ES2236190T3 - Nuevas imidazotriazinonas y su uso. - Google Patents

Nuevas imidazotriazinonas y su uso.

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ES2236190T3
ES2236190T3 ES01911663T ES01911663T ES2236190T3 ES 2236190 T3 ES2236190 T3 ES 2236190T3 ES 01911663 T ES01911663 T ES 01911663T ES 01911663 T ES01911663 T ES 01911663T ES 2236190 T3 ES2236190 T3 ES 2236190T3
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alkyl
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Mazen Es-Sayed
Thomas Lampe
Helmut Haning
Gunter Schmidt
Karl-Heinz Schlemmer
Erwin Bischoff
Klaus Dembowsky
Elisabeth Perzborn
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Bayer Healthcare AG
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Abstract

Imidazotriazinonas de la siguiente fórmula general (I) **(Fórmula)** en la que R1 representa alquilo (C1-C6), R2 representa cicloalquilo (C3-C8) o alquilo (C1-C12), R3 representa alquilo (C1-C6), R4 representa un resto de fórmula -NH-CO-NR17R18, en la que R17 y R18 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C1-C6) que, dado el caso, está sustituido con hidroxi o con un resto de fórmulas **(Fórmulas)** o -NR 19 R 20 , en la que R 19 y R 20 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo (C1-C6), o R 17 y R 18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de fórmulas **(Fórmulas)** en las que R 21 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6), a significa bien 1 ó 2, R 22 significa hidroxi o alquilo (C1-C6) que, dado el caso, está sustituido con hidroxi, o R 17 y/o R 18 significan arilo (C6-C12) que, dado el caso, está sustituido con halógeno, trifluoroetilo o con -SCF3.

Description

Nuevas imidazotriazinonas y su uso.
La presente invención se refiere a nuevas imidazotriazinonas, procedimientos para su preparación y su uso como medicamento, especialmente como inhibidores de las fosfodiesterasas que metabolizan la GMPc.
En la publicación para información de solicitud de patente DE-OS 2811780 se describen imidazotriazinas como broncodilatadores con actividad espasmolítica y actividad inhibitoria frente a las fosfodiesterasas que metabolizan el adenosinmonofosfato cíclico (PDE-AMPc, según la nomenclatura de Beavo designadas también como PDE III y PDE IV). No se describe una actividad inhibitoria frente a las fosfodiesterasas que metabolizan el guanosinmonofosfato cíclico [PDE-GMPc, según la nomenclatura de Beavo y Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) también designadas como PDE I, PDE II y PDE V]. Además se describen imidazotriazinonas en los documentos FR-2213058, CH-594671, DE-2255172, DE-2364076 y EP-0009384, que no poseen en la posición 2 ningún resto arilo sustituido e igualmente se describen como broncodilatadores con efecto inhibitorio de la PDE-AMPc.
En el documento WO-A99/24433 se describen igualmente imidazotriazinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa que metaboliza la GMPc, que comprenden sin embargo en la posición para respecto al grupo alcoxi en el anillo de fenilo necesariamente un grupo sulfonamida.
Un aumento de la concentración de GMPc puede llevar a efectos provechosos, antiagregatorios, antitrombóticos, antiproliferativos, antivasospásticos, vasodilatantes, natriuréticos y diuréticos. Esto puede influenciar la modulación a corto y largo plazo de la inotropía vascular y cardiaca, del ritmo cardiaco y de la conducción de la excitación cardiaca (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas y C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4(11), 1081-1100). La inhibición de las PDE-GMPc puede efectuar también un refuerzo de la erección. Por tanto son adecuados los compuestos de este tipo para el tratamiento de la disfunción eréctil.
La presente invención se refiere por tanto a nuevas imidazotriazinonas de fórmula general (I)
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{2}
representa cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o alquilo (C_{1}-C_{12}),
R^{3}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{4}
representa un resto de fórmulas
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en las que
\quad
R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y significan vinilo o alquilo (C_{1}-C_{6}), que, dado el caso, está sustituido hasta {}\hskip0,9cm 3 veces, iguales o distintas, con trifluorometilo, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o con restos de fórmulas
R^{4}
representa un resto de fórmula -NH-CO-NR^{17}R^{18},
\newpage
\quad
en la que
\quad
R^{17} y R^{18} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), que, dado el caso, está sustituido con {}\hskip0,9cm hidroxi o con un resto de fórmulas
3
\quad
o -NR^{19}R^{20},
\quad
en la que
\quad
R^{19} y R^{20} son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
o
\quad
R^{17} y R^{18} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de fórmulas
4
\quad
en las que
\quad
R^{21} {}\hskip0,2cm significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
a {}\hskip0,5cm significa bien 1 ó 2,
\quad
R^{22} {}\hskip0,2cm significa hidroxi o alquilo (C_{1}-C_{6}) que, dado el caso, está sustituido con hidroxi,
\quad
o
\quad
R^{17} y/o R^{18} significan arilo (C_{6}-C_{12}) que, dado el caso, está sustituido con halógeno, trifluoroetilo o con -SCF_{3},
\quad
o
\quad
R^{17} {}\hskip0,4cm significa hidrógeno y
\quad
R^{18} {}\hskip0,4cm significa un resto de fórmula -SO_{2}R^{23},
\quad
en la que
\quad
R^{23} {}\hskip0,2cm significa alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo (C_{6}-C_{12}) que, dado el caso, está sustituido con halógeno,
\quad
o representa un resto de fórmulas
5
y sus tautómeros así como sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) pueden existir, en función del cuadro de sustitución, en formas estereoisoméricas que se comportan bien como imagen e imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como imagen e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a enantiómeros como a diastereómeros así como también a sus respectivas mezclas. Las formas racémicas se pueden separar al igual que los diastereómeros de forma conocida en los constituyentes individuales estereoisoméricos.
Además se pueden presentar determinados compuestos de fórmula general (I) en formas tautoméricas. Esto es conocido por el especialista en la técnica y tales compuestos están igualmente comprendidos por el alcance de la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas, es decir, farmacéuticamente aceptables pueden ser sales de los compuestos de acuerdo con la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Preferiblemente son sales con ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o sales con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenodisulfónico.
Como sales farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar también sales con bases usuales como, por ejemplo, sales de metal alcalino (por ejemplo, sales de sodio o de potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio) o sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina o metilpiperidina.
Como "hidratos" se designan de acuerdo con la invención aquellas formas de los compuestos de fórmula general (I) anterior, que forman en estado sólido o líquido mediante hidratación con agua un compuesto-molécula (solvato). En los hidratos están adicionadas las moléculas de agua de valencia secundaria mediante fuerzas intermoleculares, especialmente enlaces por puentes de hidrógeno. Los hidratos sólidos contienen agua como la denominada agua de cristalización en relaciones estequiométricas, en donde las moléculas de agua no deben ser equivalentes respecto a su estado de enlace. Ejemplos de hidratos son los sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. Del mismo modo se consideran también hidratos de sales de los compuestos de acuerdo con la invención.
Como "profármacos" se designan de acuerdo con la invención aquellas formas de los compuestos de fórmula general (I) anterior, que pueden ser por sí mismas biológicamente activas o inactivas, pero que pueden transformarse en la forma biológicamente activa correspondiente (por ejemplo metabólicamente, solvóticamente o de otra forma).
Alquilo (C_{1}-C_{12}) representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo son de mencionar: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. De esta definición se derivan de forma análoga los grupos alquilo correspondientes con menos átomos de carbono como, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alquilo (C_{1}-C_{4}). Por lo general se admite que alquilo (C_{1}-C_{4}) sea preferido.
Cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) representa un resto alquilo cíclico con 3 a 8 átomos de carbono. Por ejemplo son de mencionar: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. De esta definición se derivan de forma análoga los grupos cicloalquilo correspondientes con menos átomos de carbono como, por ejemplo, cicloalquilo (C_{3}-C_{5}). Son preferidos el ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Alcoxi (C_{1}-C_{6}) representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo son de mencionar: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. De esta definición se derivan de forma análoga los grupos alcoxi correspondientes con menos átomos de carbono como, por ejemplo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}). Por lo general se admite que alcoxi (C_{1}-C_{4}) sea preferido.
De esta definición se deriva también el significado del constituyente correspondiente de otros sustituyentes complejos como, por ejemplo, alcoxicarbonilo.
Arilo (C_{6}-C_{12}) representa un resto aromático con 6 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo son de mencionar: fenilo y naftilo.
Heterociclo aromático o saturado de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/o O representa bien un compuesto heteroaromático que está unido por un átomo de carbono del anillo del compuesto heteroaromático, dado el caso también por un átomo de nitrógeno del anillo del compuesto heteroaromático; por ejemplo son de mencionar: piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, en donde son preferidos piridilo, pirimidilo, piridazinilo, furilo y tienilo, o representa un heterociclo saturado que está unido por un átomo de carbono del anillo o por un átomo de nitrógeno del anillo, o representa un resto cicloalquilo (C_{5}-C_{6}), como se definió anteriormente; por ejemplo son de mencionar: tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, ciclopentilo y ciclohexilo en donde son preferidos el piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo.
Son preferidos los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I),
en la que
R^{1}
representa alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{2}
representa ciclopentilo, cicloheptilo o alquilo (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
representa alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{4}
representa un resto de fórmula -NH-CO-NR^{17}R^{18},
\quad
en la que
\quad
R^{17} y R^{18} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}) que, dado el caso, está sustituido con {}\hskip0,9cm hidroxi o con un resto de fórmulas
6
\quad
o -NR^{19}R^{20},
\quad
en la que
\quad
R^{19} y R^{20} son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
o
\quad
R^{17} y R^{18} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de fórmulas
7
\quad
en las que
\quad
R^{21} {}\hskip0,2cm significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
a {}\hskip0,5cm significa bien 1 ó 2,
\quad
R^{22} {}\hskip0,2cm significa hidroxi o alquilo (C_{1}-C_{4}) que, dado el caso, está sustituido con hidroxi,
\quad
o
\quad
R^{17} y/o R^{18} significan fenilo que, dado el caso, está sustituido con cloro trifluoroetilo o con -SCF_{3},
\quad
o
\quad
R^{17} {}\hskip0,4cmsignifica hidrógeno y
\quad
R^{18} {}\hskip0,4cmsignifica un resto de fórmula -SO_{2}-R^{23},
\quad
en la que
\quad
R^{23} {}\hskip0,2cm significa alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo que, dado el caso, está sustituido con halógeno,
\quad
o representa un resto de fórmulas
8
y sus tautómeros así como sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
Son especialmente preferidos los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I),
en la que
R^{1}
representa alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{2}
representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o alquilo (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
representa alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{4}
representa un resto de fórmula -NH-CO-NR^{17}R^{18},
\quad
en la que
\quad
R^{17} y R^{18} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}) que, dado el caso, está sustituido con hidroxi,
\quad
o
\quad
R^{17} y R^{18} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en las que
\quad
R^{21} {}\hskip0,2cm significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
o
\quad
R^{17} y/o R^{18} significan fenilo que, dado el caso, está sustituido con cloro, trifluoroetilo o con -SCF_{3},
\quad
o
\quad
R^{17} {}\hskip0,2cm significa hidrógeno y
\quad
R^{18} {}\hskip0,2cm significa un resto de fórmula -SO_{2}-R^{23},
\quad
en la que
\quad
R^{23} {}\hskip0,2cm significa alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo que, dado el caso, está sustituido con halógeno,
\quad
o representa un resto de fórmulas,
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus tautómeros así como sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
Son muy especialmente preferidos los compuestos de acuerdo con la invención con las siguientes estructuras:
11
12
13 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus tautómeros así como sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) se pueden preparar
[A] en el caso de que R^{4} represente un resto unido por un átomo de nitrógeno como se definió previamente, transformando compuestos de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} presentan el significado dado anteriormente,
en primer lugar mediante reacción con HNO_{3}/CF_{3}CO_{2}H en los compuestos de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\newpage
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} presentan el significado dado anteriormente,
en una etapa siguiente reduciéndolos con H_{2}/Pd-C para dar las aminas de fórmula general (IV)
16
en las que
R^{1}, R^{2} y R^{3} presentan el significado dado anteriormente,
y
finalmente haciéndolas reaccionar con compuestos de fórmula general (V)
(V),A – D
en la que
A {}\hskip0,2cm representa los restos R^{17} o R^{18} indicados anteriormente con R^{4},
D {}\hskip0,2cm representa los restos -NH-CO-Cl, -N=C=O o -SO_{2}-N=C=O,
en disolventes inertes, dado el caso, en presencia de una base y/o un coadyuvante.
Los procedimientos de acuerdo con la invención se pueden aclarar a modo de ejemplo mediante los siguientes esquemas de fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
17
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Como disolvente para las etapas individuales son adecuados los disolventes orgánicos usuales, que no se alteran bajo las condiciones de reacción. A estos pertenecen preferiblemente éteres como el éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico o hidrocarburos como el benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo o hidrocarburos halogenados como el diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, o ácido acético, dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona, dimetoxietano o piridina. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes mencionados.
Las temperaturas de reacción pueden variar por lo general en un amplio intervalo. En general se trabaja en un intervalo de -20ºC a 200ºC, preferiblemente de 0ºC a 70ºC.
Las etapas de procedimiento de acuerdo con la invención se llevan a cabo por lo general a presión normal. Pero también es posible llevarlas a cabo a sobrepresión o a presión reducida (por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 5 bar).
Las reacciones pueden tener lugar, por ejemplo, en un intervalo de temperatura de 0ºC a temperatura ambiente y a presión normal.
Los compuestos de fórmula general (II) se pueden preparar transformando compuestos de fórmula general (XII)
19
en la que
R^{3} {}\hskip0,2cm presenta el significado indicado anteriormente,
mediante reacción del grupo nitrilo en las amidinas correspondientes, haciendo reaccionar estas en primer lugar con hidracina y luego con compuestos de fórmula general (XIII)
20
en la que
R^{1} y R^{2} presentan el significado dado anteriormente,
para dar compuestos de fórmula general (XIV)
21
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} presentan el significado dado anteriormente,
y ciclando estos a continuación mediante acción de POCl_{3} para dar los compuestos de fórmula general (II). Para los detalles de este procedimiento se puede remitir al documento WO-A-99/24433, cuyo contenido completo se incluye en esta invención a modo de referencia.
Los compuestos de fórmulas generales (III), (IV), (VII), (VIII) y (X) son en su mayor parte nuevos y se pueden preparar como se describió anteriormente.
Los compuestos de fórmulas generales (V), (VI), (XI), (XII), (XIII) y (XIV) son conocidos o se preparan según procedimientos usuales.
Los compuestos de fórmula general (IX) son parcialmente nuevos y se pueden preparar transformando compuestos de fórmula general (XV)
22
en la que
R^{3} {}\hskip0,2cm presenta el significado dado anteriormente,
mediante reacción del grupo nitrilo en las amidinas correspondientes, haciendo reaccionar estas con hidrazina y a continuación con compuestos de fórmula general (XII) y ciclando a continuación con POCl_{3} para dar los compuestos correspondientes de fórmula general (IX).
Los compuestos de fórmula general (XV) son conocidos o se preparan según procedimientos usuales.
Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) muestran un espectro de actividad no predecible, farmacológicamente valioso.
Estos inhiben bien una o varias de las fosfodiesterasas que metabolizan la GMPc (PDE I, PDE II y PDE V). Esto lleva a un aumento de la GMPc. La expresión diferenciada de las fosfodiesterasas en distintas células, tejidos y órganos al igual que la localización subcelular diferenciada de estas enzimas, hacen posible en combinación con los inhibidores selectivos de acuerdo con la invención un direccionamiento selectivo de los distintos fenómenos regulados por la GMPc.
Además los compuestos de acuerdo con la invención refuerzan la actividad de sustancias como, por ejemplo, EDRF (endothelium derived relaxing factor, factor de relajación derivado del endotelio), ANP (atrial natriuretic peptide, péptido natriurético atrial), de nitrovasodilatadores y todas las demás sustancias que aumentan de algún otro modo como inhibidores de la fosfodiesterasa la concentración de GMPc.
Por tanto los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades en las que es provechoso un aumento de la concentración de GMPc, es decir, enfermedades que aparecen en relación con fenómenos regulados por GMPc (en inglés designadas en su mayor parte como "cGMP-related diseases", enfermedades relacionadas con GMPc). En estas se consideran las enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema urogenital así como enfermedades cerebrovasculares.
Bajo el término "enfermedades cardiovasculares" en el sentido de la presente invención se encuentran enfermedades como, por ejemplo, presión sanguínea elevada, hipertonía neuronal, angina estable e inestable, enfermedades de los vasos periféricos y cardiacos, arritmias, enfermedades tromboembólicas e isquemias como el infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, angina de pecho, trastornos de la circulación sanguínea, prevención de la restenosis tras terapia trombolítica, angioplastia transluminal percutánea (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA) y derivación.
Además los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) pueden presentar también significancia para enfermedades cerebrovasculares, isquemias cerebrales, apoplejía, daños por reperfusión, trauma encefálico, edema o trombosis cerebral.
Además los presentes compuestos también son adecuados para la mejora de la percepción, capacidad de concentración, capacidad de aprendizaje o capacidad de memoria tras trastornos cognitivos, como aparecen especialmente en situaciones/enfermedades/síndromes como "Mild cognitive impairment" (daño cognitivo suave), trastornos del aprendizaje y de la memoria asociados con la edad, pérdida de memoria asociada con la edad, demencia vascular, trauma craneoencefálico, apoplejía, demencia, que proviene tras episodios de apoplejía ("post stroke dementia"), trauma craneoencefálico post-traumático, trastornos de la concentración generales, trastornos de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia con corpúsculos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, palsia nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis amiolateral (ALS), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jakob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff.
La actividad relajante sobre la musculatura lisa los hace adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema urogenital como la hipertrofia de próstata, incontinencia así como especialmente para el tratamiento de la disfunción eréctil y la disfunción sexual femenina.
Actividad de las fosfodiesterasas (PDE)
La PDE II estimulable con GMPc, la PDE III inhibible con GMPc y la PDE IV específica de AMPc se aislaron bien de miocardio de cerdo o de ternera. Se aisló la PDE I estimulable con Ca^{2+}-calmodulina de la aorta de cerdo, cerebro de cerdo o preferiblemente de la aorta de ternera. La PDE V específica de GMPc se obtuvo de intestino de cerdo, aorta de cerdo, plaquetas sanguíneas humanas y preferiblemente de la aorta de ternera. La purificación tuvo lugar mediante cromatografía de intercambio de aniones en MonoQ^{R} Pharmacia esencialmente según el procedimiento de M. Hoey y Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, volumen 40, 193-202 (1990) y C. Lugman y col. Biochemical Pharmacology volumen 35, 1743-1751 (1986).
La determinación de la actividad del enzima se realiza en un preparado de ensayo de 100 \mul en tampón Tris/HCl 20 mM pH 7,5 que contiene MgCl_{2} 5 mM, 0,1 mg/ml de albúmina de suero de ternera y bien ^{3}HAMPc o ^{3}HGMPc 800 Bq. La concentración final del nucleótido correspondiente es 10^{-6} mol/l. La reacción se inicia mediante la adición del enzima, la cantidad de enzima se dimensiona de modo que durante el tiempo de incubación de 30 minutos reaccione aproximadamente el 50% del sustrato. Para ensayar la PDE II estimulable con GMPc, se usa como sustrato ^{3}HAMPc y se añade al resultante GMPc no marcado 10^{-6} mol/l. Para ensayar la PDE I dependiente de la Ca^{2+}-calmodulina, se añaden al preparado de reacción CaCl_{2} 1 \muM y calmodulina 0,1 \muM. La reacción se desactiva mediante adición de 100 \mul de acetonitrilo, que contiene AMPc 1 mM y AMP 1 mM. Se separan 100 \mul del preparado de reacción mediante HPLC y se determina de forma cuantitativa los productos escindidos "on-line" con un contador de centelleos de paso. Se mide la concentración de sustancia a la que la velocidad de reacción se reduce en el 50%. Adicionalmente se usó para el "ensayo del enzima fofodiesterasa [^{3}H]AMPc-SPA" y el "ensayo del enzima fosfodiesterasa [^{3}H]AMPc-SPA" de la compañía Amersham Life Science. El ensayo se llevó a cabo según el protocolo de experimentación indicado por el fabricante. Para la determinación de la actividad de la PDE II se usó en ensayo de [^{3}H]AMPc-SPA, en el que al preparado de reacción se añadió GMPc 10^{-6} M para la activación del enzima. Para la medida de la PDE I se añadieron calmodulina 10^{-7} M y CaCl_{2} 1 \muM al preparado de reacción. La PDE V se midió con el ensayo de
[^{3}H]AMPc-SPA.
Fundamentalmente la inhibición de una o varias fosfodiesterasas de este tipo lleva a un aumento de la concentración de GMPc. De esta forma los compuestos son de interés para todas las terapias en las que puede considerarse como provechoso un aumento de la concentración de GMPc.
La investigación de los efectos cardiovasculares se llevó a cabo en ratas normotonas y ratas SH y en perros. Las sustancias se administraron por vía intravenosa u oral.
La investigación del efecto desencadenante de la erección se llevó a cabo en conejos adultos [H. Naganuma, T. Egashira, J. Fuji, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. Las sustancias se administraron por vía oral o parenteral.
Las nuevas sustancias activas así como sus sales fisiológicamente aceptables (por ejemplo, clorhidrato, maleato o lactato) se pueden transformar de forma conocida en las formulaciones usuales, como comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, con uso de vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A este respecto el compuesto terapéuticamente efectivo debe estar presente en una concentración de aproximadamente 0,5 al 90% en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que sean suficientes para conseguir el intervalo de dosificación indicado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo, mediante incorporación de las sustancias activas a disolventes y/o vehículos, dado el caso, con uso de emulsionantes y/o dispersantes, en los que, por ejemplo, en el caso de uso de agua como agente de dilución se pueden usar, dado el caso, disolventes orgánicos como coadyuvantes.
La administración se realiza de forma conocida, preferiblemente por vía oral, transdérmica o parenteral, por ejemplo, por vía perlingual, bucal, intravenosa, nasal, rectal o por inhalación.
Para el uso en humanos se administran en la administración por vía oral por lo general dosificaciones de 0,001 a 50 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg a 20 mg/kg. En la administración por vía parenteral como, por ejemplo, por mucosa nasal, bucal, por inhalación es válida una dosificación de 0,001 mg/kg a 0,5 mg/kg.
Sin embargo se puede requerir, dado el caso, desviarse de las cantidades mencionadas, en función del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su formulación y del momento o intervalo al cual la administración se realiza. De esta forma puede ser suficiente en algunos casos menos de las cantidades mínimas anteriormente mencionadas, mientras que en otros casos se deben superar los límites superiores anteriormente mencionados. En los casos de administración de mayores cantidades puede ser recomendable repartir estas en varias tomas individuales durante el día.
Los compuestos de acuerdo con la invención son también adecuados para el uso en veterinaria. Para usos en veterinaria los compuestos o sus sales no tóxicas se pueden administrar en una formulación adecuada en concordancia con las prácticas veterinarias generales. El veterinario puede determinar el tipo de uso y la dosificación según el tipo del animal que se va a tratar.
La presente invención se aclara mediante los siguientes ejemplos que sin embargo no limitarán la invención en modo alguno.
En las fórmulas de estructuras indicadas a continuación, en las que esté presente el resto 23 se quiere expresar siempre 24
Preparación de intermedios Ejemplo 1A Ácido 2-butirilaminopropiónico
25
Se disuelven 22,27 g (250 mmol) de D,L-alanina y 55,66 g (550 mmol) de trietilamina en 250 ml de diclorometano y se enfría la solución hasta 0ºC. Se añaden gota a gota 59,75 g (550 mmol) de cloruro de trimetilsililo y se agita la solución durante 1 hora a temperatura ambiente y durante una hora a 40ºC. Tras el enfriamiento hasta -10ºC se añaden gota a gota 26,64 g (250 mmol) de cloruro de ácido butírico y se agita la mezcla resultante durante 2 horas a -10ºC y una hora a temperatura ambiente. Se añaden gota a gota con enfriamiento 125 ml de agua y se agita la mezcla de reacción durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se evapora la fase acuosa hasta sequedad, se tritura el residuo con acetona y se filtra con succión las aguas madres. Tras la separación del disolvente, se cromatografía el residuo. El producto obtenido se disuelve en sosa cáustica 3N, y se evapora la solución resultante hasta sequedad. Se recoge con HCl concentrado y se evapora de nuevo hasta sequedad. Se agita con acetona, se filtra con succión el sólido precipitado y se separa el disolvente a presión reducida. Se obtiene 28,2 g (71%) de un aceite viscoso, que cristaliza tras algún tiempo.
RMN ^{1}H 200 MHz (DMSO-d6): 0,84 (t, 3H); 1,22 (d, 3H); 1,50 (hex, 2H); 2,07 (t, 2H); 4,20 (quin., 1H); 8,09 (d, 1H).
Ejemplo 2A Ácido 2-butirilamino-butírico
26
Se disuelven 25,78 g de ácido aminobutírico (250 mmol) y 55,66 g (550 mmol) de trietilamina en 250 ml de diclorometano y se enfría la solución a 0ºC. Se añaden gota a gota 59,75 g (550 mmol) de cloruro de trimetilsililo y se agita la solución durante 1 hora a temperatura ambiente y durante una hora a 40ºC. Tras el enfriamiento hasta -10ºC se añaden gota a gota 26,64 g (250 mmol) de cloruro de ácido butírico y se agita la mezcla resultante durante 2 horas a -10ºC y una hora a temperatura ambiente. Con enfriamiento se añaden gota a gota 125 ml de agua y se agita la mezcla de reacción durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se adiciona a la fase orgánica sosa cáustica y se separa el disolvente orgánico a presión reducida. Tras la acidificación se agita el sólido precipitado 1 vez con agua y 2 veces con éter de petróleo y se seca a presión reducida a 45ºC. 29,1 g (67%) de sólido incoloro.
RMN ^{1}H 200 MHz (DMSO-d6): 0,88 (2t, 6H); 1,51 (cuatr., 2H); 1,65 (m, 2H); 2,09 (t, 2H); 4,10 (m, 1H); 8,01 (d, 1H), 12,25 (s,m 1H).
Ejemplo 3A Ácido 2-(2-etil)-butanoilaminopropiónico
27
Se disponen 24,5 g (0,275 mol) de D,L-alanina en 250 ml de diclorometano y se agrega 61,2 g (0,605 mol) de trietilamina. Se enfría a 0ºC y se añaden gota a gota 65,7 g (0,605 mol) de cloruro de trimetilsililo. Se agita durante una hora a temperatura ambiente y durante una hora a 40ºC. Se enfría hasta -10ºC y se añade gota a gota lentamente 37 g (0,275 mol) de cloruro del ácido 2-etilbutírico. Se deja dos horas a -10ºC y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se enfría en baño de hielo y se añade gota a gota 150 ml de agua. Se agrega 50 g (1,25 mol) de NaOH disueltos en 100 ml de agua, se separa la fase acuosa y se concentra. El residuo se recoge de nuevo en agua, se acidifica con ácido clorhídrico concentrado, se extrae la solución acuosa varias veces con diclorometano, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra.
Rendimiento: 43,55 g (84,6% del valor teórico).
RMN ^{1}H 200 MHz (CDCl_{3}): 0,91 (t, 6H); 1,5 (d, 3H); 1,52-1,73 (m, 4H); 1,99 (m, 1H); 4,61 (quin, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,76 (sa, 1H).
Ejemplo 4A Ácido 2-(2,2-dimetil)-pentanoilamino-propiónico
28
Se disuelven 48,04 g (344,2 mmol) de clorhidrato del éster D,L-alaninmetílico y 76,67 g (757,2 mmol) de trietilamina en 600 ml diclorometano y se añaden gota a gota a 0ºC 56 g (344,2 mmol) de cloruro del ácido 2,2-dimetilpetanoico en 50 ml de diclorometano. Se agita 2 horas a temperatura ambiente, se separa por filtración, se lava con solución de HCl al 10%, solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada y solución de cloruro de sodio saturada. Tras el secado sobre sulfato de sodio se evapora. El residuo se recoge en metanol y se añade una solución de 55 g (1377 mmol) de hidróxido de sodio en 300 l de agua. Se deja agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se separa por filtración y se evapora el metanol a presión reducida. Se acidifica la fase acuosa con solución de ácido clorhídrico concentrada y se extrae con acetato de etilo (2 veces). Se secan las fases de acetato de etilo reunidas sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se cristaliza en éter.
Rendimiento: 30 g (40,5%)
P.f.: 168ºC
Ejemplo 5A Ácido 2-heptanoilamino-propiónico
29
Se disponen 30 g (291 mmol) de clorhidrato de éster D,L-alaninmetílico y 64,77 g (640 mmol) de trietilamina en 300 ml de cloruro de metileno seco a 0ºC. A esto se añade por goteo 43,24 g (291 mmol) de cloruro de ácido heptanoico en 50 ml de cloruro de metileno. Se deja que llegue hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas a esta temperatura. Se separa el residuo por filtración, se extrae la fase de cloruro de metileno con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada y con solución de cloruro de sodio saturada, y se seca sobre sulfato de sodio. Se separa el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en 300 ml de metanol. A esta solución se añaden 300 ml de agua, en los que están disueltos 46,55 g (1164 mmol) de hidróxido de sodio, y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtra, se somete el metanol a evaporación rotativa y se acidifica la fase de agua que queda con HCl concentrado hasta pH 1-2. El producto precipitado se separa por filtración y se seca. Se consigue mediante extracción de la fase acuosa con acetato de etilo una segunda fracción del producto.
Rendimiento: 50 g (85,4%)
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 0,9 (t, 3H); 1,2-1,4 (m, 9H); 1,6 (quin., 2H); 2,2 (t, 2h); 4,38 (cuatr., 1H).
Ejemplo 6A Ácido 2-octanoilamino-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 1A a partir de 16,5 g (0,185 mol) de D,L-alanina, 41,23 g (0,407 mol) de trietilamina, 44,27 g (0,407 mol) de cloruro de trimetilsililo y 30,12 g (0,185 mol) de cloruro de ácido octanoico. El producto cristaliza en tolueno/n-hexano.
Rendimiento: 34,3 g (86%)
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 0,9 (t, 3H); 1,2-1,4 (m, 11H); 1,6 (quin., 2H); 2,2 (t, 2h); 4,35 (cuatr., 1H).
Ejemplo 7A Ácido 2-decanoilamino-propiónico 
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31 
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La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 4A a partir de 19,0 g (184 mmol) de clorhidrato de éster metílico de D,L-alanina y 35,14 g (184 mmol) de cloruro de ácido decanoico.
Rendimiento: 37,3 g (83,2%)
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 0,9 (t, 3H); 1,2-1,4 (m, 15H); 1,6 (m, 2H); 2,2 (t, 2h); 4,35 (cuatr., 1H).
Ejemplo 8A Ácido 2-(2-etil)-octanoilamino-propiónico
32
Se disponen 18,6 g (0,211 mol) de D,L-alanina y 46,6 g (0,41 mol) de trietilamina en 300 ml de diclorometano. Se añaden gota a gota a 0ºC 50,09 g (0,461 mol) de cloruro de trimetilsililo y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, luego durante 1 hora a 40ºC. Se enfría la solución hasta -10ºC y se añaden gota a gota 40 g (0,21 mol) de cloruro de ácido 2-etiloctanoico en 50 ml de diclorometano. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente se añaden gota a gota con enfriamiento con hielo 100 ml de agua y se agita durante 10 minutos. Se separan las fases, la fase acuosa se extrae otras 2 veces con 100 ml de diclorometano cada vez, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan en rotavapor a presión reducida. Se cristaliza el residuo en tolueno mediante adición de n-hexano y se seca a 60ºC.
Rendimiento: 3,9 g (78,2%)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,9 (m, 6H); 1,25 (pseudo s, 8H); 1,45 (d, 3H); 1,4-1,7 (m, 4H); 2,0 (m, 1H); 4,6 (quin., 1H); 6,1 (d, 1H).
Ejemplo 9A Ácido 2-ciclopentanoilamino-propiónico
33
Se disponen 16,8 g (0,189 mol) de D,L-alanina y 41,98 g (0,415 mol) de trietilamina en 200 ml de diclorometano. Se añaden gota a gota a 0ºC 45,07 g (0,415 mol) de cloruro de trimetilsililo y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, luego durante 1 hora a 40ºC. La solución se enfría a -10ºC y se añaden gota a gota 25 g (0,189 mol) de cloruro del ácido ciclopentanocarboxílico. Se agita durante 2 horas a -10ºC y luego 1 hora a temperatura ambiente. Se añaden gota a gota con enfriamiento 100 ml de agua, se agita durante 10 minutos y se filtra con succión el residuo precipitado. El residuo se lava con 300 ml de agua, después con 300 ml de éter dietílico y a continuación se seca a 60ºC.
Rendimiento: 25,8 g (73,9% del valor teórico)
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 1,35 (d, 3H); 1,5-1,9 (m, 8H); 2,7 (quin., 1H); 4,5 (cuatr., 1H).
Ejemplo 10A Ácido 2-ciclopentanoilamino-butírico
34
Se disuelven 10,31 g de ácido 2-aminobutírico (100 mmol) y 22,26 (220 mmol) de trietilamina en 100 ml de diclorometano y se enfría la solución hasta 0ºC. Se añaden gota a gota 23,90 g (220 mmol) de cloruro de trimetilsililo y se agita la solución durante 1 hora a temperatura ambiente y durante una hora a 40ºC. Tras el enfriamiento hasta -10ºC se añaden gota a gota 13,26 g (100 mmol) de cloruro de ácido ciclopentanocarboxílico y se agita la mezcla resultante durante 2 horas a -10ºC y durante una hora a temperatura ambiente.
Se añaden gota a gota con enfriamiento 50 ml de agua y se agita la mezcla de reacción durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se diluye con agua y diclorometano y se filtra con succión el residuo precipitado: 11,1 g (55%) de sólido incoloro. Se seca la fase de diclorometano sobre sulfato de sodio y se separa el disolvente a presión reducida. El residuo se agita con tolueno y se filtra con succión el precipitado: 5,75 g (28%) de sólido incoloro.
RMN ^{1}H 200 MHz (DMSO-d_{6}): 0,88 (t, 3H); 1,61 (m, 10H); 2,66 (m, 1H); 4,09 (hex., 1H); 7,79 (d, 1H); 12,44 (s, 1H).
Ejemplo 11A Ácido 2-cicloheptanoilamino-propiónico 
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35 
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La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 4A a partir de 20 g (143 mmol) de clorhidrato de éster metílico de D,L-alanina y 23,02 g (143 mmol) de cloruro de ácido cicloheptanoico.
Rendimiento: 16 g (52,4%)
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 1,35 (d, 3H); 1,45-1,65 (m, 8H); 1,7-1,95 (m, 4H); 2,35 (m, 1H); 4,25 (cuatr., 1H).
Ejemplo 12A 2-Etoxi-benzonitrilo 
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36 
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Se someten a reflujo durante la noche 25 g (210 mmol) de 2-hidroxibenzonitrilo con 87 g de carbonato de sodio y 34,3 g (314,8 mmol) de bromuro de etilo en 500 ml de acetona. Se separa por filtración del sólido, se separa el disolvente a presión reducida y se destila el residuo a presión reducida. Se obtienen 30,0g (97%) de un líquido incoloro.
RMN ^{1}H 200 MHz (DMSO-d_{6}): 1,48 (t, 3H); 4,15 (cuatr., 2H); 6,99 (dt, 2H); 7,51 (dt, 2H).
Ejemplo 13A Clorhidrato de 2-etoxi-benzamidina
37
Se suspenden 21,4 g (400 mmol) de cloruro de amonio en 375 ml de tolueno y se enfría la suspensión hasta 0ºC. Se añaden gota a gota 200 ml de una solución 2M de trimetilaluminio en hexano y se agita la mezcla hasta acabado el desprendimiento gaseoso a temperatura ambiente. Tras adición de 29,44 g (200 mmol) de 2-etoxibenzonitrilo se agita la mezcla de reacción durante la noche a 80ºC (baño). La mezcla de reacción enfriada se añade con enfriamiento con hielo a una suspensión de 100 g de gel de sílice y 950 ml de cloroformo y se agita la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se filtra con succión y se lava posteriormente con la misma cantidad de metanol. Se evaporan las aguas madres, se agita el residuo obtenido con una mezcla de diclorometano y metanol (9:1), se filtra con succión el sólido y se evaporan las aguas madres. Se obtiene 30,4 g (76%) de sólido incoloro.
RMN ^{1}H 200 MHz (DMSO-d_{6}): 1,36 (t, 3H); 4,12 (cuatr., 2H); 7,10 (t, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,52 (m, 2H); 9,30 (s, a, 4H).
Ejemplo 14A 2-Propoxibenzonitrilo 
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38
Se someten a reflujo 75 g (630 mmol) de 2-hidroxibenzonitrilo con 174 g (1,26 mol) de acetato de potasio y 232,2 g (1,89 mol) de bromuro de n-propilo en 1 l de acetona durante la noche. Se separa por filtración del sólido, se separa el disolvente a presión reducida y el residuo se destila a presión reducida.
P.f.: 89ºC (0,7 mbar)
Rendimiento: 95,1 g (93,7% del valor teórico)
Ejemplo 15A Clorhidrato de 2-propoxibenzamidina 
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39
Se suspenden 21,41 g (400 ml) de cloruro de amonio en 400 ml de tolueno y se enfría hasta 0-5ºC. Se añaden gota a gota 200 ml de una solución 2 M de trietilaluminio en hexano y se agita la mezcla hasta acabado el desprendimiento gaseoso a temperatura ambiente. Tras adición de 32,2 g (200 ml) de 2-propoxibenzonitrilo se agita la mezcla de reacción durante la noche a 80ºC (baño). La mezcla de reacción enfriada se añade con enfriamiento con hielo a una suspensión de 300 g de gel de sílice y 2,85 ml de cloroformo enfriado con hielo y se agita durante 30 minutos. Se filtra con succión y se lava con la misma cantidad de metanol. Se separa el disolvente por destilación a presión reducida, se agita el residuo en 500 ml de una mezcla de diclorometano y metanol (9:1), se separa el sólido por filtración y se concentran las aguas madres. El residuo se agita con éter de petróleo y se filtra con succión. Se obtiene 22,3 g (52%) de producto.
RMN ^{1}H 200 MHz (CD_{3}OD): 1,05 (t, 3H); 1,85 (sex, 2H); 4,1 (t, 2H); 7,0-7,2 (m, 2H); 7,5-7,65 (m, 2H).
Ejemplo 16A 2-(2-Etoxifenil)-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona 
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40
Se disuelven 7,16 g (45 mmol) de ácido 2-butanoilamino-propiónico (ejemplo 1A) con 10,7 g de piridina en 45 ml de tetrahidrofurano y tras adición de una pizca de 4-dimetilaminopiridina se calienta a reflujo. Se añaden gota a gota lentamente 12,29 g (90 mmol) de cloruro de éster monoetílico del ácido oxálico y se somete a reflujo la mezcla de reacción durante 3 horas. Se vierte sobre agua helada, se extrae 3 veces con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se recoge en 15 ml de etanol y se somete a reflujo con 2,15 g de hidrogenocarbonato de sodio durante 2,5 horas. Se filtra la solución enfriada.
Se añaden gota a gota a una solución de 9,03 g (45 mol) de clorhidrato de 2-etoxi-benzamidina (ejemplo 13A) en 45 ml de etanol con enfriamiento 2,25 g (45 mmol) de monohidrato de hidrazina y se agita otros 10 minutos a temperatura ambiente. Se añade gota a gota a esta suspensión la solución etanólica descrita anteriormente y se agita durante 4 horas a 70ºC. Tras filtración se evapora la solución, se reparte el residuo entre diclorometano y agua y se evapora la fase orgánica tras secado sobre sulfato de sodio.
El residuo se recoge en 60 ml de 1,2-dicloroetano y se añaden gota a gota 7,5 ml de tricloruro de fosforoxi. Tras 2 horas de agitación a reflujo se enfría, se diluye con diclorometano y se extrae 2 veces con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada. Se seca la fase orgánica y se separa el disolvente a presión reducida. La cromatografía con acetato de etilo y cristalización da lugar a 4,00 g (28,0% del valor teórico) de sólido blanco.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 1,02 (t, 3H), 1,56 (t, 3H), 1,89 (hex., 2H), 2,67 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 4,26 (cuatr., 2H), 7,05 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,50 (dt, 1H), 8,17 (dd, 1H), 10,00 (s, 1H).
TLC: R_{f} = 0,42 (diclorometano:metanol = 95,5).
Ejemplo 17A 2-(2-Etoxifenil)-5-etil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f]triazin-4-ona 
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41
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 16A a partir de 29,06 g (167,8 mmol) de ácido 2-butanoilaminobutírico (ejemplo 2A) y 33,6 (167,8 mmol) de clorhidrato de 2-etoxi-benzamidina (ejemplo 13A). La purificación se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2} / CH_{3}OH 50:1).
Rendimiento: 7,4 g (12,4%)
R_{f} = 0,46 (CH_{2}Cl_{2} / CH_{3}OH = 20:1)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 1,32 (t, 3H); 1,57 (t, 32H); 1,94 (m, 8H); 3,03 (cuatr., 2H); 3,64 (quin., 1H); 4,27 (cuatr., 2H); 7,06 (d, 1H); 7,12 (t, 1H); 7,50 (dt, 1H); 8,16 (dd, 1H); 9,91 (s, 1H).
Ejemplo 18A 2-(2-Etoxifenil)-5-metil-7-(1-etilpropil)-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona 
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42
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 16A a partir de 21,45 g (0,1 mol) de ácido 2-(2-etil)-butirilamino-propiónico (ejemplo 3A) y 20,6 g (0,1 mol) de clorhidrato de 2-etoxibenzo-amidina (ejemplo 13A). La purificación se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 60:1 como eluyente.
Rendimiento: 7,22 g (21,3% del valor teórico)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 0,87 (t, 6H), 1,57 (t, 3H), 1,88 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 4,28 (cuatr., 2H); 7,05 (d, 1H); 7,13 (dt, 1H); 8,15 (dd, 1H).
Ejemplo 19A 2-(2-Etoxifenil)-5-metil-7-(1,1-dimetilbutil)-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona 
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43 
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La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 16A a partir de 22,85 g (0,1 mol) de ácido 2-(2,2-dimetil)-pentanoilamino-propiónico (ejemplo 4A) y 20,6 g (0,1 mol) de clorhidrato de 2-etoxibenzamidina (ejemplo 13A). La purificación se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH = 50:1).
Rendimiento: 6,56 g (18,5%)
RMN ^{1}H (200 MHz, CD_{3}OD): 0,82 (t, 3H); 1,1 (m, 2H); 1,45 (t, 3H); 1,5 (s, 6H); 1,95 (m, 2H); 2,57 (s, 3H); 4,2 (cuatr., 2H); 7,1 (t, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,52 (dt, 1H); 7,72 (dd, 1H).
Ejemplo 20A 2-(2-Etoxifenil)-5-metil-7-hexil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
44
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 16A a partir de 14,1 g (70 mmol) de ácido 2-heptanoilamino-propiónico (ejemplo 5A) y 14,05 g (70 mmol) de clorhidrato de 2-etoxibenzamidina (ejemplo 13A). La purificación del producto se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo 1:1 como eluyente.
Rendimiento: 3,5 g (14,1%)
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 0,9 (t, 3H); 1,3-1,45 (m, 6H); 1,4 (t, 3H); 1,7-1,9 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,1 (t, 2H); 4,2 (cuatr., 2H); 7,1 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,05 (td, 1H); 7,7 (dd, 1H).
Ejemplo 21A 2-(2-Etoxifenil)-5-metil-7-heptil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
45
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 16A a partir de 14,7 g (68,1 mmol) de ácido 2-octanoilamino-propiónico (ejemplo 6A) y 13,66 g (68,1 mol) de clorhidrato de 2-etoxibenzamidina (ejemplo 13A). La purificación del producto se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 50:1 como eluyente.
Rendimiento: 4,65 g (18,5%), aceite.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 0,85 (t, 3H); 1,2-1,4 (m, 8H); 1,45 (t, 3H), 2,8 (quin., 2H), 2,6 (s, 3H); 3,0 (t, 2H); 4,2 (cuatr., 2H), 7,1 (t, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,55 (td, 1H); 7,7 (dd, 1H).
Ejemplo 22A 2-(2-Etoxifenil)-5-metil-7-nonil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
46
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 16A a partir de 17,0 g (70 mmol) de ácido 2-decanoilamino-propiónico (ejemplo 7A) y 14,05 g (70 mmol) de clorhidrato de 2-etoxibenzamidina (ejemplo 13A). La purificación del producto se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo 1:1 como eluyente.
Rendimiento: 3,5 g (14,1%)
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 0,9 (t, 3H); 1,3-1,45 (m, 6H); 1,4 (t, 3H); 1,7-1,9 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,1 (t, 2H); 4,2 (cuatr., 2H); 7,1 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,05 (td, 1H); 7,7 (dd, 1H).
Ejemplo 23A 2-(2-Etoxifenil)-5-metil-7-(2-etilheptil)-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
47
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 16A a partir de 10,95 g (45 mmol) de ácido 2-(2-etil)-octanoilamino-propiónico (ejemplo 8A) y 9,03 g (45 mmol) de clorhidrato de 2-etoxibenzamidina (ejemplo 13A). La purificación se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo.
Rendimiento: 7,22 g (21,3% del valor teórico)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 0,75-0,90 (m, 6H), 1,10-1,40 (m, 8H), 1,50 (t, 3H), 1,80-2,05 (m, 4H); 2,70 (s, 3H), 3,40 (quin., 1H), 4,30 (t, 2H); 7,05-7,20 (pseudo cuatr., 2H), 7,50 (td, 1H), 8,20 (dd, 1H), 10,40 (s, 1H).
Ejemplo 24A 2-(2-Propoxifenil)-5-metil-7-(2-etilheptil)-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona
48
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 16A a partir de 10,95 g (45 mmol) de ácido 2-(2-etil)-octanoilamino-propiónico (ejemplo 8A) y 9,66 g (45 mmol) de clorhidrato de 2-propoxibenzamidina (ejemplo 13A). La purificación del producto se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 60:1 como eluyente.
Rendimiento: 3,7 g (20%), aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,75-0,9 (m, 6H); 1,15 (t, 3H); 1,1-1,35 (m, 8H); 1,75-2,1 (m, 6H); 2,7 (s, 3H); 3,4 (quin, 1H); 4,2 (t, 2H); 7,05-7,2 (pseudo cuatr., 2H); 7,5 (td, 1H), 8,2 (dd, 1H); 10,2 (ancho, 1H).
Ejemplo 25A 2-(2-Etoxifenil)-5-metil-7-ciclopentil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
49
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 16A a partir de 19,9 g (100 mmol) de ácido 2-ciclopentanoilamino-propiónico (ejemplo 9A) y 20 g (100 mol) de clorhidrato de etoxibenzamidina (ejemplo 13A). La purificación del producto se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol 50:1.
Rendimiento: 7,1 g (20,9%).
RMN ^{1}H (200 MHz, CD_{3}OD): 0,45 (t, 3H); 1,65-1,80 (m, 2H); 1,80-2,00 (m, 4H); 2,05-2,20 (m, 2H); 2,60 (s, 3H); 3,65 (quin., 1H); 4,20 (cuatr., 2H); 7,10 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,70 (d, 1H).
Ejemplo 26A 2-(2-Propoxifenil)-5-metil-7-ciclopentil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
50
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 16A a partir de 8,33 g (45,0 mmol) de ácido 2-ciclopentanoilamino-propiónico (ejemplo 9A) y 9,65 g (45,0 mol) de clorhidrato de 2-propoxibenzamidina (ejemplo 15A). La purificación se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 50:1 como eluyente. El producto se puede cristalizar en acetato de etilo / éter de petróleo.
Rendimiento: 1,82 g (11,5% del valor teórico), sólido blanco.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 1,15 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,65 (quin., 1H), 4,15 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,50 (td, 1H), 8,20 (dd, 1H).
Ejemplo 27A 2-(2-Etoxifenil)-5-etil-7-ciclopentil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
51
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 16A a partir de 8,77 g (44 mmol) de ácido 2-ciclopentanoilamino-butírico (ejemplo 10A) y 8,83 g (44 mol) de clorhidrato de etoxibenzamidina (ejemplo 13A). La purificación del producto se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (6:4) como eluyente.
Rendimiento: 0,355 g (6,7%), sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,32 (t, 3H); 1,57 (t, 3H); 1,94 (m, 8H); 3,03 (cuatr., 2H); 3,64 (quin., 1H); 4,27 (cuatr., 2H), 7,06 (8d, 1H); 7,12 (t, 1H); 7,50 (t, 1H); 8,16 (dd, 1H); 9,91 (s, 1H).
Ejemplo 28A 2-(2-Etoxifenil)-5-metil-7-ciclopentil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
52
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 16A a partir de 14,9 g (70 mmol) de ácido 2-ciclopentanoilaminopropiónico (ejemplo 11A) y 14 g (70 mol) de clorhidrato de etoxibenzamidina (ejemplo 13). La purificación se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol 10:1, a continuación 50:1 como eluyente.
Rendimiento: 5,35 g (20,9%)
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 1,45 (t, 3H); 1,6-2,0 (m, 10H); 2,1-2,2 (m, 2H); 2,7 (s., 3H); 3,65 (quin., 1H); 4,2 (cuatr., 2H), 7,1 (t, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,6 (td, 1H); 7,75 (dd, 1H).
Ejemplo 29A 2-(2-Etoxifenil)-5-etil-7-cicloheptil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
53
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 16A a partir de 1,02 g (4,5 mmol) de ácido 2-ciclopentanoilaminobutírico (ejemplo 12A) y 0,98 g (4,9 mmol) de clorhidrato de etoxibenzamidina (ejemplo 13A). La purificación se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/ciclohexano 1:1.
Rendimiento: 0,391 mg (14%)
RMN ^{1}H (200 MHz, D_{6}-DMSO): \delta = 1,21 (t, 3H, CH_{3}), 1,30 (t, 3H, CH_{3}), 1,40-2,01 (m, 12H, CH_{2}), 2,86 (g, 2H, CH_{2}), 3,32 (m, 1H, CH), 4,10 (g, 2H, CH_{2}), 7,05 (t, 1H); 7,51 (m, 2H), 11,50 (sa, 1H, NH).
Ejemplo 30A 4-Benciloxi-2-bromofenol
54
Se broman 183 g de 4-benciloxifenol (914 mmol) según la bibliografía (J.C.S. Perkin 1, 1981, 2123). Tras recristalización en éter de petróleo (con éter al 5%) se obtiene el producto como sólido incoloro.
Rendimiento: 189 g (74,1% del valor teórico)
EM (DCl, NH_{3}): m/z (%) = 296/298 (M+18) (100)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,96 (s, 2H); 5,19 (s, 1H); 6,70-6,95 (m, 2H); 7,10 (d, 1H); 7,39-7,45 (m, 5H).
Ejemplo 31A 5-Benciloxi-2-etoxibromobenceno
55
Se disponen 186,18 g de 4-benciloxi-2-bromofenol (667 mmol) ejemplo 30A) con carbonato de potasio (276,56 g, 2 mol) en 2 l de acetona. Se añaden gota a gota 74,7 ml de bromoetano (1 mol) y se agita durante 24 horas a reflujo. Se separa por filtración y se concentra. El residuo aceitoso obtenido se disuelve en 1200 ml de etanol. Se recristaliza el producto con agitación vigorosa mediante adición lenta de 900 ml de agua. Se filtra con succión y se secan los cristales beige claros a alto vacío.
Rendimiento 178,9 (95,1% del valor teórico)
EM (DCl, NH_{3}): m/z (%) = 326/328 (M+18) (100)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 1,45 (t, 3H); 4,05 (c, 2H); 4,98 (s, 2H); 6,79-6,90 (m, 2H); 7,18-7,46 (m, 6H).
Ejemplo 32A 5-Benciloxi-2-etoxibenzonitrilo
56
Se añaden a 57,14 g de cianuro de cobre (638 mmol) 178,17 g de 5-benciloxi-2-etoxibromobenceno (580 mmol) (ejemplo 31A) y se mezcla mediante agitación. Tras adición de 65 ml de piridina seca se calienta la mezcla hasta 160ºC. Se funde la mezcla y se forma una solución homogénea. Se agita posteriormente durante 6 horas a 160ºC. Tras enfriamiento hasta aproximadamente 100ºC se añade tolueno y se agita hasta que la mezcla de reacción esté fría. Se filtra sobre tierra de diatomeas y se lava luego varias veces con tolueno. Luego se lava con solución de amoniaco diluida hasta que la fase acuosa no ya sea de color azul. Se lava con solución de cloruro de sodio saturada, se seca y se evapora. Se recristaliza el residuo obtenido en 500 ml de etanol, se consigue la cristalización completa mediante adición de 100 ml de agua. Se filtra con succión y se lava varias veces con éter de petróleo. Los cristales marrones se secan a 45ºC a presión reducida.
Rendimiento: 140,4 g (92,5% del valor teórico)
EM (DCl, NH_{3}): m/z (%) = 271 (M+18) (100)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (t, 3H); 4,08 (c, 2H); 5,01 (s, 2H); 6,85-6,90 (1 H); 7,10-7,18 (2 H), 7,31-7,42 (m, 5H).
Ejemplo 33A Clorhidrato de 3-benciloxi-6-etoxibenzamidina
57
Se suspenden 46,46 g de cloruro de amonio (868,5 mol) en 650 ml de tolueno y se enfrían hasta 0-5ºC. Se añade gota a gota trimetilaluminio como solución 2M en hexano (445 ml, 888,3 mmol) y se agita a continuación a temperatura ambiente hasta que haya finalizado el desprendimiento gaseoso. Se añade 5-benciloxi-2-etoxibenzonitrilo (100 g, 394,8 mmol) (ejemplo 32A) y se agita durante la noche a 80ºC. El resultante enfriado se añade con enfriamiento a una suspensión de 200 g de gel de sílice y 2 l de diclorometano y se agita durante 30 minutos. Se filtra con succión y se lava con metanol. Se juntan las fases orgánicas y se evaporan. El residuo obtenido se agita con una mezcla de diclorometano / metanol 9:1, se filtra y se evapora en rotavapor. A continuación se agita con éter y se filtra con succión el sólido incoloro.
Rendimiento: 59,4 g (49% del valor teórico).
RMN ^{1}H (300 MHz, D_{6}-DMSO: \delta = 1,32 (t, 3H); 4,09 (c, 2H); 5,15 (s, 2H); 7,10-7,49 (m, 8H); 9,1-9,5 (m, 3).
Ejemplo 34A 2-[5-(Benciloxi)-2-etoxifenil]-7-ciclopentil-5-metil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona
58
Se disponen 4,07 g de ácido 2-ciclopentanoilamino-propiónico (22 mmol) (ejemplo 9A) en 22 ml de tetrahidrofurano seco y 5,3 ml de piridina (66 mmol), se añaden 0,13 g de 4-DMAP y se calienta la mezcla a reflujo. Se añade gota a gota lentamente cloruro de éster etílico del ácido oxálico (6,7 ml, 44 mmol) y se calienta la suspensión resultante dos horas a reflujo, antes de diluir con acetato de etilo tras enfriamiento, se filtra y se lava la fase acuosa con ácido clorhídrico 1N (2 veces), solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada (2 veces) y solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se obtiene tras secado a alto vacío un aceite amarillo, que se añade disuelto en 13 ml de etanol a una solución preparada de la siguiente forma: se disponen 3,37 g de clorhidrato de 3-benciloxi-6-etoxibenzamidina (11 mmol) (ejemplo 33A) en 13 ml de etanol, se enfría hasta 0ºC y se añaden gota a gota 1,13 g de hidrato de hidrazina (16,5 mmol). Se calienta hasta aproximadamente 40ºC y se agita durante 10 minutos.
Tras finalizar la adición de la solución etanólica se agita la mezcla a 70ºC durante 3,5 horas. Se concentra y tras secado a alto vacío se disuelve la espuma amarilla en 100 ml de 1,2-dicloroetano, se adicionan 2 ml de cloruro de fosforoxi y se calienta durante 1,5 horas a reflujo. Tras enfriamiento se diluye con diclorometano y se lava con solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada y solución de cloruro de sodio saturada. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se concentra. Se recoge el residuo oscuro en acetato de etilo y tras adición de éter de petróleo tiene lugar la precipitación. Tras separación por filtración se concentra el filtrado y se somete el residuo a cromatografía (ciclohexano/acetato de etilo 3:2). Se recristaliza el residuo en acetato de etilo / éter de petróleo.
Rendimiento 632 mg (12,9% del valor teórico)
EM (DCl, NH_{3}): m/z (%) = 445 (M+H) (100)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,55 (t, 3H); 1,20-2,21 (m, 8H); 2,55 (s, 3H); 3,61 (qui, 1H); 4,21 (c, 2H); 5,12 (s, 2H); 6,68 (d, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,32-7,50 (m, 5H); 7,78 (d, 1H); 10,10 (s, 1H).
Ejemplo 35A
59
Se suspenden 611 mg del compuesto del ejemplo 34A (1,37 mmol) en 13 ml de etanol. Se incorporan 13 ml de éter y algunas gotas de ácido acético (sin disolución completa). A la suspensión se añaden bajo atmósfera de argon 200 mg de Pd/C al 10%, la suspensión se barre varias veces con hidrógeno, después se agita vigorosamente 2 horas en atmósfera de H_{2} (1 atm), antes de ser filtrada sobre Celite. El filtrado se concentra, se seca a alto vacío y se trata el residuo con éter / éter de petróleo, se filtra y se seca a alto vacío.
Rendimiento 395 mg (81,5% del valor teórico).
EM (DCl, NH_{3}). m/z (%) = 355 (M+H) (100)
Ejemplo 36A Etoxi-5-hidroxibenzonitrilo
60
Se disponen 40,02 g de 5-benciloxi-2-etoxibenzonitrilo (158 mmol) (ejemplo 32A) con Pd/C al 5% (4,0 g) en 1 l de metanol. A continuación se hidrogena en atmósfera de hidrógeno (1 atm) aproximadamente durante 4 horas. Se filtra sobre tierra de diatomeas, se evapora y se seca el residuo cristalino a presión reducida.
Rendimiento 25,5 g (99,6% del valor teórico)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,43 (t, 3H); 4,05 (c, 2H); 6,75-6,88 (m, 1H); 7,0-7,07 (m, 2H).
Ejemplo 37A 5-Aliloxi-2-etoxibenzonitrilo
61
Se disponen 25 g de 2-etoxi-5-hidroxibenzonitrilo (153,2 mmol) (ejemplo 36A) con carbonato de potasio (63,52 g, 459,6 mmol) en 750 ml de acetona. Se aportan 19,9 ml de bromuro de alilo (229,8 mmol) y se agita durante la noche a reflujo. Se separa por filtración y se evapora; se obtiene un aceite naranja de poca viscosidad.
Rendimiento 31 g (99,6% del valor teórico)
RMN ^{1}H (200 MHz, D_{6}-DMSO: \delta = 1,45 (t, 3H); 4,10 (c, 2H); 5,28-5,95 (m, 2H); 5,92-6,11 (m, 1H); 6,85-6,92 (m, 1H); 7,06-7,13 (m, 2H).
Ejemplo 38A Clorhidrato de 3-aliloxi-6-etoxibenzamidina
62
Se suspenden 17,95 g de cloruro de amonio (335,56 mmol) en tolueno y se enfrían hasta 0-5ºC. Se añade gota a gota trimetilaluminio (solución 2 M en hexano, 172 ml, 343,2 mmol) y se agita a continuación a temperatura ambiente hasta que haya finalizado el desprendimiento gaseoso. Luego se añade 5-aliloxi-2-etoxibenzonitrilo (31 g, 152,5 mmol) (ejemplo 37A) y se agita durante la noche a 80ºC. El preparado enfriado se añade luego a una mezcla de 100 g de gel de sílice y 1 l de diclorometano y se agita durante 30 minutos. Se filtra con succión, se lava dos veces con metanol y se evapora. El residuo obtenido se agita con diclorometano / metanol 9:1, se filtra y se somete a evaporación rotativa. El residuo se compone de una masa semi-cristalina pardo-rojiza. Se obtiene con acetona tras filtración 10 g de sólido incoloro. Las aguas madres dan lugar tras evaporación rotativa a 21 g de aceite rojizo viscoso, que se disuelve en un poco de diclorometano. Se contamina con algo de producto y se deja reposar durante la noche. Se obtiene tras succión y lavado con algo de acetona otros 6 g de sólido.
Rendimiento 16 g (38,6% del valor teórico)
EM (DCl, NH3): m/z (%) = 221 (M-Cl) (100)
RMN ^{1}H (200 MHz, D_{6}-DMSO): \delta = 1,32 (t, 3H); 4,08 (c, 2H); 4,60 (d, 2H); 5,35-5,97 (m, 2H); 5,94-6,15 (m, 1H); 7,13-7,22 (m, 3H); 9,2-9,35 (2 x s, supl. 4H).
Ejemplo 39A 2-[5-(Aliloxi)-2-etoxifenil]-7-ciclopentil-5-metil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona
63
Se disponen 14,82 g de ácido 2-cicloentanoilamino-propiónico (ejemplo 9A) (80 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano seco y 19,4 ml de piridina (240 mmol), se añaden 0,49 g de 4-DMAP y se calienta la mezcla a reflujo. Se añade gota a gota lentamente cloruro del éster etílico del ácido oxálico (17,9 ml, 160 mmol) y se calienta la suspensión resultante dos horas a reflujo. Se vierte sobre agua helada y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se seca y se somete a evaporación rotativa. El residuo aceitoso obtenido se recoge en metanol, se adiciona hidrogenocarbonato de sodio y se hierve durante 2,5 horas. Tras enfriamiento se separa por filtración. Se añade el filtrado a una solución que se preparó como sigue: se disponen 15 g de clorhidrato de 3-aliloxi-6-etoxibenzamidina (58,4 mmol) (ejemplo 38A) en etanol con enfriamiento con hielo. Se añade gota a gota hidrato de hidrazina (3,07 g, 61,3 mmol) durante 10 minutos y se agita luego otros 30 minutos a temperatura ambiente.
Después de 4 horas a 70ºC se concentra y se recoge el residuo en 80 ml de 1,2-diclorometano, se adiciona con 10 ml de cloruro de fosforoxi y se agita durante 1 hora a reflujo. Se diluye con diclorometano y se neutraliza con hidrogenocarbonato de sodio. Se lava de nuevo con agua, luego se seca y se evapora en rotavapor. El producto bruto se pre-purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 1:1. Se cristaliza el residuo aceitoso obtenido con éter. Tras nueva cristalización en ciclohexano / acetato de etilo 1:1 se obtienen 3,34 g de sólido. Se evaporan en rotavapor las aguas madre y se cromatografían con diclorometano / acetona 95:5. Se obtienen otros 2,9 g de producto.
Rendimiento: 6,24 g (27,1% del valor teórico)
EM (DCl, NH_{3}): m/z (%) = 395 (M+H) (100)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,56 (t, 3H); 1,69-2,21 (m, 8H); 2,65 (s, 3H); 3,65 (qui, 1H); 4,21 (c, 2H); 4,59 (dd, 2H); 5,30-5,51 (m, 2H); 5,99-6,28 (m, 1H); 6,95-7,09 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 10,10 (s, 1H).
Ejemplo 40A 7-Ciclopentil-2-[2-etoxi-5-(2-oxiranilmetoxi)fenil]-5-metil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona
64
Se disuelven 4,26 g (10,8 mmol) del compuesto del ejemplo 39A en diclorometano. Se añade ácido metacloroperbenzoico (7,64 g, calidad técnica, aproximadamente 50%, 22,1 mmol) y se agita durante 7 horas a temperatura ambiente. Se filtra, se lava con diclorometano, se lava a continuación con solución de tiosulfito y se evapora 3 veces con solución de hidrogenocarbonato de sodio, se seca y se evapora. Se obtienen tras cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo / ciclohexano 6:4, 1,6 g de reactante LMP 45-1 y 460 mg del producto.
Rendimiento 460 mg (9,3% del valor teórico)
EM (DCl, NH_{3}): m/z (%) ) 411 (M+H) (100)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,55 (t, 3H); 1,68-2,21 (m, 8H); 2,67 (s, 3H); 2,80 (dd, 1H); 2,95 (t, 1H); 3,38-3,41 (m, 1H); 3,67 (qui, 1H); 3,98 (dd, 1H); 4,12-4,32 (m, 3H); 6,92-7,13 (m, 2H); 7,78 (d, 1H).
Ejemplo 41A 2-(2-Etoxi-5-nitrofenoxi)-5-metil-7-ciclopentil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
65
Se enfrían 48,6 ml de ácido trifluoroacético (TFE) y 12,1 ml de ácido nítrico al 70% mediante baño de hielo-acetona hasta -10ºC y se añaden gota a gota 3,0 g (8,86 mmol) del compuesto del ejemplo 25A disueltos en 7ml de TFE y se agita durante 20 horas a 0ºC. Se agita la solución de reacción en 400 ml de agua helada y 200 ml de diclorometano y se neutraliza con aproximadamente 200 ml de solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada. Se separa la capa acuosa, se extrae tres veces con diclorometano y se secan las fases orgánicas reunidas y concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con tolueno con adición de acetato de etilo con un gradiente de 11 a 60%.
Rendimiento: 2,56 g (75,5% del valor teórico)
RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): 1,37 (t, 3H), 1,58-2,00 (m, 8H), 2,49 (s, 3H), 3,50 (quin., 1H), 4,26 (cuatr., 2H), 7,39 (d, 1H), 8,39-8,47 (m, 2H), 11,77 (s, 1H).
Ejemplo 42A 2-(5-Amino-2-etoxifenil)-5-metil-7-ciclopentil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
66
Se agitan 2,56 g (6,68 mmol) del compuesto del ejemplo 41A en 86 ml de etanol y 86 ml de tetrahidrofurano en presencia de 288 mg de Pd/C (10%) durante 20 horas en atmósfera de H_{2}. La solución de reacción se filtra con succión a través de 30 ml de gel de sílice, se lava posteriormente con etanol / tetrahidrofurano, se concentra y se seca durante la noche a alto vacío. Se cromatografía el producto bruto sobre 500 ml de gel de sílice con tolueno con uso de acetato de etilo en sistema de gradiente.
Rendimiento: 2,1 g (92,8% del valor teórico)
RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): 1,25 (t, 3H), 1,58-2,0 (m, 8H), 2,48 (s, 3H), 3,41-3,58 (quin., 1H), 3,97 (cuatr., 2H), 4,92 (s, 2H), 6,69-6,90 (dd y d, 3H), 11,34 (s, 1H).
Ejemplo 43A 2-(5-Nitro-2-propoxifenil)-5-metil-7-ciclopentil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
67
En analogía a la prescripción del ejemplo 41A se nitran 10,0 g (28,4 mmol) del compuesto del ejemplo 26A en 160 ml de ácido trifluoroacético y 40 ml de ácido nítrico al 70%. La purificación del producto se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice con tolueno con adición de acetato de etilo en sistema de gradiente.
Rendimiento: 5,15 g (45,7% del valor teórico.
RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): 0,95 (t, 3H), 1,60-1,93 (m, 8H), 1,93-2,10 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,50 (quin., 1H), 4,17 (t, 2H), 7,40 (dd, 1H), 8,38-8,46 (m, 2H), 11,62 (s, 1H).
Ejemplo 44A 2-(5-Amino-2-propoxifenil)-5-metil-7-ciclopentil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
68
En analogía a la prescripción del ejemplo 42A se hidrogenan 5,13 g (12,96 mmol) del compuesto del ejemplo 43A en tetrahidrofurano/etanol (1:1) con 1,11 g de Pd/C al 10%. La purificación del producto se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice con tolueno con uso de acetato de etilo como gradiente de disolvente.
Rendimiento: 4,39 g (92,1% del valor teórico)
RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): 0,91 (t, 3H), 1,57-2,00 (mm, 10H), 2,45 (s, 3H), 3,41-3,58 (quin., 1H), 3,88 (t, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 11,30 (s, 1H).
Ejemplo 45A 2-(2-Etoxi-3-nitrofenil)-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
69
En analogía a la prescripción del ejemplo 41A se nitran 1,5 g (4,80 mmol) del compuesto del ejemplo 16A en 27 ml de ácido trifluoroacético y 6,6 ml de ácido nítrico al 70%.
Rendimiento: 1,73 g (83,7% del valor teórico)
EM (ESI): 358 (M+H)
HPLC (analítica): 83,0%, tiempo de retención: 5,86 min, columna: Nucleosil C18 (125 x 4 mm), eluyente: 0,01 m H_{3}PO_{4} / acetonitrilo (gradiente), flujo: 2 ml/min, 200-400 nm.
TLC: R_{f} = 0,43 (tolueno:acetato de etilo = 2:8)
Ejemplo 46A 2-(5-Amino-2-etoxifenil)-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
70
En analogía a la prescripción del ejemplo 42A se hidrogenan 1,72 g (4,63 mmol) del compuesto del ejemplo 45A en 150 ml de etanol con 200 mg de Pd/C al 10%.
Rendimiento: 862 mg (56,9% del valor teórico)
RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): 0,92 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,64-1,82 (hex, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 3,90-4,01 (cuatr. 2H), 4,93 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 11,35 (s, 1H).
EM (DCl): 354 (M+H)
CD: R_{f} = 0,33 (tolueno:éter acético = 1:9)
Ejemplo 47A 2-(2-Etoxi-5-nitrofenil)-5-metil-7-(1-etilpropil)-3H-imidazo-[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
71
En analogía a la prescripción del ejemplo 41A se nitran 2,0 g (5,88 mmol) del compuesto del ejemplo 18A en 33 ml de ácido trifluoroacético y 8,3 ml de ácido nítrico al 70%. La purificación del producto se realiza mediante cromatografía sobre 1000 ml de gel de sílice con tolueno con adición de acetato de etilo en sistema de gradiente.
Rendimiento: 1,84 g (81,3% del valor teórico)
RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): 0,73 (t, 6H), 1,16 (t, 3H), 1,61-1,82 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,01-3,18 (m, 1H), 4,00 (cuatr., 2H), 7,49 (t, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H), 12,95 (s, 1H).
Ejemplo 48A 2-(5-Amino-2-etoxifenil)-5-metil-7-(1-etilpropil)-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
72
De forma análoga a la prescripción del ejemplo 42A se hidrogenan 1,84 g (4,77 mmol) del compuesto del ejemplo 47A en 150 g de etanol con 200 mg de Pd/C al 10%.
Rendimiento: 1,57 g (92,4% del valor teórico)
RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): 0,75 (t, 6H), 1,24 (t, 3H), 1,66-1,84 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,11 (quin., 1H), 3,98 (cuatr., 2H), 4,93 (s, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 11,33 (s, 1H).
Ejemplo 49A 2-(2-Etoxi-5-nitrofenil)-5-metil-7-(2-etilheptil)-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
73
En analogía a la prescripción del ejemplo 41A se nitran 3,0 g (7,57 mmol) del compuesto del ejemplo 23A en 42,5 ml de ácido trifluoroacético y 10,7 ml de ácido nítrico al 70%. La purificación del producto se realiza mediante cromatografía sobre 500 ml de gel de sílice con ciclohexano con adición de acetato de etilo en el sistema de gradiente de 95:5 a 40:60.
Rendimiento: 1,95 g (58,4% del valor teórico)
CD: R_{t} = 0,65 (ciclohexano : acetato de etilo = 2:8)
Ejemplo 50A 2-(5-Amino-2-etoxifenil)-5-metil-7-(2-etilheptil)-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
74
En analogía a la prescripción del ejemplo 42A se hidrogenan 1,95 g (4,42 mmol) del compuesto del ejemplo 49A en 120 g de etanol con 200 mg de Pd/C al 10%. Tras la cromatografía sobre 400 ml de gel de sílice con ciclohexano con adición de acetato de etilo en el sistema de gradiente de 90:10 a 40:60 se obtiene 1,26 g (69,4% del valor teórico).
RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): 0,70-0,83 (m, 6H), 1,11-1,80 (m, 12H), 1,62-1,81 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,11-3,25 (quin., 1H), 3,97 (cuatr., 2H), 4,95 (s, 2H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 11,35 (s, 1H).
Ejemplo 51A 2-(2-Etoxi-5-clorometilfenil)-5-metil-7-n-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
75
Se calentó una suspensión de 1,50 g (4,8 mmol) del compuesto del ejemplo 16A y 0,43 g (4,8 mmol) de paraformaldehído en 25 ml de HCl concentrado durante 2 horas a 120ºC. La mezcla de reacción se añadió sobre agua helada, se extrajo dos veces con acetato de etilo y a continuación dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. Se obtuvo 1,22 g (70,4%) del producto deseado.
EM (DCl, NH_{3}): m/z (%) = 361 [M+H] (100)
RMN ^{1}H (200 MHz, D_{6}-DMSO): \delta = 0,94 (t, 3H, CH_{3}); 1,32 (t, 3H, CH_{3}); 1,82 (g, 2H, CH_{2}); 2,61 (s, 3H, CH_{3}); 3,02 (t, 2H, CH_{2}); 4,12 (g, 2H, CH_{2}); 4,81 (s, 2H, CH_{2}); 7,21 (d, 1H); 7,57-7,65 (m, 2H); 12,22 (sa, 1H, NH).
Ejemplo 52A 2-(2-Etoxi-5-clorometilfenil)-5-etil-7-n-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
76
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 51A a partir de 1 g (3,06 mmol) del compuesto del ejemplo 17A y 276 mg (3,06 mmol) de paraformaldehído.
Rendimiento: 732 (59,6%)
Ejemplo 53A 2-(2-Etoxi-5-clorometilfenil)-5-metil-7-(1,1-dimetilbutil)-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
77
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 51A a partir de 1,5 g (4,2 mmol) del compuesto del ejemplo 19A y 380 mg (4,2 mmol) de paraformaldehído.
Rendimiento: 850 mg (49,8%)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 0,83 (t, 3H), 1,05-1,2 (m, 2H), 1,55 (s, 6H); 1,6 (t, 3H); 1,95-2,1 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 4,3 (cuatr., 2H); 4,62 (s, 2H), 7,05 (d, 1H); 7,53 (dd, 1H); 8,12 (d, 1H), 9,9 (s, 1H).
Ejemplo 54A 2-(2-Etoxi-5-clorometilfenil)-5-etil-7-ciclopentil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
78
Se calentó una suspensión de 1,0 g (2,8 mmol) del compuesto del ejemplo 27A y 256 mg (2,8 mmol) de paraformaldehído en 20 ml de HCl concentrado durante 2 horas a 120ºC, con lo que se generó una solución homogénea. Se vertió sobre agua helada, se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. Se obtuvo mediante recristalización en CH_{2}Cl_{2} / éter 314 mg (27,6%) del producto deseado. Mediante concentración de las aguas madres precipitaron otros 806 mg (70,9%) de producto.
EM (EI): m/z (%) = 400 [M^{+}] (28)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,50 (t, 3H, CH_{3}), 1,61 (t, 3H, CH_{3}); 1,62-2,45 (m, 8H, 4 x CH_{2}), 3,33 (t, 2H, CH_{2}), 3,91 (m, 1H, CH), 4,28 (g, 2H, CH_{2}O); 4,61 (s, 2H, CH_{2}); 7,10 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,51 (sa, 1H, NH).
Ejemplo 55A 2-(2-Etoxi-5-clorometilfenil)-5-metil-7-cicloheptil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
79
Se calentó una suspensión de 600 mg (1,6 mmol) del compuesto del ejemplo 28A y 147 mg (1,6 mmol) de paraformaldehído en 10 ml de HCl concentrado en el periodo de 4 horas a 120ºC, con lo que se arrastró producto de reacción espumado entre tanto del condensador. Se vertió la mezcla sobre agua helada, se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo y se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}. Tras la concentración se trituró el residuo con éter y se separó por filtración del producto precipitado. Se obtuvieron 558 mg de una mezcla 9:1 del producto y reactante y de nuevo 189 mg (26,5%) del producto mediante concentración de las aguas madres.
EM (DCl, NH_{3}): m/z (%) = 415 [M+H] (100)
RMN ^{1}H (200 MHz, D_{6}-DMSO): \delta = 1,30 (t, 3H, CH_{3}), 1,45-2,15 (m, 12H, 6 x CH_{2}), 2,60 (s, 3H, CH_{3}), 3,45 (m, 1H, CH), 4,13 (g, 2H, CH_{2}), 4,82 (s, 2H, CH_{2}), 7,19 (dd, 1H), 7,62 (m, 2H), 12,18 (sa, 1H, NH).
Ejemplo 56A 2-(2-Etoxi-5-clorometilfenil)-5-etil-7-cicloheptil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
80
De forma análoga al ejemplo 51A se calentaron 100 mg (0,26 mmol) del compuesto del ejemplo 29A en 2 ml de HCl concentrado con 23,7 mg (0,26 mmol) de paraformaldehído durante 2 horas a 120ºC. La purificación cromatográfica (gradiente: CH_{2}Cl_{2}: MeOH = 1 \rightarrow 50:1) dio 60,8 mg (53,9%) del producto deseado.
EM (DCl, NH_{3}): m/z (%) = 429 [M+H] (100)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,32 (t, 3H, CH_{3}), 1,58 (t, 3H, CH_{3}), 1,60-2,08 (m, 12H, 6 x CH_{2}), 3,02 (g, 2H, CH_{2}), 3,44 (m, 1H, CH), 4,26 (g, 2H, CH_{2}O), 4,63 (s, 2H, CH_{2}), 7,06 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 9,84 (sa, 1H, NH).
Ejemplo 57A 2-[5-(2-Bromoacetil)-2-etoxifenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
81
A una solución enfriada a 0ºC de 4 g (12,8 mmol) del compuesto del ejemplo 16A en 80 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron gota a gota en primer lugar 5,17 g (25,6 mmol) de bromuro de bromoacetilo y a continuación se añadieron en porciones 5,12 g (38,4 mmol) de AlCl_{3}. Tras el calentamiento hasta temperatura ambiente se agitó durante 30 minutos y se calentó durante 2 horas a reflujo. Se añadió la mezcla de reacción sobre agua helada y se extrajo una vez con CH_{2}Cl_{2}, se lavó la fase orgánica con solución de NaCl saturada y se secó sobre MgSO_{4}. Tras la concentración a presión reducida se agitó con éter y se succionó el producto. Se obtuvieron 6,2 g (> 95%) del producto deseado como mezcla de bromuro de fenacilo y cloruro de fenacilo.
EM (ESI): m/z = 435 [M(Br)+H] (100), 398 [M(Cl)+H] (85)
RMN ^{1}H (200 MHz, D_{6}-DMSO): \delta = 0,94 (t, 3H, CH_{3}), 1,32 (t, 3H, CH_{3}), 1,78 (m, 2H, CH_{2}), 2,61 (s, 3H, CH_{3}), 3,03 (t, 2H, CH_{2}), 4,25 (g, 2H, CH_{2}), 4,89 (s, 2H, CH_{2}-Br), 5,18 (s, 2H, CH_{2}-Cl), 7,34 (d, 1H), 8,07-8,25 (m, 2H), 12,40 (sa, 1H, NH).
Ejemplo 58A 2-[5-(2-bromoacetil)-2-etoxifenil]-5-etil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona
82
A una solución enfriada a 0ºC de 1 g (3,1 mmol) del compuesto del ejemplo 17A en 80 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron gota a gota 1,2 g (6,1 mmol) de bromuro de bromoacetilo y se añadió en porciones 1,2 g (9,1 mmol) de AlCl_{3}. Se calentó a temperatura ambiente (30 minutos), se calentó luego durante 2 horas a reflujo y se vertió la mezcla de reacción cuidadosamente sobre agua helada. Tras la extracción con CH_{2}Cl_{2}, el secado sobre MgSO_{4} y concentración a presión reducida, se trituró el residuo con éter. Se obtuvo 1,33 g (según CL-EM = 33%) del producto deseado, el cual se hizo reaccionar adicionalmente sin más purificación.
EM (ESI): m/z (%) = 447 [M+H] (100)
Ejemplo 59A 2-[5-(2-Bromoacetil)-2-etoxifenil]-5-metil-7-ciclopentil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona
83
El compuesto se obtuvo de forma análoga al compuesto del ejemplo 57A a partir de 1 g (2,95 mmol) del compuesto del ejemplo 25A y 1,19 (5,9 mmol) de bromuro de bromoacetilo en presencia de 1,18 g (8,86 mmol) de tricloruro de aluminio.
Punto de fusión: 186ºC (acetato de etilo / éter)
Rendimiento: 770 mg (57%)
Ejemplo 60A 2-[5-(2-Bromoacetil)-2-etoxifenil]-5-metil-7-cicloheptil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona
84
De forma análoga al ejemplo 57A se hicieron reaccionar 1,36 g (3,7 mmol) del compuesto del ejemplo 28A con 1,5 g (7,4 mmol) de bromuro de bromoacetilo y 1,48 g (1,1 mmol) de tricloruro de aluminio. Tras la agitación con éter se obtuvo 1,2 g (66,3%) del producto deseado.
EM (DCl / NH_{3}): m/z (%) = 487 [M+H] (27%)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,63 (t, 3H, CH_{3}), 1,75 (sa, 6H), 1,89-2,42 (m, 6H), 2,94 (s, 3H, CH_{3}), 3,75 (m, 1H, CH), 4,37 (s, 2H, CH_{2}-Br), 4,43 (g, 2H, CH_{2}), 4,63 (s, 2H, CH_{2}-Cl), 7,23 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,38 (sa, 1H, NH).
Ejemplo 46 2-[2-Etoxi-5-(4-morfolino-carbonil-amino)-fenil]-5-metil-5-ciclopentil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
85
Se disuelven 213 mg (0,601 mmol) del compuesto amino del ejemplo 42A y 0,2 ml (1,43 mmol) de trietilamina en 6 ml de tetrahidrofurano; se enfría hasta 5ºC y se pulverizan 0,489 ml (4,22 mmol) de cloruro de 4-morfolino-carbonilo disueltos en 4 ml de tetrahidrofurano. Tras agitación durante la noche a temperatura ambiente se adiciona a la solución de reacción acetato de etilo, solución de NH_{4}Cl y NaHCO_{3}, se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa otras 3 veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan y concentran. Se cromatografía el producto en 60 ml de gel de sílice con acetato de etilo / metanol como eluyente.
Rendimiento. 275 mg (98% del valor teórico)
RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): 1,30 (t, 3H), 1,58-2,07 (m, 8H), 2,48 (s, 3H), 3,12 (t, 4H), 3,41 (quin., 1H), 3,55 (t, 4H), 4,08 (cuatr., 2H), 7,08 (d, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Ejemplo 51 2-[5-(4-Morfolino-carbonilamino)-2-propoxi-fenil]-5-metil-7-ciclopentil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4-ona
86
Se adicionan a 150 mg (0,408 mmol) del compuesto amino del ejemplo 44A en 6 ml de tetrahidrofurano en argon 0,32 g (4,082 mmol) de piridina y mediante adición en porciones 0,449 g (3,0 mmol) de cloruro de ácido 4-morfolino-N-carboxílico y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye la solución de reacción con acetato de etilo y agua, se extrae la fase acuosa de nuevo con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas reunidas y se concentran a presión reducida. Se cromatografía el residuo en 50 ml de gel de sílice con tolueno con adición de acetato de etilo en procedimiento en gradiente.
Rendimiento: 139 mg (70,7% del valor teórico)
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO): 0,93 (t, 3H), 1,57-2,08 (m, 10H), 2,48 (s, 3H), 3,42 (t, 4H), 3,50 (quin., 1H), 3,61 (t, 4H), 3,97 (t, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 11,47 (s, 1H).
EM (ESI): 481 (M+H).
Ejemplo 54 1-{3-(7-Ciclopentil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-il)-4-propoxi-fenil}-3-(4-trifluorometil-tio-fenil)-urea
87
A una solución de 150 mg (0,408 mmol) del compuesto amino del ejemplo 44A en 8 ml de tetrahidrofurano se aportan en argon 179 mg (0,816 mmol) de 4-(trifluorometiltio)fenilisocianato disueltos en 4 ml de tetrahidrofurano y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se adiciona a la solución de reacción acetato de etilo, agua y 6 ml de solución de NH_{4}Cl, se separa la fase orgánica, se extrae la capa acuosa de nuevo con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas reunidas y se concentran a presión reducida. Se cromatografía en 40 ml de gel de sílice con tolueno y acetato de etilo en el procedimiento en gradiente de 9:1 a 6:4.
Rendimiento: 77,7 mg (32,4% del valor teórico)
RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): 0,95 (t, 3H), 1,52-2,10 (m, 10H), 2,47 (s, 3H), 3,50 (quin., 1H), 3,98 (t, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,60 (s, 6H), 8,82 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 11,47 (s, 1H).
EM (DCl/NH_{3}): 587 (M+H).
Se obtiene adicionalmente una segunda fracción que está contaminada con algo de reactante (185 mg = 77,3% del valor teórico).
Ejemplo 55 1-{3-(7-Etilpropil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-il)-4-etoxi-fenil}-3-(4-trifluorometiltio-fenil)-urea
88
De forma análoga a la prescripción del ejemplo 54 se hacen reaccionar 230 mg (0,647 mmol) del compuesto amino del ejemplo 48A con 284 mg (1,29 mmol) de 4-(trifluorometiltio)fenilisocianato en 20 ml de tetrahidrofurano en el periodo de 4 horas. La purificación del producto bruto se realiza mediante cromatografía sobre gel de sílice con tolueno y acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 138 mg (37,2% del valor teórico)
RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): 0,77 (t, 6H), 1,30 (t, 3H), 1,63-1,81 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,11 (quin., 1H), 4,09 (cuatr., 2H), 7,12 (d, 1H), 7,56 (s, 4H), 7,68 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 13,52 (s, 1H).
EM (ESI): 575 (M+H).
Ejemplo 56 1-{3-(7-(1-Etilpropil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-il)-4-etoxi-fenil}-3-(4-fluorofenil-sulfonil)-urea
89
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 54 a partir de 230 mg (0,647 mmol) del compuesto amino del ejemplo 48A y 260 mg (1,284 mmol) de 4-fluorobencenosulfonil-isocianato en 15 ml de tetrahidrofurano. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente se realiza el aislamiento del producto bruto en gel de sílice mediante tolueno y éster etílico del ácido cético.
Rendimiento: 54,6 mg (15,2% del valor teórico)
EM (ESI): 557 (M+H)
HPLC (analítica): 70,0%, tiempo de retención: 6,68 min, columna: Nucleosil C18 (125 x 4 mm), eluyente: 0,01 m H_{3}PO_{4} / acetonitrilo (gradiente), flujo: 2 ml/min, 200-400 nm.
Ejemplo 57 1-{3-(7-Ciclopropil-5-metil-4-oxo-3,4-dihidro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-il)-4-propoxi-fenil}-3-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-urea
90
La preparación se realiza de forma análoga a la prescripción del ejemplo 54 a partir de 150 mg (0,408 mmol) del compuesto amino del ejemplo 44A y 411 mg (2,04 mmol) de 4-fluorobenceno-sulfonilisocianato en 12 ml de tetrahidrofurano mediante reacción durante la noche.
Rendimiento: 163 mg (70,1% del valor teórico)
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO): 0,90 (t, 3H), 1,54-2,08 (m, 10H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (quin., 1H), 3,88 (t, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 11,37 (s, 1H).
EM (ESI): 569 (M+H).
Ejemplo 58 1-{3-[7-(2-etilheptil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-il]-4-etoxi-fenil}-3-(4-fluorofenil-sulfonil)-urea
91
De forma análoga a la prescripción del ejemplo 54 se hacen reaccionar 50 mg (0,121 mmol) del compuesto amino del ejemplo 50A con 548 mg (2,72 mmol) de 4-fluorobencenosulfonilisocianato en tetrahidrofurano durante 2 días. Tras purificación del producto bruto sobre gel de sílice con tolueno y acetato de etilo como eluyente de 4:6 a 3:7 se obtiene 36,2 mg (48,6% del valor teórico).
EM (ESI). 613 (M+H)
HPLC (analítica): 81,0%, tiempo de retención: 4,92 min, columna: Nucleosil C18 (125 x 4 mm), eluyente: 0,01m H_{3}PO_{4} / acetonitrilo (gradiente), flujo: 2 ml/min, 200-400 nm.
Ejemplo 60
92
A una solución enfriada a 0ºC de 50 mg (0,014 mmol) de la amina del ejemplo 42A en 1,2-diclorometano se añadieron gota a gota lentamente 12,3 \mul (0,014 mmol) de clorosulfonilisocianato. Tras el calentamiento hasta temperatura ambiente se agitó durante 1 hora y se incorporaron 12,3 mg (0,014 mmol) de morfolina y 1 equivalente de morfolinometil-poliestireno (3,47 mmol/g). Se agitó durante la noche y a continuación se filtró sobre 1 g de gel de sílice (acetato de etilo) y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en capa fina preparativa (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 20:1). Se obtuvo 2,3 mg (3,0%) del derivado de sulfonilurea (91% según HPCL).
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,55 (t, 3H, CH_{3}),1,64-2,15 (m, 8H), 2,63 (s, 3H, CH_{3}), 3,51 (t, 4H, CH_{2}), 3,64 (m, 1H), 3,78 (t, 4H, CH_{2}), 4,23 (g, 2H, CH_{2}), 6,38 (sa, 1H, NH), 7,02 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 9,95 (sa, 1H, NH).
Ejemplo 61
93
Se añadieron gota a gota a una solución enfriada a 0ºC de 30 mg (0,08 mmol) de la amina del ejemplo 48A en 1,2-dicloroetano en primer lugar 7,4 \mul (0,08 mmol) de clorosulfonilisocianato. Después del calentamiento a temperatura ambiente se agitó durante 1 hora y se incorporaron 7,3 mg (0,08 mmol) de morfolina y una suspensión de 30 mg de morfolinometilpoliesterino (3,47 mmol/g) en 1,2-diclorometano. Después de 3 horas se filtró la mezcla de reacción y se purificó cromatográficamente el producto bruto (gradiente: CH_{2}CH_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2} : MeOH = 100 \rightarrow 40:1). Se obtuvo 4,8 mg (10,9%) de la sulfonilurea (91% según HPLC).
RMN ^{1}H (200 MHz, D_{6}-DMSO): \delta = 0,75 (t, 6H, CH_{3}),1,29 (t, 3H, CH_{3}),1,72 (m, 4H, CH_{2}), 2,53 (s, CH_{3}, hombro o / D_{6}-DMSO), 3,12 (m, 1H, CH), 3,42 (ta, 4H, CH_{2}), 3,59 (ta, 4H, CH_{2}), 4,06 (g, 2H, CH_{2}), 7,07 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 8,55 (sa, 1H, NH), 11,45 (sa, 1H, NH).
Ejemplo 62
94
De forma análoga al ejemplo 61 se hicieron reaccionar 30 mg (0,08 mmol) de la amina del ejemplo 48A para dar 9,5 mg (20,1%) de la sulfonilurea (86% según HPLC).
EM (ESI): m/z /%) = 561 [M+H] (30)
RMN ^{1}H (300 MHz, D_{3}COD): \delta = 0,80 (t, 6H, CH_{3}),1,42 (t, 3H, CH_{3}),1,83 (m, 4H, CH_{2}, CH), 2,34 (s, 3H CH_{3}), 2,52 (t, 4H, CH_{2}), 2,54 (s, 3H, CH_{3}), 3,57 (t, 4H, CH_{2}), 4,17 (g, 2H, CH_{2}), 7,09 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H).
Ejemplo 66
95
A una solución de 80 mg (0,23 mmol) de la amina del ejemplo 48A en 1,4-dioxano se añadieron gota a gota 19 \mul (0,16 mmol) de difosgeno y se agitó durante 20 horas. Tras la concentración a presión reducida se recogió el residuo dos veces en benceno y se concentró de nuevo. Se disolvieron 30 mg (0,07 mmol) del cloruro de carbamoílo obtenido como producto bruto en 1 ml de 1,2-dicloroetano, se adicionaron 8,6 mg (0,09 mmol) de N-metilpiperazina y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Tas la desactivación con 0,5 ml de H_{2}O y de la filtración sobre Extrelut / gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} : MeOH = 95:5), se obtuvo 30 mg (87%) del derivado de urea (90% según HPLC).
EM (DCl, NH_{3}): m/z (%) 482 [M+H] (10)
RMN ^{1}H (200 MHz, D_{6}-DMSO): \delta = 0,75 (t, 6H, CH_{3}),1,28 (t, 3H, CH_{3}),1,72 (m, 4H, CH_{2}), 2,22 (ta, 4H CH_{2}), 3,12 (m, 1H, CH), 3,43 (ta, 4H, CH_{2}), 3,91 (s, 3H, CH_{3}), 4,05 (g, 2H, CH_{2}), 7,05 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,53 (sa, 1H, NH), 11,48 (sa, NH).
Ejemplo 67
96
De forma análoga al ejemplo 66 se hicieron reaccionar 30 mg (0,08 mmol) del cloruro de carbamoílo con 7,51 (0,09 mmol) de morfolina. Para el procesamiento se adicionaron 0,5 ml de HCl 2 N y se filtró a través de 500 mg de Extrelut y 500 mg de SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}). Se obtuvo 26,2 mg (77,9%) de urea (95,2% según HPLC).
EM (DCl, NH_{3}): m/z (%) 469 [M+H] (10%); 382 [M-87] (100)
RMN ^{1}H (200 MHz, D_{6}-DMSO): \delta = 0,75 (t, 6H, CH_{3}),1,28 (t, 3H, CH_{3}),1,72 (m, 4H, CH_{2}), 3,10 (m, 1H, CH), 3,42 (t, 4H, CH_{2}), 3,59 (t, 4H, CH_{2}), 4,06 (g, 2H, CH_{2}), 7,05 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,57 (sa, 1H, NH), 11,49 (sa, 1H, NH).
Ejemplo 68
97
De forma análoga al ejemplo 66 se hicieron reaccionar 30 mg (0,08 mmol) del cloruro de carbamoílo para dar 33 mg (95%) de urea (87% según HPLC).
EM (DCl, NH_{3}): m/z (%) 485 [M+H] (10%); 382 [M-87] (100)
RMN ^{1}H (200 MHz, D_{6}-DMSO): \delta = 0,74 (t, 6H, CH_{3}),0,83 (t, 3H, CH_{3}),1,28 (t, 3H, CH_{3}),1,50 (m, 2H, CH_{2}), 1,72 (m, 4H, CH_{2}), 3,05-3,61 (m, 6H, CH_{2}), 4,07 (g, 2H, CH_{2}), 7,07 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 8,42 (sa, 1H, NH), 11,49 (sa, 1H, NH).
Los compuestos de la tabla 1 siguiente se prepararon sintéticamente de forma paralelamente análoga al ejemplo 66 a partir de la amina del ejemplo 48A, difosgeno y de la amina correspondiente. Se desactivaron los productos finales neutros con 0,5 ml de solución de ácido sulfúrico 1 molar, los productos finales básicos con 0,5 ml de solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada.
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(Tabla pasa a página siguiente)
98
99

Claims (20)

1. Imidazotriazinonas de la siguiente fórmula general (I)
100
en la que
R^{1}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{2}
representa cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o alquilo (C_{1}-C_{12}),
R^{3}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{4}
representa un resto de fórmula -NH-CO-NR^{17}R^{18},
\quad
en la que
\quad
R^{17} y R^{18} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) que, dado el caso, está sustituido con {}\hskip0,9cm hidroxi o con un resto de fórmulas
101
\quad
o -NR^{19}R^{20},
\quad
en la que
\quad
R^{19} y R^{20} son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
o
\quad
R^{17} y R^{18} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de fórmulas
102
\quad
en las que
\quad
R^{21} {}\hskip0,2cm significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
a {}\hskip0,5cm significa bien 1 ó 2,
\quad
R^{22} {}\hskip0,2cm significa hidroxi o alquilo (C_{1}-C_{6}) que, dado el caso, está sustituido con hidroxi,
\quad
o
\quad
R^{17} y/o R^{18} significan arilo (C_{6}-C_{12}) que, dado el caso, está sustituido con halógeno, trifluoroetilo o con -SCF_{3},
\quad
o
\quad
R^{17} {}\hskip0,4cmsignifica hidrógeno y
\quad
R^{18} {}\hskip0,4cmsignifica un resto de fórmula -SO_{2}-R^{23},
\quad
en la que
\quad
R^{23} {}\hskip0,2cm significa alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo (C_{6}-C_{12}) que, dado el caso, está sustituido con halógeno,
\quad
o representa un resto de fórmulas
103
y sus tautómeros así como sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
2. Imidazotriazinonas de formula general (I) según la reivindicación 1,
en la que
R^{1}
representa alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{2}
representa ciclopentilo, cicloheptilo o alquilo (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
representa alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{4}
representa un resto de fórmula -NH-CO-NR^{17}R^{18},
\quad
en la que
\quad
R^{17} y R^{18} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}) que, dado el caso, está sustituido con {}\hskip0,9cm hidroxi o con un resto de fórmulas
104
\quad
o -NR^{19}R^{20},
\quad
en la que
\quad
R^{19} y R^{20} son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
o
\quad
R^{17} y R^{18} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de fórmulas
105
\quad
en las que
\quad
R^{21} {}\hskip0,2cm significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
a {}\hskip0,5cm significa bien 1 ó 2,
\quad
R^{22} {}\hskip0,2cm significa hidroxi o alquilo (C_{1}-C_{4}) que, dado el caso, está sustituido con hidroxi,
\quad
o
\quad
R^{17} y/o R^{18} significan fenilo que, dado el caso, está sustituido con cloro, trifluoroetilo o con -SCF_{3},
\quad
o
\quad
R^{17} {}\hskip0,4cmsignifica hidrógeno y
\quad
R^{18} {}\hskip0,4cmsignifica un resto de fórmula -SO_{2}-R^{23},
\quad
en la que
\quad
R^{23} {}\hskip0,2cm significa alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo que, dado el caso, está sustituido con halógeno,
\quad
o representa un resto de fórmulas
106
y sus tautómeros así como sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
3. Imidazotriazinonas de formula general (I) según la reivindicación 1 ó 2,
en las que
R^{1}
representa alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{2}
representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o alquilo (C_{1}-C_{10}),
R^{3}
representa alquilo (C_{1}-C_{4}),
R^{4}
representa un resto de fórmula -NH-CO-NR^{17}R^{18},
\quad
en la que
\quad
R^{17} y R^{18} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}) que, dado el caso, está sustituido con {}\hskip0,9cm hidroxi,
\quad
o
\quad
R^{17} y R^{18} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de fórmulas
107
\quad
en las que
\quad
R^{21} {}\hskip0,2cm significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
o
\quad
R^{17} y/o R^{18} significan fenilo que, dado el caso, está sustituido con cloro trifluoroetilo o con -SCF_{3},
\quad
o
\quad
R^{17} {}\hskip0,4cmsignifica hidrógeno y
\quad
R^{18} {}\hskip0,4cmsignifica un resto de fórmula -SO_{2}-R^{23},
\quad
en la que
\quad
R^{23} {}\hskip0,2cm significa alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo que, dado el caso, está sustituido con halógeno,
\quad
o representa un resto de fórmulas
108
y sus tautómeros así como sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
4. Imidazotriazinonas según la reivindicación 1 con las siguientes estructuras:
109
110
1100
y sus tautómeros así como sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de formula general (I) según las reivindicaciones 1 a 4 para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades.
6. Procedimiento para la preparación de imidazotriazinonas según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque
[A] en el caso de que R^{4} represente un resto unido por un átomo de nitrógeno como se definió previamente, se transforman compuestos de fórmula general (II)
111
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} presentan el significado dado anteriormente,
en primer lugar mediante reacción con HNO_{3}/CF_{3}CO_{2}H en los compuestos de fórmula general (III)
112
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} presentan el significado dado anteriormente,
en una etapa siguiente se reducen con H_{2}/Pd-C para dar las aminas de fórmula general (IV)
113 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
R^{1}, R^{2} y R^{3} presentan el significado dado anteriormente,
y
finalmente se hacen reaccionar con compuestos de fórmula general (V)
(V),A – D
en la que
A {}\hskip0,2cm representa los restos R^{17} o R^{18} indicados anteriormente con R^{4},
D {}\hskip0,2cm representa los restos -NH-CO-Cl, -N=C=O o -SO_{2}-N=C=O,
en disolventes inertes, dado el caso, en presencia de una base y/o un coadyuvante.
7. Medicamento o composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4 así como uno o varios coadyuvantes y vehículos farmacológicamente aceptables.
8. Medicamento o composición farmacéutica según la reivindicación 7 para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades que aparecen en relación con procesos regulados por GMPc.
9. Medicamento o composición farmacéutica según la reivindicación 7 u 8 para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema urogenital así como enfermedades cerebrovasculares.
10. Medicamento o composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 a 9 para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares como presión sanguínea elevada, hipertonia neuronal, angina estable e inestable, enfermedades de los vasos periféricos y cardiacos, arritmias, enfermedades tromboembólicas e isquemias como el infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, angina de pecho, trastornos de la circulación sanguínea periférica, prevención de la restenosis tras terapia de trombólisis, angioplastia transluminal percutánea (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA) y derivación.
11. Medicamento o composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 a 9 para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cerebrovasculares como isquemia cerebral, apoplejía, daños por reperfusión, trauma encefálico, edema, trombosis cerebral, demencia y enfermedad de Alzheimer.
12. Medicamento o composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 a 9 para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades del sistema urogenital como la hipertrofia de próstata, incontinencia así como especialmente disfunción eréctil y disfunción sexual femenina.
13. Medicamento o composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque el medicamento o la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa u oral.
14. Uso de los compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades.
15. Uso según la reivindicación 14 para la preparación de un medicamento o de una composición farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades que aparecen en relación con procesos regulados por GMPc ("cGMP-related diseases", "enfermedades relacionadas con GMPc").
16. Uso según la reivindicación 14 o 15 para la preparación de un medicamento o de una composición farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema urogenital así como enfermedades cerebrovasculares.
17. Uso según una de las reivindicaciones 14 a 16 para la preparación de un medicamento o de una composición farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares como presión sanguínea elevada, hipertonia neuronal, angina estable e inestable, enfermedades de los vasos periféricos o cardiacos, arritmias, enfermedades tromboembólicas e isquemias como el infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, angina de pecho, trastornos de la circulación sanguínea periférica, prevención de la restenosis tras terapia de trombólisis, angioplastia transluminal percutánea (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA) y derivación.
18. Uso según una de las reivindicaciones 14 a 16 para la preparación de un medicamento o de una composición farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares como isquemia cerebral, apoplejía, daños por reperfusión, trauma encefálico, edema, trombosis cerebral, demencia y enfermedad de Alzheimer.
19. Uso según una de las reivindicaciones 14 a 16 para la preparación de un medicamento o de una composición farmacéutica para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades del sistema urogenital como la hipertrofia de próstata, incontinencia así como especialmente disfunción eréctil y disfunción sexual femenina.
20. Uso según una de las reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque el medicamento o las composiciones se administran por vía intravenosa u oral.
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