno anhidro (2
ml) y se añadieron a la solución cianuro de trimetilsililo (0,21
ml) y solución de fluoruro de tetrabutilamonio
1M-tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla de reacción se lavó
con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
solución salina saturada una vez, respectivamente, y a continuación
se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a
vacío para dar producto en bruto de
2-amino-2-(4-fluorofenil)-2-(1,5-naftiridin-3-il)-acetonitrilo.
El producto en bruto se disolvió en tolueno anhidro (2 ml). Se
añadió a la solución a -78ºC solución de hidruro de
diisobutilaluminio 1M-tolueno (1,85 ml) y la mezcla
se calentó hasta 0ºC durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de
reacción decahidrato de sulfato sódico y la mezcla se agitó durante
1 hora. Por otra parte, se añadió a la mezcla de reacción sulfato
magnésico anhidro y la mezcla se agitó durante 1 hora. A
continuación, los materiales insolubles se retiraron mediante
filtración. El filtrado se concentró a vacío y a continuación el
residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (C-300; cloroformo:metanol = 20:1
\rightarrow 10:1 \rightarrow 2:1) para dar el compuesto del
epígrafe (17 mg).
^{1}HNMR (200 MHz, CD_{3}OD, \deltappm):
3,52 (2H, s), 6,99-7,10 (2H, m),
7,34-7,44 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J = 4,4 Hz, 8,5
Hz), 8,35-8,40 (1H, m), 8,41-8,43
(1H, m), 8,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,98 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 4,4
Hz)
Ejemplo de referencia
3
Se añadió monocloruro de yodo (0,40 g) a la
suspensión de azida sódica (1,01 g) en acetonitrilo (6 ml) a 0ºC.
Después de que la suspensión se agitara durante 10 minutos, la
solución de
1,1-bis(4-fluorofenil)-1-propeno
(1,43 g) en acetonitrilo (6 ml) se añadió a la suspensión y la
mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 38
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se
extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con solución acuosa
de tiosulfato sódico al 10%, agua y solución acuosa saturada de
cloruro sódico en este orden y se secó sobre sulfato magnésico
anhidro. El disolvente se evaporó a vacío y a continuación el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (C-300; hexano:aceteto de etilo = 10:1) para
dar el compuesto deseado,
1,1-bis(4-fluorofenil)-2-yodopropilazida
(2,16 g).
El compuesto de yodoazida mencionado
anteriormente (40 mg) se disolvió en éter dietílico (1 ml) y se
añadió a la solución a temperatura ambiente hidruro de litio y
aluminio (8 mg). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción
decahidrato de sulfato sódico. La mezcla se agitó durante 30
minutos. Por otra parte, se añadió a la mezcla de reacción sulfato
magnésico anhidro y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los
materiales insolubles se retiraron mediante filtración y a
continuación el filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(C-300; hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar el
compuesto deseado,
2,2-bis(4-fluorofenil)-3-metilaziridina
(9 mg).
El compuesto de aziridina mencionado
anteriormente (342 mg) se disolvió en una mezcla de metanol (10 ml)
y agua (2 ml) y se añadieron a la solución azida sódica (439 mg) y
cloruro amónico (155 mg). La mezcla se agitó a 60ºC durante 40
horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara al reposar,
la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la dilución
se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico,
agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden, se
secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío. El
residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (C-300; hexano:acetato de etilo = 2:1
\rightarrow 1:1) para dar el compuesto deseado,
1-azido-1,1-bis(4-fluorofenil)-2-propanamina
(251 mg). El compuesto de azida mencionado anteriormente (8 mg) se
redujo en presencia de catalizador de paladio al 10%-carbono (5 mg)
en metanol bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. El
catalizador se retiró mediante filtración y a continuación el
filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe (7
mg).
^{1}HNMR (200 MHz, CD_{3}OD, \deltappm):
1,14 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,17 (1H, q J = 6,5 Hz),
7,00-7,13 (4H, m), 7,42-7,55 (4H,
m).
Ejemplo de referencia
4
Mientras se agitaba una solución de
(2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-(metoximetoxi)-propanoato
de metilo (35,70 g) en tetrahidrofurano (500 ml) bajo nitrógeno a
0ºC, se añadió a la solución gota a gota solución de bromuro de
4-fluorofenilmagnesio
1,0M-tetrahidrofurano. La temperatura de la mezcla
se elevó hasta temperatura ambiente y a continuación la mezcla se
agitó durante 4 horas. Se añadió a la mezcla de reacción solución
acuosa saturada de cloruro amónico (100 ml) y a continuación la
mezcla de reacción se concentró a vacío. Se añadió al residuo
solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución acuosa saturada de
cloruro sódico en este orden y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. El sulfato sódico se retiró mediante filtración y a
continuación el disolvente orgánico se evaporó a vacío. El residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (C-300; hexano:acetato de etilo = 9:1
\rightarrow 5:1 \rightarrow 3:1) para dar
N-{(1S)-2,2-bis(4-fluorofenil)-2-hidroxi-1-[(metoximetoxi)metil]etil}carbamato
de bencilo (49,97 g) como un aceite incoloro. El producto (49,80 g)
se agitó en presencia de catalizador de paladio al 10%-carbono
(2,00 g) en disolvente de metanol (500 ml) bajo una atmósfera de
hidrógeno durante 2 días y la mezcla de reacción se calentó hasta
50ºC y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a
través de celita y a continuación el filtrado obtenido se concentró
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (C-300; hexano:acetato de etilo = 2:1
\rightarrow cloroformo:metanol = 5:1) para dar
(2S)-2-amino-1,1-bis(4-fluorofenil)-3-(metoximetoxi)-1-propanol
(33,30 g) como un aceite amarillo. Mientras se agitaba una solución
de trifenilfosfina (40,56 g) en tolueno (400 ml) a 0ºC, se añadió a
la solución gota a gota solución de bromo
1,0M-benceno y la mezcla se agitó durante 30
minutos. Una solución del compuesto de hidroxiamina mencionado
anteriormente (20,00 g) en tolueno (50 ml) y trietilamina (43,11 g)
se añadieron gota a gota a 0ºC en este orden. Más adelante, la
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 horas y se añadió a la
mezcla de reacción solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro
sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se
retiró mediante filtración y a continuación el disolvente orgánico
se evaporó a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (C-300;
hexano:acetato de etilo = 4:1 \rightarrow 2:1) para dar
(3R)-2,2-bis(4-fluorofenil)-3-[(metoximetoxi)metil]aziridina
(7,72 g) como un aceite amarillo. Se añadieron agua (40 ml), azida
sódica (7,45 g) y cloruro amónico (2,70 g) en este orden a una
solución del compuesto de aziridina (7,70 g) en
N,N-dimetilformamida (80 ml) y la mezcla se agitó a
100ºC durante 16 horas. Por otra parte, se añadió azida sódica
(7,45 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 120ºC
durante 24 horas. Más adelante, se añadió agua a la mezcla de
reacción y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica
se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se retiró mediante
filtración y a continuación el disolvente orgánico se evaporó a
vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (C-300; hexano:acetato de
etilo = 3:1) para dar
(2R)-1-azido-1,1-bis(4-fluorofenil)-3-(metoximetoxi)-2-propanamina
(7,68 g) como un aceite amarillo. El compuesto de azida obtenido
(7,62 g) se agitó en presencia de catalizador de paladio activo al
5%-carbono (0,80 g) en disolvente de metanol (80 ml) bajo 1
atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. La mezcla de reacción se
filtró a través de celita y se lavó con acetato de etilo. El
filtrado obtenido se lavó con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro
sódico en este orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
sulfato sódico se retiró mediante filtración y a continuación el
disolvente orgánico se evaporó a vacío. El residuo obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(C-300; acetato de etilo \rightarrow
cloroformo:metanol = 5:1) para dar la diamina del epígrafe (5,70 g)
como un aceite amarillo
claro.
claro.
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
3,26-3,33 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,59 (1H, dd, J =
9,7 Hz, 2,6 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 2,6 Hz), 4,57 (2H, dd, J
= 7,8 Hz, 6,5 Hz), 6,92-7,04 (4H, m),
7,38-7,53 (4H, m)
[\alpha]_{D}^{25} = -44,3º (c 1,0,
CHCl_{3}).
Los siguientes compuestos se produjeron mediante
un método similar la método descrito en el Ejemplo de referencia 4
mencionado anteriormente.
Ejemplo de referencia
4-1
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,99 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,01 (1H, q J = 6,4 Hz),
6,92-7,03 (4H, m), 7,38-7,52 (4H,
m).
Ejemplo de referencia
4-2
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
1,04 (3H, d, J = 6,3 Hz), 4,09 (1H, q J = 6,3 Hz), 6,88 (2H, dd, J
= 8,5 Hz, 3,1 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 8,0 Hz, 2,5 Hz), 7,96
(1H,ddd,J = 8,5 Hz, 8,0 Hz, 2,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,40
(1H, d, J = 2,5 Hz).
Ejemplo de referencia
4-3
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
1,02 (3H, d, J = 6,3 Hz), 4,10 (1H, q J = 6,3 Hz), 7,12 (1H, s),
7,23 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 5,7 Hz),
8,16 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 5,4 Hz).
Ejemplo de referencia
5
La solución de N-{(1S)-2-[metoxi
(metil)amino]-1-metil-2-oxoetil}-carbamato
de t-butilo (50 g) en tetrahidrofurano (700 ml) se
añadió lentamente gota a gota a 0ºC a solución de bromuro de
4-fluorofenilmagnesio
2,5M-tetrahidrofurano (300 ml) preparada
separadamente y a continuación la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que la mezcla de
reacción se enfriara hasta 0ºC, se añadió a la mezcla de reacción
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y a
continuación la mezcla se extrajo con éter dos veces. La capa
orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden y
se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se retiró
mediante filtración y a continuación el disolvente orgánico se
evaporó a vacío. El residuo orgánico se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (C-300;
hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar
N-[(1S)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-2-oxoetil]carbamato
de t-butilo (57,75 g) como un sólido amarillo
claro. La solución del compuesto cetónico obtenido (61,20 g) en
solución de éter dimetílico de etilenglicol (500 ml) se añadió gota
a gota a la solución de
6-fluoro-3-piridil-litio
en éter dietílico (preparada mediante la reacción de
5-bromo-2-fluoropiridina
(59 ml) y solución de butil-litio
1,6M-hexano (358 ml) en disolvente de éter dietílico
(1,5 l) a -78ºC) a -78ºC. Más adelante, la mezcla de reacción se
agitó a -78ºC durante 30 minutos y la temperatura de la mezcla de
reacción se elevó hasta 0ºC. Se añadió a la mezcla de reacción
solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales. Después de que
la capa acuosa se retirara, la capa orgánica se lavó con agua y
solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se retiró mediante
filtración y a continuación el disolvente orgánico se evaporó a
vacío. El residuo se disolvió en un poco de acetato de etilo y se
añadió éter isopropílico en exceso a la solución para precipitar
N-[(1S)-2-(4-fluorofenil)-2-(6-fluoro-3-piridil)-2-hidroxi-1-metiletil]carbamato
de t-butilo. El precipitado se filtró (rendimiento
74,35 g). El precipitado se trató con solución de cloruro de
hidrógeno 4N-acetato de etilo para dar
(2S)-2-amino-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-1-propanol
(32,8 g). El compuesto hidroxiamínico obtenido se convirtió en
aziridina mediante un método similar al método descrito en el
Ejemplo de referencia 4 para dar
2-fluoro-5-[(3S)-2-(4-fluorofenil)-3-metil-2-aziridinil]piridina.
El compuesto de aziridina obtenido se convirtió en azida mediante
un método similar al método descrito en el Ejemplo de referencia 4
y a continuación el compuesto de azida se redujo mediante la
adición de hidrógeno para dar la diamina del epígrafe. Además, la
relación de diastereoisómeros en la segunda posición del anillo de
aziridina es aproximadamente 3:2 y los diastereoisómeros pueden
separarse mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(C-300; hexano:acetato de etilo = 6:4 \rightarrow
4:6).
Ejemplo de referencia
5-1
La mezcla de diastereoisómeros de
2-fluoro-5-[(3S)-2-(4-fluorofenil)-3-metil-2-aziridinil]piridina
obtenida en el Ejemplo de referencia 5 se separó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice. El compuesto de
aziridina eluido en primer lugar se trató mediante un método
similar al método descrito en el Ejemplo de referencia 4 para dar la
diamina del epígrafe ópticamente activa.
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
1,00 (3H, d, J = 6,3 Hz), 4,65 (1H, q J = 6,3 Hz), 6,85 (1H, dd, J
= 3,0 Hz, 8,7 Hz), 7,00 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,43 (2H, dd, J = 5,4
Hz, 9,0 Hz), 7,97 (1H, t, J = 8,4 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,7
Hz).
Ejemplo de referencia
5-2
La mezcla de diastereoisómeros de
2-fluoro-5-[(3S)-2-(4-fluorofenil)-3-metil-2-aziridinil]piridina
obtenida en el Ejemplo de referencia 5 se separó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice. El compuesto de
aziridina eluido en segundo lugar se trató mediante un método
similar al método descrito en el Ejemplo de referencia 4 para dar la
diamina del epígrafe ópticamente activa.
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
1,02 (3H, d, J = 6,3 Hz), 4,05 (1H, q J = 6,3 Hz), 6,84 (1H, dd, J
= 8,5 Hz, 3,1 Hz), 7,01 (2H, dd, J = 8,9 Hz, 8,5 Hz), 7,49 (2H, dd,
J = 8,9 Hz, 5,2 Hz), 7,87 (1H, ddd, J = 8,5 Hz, 8,0 Hz, 2,6 Hz),
8,34 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo de referencia
6
El compuesto del epígrafe se produjo mediante un
método similar al método descrito en el Ejemplo de referencia 5 a
través de
2-fluoro-5-{(3R)-2-(4-fluorofenil)-3-[(metoximetoxi)metil]-2-aziridinil}piridina.
Dicha aziridina intermedia puede separarse mediante cromatografía
en columna de gel de sílice.
Ejemplo de referencia
6-1
La mezcla de diastereoisómeros de
2-fluoro-5-{(3R)-2-(4-fluorofenil)-3-[(metoximetoxi)metil]-2-aziridinil}piri-
dina obtenida en el Ejemplo de referencia 6 se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con disolvente mixto de hexano y acetato de etilo). El compuesto de aziridina eluido en primer lugar se trató mediante un método similar al método descrito en el Ejemplo de referencia 4 para dar la diamina del epígrafe ópticamente activa.
dina obtenida en el Ejemplo de referencia 6 se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con disolvente mixto de hexano y acetato de etilo). El compuesto de aziridina eluido en primer lugar se trató mediante un método similar al método descrito en el Ejemplo de referencia 4 para dar la diamina del epígrafe ópticamente activa.
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
3,31 (4H, m), 3,56 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 9,8 Hz), 4,03 (1H, dd, J =
2,5 Hz, 7,9 Hz), 4,56 (2H, s), 6,85 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 6,5 Hz),
7,00 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,94 (1H, dt, J = 2,7 Hz, 7,8 Hz), 8,39
(1H, s).
Ejemplo de referencia
7
El producto intermedio en el Ejemplo de
referencia 5,
N-[(1S)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-2-oxoetil]carbamato
de t-butilo, y
2-metil-2-propanosulfinamida
se condensaron en presencia de un agente deshidratante para dar
N-[(1S)-2-[(t-butilsulfinil)imino]-2-(4-fluorofenil)-1-metiletil]carbamato
de t-butilo. Se añadió solución de trimetilaluminio
1,0M-hexano (0,43 ml) a la solución de dicho
compuesto de sulfinilimina (80 mg) en tolueno (2 ml) a -78ºC y la
mezcla se agitó durante 5 minutos. La solución obtenida se añadió
gota a gota lentamente a solución de
2-fluoro-4-piridil-litio
(preparada mediante la reacción de
4-fluoro-2-bromopiridina
(114 mg) y solución de butil-litio
1,56M-hexano (0,46 ml) en disolvente de éter
dietílico (3 ml) a -78ºC) a -78ºC. Más adelante, se añadió
tetrahidrofurano (3 ml) a la mezcla de reacción y a continuación la
mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2,5 horas. Se añadió a
la mezcla de reacción solución acuosa saturada de cloruro sódico y
la temperatura de la mezcla de reacción se elevó hasta temperatura
ambiente. La mezcla de reacción obtenida se filtró a través de
celita y a continuación la capa orgánica de filtrado se secó sobre
sulfato magnésico anhidro. El sulfato magnésico se retiró mediante
filtración y a continuación el disolvente orgánico se evaporó a
vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (C-300; hexano:acetato de
etilo 2:1) para dar el
N-[(1S)-2-[(t-butilsulfinil)amino]-2-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoro-4-piridil)-1-metiletil]carbamato
de t-butilo ópticamente activo (49 mg). El producto
se trató con solución de cloruro de hidrógeno
4N-dioxano para dar la diamina del epígrafe
ópticamente activa (31 mg).
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
1,03 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,91 (4H, s ancho), 4,10 (1H, q J = 6,3
Hz), 6,98-7,48 (6H, m), 8,12 (1H, d, J = 5,1
Hz).
Ejemplo de referencia
7-1
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
1,5-naftiridin-3-il-litio
con
N-[(1S)-2-[(t-butilsulfinil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1-metiletil]carbamato
de t-butilo mediante un método similar al método
descrito en el Ejemplo de referencia 7 y los grupos protectores del
producto se retiraron bajo condiciones ácidas para dar la diamina
del epígrafe ópticamente activo.
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
1,06 (3H, d, J = 6,3 Hz), 4,25 (1H, q J = 6,3 Hz), 7,00 (2H, t, J =
8,6 Hz), 7,45-7,55 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J = 4,2
Hz, 8,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,4 Hz),
8,95 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 4,2 Hz), 9,13 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo de referencia
7-2
Se hizo reaccionar
3-piridil-litio con
N-[(1S)-2-[(t-butilsulfinil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1-metiletil]carbamato
de t-butilo mediante un método similar al método
descrito en el Ejemplo de referencia 7 y los grupos protectores del
producto se retiraron bajo condiciones ácidas para dar la diamina
del epígrafe ópticamente activa.
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
1,01 (3H, d, J = 6,3 Hz), 4,08 (1H, q J = 6,3 Hz), 6,99 (2H, dd, J
= 8,6 Hz, 9,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 8,1 Hz), 7,45 (2H, dd,
J = 5,3 Hz, 9,0 Hz), 7,86 (1H,ddd,J = 1,6 Hz, 2,5 Hz, 8,1 Hz), 8,44
(1H, dd, J = 1,6 Hz, 4,7 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2,5 Hz).
Ejemplo de referencia
8
Se hizo reaccionar
4-fluorofenil-litio con
N-[(1S)-2-[(t-butilsulfinil)imino]-2-(2-fluoro-4-piridil)-1-metiletil]carbamato
de t-butilo mediante un método similar al método
descrito en el Ejemplo de referencia 7 y los grupos protectores del
producto se retiraron bajo condiciones ácidas para dar la diamina
del epígrafe ópticamente activa.
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
0,98 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,07 (1H, q J = 6,4 Hz),
6,98-7,07 (2H, m), 7,10 (1H, s), 7,24 (1H, dt, J =
5,4 Hz, 1,7 Hz), 7,48-7,58 (2H, m), 8,11 (1H, d, J
= 5,3 Hz).
Ejemplo de referencia
8-1
Se hizo reaccionar
4-fluorofenil-litio con
N-[(1S)-2-[(t-butilsulfinil)imino]-2-(1,5-naftiridin-3-il)-1-metiletil]carbamato
de t-butilo mediante un método similar al método
descrito en el Ejemplo de referencia 7 y los grupos protectores del
producto se retiraron bajo condiciones ácidas para dar la diamina
del epígrafe ópticamente activa.
^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}, \deltappm):
1,09 (1H, d, J = 6,3 Hz), 1,85-2,45 (4H,br),
4,26-(1H, q J = 6,3 Hz), 7,01 (2H, t, J = 8,6 Hz),
7,46-7,65 (3H, m), 8,35 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,52
(1H, d, J = 1,8 Hz), 8,96 (1H, dd, J = 4,1 Hz, 1,5 Hz), 9,07 (1H,
1, J = 2,2 Hz).
Ejemplo de preparación
1
El compuesto del Ejemplo 1, 20,0 g, lactosa, 417
g, celulosa cristalina, 80 g, y almidón parcialmente
pregelatinizado, 80 g, se mezclaron usando un mezclador de tipo V y
se añadió a la mezcla estearato magnésico, 3,0 g. La mezcla
resultante se mezcló adicionalmente. La mezcla se comprimió de una
manera habitual para dar 3000 tabletas, siendo el diámetro de cada
tableta 7,0 mm y siendo el peso de cada tableta 150 mg.
Contenido por tableta (150 mg
| Compuesto del Ejemplo 1 | 5,0 mg |
| Lactosa | 104,25 mg |
| Celulosa cristalina | 20,0 mg |
| Almidón parcialmente pregelatinizado | 20,0 mg |
| Estearato magnésico | 0,75 mg |
Ejemplo de preparación
2
Se disolvieron hidroxipropilcelulosa 2910, 10,8
g, y polietilenglicol 6000, 2,1 g, en agua purificada, 174,5 g, y
se dispersó dióxido de titanio, 2,1 g, en la solución para preparar
una solución de revestimiento. 2500 tabletas preparadas
separadamente en el Ejemplo de preparación 1 se revistieron por
pulverización con la solución de revestimiento al usar HYCOATERMINI
para dar tabletas revestidas con película, siendo el peso de cada
tableta 155 mg.
Contenido por tableta (155 mg
| Compuesto del Ejemplo 1 | 150 mg |
| Hidroxipropilcelulosa 2910 | 3,6 mg |
| Polietilenglicol 6000 | 0,7 mg |
| Dióxido de titanio | 0,7 mg |
Los compuestos de la presente invención son
útiles como agentes para el tratamiento de diversas enfermedades
con las que se relaciona el NPY, esto es, por ejemplo, trastornos
cardiovasculares ejemplificados por hipertensión, nefropatía,
enfermedades cardíacas, vasoespasmo y arteriosclerosis, trastornos
del sistema nervioso central ejemplificados por bulimia, depresión,
ansiedad, ataques, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo y
síndrome de abstinencia de drogas, enfermedades metabólicas
ejemplificadas por obesidad, diabetes, anormalidad hormonal,
hipercolesterolemia e hiperlipidemia, disfunción sexual y
reproductora, un trastorno gastrointestinal tal como la inhibición
de la movilidad gastrointestinal, un trastorno respiratorio,
inflamación o glaucoma, y similares, ya que exhiben actividades
antagonistas para el NPY y son excelentes en la farmacocinética,
tal como la penetración en el cerebro y el fluido
cerebroespinal.
Claims (27)
1. Un compuesto representado por la fórmula
general (I):
en la que Ar^{1}, Ar^{2} y
Ar^{3} representan independientemente arilo o heteroarilo que
puede estar sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo
que consiste en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciclo-alquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6},
halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),
ariloxi, heteroariloxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, carboxilo,
formilo, alcanoílo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
arilsulfonilo, arilo y
heteroarilo;
n representa 0, 1 ó 2;
R^{1} representa ciclo-alquilo
(C_{3}-C_{6}) o R^{1} es Ar^{3}; o
R^{2} y R^{3} representan
independientemente un átomo de hidrógeno,
ciclo-alquilo (C_{3}-C_{6}),
alquenilo C_{2}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo y
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo;
tanto R^{10} como R^{11} representan un átomo
de hidrógeno o se combinan para representar oxo;
R^{12} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6};
X e Y representan independientemente metileno,
etenileno, un grupo representado por la fórmula de -NR^{12}-, un
átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Z representa metino o un átomo de nitrógeno (sin
embargo, en el caso de que tanto R^{2} como R^{3} representen
un átomo de hidrógeno, Ar^{1}, Ar^{2} y R^{1} no representan
simultáneamente un grupo fenilo no sustituido);
o una de sus sales o uno de sus ésteres.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es Ar^{3}.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que Ar^{2} es fenilo que contiene un sustituyente o
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, un
átomo de halógeno, nitro, alquilo C_{1}-C_{6},
halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), formilo, alcanoílo
C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7} y alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que Ar^{2} es un grupo heteroaromático monocíclico de 5
ó 6 miembros que contiene 1 o no menos de 2 heteroátomos
seleccionados de forma idéntica o diferente del grupo que consiste
en un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre,
que puede tener un sustituyente o sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), formilo, alcanoílo
C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7} y alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que el grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros
que contiene 1 o no menos de 2 heteroátomos seleccionados de forma
idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de oxígeno,
un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre es tienilo, tiazolilo,
isotiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, piridilo,
pirimidinilo o piracinilo.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 5, en el que Ar^{1} es fenilo que tiene
un sustituyente o sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}) y halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 5, en el que Ar^{1} es tienilo o
piridilo que pueden tener el sustituyente o los sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno,
halo-alquilo (C_{1}-C_{6}) y
halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}).
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 6 y 7, en el que tanto R^{2} como R^{3}
son un átomo de hidrógeno.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 6 y 7, en el que R^{2} o R^{3} es un átomo
de hidrógeno y el otro es alquilo C_{1}-C_{6}
que puede tener un sustituyente o sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{6})-amino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo y
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 8 y 9, en el que Ar^{3} es fenilo, naftilo,
tienilo, piridilo, quinolilo o 1,5-naftiridinilo
que pueden tener un sustituyente o sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en un átomo de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcanoílo
C_{2}-C_{7} y arilo.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 5, en el que Ar^{1} es
4-fluorofenilo,
6-fluoro-3-piridilo
o
2-fluoro-4-piridilo
y Ar^{3} es
6-fluoro-3-piridilo
o
2-fluoro-4-piridilo,
y R^{2} o R^{3} es un átomo de hidrógeno y el otro es
metilo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, en el que Ar^{1} es 4-fluorofenilo y Ar^{3}
es
6-fluoro-3-piridilo.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, en el que Ar^{1} es 4-fluorofenilo y Ar^{3}
es
2-fluoro-4-piridilo.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, en el que tanto Ar^{1} como Ar^{3} son
6-fluoro-3-piridilo.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, en el que tanto Ar^{1} como Ar^{3} son
2-fluoro-4-piridilo.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
2-(3-cianofenil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-piridinil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(1,5-naftiridin-3-il)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4,4-bis(4-fluorofenii)-5-metil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4,4-bis(3-fluorofenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(3-quinolil)-4-(2-tienil)-2-imidazolina,
4-(4-bromofenil)-2-(3-cianofenil)-4-fenil-2-imidazolina,
4,4-bis(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-2-imidazolina,
4-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(3-quinolil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-fenil-4-(4-vinilfenil)-2-imidazolina,
4-(6-cloro-3-piridil)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
4-(5-cloro-2-tienil)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-metilfenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(3-metilfenil)-4-fenil-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-nitrofenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-fenil-4-(3-quinolil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-metoxifenil)-4-fenil-2-imidazolina,
4-(3-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(5-metil-2-tienil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-fenil-4-(4-trifluorometilfenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(3-metoxifenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(3,4-dimetilfenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(3-vinilfenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(2-naftil)-4-(3-piridil)-2-imidazolina,
4-(3-bromofenil)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
4-(2-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-quinolil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-fenil-4-(2-tienil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-dimetilaminofenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(3-piridil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-formilfenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-tienil)-2-imidazolina,
4,4-difenil-2-piracinil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4,4-bis(4-metoxifenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(3-formilfenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-metilsulfonilfenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-formilfenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(2-metilfenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(3-hidroximetilfenil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-7-il)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(2-fluorofenil)-4-(3-piridil)-2-imidazolina,
4-(4-bifenilil)-2-(3-cianofenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(2-metoxifenil)-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-ciclohexil-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(5-pirimidinil)-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-ciclopentil-4-fenil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4-ciclobutil-4-fenil-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-piridacinil)-2-imidazolina,
4-(4-fluorofenil)-5-metil-2-piracinil-4-(3-quinolil)-2-imidazolina,
(4S,5S)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-2-(3-metilsulfonilfenil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-2-(3-metilsulfonilfenil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(5-ciano-3-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(5-ciano-3-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(2-ciano-4-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(2-ciano-4-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(5R)-2-(2-ciano-4-piridil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
(5S)-2-(2-ciano-4-piridil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(2-ciano-4-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(2-ciano-4-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(5S)-2-(2-ciano-4-piridil)-4,4-bis(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-5-metil-2-piracinil-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-piracinil-2-imidazolina,
5-etil-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-piracinil-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-5-propil-2-piracinil-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(4-isotiazolil)-2-imidazolina,
2-(3-piridil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
2-(3-clorofenil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometilfenil)-2-imidazolina,
2-(3-fluorofenil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-trifluorometoxifenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(5-tiazolil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-metilfenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(2-tienil)-2-imidazolina,
2-(5-bromo-3-piridil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
2-(3-bromofenil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(3-tienil)-2-imidazolina,
2-(4-ciano-2-piridil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
2-(3-cianofenil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-(1-hidroxietil)-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-(1,2,5-tiadiazol-3-il)-2-imidazolina,
(4R,5S)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-(1,2,5-tiadiazol-3-il)-2-imidazolina,
(5R)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-(6-hidroxi-2-piridil)-2-imidazolina,
(5S)-4,4-bis(4-fluorofenil)-2-(6-hidroxi-2-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(2-cloro-4-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(2-cloro-4-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-2-(6-hidroxi-2-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-2-(6-hidroxi-2-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(5S)-2-(3-cianofenil)-4,4-bis(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5R)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
(4R,5R)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(1,5-naftiridin-3-il)-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(1,5-naftiridin-3-il)-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(3-cianofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-2-imidazolina,
(5S)-2-(5-ciano-3-piridil)-4,4-bis(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(5R)-2-(4-ciano-2-piridil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-2-imidazolina,
2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridil)-2-imidazolina,
(4S,5R)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
(4R,5R)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(6-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(6-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(45,5S)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(5S)-2-(4-ciano-2-piridil)-4,4-bis(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(3-piridil)-2-imidazolina,
(4R,5S)-2-(4-ciano-2-piridil)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(3-piridil)-2-imidazolina,
(5R)-2-(4-ciano-2-pirimidil)-4,4-bis(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-imidazolina,
(4S,5S)-2-(4-ciano-2-pirimidil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina,
o
(4R,5S)-2-(4-ciano-2-pirimidil)-4-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-3-piridil)-5-metil-2-imidazolina.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, para usar como una sustancia
terapéutica.
18. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-16.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1-16, para la preparación
de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de
trastornos cardiovasculares, trastornos del sistema nervioso
central, enfermedades metabólicas, disfunción sexual y
reproductora, un trastorno gastrointestinal, un trastorno
respiratorio, la inflamación o el glaucoma.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en
el que el medicamento es para prevenir y/o tratar la hipertensión,
la nefropatía, una enfermedad cardíaca, el vasoespamo, la
arteriosclerosis, la bulimia, la depresión, la ansiedad, los
ataques, la epilepsia, la demencia, el dolor, el alcoholismo, el
síndrome de abstinencia de drogas, la obesidad, la diabetes, una
anormalidad hormonal, la hipercolesterolemia, la hiperlipidemia o
la inhibición de la movilidad gastrointestinal.
21. Un procedimiento para producir un compuesto
de la fórmula general (I):
en la que Ar^{1}, Ar^{2} y
Ar^{3} representan independientemente arilo o heteroarilo que
puede estar sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo
que consiste en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciclo-alquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6},
halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),
ariloxi, heteroariloxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, carboxilo,
formilo, alcanoílo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
arilsulfonilo, arilo y
heteroarilo;
R^{1} representa ciclo-alquilo
(C_{3}-C_{6}) o R^{1} es Ar^{3}; o
R^{2} y R^{3} representan
independientemente un átomo de hidrógeno,
ciclo-alquilo (C_{3}-C_{6}),
alquenilo C_{2}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo y
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo;
tanto R^{10} como R^{11} representan un átomo
de hidrógeno o se combinan para representar oxo;
R^{12} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6};
X e Y representan independientemente metileno,
etenileno, un grupo representado por la fórmula de -NR^{12}-, un
átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
n y Z tienen los mismos significados que se
describen posteriormente (sin embargo, en el caso de que tanto
R^{2} como R^{3} representen un átomo de hidrógeno, Ar^{1},
Ar^{2} y R^{1} no representan simultáneamente un grupo fenilo
no sustituido);
una de sus sales o uno de sus ésteres, que
comprende hacer un compuesto de la fórmula general (II):
en la que Ar^{1p} y Ar^{3p}
representan independientemente arilo o heteroarilo que puede estar
sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste
en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciclo-alquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), ariloxi, heteroariloxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, formilo,
alcanoílo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
arilsulfonilo, arilo, heteroarilo y un grupo
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
alcanoil (C_{2}-C_{7})-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, hidroxi, carboxilo, carbamoílo o alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo
opcionalmente
protegido;
n presenta 0, 1 ó 2;
R^{1p} representa ciclo-alquilo
(C_{3}-C_{6}) o R^{1p} es Ar^{3p}; o
R^{2p} y R^{3p} representan
independientemente un átomo de hidrógeno,
ciclo-alquilo (C_{3}-C_{6}),
alquenilo C_{2}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo y un
grupo alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, hidroxi o
alquil (C_{1}-C_{6})-carbamoílo
opcionalmente
protegido;
tanto R^{10p} como R^{11p} representan un
átomo de hidrógeno o se combinan para representar un grupo oxo
opcionalmente protegido;
R^{12p} representa un átomo de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo protector para
el grupo imino;
X^{p} e Y^{p} representan independientemente
metileno, etenileno, un grupo representado por la fórmula de
-NR^{12p}-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Z representa metino o un átomo de nitrógeno
con una sal por adición de ácido del compuesto
representado por la fórmula general (III):
en la que Ar^{2p} representa
arilo o heteroarilo que puede estar sustituido, seleccionándose el
sustituyente del grupo que consiste en ciano, un átomo de halógeno,
nitro, alquilo C_{1}-C_{6},
halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),
ciclo-alquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), ariloxi, heteroariloxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, formilo,
alcanoílo C_{2}-C_{7}, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
arilsulfonilo, arilo, heteroarilo y un grupo
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
alcanoil (C_{2}-C_{7})-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, hidroxi, carboxilo, carbamoílo o alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo
opcionalmente
protegido;
R^{4} representa amino o alcoxi
C_{1}-C_{6};
para proporcionar un compuesto de la fórmula
general (IV):
en la que Ar^{1p}, Ar^{2p},
R^{1p}, R^{2p} y R^{3p} tienen los mismos significados que se
describen
anteriormente;
opcionalmente seguido por la disociación de un
grupo protector.
22. Un procedimiento para producir un compuesto
de la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar^{1}, Ar^{2} y
Ar^{3} representan independientemente arilo o heteroarilo que
puede estar sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo
que consiste en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciclo-alquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6},
halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),
ariloxi, heteroariloxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, carboxilo,
formilo, alcanoílo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
arilsulfonilo, arilo y
heteroarilo;
R^{1} representa ciclo-alquilo
(C_{3}-C_{6}) o R^{1} es Ar^{3}; o
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} representan
independientemente un átomo de hidrógeno,
ciclo-alquilo (C_{3}-C_{6}),
alquenilo C_{2}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo y
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo;
tanto R^{10} como R^{11} representan un átomo
de hidrógeno o se combinan para representar oxo;
R^{12} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6};
X e Y representan independientemente metileno,
etenileno, un grupo representado por la fórmula de -NR^{12}-, un
átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
n y Z tienen los mismos significados que se
describen posteriormente (sin embargo, en el caso de que tanto
R^{2} como R^{3} representen un átomo de hidrógeno, Ar^{1},
Ar^{2} y R^{1} no representan simultáneamente un grupo fenilo
no sustituido);
o una de sus sales o uno de sus ésteres, que
comprende hacer un compuesto de la fórmula general (II):
en la que Ar^{1p} y Ar^{3p}
representan independientemente arilo o heteroarilo que puede estar
sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste
en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciclo-alquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), ariloxi, heteroariloxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, formilo,
alcanoílo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
arilsulfonilo, arilo, heteroarilo y un grupo
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
alcanoil (C_{2}-C_{7})-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, hidroxi, carboxilo, carbamoílo o alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo
opcionalmente
protegido;
n presenta 0, 1 ó 2;
R^{1p} representa ciclo-alquilo
(C_{3}-C_{6}) o R^{1p} es Ar^{3p}; o
R^{2p} y R^{3p} representan
independientemente un átomo de hidrógeno,
ciclo-alquilo (C_{3}-C_{6}),
alquenilo C_{2}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo y un
grupo alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, hidroxi o
alquil (C_{1}-C_{6})-carbamoílo
opcionalmente
protegido;
tanto R^{10p} como R^{11p} representan un
átomo de hidrógeno o se combinan para representar un grupo oxo
opcionalmente protegido;
R^{12p} representa un átomo de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo protector para
el grupo imino;
X^{p} e Y^{p} representan independientemente
metileno, etenileno, un grupo representado por la fórmula de
-NR^{12p}-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Z representa metino o un átomo de nitrógeno;
con un compuesto de la fórmula general de (V) en
presencia de tri-alquil
(C_{1}-C_{6})-aluminio;
en donde Ar^{2p} representa arilo
o heteroarilo que puede estar sustituido, seleccionándose el
sustituyente del grupo que consiste en ciano, un átomo de halógeno,
nitro, alquilo C_{1}-C_{6},
halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),
ciclo-alquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), ariloxi, heteroariloxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, formilo,
alcanoílo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
arilsulfonilo, arilo, heteroarilo y un grupo
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
alcanoil (C_{2}-C_{7})-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, hidroxi, carboxilo, carbamoílo o alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo
opcionalmente
protegido;
R^{5} representa alcoxi
C_{1}-C_{6};
para proporcionar un compuesto representado por
la fórmula general (IV):
en la que Ar^{1p}, Ar^{2p},
R^{1p}, R^{2p} y R^{3p} tienen los mismos significados que se
describen
anteriormente;
opcionalmente seguido por la disociación de un
grupo protector.
23. Un procedimiento para producir un compuesto
de la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar^{1}, Ar^{2} y
Ar^{3} representan independientemente arilo o heteroarilo que
puede estar sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo
que consiste en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciclo-alquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6},
halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),
ariloxi, heteroariloxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, carboxilo,
formilo, alcanoílo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
arilsulfonilo, arilo y
heteroarilo;
R^{1} representa ciclo-alquilo
(C_{3}-C_{6}) o R^{1} es Ar^{3}; o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} representan
independientemente un átomo de hidrógeno,
ciclo-alquilo (C_{3}-C_{6}),
alquenilo C_{2}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo y
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo;
tanto R^{10} como R^{11} representan un átomo
de hidrógeno o se combinan para representar oxo;
R^{12} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6};
X e Y representan independientemente metileno,
etenileno, un grupo representado por la fórmula de -NR^{12}-, un
átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
n y Z tienen los mismos significados que se
describen posteriormente (sin embargo, en el caso de que tanto
R^{2} como R^{3} representen un átomo de hidrógeno, Ar^{1},
Ar^{2} y R^{1} no representan simultáneamente un grupo fenilo
no sustituido);
o una de sus sales o uno de sus ésteres, que
comprende hacer un compuesto de la fórmula general (II):
en la que Ar^{1p} y Ar^{3p}
representan independientemente arilo o heteroarilo que puede estar
sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste
en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciclo-alquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), ariloxi, heteroariloxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, formilo,
alcanoílo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
arilsulfonilo, arilo, heteroarilo y un grupo
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
alcanoil (C_{2}-C_{7})-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, hidroxi, carboxilo, carbamoílo o alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo
opcionalmente
protegido;
n presenta 0, 1 ó 2;
R^{1p} representa ciclo-alquilo
(C_{3}-C_{6}) o R^{1p} es Ar^{3p}; o
R^{2p} y R^{3p} representan
independientemente un átomo de hidrógeno,
ciclo-alquilo (C_{3}-C_{6}),
alquenilo C_{2}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo y un
grupo alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, hidroxi o
alquil (C_{1}-C_{6})-carbamoílo
opcionalmente
protegido;
tanto R^{10p} como R^{11p} representan un
átomo de hidrógeno o se combinan para representar un grupo oxo
opcionalmente protegido;
R^{12p} representa un átomo de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo protector para
el grupo imino;
X^{p} e Y^{p} representan independientemente
metileno, etenileno, un grupo representado por la fórmula de
-NR^{12p}-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Z representa metino o un átomo de nitrógeno;
con un compuesto de la fórmula general de
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar^{2p} representa
arilo o heteroarilo que puede estar sustituido, seleccionándose el
sustituyente del grupo que consiste en ciano, un átomo de halógeno,
nitro, alquilo C_{1}-C_{6},
halo-alquilo (C_{1}-C_{6}),
ciclo-alquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), ariloxi, heteroariloxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, formilo,
alcanoílo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
arilsulfonilo, arilo, heteroarilo y un grupo
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
alcanoil (C_{2}-C_{7})-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, hidroxi, carboxilo, carbamoílo o alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo
opcionalmente
protegido;
para proporcionar un compuesto de la fórmula
general (VII):
en la que Ar^{1p}, Ar^{2p},
R^{1p}, R^{2p} y R^{3p} tienen los mismos significados que se
describen
anteriormente;
seguido por llevar a cabo una reacción de
ciclocondensación intramolecular de la fórmula general (VII) para
proporcionar un compuesto de la fórmula general (IV):
en la que Ar^{1p}, Ar^{2p},
R^{1p}, R^{2p} y R^{3p} tienen los mismos significados que se
describen
anteriormente;
opcionalmente seguido por la disociación de un
grupo protector.
24. Antagonista de receptor de neuropéptido Y que
contiene un compuesto de la fórmula general (I):
en la que Ar^{1}, Ar^{2} y
Ar^{3} representan independientemente arilo o heteroarilo que
puede estar sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo
que consiste en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciclo-alquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6},
halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),
ariloxi, heteroariloxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, carboxilo,
formilo, alcanoílo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
arilsulfonilo, arilo y
heteroarilo;
n representa 0, 1 ó 2;
R^{1} representa ciclo-alquilo
(C_{3}-C_{6}) o R^{1} es Ar^{3}; o
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} representan
independientemente un átomo de hidrógeno,
ciclo-alquilo (C_{3}-C_{6}),
alquenilo C_{2}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo y
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo;
tanto R^{10} como R^{11} representan un átomo
de hidrógeno o se combinan para representar oxo;
R^{12} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6};
X e Y representan independientemente metileno,
etenileno, un grupo representado por la fórmula de -NR^{12}-, un
átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Z representa metino o un átomo de nitrógeno (sin
embargo, en el caso de que tanto R^{2} como R^{3} representen
un átomo de hidrógeno, Ar^{1}, Ar^{2} y R^{1} no representan
simultáneamente un grupo fenilo no sustituido);
o una de sus sales o uno de sus ésteres.
25. Un agente para el tratamiento de la bulimia,
la obesidad o la diabetes, que contiene un compuesto de la fórmula
general (I):
en la que Ar^{1}, Ar^{2} y
Ar^{3} representan independientemente arilo o heteroarilo que
puede estar sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo
que consiste en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciclo-alquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6},
halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}),
ariloxi, heteroariloxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, carboxilo,
formilo, alcanoílo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
arilsulfonilo, arilo y
heteroarilo;
n representa 0, 1 ó 2;
R^{1} representa ciclo-alquilo
(C_{3}-C_{6}) o R^{1} es Ar^{3}; o
R^{2} y R^{3} representan
independientemente un átomo de hidrógeno,
ciclo-alquilo (C_{3}-C_{6}),
alquenilo C_{2}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo y
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo;
tanto R^{10} como R^{11} representan un átomo
de hidrógeno o se combinan para representar oxo;
R^{12} representa un átomo de hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6};
X e Y representan independientemente metileno,
etenileno, un grupo representado por la fórmula de -NR^{12}-, un
átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Z representa metino o un átomo de nitrógeno (sin
embargo, en el caso de que tanto R^{2} como R^{3} representen
un átomo de hidrógeno, Ar^{1}, Ar^{2} y R^{1} no representan
simultáneamente un grupo fenilo no sustituido);
o una de sus sales o uno de sus ésteres.
26. Un compuesto representado por la fórmula
general (II')
en la que Ar^{1p} y Ar^{3p}
representan independientemente arilo o heteroarilo que puede estar
sustituido, seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste
en ciano, un átomo de halógeno, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciclo-alquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), ariloxi, heteroariloxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, formilo,
alcanoílo C_{2}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
arilsulfonilo, arilo, heteroarilo y un grupo
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-amino,
alcanoil (C_{2}-C_{7})-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, hidroxi, carboxilo, carbamoílo o alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo
opcionalmente
protegido;
n presenta 0, 1 ó 2;
R^{1p} representa ciclo-alquilo
(C_{3}-C_{6}) o R^{1p} es Ar^{3p}; o
R^{2p} y R^{3p} representan
independientemente un átomo de hidrógeno,
ciclo-alquilo (C_{3}-C_{6}),
alquenilo C_{2}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido,
seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-carbamoílo y un
grupo alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, alcanoil
(C_{2}-C_{7})-amino, hidroxi o
alquil (C_{1}-C_{6})-carbamoílo
opcionalmente
protegido;
tanto R^{10p} como R^{11p} representan un
átomo de hidrógeno o se combinan para representar un grupo oxo
opcionalmente protegido;
R^{12p} representa un átomo de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo protector para
el grupo imino;
X^{p} e Y^{p} representan independientemente
metileno, etenileno, un grupo representado por la fórmula de
-NR^{12p}-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Z representa metino o un átomo de hidrógeno (sin
embargo, (a) en el caso de que tanto R^{2p} como R^{3p}
representen un átomo de hidrógeno, Ar^{1p} y R^{1p} no
representan simultáneamente un grupo fenilo no sustituido y (b) en
el caso de que R^{2p} sea un átomo de hidrógeno y R^{3p} sea
metilo, isopropilo, isobutilo o terc-butilo,
Ar^{1p} y R^{1p} no representan simultáneamente
4-metoxifenilo).
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
26, que es
1,1-bis(4-fluorofenil)-1,2-etanodiamina,
1-(4-fluorofenil)-1-(1,5-naftiridin-3-il)-1,2-etanodiamina,
1,1-bis(4-fluorofenil)-1,2-propanodiamina,
(2R)-1,1-bis(4-fluorofenil)-3-(metoximetoxi)-1,2-propanodiamina,
(2S)-1,1-bis(4-fluorofenil)-1,2-propanodiamina,
(2S)-1,1-bis(6-fluoro-3-piridil)-1,2-propanodiamina,
(2S)-1,1-bis(2-fluoro-4-piridil)1,2-propanodiamina,
(2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-1,2-propanodiamina,
(1S,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-1,2-propanodiamina,
(1R,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-1,2-propanodiamina,
(2R)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-3-(metoximetoxi)-1,2-propanodiamina,
(1S,2R)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-3-(metoximetoxi)-1,2-propanodiamina,
(1R,2R)-1-(4-fluorofenil)-1-(6-fluoro-3-piridil)-3-(metoximetoxi)-1,2-propanodiamina,
(1S,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-fluoro-4-piridil)-1,2-propanodiamina,
(1R,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-fluoro-4-piridil)-1,2-propanodiamina,
(1S,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(1,5-naftiridin-3-il)-1,2-propanodiamina,
(1R,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(1,5-naftiridin-3-il)-1,2-propanodiamina,
(1S,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(3-piridil)-1,2-propanodiamina,
o
(1R,2S)-1-(4-fluorofenil)-1-(3-piridil)-1,2-propanodiamina.
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