ES2236199T3

ES2236199T3 - Terapias de combinacion con actividad de deterioro vascular.

Info

Publication number: ES2236199T3
Application number: ES01915490T
Authority: ES
Inventors: Peter David Davis; Graeme Dougherty
Original assignee: Angiogene Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Angiogene Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2001-03-27
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2021-03-27
Also published as: PT1272199E; NO20024646L; CN1430515A; CZ20023228A3; JP2003528920A; AU2001242581B2; AU4258101A; SK13912002A3; HUP0300290A3; EP1272199B1; DE60108489T2; US6906048B2; NO20024646D0; ATE287267T1; CA2402539A1; US20050107346A1; PL366379A1; HUP0300290A2; EE200200565A; BR0109672A

Abstract

¿ Uso de ZD6126: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anti¿tumoral de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente anti¿tumoral de platino y ZD6126 utilizados solos.

Description

Terapias de combinación con actividad de deterioro vascular.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende ZD6126 y uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano; a un producto de combinación que comprende ZD6126 y uno de un agente anti-tumoral de platino y un taxano para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia; a un kit que comprende ZD6126 y uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano; al uso de ZD6126 y uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado concomitantemente de manera opcional con radiación ionizante; y al uso de ZD6126 en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación ionizante, particularmente para uso en el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido.

La presente invención se refiere adicionalmente a un producto de combinación que comprende dos o más dosis de ZD6126 para administración en dosis divididas, y uno de un agente anti-tumoral de platino y un taxano, para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia; a un kit que comprende dos o más dosis de ZD6126 para administración en dosis divididas, y uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano; al uso de ZD6126 en la fabricación de un medicamento para uso en dosis divididas para utilización en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado concomitantemente con uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano; al uso de ZD6126 en la fabricación de un medicamento para uso en dosis divididas en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado concomitantemente con radiación ionizante.

La angiogénesis normal juega un papel importante en una diversidad de procesos que incluyen el desarrollo embrionario, la curación de las heridas y varios componentes de la función reproductora de las hembras. La angiogénesis indeseable o patológica ha sido asociada con estados de enfermedad que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). La formación de nueva vasculatura por angiogénesis es una característica patológica fundamental de varias enfermedades (J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763 (1995)). Por ejemplo, para que un tumor sólido crezca, el mismo tiene que desarrollar su propio suministro de sangre del cual depende críticamente para la provisión de oxígeno y nutrientes; sí este suministro de sangre se interrumpe mecánicamente, el tumor sufre muerte por necrosis. La neovascularización es también una característica clínica de lesiones de la piel en la psoriasis, del pannus invasivo en las articulaciones de los pacientes de artritis reumatoide y de placas ateroescleróticas. La neovascularización retiniana es patológica en la degeneración macular y en la retinopatía diabética.

La inversión de la neovascularización por deterioro del endotelio vascular de nueva formación se espera que tenga un efecto terapéutico beneficioso. La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB98/01977 (Publicación No. WO 99/02166) describe compuestos tricíclicos que tienen, sorprendentemente, un efecto de deterioro selectivo sobre la vasculatura de nueva formación en comparación con el endotelio vascular normal establecido de la especie hospedadora. Esta es una propiedad valiosa en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, formación excesiva de escaras y adhesiones, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades oftálmicas con proliferación de vasos
retinianos.

Los compuestos que deterioran la vasculatura de nueva formación son agentes de deterioro vascular (VDAs) y se conocen también como agentes de direccionamiento vascular (VTAs).

Un compuesto descrito en la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB98/01977 (Publicación No. WO 99/02166) es el N-acetilcolchinol-O-fosfato (conocido también como dihidrogenofosfato de (5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo; Ejemplo 1 de la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB98/01977 (Publicación No. WO 99/02166)), al que se hace referencia en esta memoria como ZD6126.

Se cree, aunque esto no constituye limitación de la invención, que ZD6126 deteriora la vasculatura de nueva formación, por ejemplo la vasculatura de los tumores, invirtiendo así eficazmente el proceso de la angiogénesis. Esto puede compararse con otros agentes anti-angiogénicos conocidos que tienden a ser menos eficaces una vez que se ha formado la vasculatura.

En la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB98/01977 (publicación No. WO 99/02166) se afirma que:

: "los compuestos de la invención pueden administrarse como terapia única o en combinación con otros tratamientos. Para el tratamiento de tumores sólidos, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con radioterapia o en combinación con otras sustancias anti-tumorales, por ejemplo las seleccionadas de inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina, paclitaxel y docetaxel; agentes alquilantes, por ejemplo cisplatino, carboplatino y ciclofosfamida, antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, citosina-arabinósido e hidroxiurea; agentes de intercalación, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo asparaginasa; inhibidores de las topoisomerasas, por ejemplo etoposido, topotecán e irinotecán; inhibidores de la timidilato-sintasa, por ejemplo raltitrexed; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo interferón; anticuerpos, por ejemplo edrecolomab, y anti-hormonas, por ejemplo tamoxifeno. Dicho tratamiento de combinación puede implicar aplicación simultánea o secuencial de los componentes individuales del tratamiento."

: En ningún lugar de la Solicitud Internacional de Patente No. PCT/GB98/01977 (Publicación No. WO 99/02166) se afirma que el uso de ningún compuesto de la invención indicado en ella con otros tratamientos produzca efectos sorprendentemente beneficiosos.

De modo inesperado y sorprendente, se ha encontrado ahora que el compuesto particular ZD6126 utilizado en combinación con una selección particular de las terapias de combinación enumeradas en la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB98/01977 (Publicación No. WO 99/02166), a saber con uno de: un agente anti-tumoral de platino, un taxano y radiación ionizante, produce efectos significativamente mejores sobre los tumores sólidos que cualquiera de ZD6126, un agente anti-tumoral de platino, un taxano y radiación ionizante utilizados solos.

Los efectos anti-tumorales de la presente invención incluyen, pero sin carácter limitante, inhibición del crecimiento de los tumores, retardo en el crecimiento de los tumores, regresión de los tumores, contracción de los tumores, tiempo incrementado de recrecimiento del tumor una vez cesado el tratamiento, y ralentización de la progresión de la enfermedad. Se espera que cuando se utilice la presente invención en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente tal como un humano, en necesidad de tratamiento para un cáncer que implica un tumor sólido, dicho método de tratamiento produzca un efecto, tal como se mide, por ejemplo, por uno o más de: la extensión del efecto anti-tumoral, la tasa de respuesta, el tiempo para progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia.

Cuando se utiliza en un método de tratamiento, se espera que la presente invención sea al menos equivalente a la suma de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento utilizados solos, es decir, de cada uno de ZD6126 y uno de: un agente anti-tumoral de platino, un taxano y radiación ionizante, utilizados solos.

Cuando se utilizan algunas realizaciones de la invención en un método de tratamiento, se espera que el efecto de la presente invención sea mayor que la suma de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento utilizados solos, es decir, de cada uno de ZD6126 y uno de: un agente anti-tumoral de platino, un taxano y radiación ionizante, utilizados solos.

Sin ligarse a consideraciones teóricas, es particularmente sorprendente que ZD6126 en combinación con un taxano produce efectos significativamente mejores sobre los tumores sólidos que ZD6126 o un taxano utilizados solos. Esto es particularmente sorprendente, dado que los taxanos promueven el ensamblaje de microtúbulos e inhiben su despolimerización a tubulina libre (The Merck Index 1996, edición 12ª, núms. de entrada 7117 y 3458 para paclitaxel y docetaxel respectivamente), y sería de esperar que esto antagonizara el efecto de deterioro de ZD6126 sobre la vasculatura recién formada, en lugar de lo cual, e inesperadamente, se produce un efecto anti-tumoral mejorado cuando se utiliza ZD6126 en combinación con un taxano.

De modo inesperado y sorprendente, se ha encontrado ahora que ZD6126, cuando se dosifica en dosis divididas (conocidas también como dosis fraccionadas), produce un mayor efecto anti-tumoral que cuando se administra una sola dosis de ZD6126.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de ZD6126:

1

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente anti-tumoral de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente anti-tumoral de platino y ZD6126 utilizados solos.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un taxano en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del taxano y ZD6126 utilizados solos.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación ionizante, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno de la radiación ionizante y ZD6126 utilizados solos.

La presente invención puede utilizarse en un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante.

La presente invención puede utilizarse en un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un agente anti-tumoral de platino.

La presente invención puede utilizarse en un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un taxano.

La presente invención puede utilizarse en un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de una de las terapias siguientes:

i) radiación ionizante;

ii) un agente anti-tumoral de platino; y

iii) un taxano.

La presente invención puede utilizarse en un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante.

La presente invención puede utilizarse en un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un agente anti-tumoral de platino.

La presente invención puede utilizarse en un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un taxano.

La presente invención puede utilizarse en un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de una de las terapias siguientes:

i) radiación ionizante;

ii) un agente anti-tumoral de platino; y

iii) un taxano;

en donde ZD6126, un agente anti-tumoral de platino y un taxano pueden administrarse cada uno opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención puede utilizarse en un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante en la cual ZD6126 puede administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención puede utilizarse en un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un agente anti-tumoral de platino en la cual ZD6126 y un agente anti-tumoral de platino pueden administrarse cada uno opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención puede utilizarse en un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un taxano, en el cual ZD6126 y un taxano pueden administrarse cada uno opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

i) radiación ionizante;

ii) un agente anti-tumoral de platino; y

iii) un taxano;

La presente invención puede utilizarse en un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante en el cual ZD6126 puede administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención puede utilizarse en un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un agente anti-tumoral de platino, en el cual ZD6126 y un agente anti-tumoral de platino pueden administrarse cada uno opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención puede utilizarse en un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un taxano en el cual ZD6126 y un taxano pueden administrarse cada uno opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anti-tumoral de platino en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente anti-tumoral de platino y ZD6126 utilizados solos.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del taxano y ZD6126 utilizados solos.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano, para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente anti-tumoral de platino/taxano y ZD6126 utilizados solos.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anti-tumoral de platino, para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia, para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente anti-tumoral de platino y ZD6126 utilizados
solos.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un taxano, para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del taxano y ZD6126 utilizados solos.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano, para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente anti-tumoral de platino/taxano y ZD6126 utilizados solos.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anti-tumoral de platino, para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente anti-tumoral de platino y ZD6126 utilizados solos.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano, para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del taxano y ZD6126 utilizados solos.

El kit de acuerdo con la invención puede comprender:

a): ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una primera forma de dosificación unitaria;

b): uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano en una segunda forma de dosificación unitaria; y

c): medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.

El kit de acuerdo con la invención puede comprender:

b): un agente anti-tumoral de platino en una segunda forma de dosificación unitaria; y

El kit de acuerdo con la invención puede comprender:

b): un taxano en una segunda forma de dosificación unitaria; y

El kit de acuerdo con la invención puede comprender:

a): ZD6126 o una sal farmacéuticamente del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;

b): uno de un agente anti-tumoral de platino y un taxano, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y

El kit de acuerdo con la invención puede comprender:

a): ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;

b): un agente anti-tumoral de platino junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y

El kit de acuerdo con la invención puede comprender:

b): un taxano junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y

En una realización de la invención, se proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre de caliente tal como un humano.

En una realización de la invención, se proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anti-tumoral de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano.

En una realización de la invención, se proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un taxano en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano.

En una realización de la invención, se proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente tal como un humano.

En una realización de la invención, se proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anti-tumoral de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente tal como un humano.

En una realización de la invención, se proporciona del uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un taxano en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente tal como un humano.

En una realización de la invención, se proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

En una realización de la invención, se proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

En una realización de la invención, se proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

Un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación ionizante significa un animal de sangre caliente tal como un humano que se trata con radiación ionizante antes, después o al mismo tiempo de la administración de un medicamento que comprende ZD6126. Por ejemplo, dicha radiación ionizante puede darse a dicho animal de sangre caliente tal como un humano dentro del periodo de una semana antes a una semana después de la administración de un medicamento que comprende ZD6126.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de uno de:

i) radiación ionizante;

ii) un agente anti-tumoral de platino; y

iii) un taxano;

en el cual un agente anti-tumoral de platino y un taxano pueden administrarse cada uno opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable;

a un animal de sangre caliente tal como un humano que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.

Dicho tratamiento terapéutico incluye un efecto de deterioro vascular, un efecto anti-cáncer y un efecto anti-tumoral.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de radiación ionizante a un animal de sangre caliente tal como un humano que se halla en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un agente anti-tumoral de platino, en el cual un agente anti-tumoral de platino puede administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente tal como un humano que se halla en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un taxano, en el cual un taxano puede administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente tal como un humano que se halla en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.

La presente invención puede utilizarse en un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de una de las terapias siguientes:

i) radiación ionizante;

ii) un agente anti-tumoral de platino; y

iii)un taxano.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un agente anti-tumoral de platino.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un taxano.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de una de las terapias siguientes:

i) radiación ionizante;

ii) un agente anti-tumoral de platino; y

iii) un taxano.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un agente anti-tumoral de platino.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un taxano.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de una de las terapias siguientes:

i) radiación ionizante;

ii) un agente anti-tumoral de platino; y

iii) un taxano;

en el cual ZD6126, un agente anti-tumoral de platino y un taxano pueden administrarse opcionalmente cada uno junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante en la cual ZD6126 puede administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un agente anti-tumoral de platino, en el cual ZD6126 y un agente anti-tumoral de platino pueden administrarse cada uno opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un taxano, en el cual ZD6126 y un taxano pueden administrarse cada uno opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después, o simultáneamente con una cantidad eficaz de una de las terapias siguientes:

i) radiación ionizante;

ii) un agente anti-tumoral de platino, y

iii) un taxano;

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante, en el cual ZD6126 puede administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un agente anti-tumoral de platino, en el cual ZD6126 y un agente anti-tumoral de platino pueden administrarse cada uno opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo, en dosis divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un taxano, en el cual ZD6126 y un taxano pueden administrarse cada uno opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un producto de combinación de acuerdo con la invención puede comprender dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que, suman juntas una dosis diaria total, para administración en dosis divididas, y uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano, para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia.

Un producto de combinación de acuerdo con la invención puede comprender dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis diaria total, para administración en dosis divididas, y un agente anti-tumoral de platino, para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia.

Un producto de combinación de acuerdo con la invención puede comprender dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis diaria total, para administración en dosis divididas, y un taxano, para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia.

Un kit de acuerdo con la invención puede comprender dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis diaria total, para administración en dosis divididas, y uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano.

Un kit de acuerdo con la invención puede comprender dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis diaria total, para administración en dosis divididas, y un agente anti-tumoral de platino.

Un kit de acuerdo con la invención puede comprender dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis diaria total, para la administración en dosis divididas, y un taxano.

Un kit de acuerdo con la invención puede comprender:

a): dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis diaria total, en primeras formas de dosificación unitarias para administración en dosis divididas;

Un kit de acuerdo con la invención puede comprender:

a): dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis diaria total, en primeras formas de dosificación unitaria para administración en dosis divididas;

Un kit de acuerdo con la invención puede comprender:

b): un taxano en una segunda forma de dosificación unitaria; y

Un kit de acuerdo con la invención puede comprende:

a): dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis diaria total, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en primeras formas de dosificación unitaria para administración en dosis divididas;

b): uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y

Un kit de acuerdo con la invención puede comprender:

b): un taxano, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y

En una realización de la invención, se proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso cuando se administra en dosis divididas en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

En una realización de la invención, se proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para uso cuando se administra en dosis divididas en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

En una realización de la invención, se proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso cuando se administra en dosis divididas en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la administración en dosis divididas de una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de uno de:

i) radiación ionizante;

ii) un agente anti-tumoral de platino; y

iii) un taxano;

en el cual un agente anti-tumoral de platino y un taxano pueden administrarse opcionalmente cada uno junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable;

a un animal de sangre caliente tal como un humano que se halla en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la administración en dosis divididas de una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de radiación ionizante a un animal de sangre caliente tal como un humano que se halla en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la administración en dosis divididas de una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un agente anti-tumoral de platino, en el cual dicho agente anti-tumoral de platino puede administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente tal como un humano que se halla en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.

La presente invención puede utilizarse para proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la administración en dosis divididas de una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un taxano en el cual dicho taxano puede administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente tal como un humano que se halla en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.

Como se ha expuesto anteriormente, los tratamientos de combinación tal como se definen en esta memoria son interesantes por sus efectos de deterioro vascular. Tales tratamientos de combinación de la invención se espera que sean útiles en la profilaxis y el tratamiento de una extensa gama de estados de enfermedad en los cuales se produce angiogénesis inadecuada que incluyen cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, endometriosis, hemorragia disfuncional uterina y enfermedades oftálmicas con proliferación de vasos retinianos. En particular, se espera que tales tratamientos de combinación de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel.

Un tratamiento de combinación como se define en esta memoria puede realizarse por administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales de dicho tratamiento. Un tratamiento de combinación tal como se define en esta memoria puede aplicarse como una terapia única o puede implicar cirugía, además de un tratamiento de combinación de la invención. La cirugía puede comprender el paso de resección parcial o completa del tumor, antes de, durante o después de la administración del tratamiento de combinación con ZD6126 descrito en esta memoria.

Las composiciones descritas en esta memoria pueden encontrarse en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para administración nasal o administración por inhalación, por ejemplo como un polvo o solución, para inyección parenteral (con inclusión de la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), por ejemplo como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica, por ejemplo como un ungüento o crema, para administración rectal por ejemplo como un supositorio, o la vía de administración puede ser por inyección directa en el tumor o por suministro regional o por suministro local. En otras realizaciones de la presente invención, el ZD6126 del tratamiento de combinación puede suministrarse endoscópicamente, intratraquealmente, intralesionalmente, percutáneamente, intravenosamente, o por vía subcutánea, intraperitoneal o intratumoral. En general, las composiciones descritas en esta memoria se pueden preparar de una manera convencional utilizando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en forma de dosis unitarias.

ZD6126 se administrará normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de 10-500 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, por ejemplo aproximadamente 0,3-15 mg/kg en un humano. Se contempla una dosis unitaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,3-15 mg/kg, preferiblemente 0,5-5 mg/kg, y ésta es normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosificación unitaria tal como una tableta o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo 25-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente se emplea una dosis diaria comprendida en el intervalo de 0,5-5 mg/kg.

La expresión dosis divididas, denominadas también dosis fraccionadas, significa que la dosis total a administrar a un animal de sangre caliente, tal como un humano, en un periodo cualquiera de un día (por ejemplo un periodo de 24 horas desde medianoche a medianoche) se divide en dos o más fracciones de la dosis total y estas fracciones se administran con un periodo de tiempo comprendido entre cada fracción de aproximadamente mayor que 0 horas a aproximadamente 10 horas, con preferencia aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, de modo más preferible aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas. Las fracciones de la dosis total pueden ser aproximadamente iguales o diferentes. preferiblemente, la dosis total se divide en dos partes que pueden ser aproximadamente iguales o diferentes. Los intervalos de tiempo entre dosis pueden seleccionarse por ejemplo de:

aproximadamente 1 hora, aproximadamente 1,5 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 2,5 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 3,5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 4,5 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 5,5 horas y aproximadamente 6 horas.

Los intervalos de tiempo entre dosis pueden ser cualquier número (con inclusión de números no enteros) de minutos entre más de 0 minutos y 600 minutos, preferiblemente entre 45 y 375 minutos inclusive. Sí se administran más de dos dosis, los intervalos de tiempo entre cada dosis pueden ser aproximadamente iguales o diferentes.

Preferiblemente se administran dos dosis con un intervalo de tiempo entre ellas que va desde mayor que o igual a 1 hora hasta menor que 6 horas.

Más preferiblemente, se administran dos dosis con un intervalo de tiempo comprendido entre ellas que va desde mayor que o igual a dos horas hasta menor que 5 horas.

Todavía más preferiblemente, se administran dos dosis con un intervalo de tiempo comprendido entre ellas que va desde mayor que o igual a dos horas hasta menor que o igual a 4 horas.

Particularmente, la dosis total se divide en dos partes que pueden ser aproximadamente iguales o diferentes con un intervalo de tiempo entre dosis desde mayor que o igual a aproximadamente 2 horas hasta menor que o igual a aproximadamente 4 horas.

Más particularmente, la dosis total se divide en dos partes que pueden ser aproximadamente iguales con un intervalo de tiempo entre dosis desde mayor que o igual a 2 horas hasta menor que o igual a 4 horas.

Para evitar dudas, el término "aproximadamente" en la descripción de los periodos de tiempo significa el tiempo dado más o menos 15 minutos; así, por ejemplo, aproximadamente 1 hora significa 45 a 75 minutos, y aproximadamente 1,5 horas significa 75 a 105 minutos. EN los restantes casos, el término "aproximadamente" tiene su significado usual en el diccionario.

Los agentes anti-tumorales de platino incluyen cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, y (SP-4-3)-(cis-ammindiclo-
ro-[2-metilpiridina]-platino(II), conocido de otro modo como ZD0473.

Los taxanos incluyen paclitaxel y docetaxel.

Los agentes anti-tumorales de platino y los taxanos pueden dosificarse de acuerdo con vías de administración y dosificaciones conocidas.

Por ejemplo, el cisplatino puede administrarse como una infusión intravenosa simple durante un periodo de 6-8 horas a una dosis de 40,120 mg/m^{2} cada 3-4 semanas. Alternativamente, por ejemplo, el cisplatino puede administrarse como una infusión intravenosa simple durante un periodo de 6-8 horas a una dosis de 15-20 mg/m^{2} diariamente durante hasta 5 días cada 3-4 semanas.

Por ejemplo, el carboplatino puede administrarse como una infusión intravenosa simple de corta duración durante un periodo de 15-60 minutos a una dosis de 250-400 mg/m^{2} cada 4 semanas.

Por ejemplo, el oxaliplatino puede administrarse por infusión intravenosa durante un periodo de 2-6 horas a una dosis de aproximadamente 85 mg/m^{2} cada 2 semanas.

Por ejemplo, el paclitaxel puede administrarse como una infusión durante un periodo de aproximadamente 24 horas a una dosis de 135-20 mg/m^{2} cada 3 semanas. Alternativamente, por ejemplo, el paclitaxel puede administrarse como una infusión durante un periodo de aproximadamente 3 horas a una dosis de 135-225 mg/m^{2} cada tres semanas. Alternativamente, por ejemplo, el paclitaxel puede administrarse como una infusión durante un periodo de aproximadamente 1 hora a una dosis de 80-100 mg/m^{2} cada semana durante varias semanas. Alternativamente, por ejemplo, el paclitaxel puede administrarse como una infusión durante un periodo de aproximadamente 1 hora a una dosis de 200 mg/m^{2} cada tres semanas. Alternativamente, por ejemplo, el paclitaxel puede administrarse como una infusión durante un periodo de aproximadamente 96 horas a una dosis de 120-140 mg/m^{2} cada tres semanas.

El docetaxel puede dosificarse de acuerdo con rutas de administración y dosificaciones conocidas. Por ejemplo, el docetaxel se puede administrar como una infusión durante un periodo de una hora a una dosis de 55-100 mg/m^{2} cada tres semanas.

En realizaciones particulares de la presente invención, la radiación ionizante empleada puede ser radiación X, radiación \gamma o radiación \beta.

Las dosificaciones de radiación ionizante pueden ser las conocidas para uso en radioterapia clínica. La terapia de radiación utilizada incluirá por ejemplo el uso de rayos \gamma, rayos X, y/o el suministro directo de radiación procedente de radioisótopos. Otras formas de factores deteriorantes del DNA se incluyen también en la presente invención, tales como microondas e irradiación UV. Es muy probable que la totalidad de estos factores efectúen una extensa gama de deterioro sobre el DNA, sobre los precursores de DNA, sobre la replicación y reparación del DNA y sobre el ensamblaje y mantenimiento de los cromosomas. Por ejemplo, los rayos X pueden dosificarse en dosis diarias de 1,8-2,0 Gy, 5 días por semana durante 5-6 semanas. Normalmente, una dosis fraccionada total estará comprendida en el intervalo de 45-60 Gy. Dosis simples mayores, por ejemplo de 5-10 Gy pueden administrarse como parte de un tratamiento de radioterapia. Pueden administrarse dosis simples intraoperativamente. Puede utilizarse radioterapia hiperfraccionada, en cuyo caso se administran pequeñas dosis de rayos X regularmente a lo largo de un periodo de tiempo, por ejemplo 0,1 Gy por hora durante varios días. Los intervalos de dosificación para radioisótopos varían ampliamente, y dependen de la semi-vida del isótopo, la intensidad y tipo de radiación emitida, y de la absorción por las células.

Como se ha expuesto anteriormente, el tamaño de la dosis de cada terapia que se requiere para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la ruta de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. De acuerdo con ello, la dosificación óptima puede ser determinada por el médico que esté tratando a cualquier paciente particular. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis arriba mencionadas de los componentes de los tratamientos de combinación a fin de reducir la toxicidad.

La presente invención se refiere a combinaciones de radiación ionizante, cisplatino o paclitaxel o docetaxel con ZD6126 o con una sal de ZD6126. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de ZD6126 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Dichas sales pueden formarse con una base inorgánica u orgánica que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable. Dichas sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen por ejemplo una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

El ZD6126 puede prepararse de acuerdo con el proceso siguiente.

Se disuelve N-acetilcolchinol (30,0 g, 83,9 mmol) en acetonitrilo en una atmósfera inerte y se añade 1,2,3-triazol (14,67 g, 212,4 mmol) mediante una jeringuilla. Se añade di-terc-butil-dietilfosforamidito (37,7 g, 151,4 mmol) y la mezcla de reacción se agita a aproximadamente 20ºC para completar la formación del éster fosfito intermedio. Se añade hidroperóxido de cumeno (24,4 g, 159,2 mmol) a aproximadamente 10ºC y la mezcla de reacción se agita hasta que la oxidación es completa. Se añaden acetato de butilo (50 ml) y solución de hidróxido de sodio (250 ml de concentración 1M), se agita la mezcla de reacción y se desecha la fase acuosa. La solución orgánica se lava con solución de hidróxido de sodio (2 x 250 ml de concentración 1M) y una solución saturada de cloruro de sodio. Se añade ácido trifluoroacético (95,3 g, 836 mmol) a aproximadamente 15ºC. La mezcla de reacción se destila a la presión atmosférica, cristaliza el ZD6126 y se aísla a la temperatura ambiente.

Los ensayos siguientes se utilizaron para demostrar la actividad de ZD6126 en combinación con cisplatino, paclitaxel o radiación ionizante.

ZD6126 en Combinación con Cisplatino A) Modelo del Tumor CaNT

En el modelo del tumor de adenocarcinoma murino CaNT desarrollado en ratones hembra CBA (Hill, S.A. et al., Int. J. Cancer 63, 119-123, 1995) la combinación de ZD6126 y cisplatino dio como resultado un retardo significativamente incrementado del crecimiento en comparación con cualquiera de los agentes utilizado solo.

i) Primer Estudio

Se dosificó ZD6126 solo los días 0, 2 y 4 utilizando un régimen de dosis fraccionadas de 100 mg/kg de ZD6126, seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 100 mg/kg adicionales de ZD6126; las dosis se administraron intraperitonealmente (i.p.).

Se dosificó cisplatino (David Bull Laboratories) solo a 5 mg/kg i.p. el día 0. El tratamiento de combinación consistió en:

: Día 0: ZD6126, 100 mg/kg i.p., seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 100 mg/kg adicionales de ZD6126 i.p.; y cisplatino, 5 mg/kg administrados 10 minutos antes de la primera dosis de ZD6126.

: Días 2 y 4: ZD6126, 100 mg/kg i.p., seguido por un intervalo de dos horas, seguido por 100 mg/kg adicionales de ZD6126 i.p..

Se calculó el tiempo para que los tumores aumentaran en 3 mm su diámetro medio geométrico de tumor, medido en tres direcciones, y se muestra en la Tabla 1 y los datos presentados en la Figura 1.

TABLA 1

2

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El retardo del crecimiento del tumor causado por la combinación de ZD6126 y cisplatino era significativamente (ensayo U de Mann-Whitney) mayor que cualquiera de cisplatino solo (P < 0,01) o ZD6126 solo (P < 0,05). El retardo del crecimiento por la combinación era mayor que la suma de los retardos del crecimiento de los tratamientos individuales.

ii) Segundo Estudio

Se dosificó ZD6126 solo los días 0, 4, 7 y 11 utilizando un régimen de dosis fraccionadas de ZD6126 de 100 mg/kg i.p., seguido por un intervalo de dos horas, seguido por 100 mg/kg adicionales de ZD6126 i.p.. Se dosificó cisplatino solo a 5 mg/kg i.p. el día 0 y el día 7.

El tratamiento de combinación consistió en:

: Días 0 y 7: ZD6126, 100 mg/kg i.p., seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 100 mg/kg adicionales de ZD6126 i.p.; se administró cisplatino 10 minutos antes de la primera dosis de ZD6126.

: Días 3, 7 y 10: ZD6126, 100 mg/kg i.p., seguido por un intervalo de dos horas, seguido por 100 mg/kg adicionales de ZD6126 i.p..

Se calculó el tiempo para que los tumores aumentaran en 3 mm su diámetro medio geométrico de tumor, medido en tres direcciones, y se muestra en la Tabla 2 y los datos presentados en la Figura 2.

TABLA 2

4

El retardo del crecimiento del tumor causado por la combinación de ZD6126 y cisplatino era significativamente mayor que cualquiera de cisplatino solo (P < 0,01) o ZD6126 solo (P < 0,01).

El retardo del crecimiento por la combinación era mayor que la suma de los retardos del crecimiento por los tratamientos individuales.

b) Modelo de Tumor Calu 6

En un segundo modelo de tumor, Calu 6, se confirmó la ventaja de la combinación de ZD6126 y cisplatino (cis-platino(II)diammin-dicloruro - Sigma P-4394). Ratones atímicos lampiños se implantaron subcutáneamente con 1 x 10^{6} células tumorales humanas Calu 6 (obtenidas de la American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, No. Catálogo HTB-56) y se dejó que los tumores crecieran hasta que los mismos tenían un diámetro de aproximadamente 9 mm. Grupos de 10 ratones portadores de tumores se trataron luego como sigue:

: Se dosificó ZD6126 solo, 100 mg/kg i.p. los días 0, 1, 2, 3 y 4.

: Se dosificó cisplatino solo, 4 mg/kg i.p. el día 0.

En la sección de combinación, se dosificó cisplatino, 4 mg/kg i.p. el día 0, y se dosificó ZD6126, 100 mg/kg i.p. los días 1, 2, 3, 4 y 5. Los resultados se muestran en Fig. 3.

La combinación de cisplatino y ZD6126 proporcionó un retardo del crecimiento (tiempo para alcanzar dos veces el volumen inicial) de 20,5 días en comparación con los tumores de control. Este retardo era significativamente (p < 0,05 - ensayo U de Mann-Whitney) mayor que para cualquiera de ZD6126 solo (10,1 días) o cisplatino solo (6,0 días). El retardo del crecimiento por la combinación era mayor que la suma de los retardos del crecimiento de los tratamientos individuales.

c) Modelo de tumor del Sarcoma KHT

En el modelo del sarcoma murino KHT (Lingyun Li, B.S. et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 42, 899-903, 1998) se trataron los tumores con 10 mg/kg de cisplatino i.p. solo o con 10 mg/kg de cisplatino más ZD6126 (10-100 mg/kg i.p.), administrándose el cisplatino 1 hora antes de ZD6126.

Los efectos de los tratamientos sobre la supervivencia de las células tumorales se evaluaron 24 horas más tarde por extirpación del tumor, disgregación de las células y determinación del número de colonias formadas después de 10-14 días. La fracción superviviente se determinó luego comparada con las células sin tratar. Los resultados se muestran en Fig. 4.

El cisplatino solo dio como resultado aproximadamente un 98% de destrucción de las células (área sombreada en Fig. 4) y este efecto se incrementaba de una manera dependiente de la dosis con ZD6126.

El porcentaje medio de supervivencia de las células para 20, 50 y 100 mg/kg era 0,4, 0,011 y 0,0012% respectivamente, por lo que estas dosis aumentaban la destrucción de las células sobre el cisplatino solo en 5, 182 y 1667 veces, respectivamente.

ZD6126 en Combinación con Radiación Ionizante a) Modelo del Tumor CaNT

Se investigó también la actividad de la combinación de ZD6126 y radiación en el modelo del tumor CaNT. Se trataron tumores con radiación sola (15 Gy, días 0 y 7), ZD6126 solo (una sola dosis de ZD6126, 125 mg/kg i.p. los días 0, 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11), o una combinación de ambos (15 Gy los días 0 y 7, ZD6126 125 mg/kg i.p. los días 0, 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, y 11). Los días que se administraron juntos la radiación y ZD6126, el tratamiento de radiación se proporcionó 3 horas después de la administración de ZD6126. La radiación se administró colocando los ratones en cajas de plomo de tal modo que únicamente la porción postero-dorsal portadora del tumor se exponía a un haz horizontal de rayos X (Sheldon y Hill, BJC, 35, 795-808, 1997). Los ratones se irradiaron con rayos X de 240 kV a una tasa de dosificación de 3,6 Gy/min.

Se calculó el tiempo para que los tumores aumentaran en 3 mm su diámetro medio geométrico de tumor, medido en tres direcciones, y se muestra en la Tabla 3 y los datos presentados en Fig. 5.

TABLA 3

5

El retardo del crecimiento del tumor causado por la combinación de ZD6126 y radiación era significativamente mayor que para la radiación sola (P < 0,05) o ZD6126 solo (P < 0,01). El retardo del crecimiento por la combinación era mayor que la suma de los retardos del crecimiento por los tratamientos individuales.

b) Modelo del Tumor de Sarcoma KHT

Se utilizó también el sarcoma murino KHT desarrollado en ratones C3H para confirmar la ventaja de la combinación de ZD6126 y radiación. Se trataron los tumores con radiación sola (0, 5, 10, 15 ó 20 Gy, dosis simple), ZD6126, 100 mg/kg i.p., o radiación seguida una hora después por ZD6126, 100 mg/kg i.p.. Los efectos de la radiación sola,(ZD6126) solo o la combinación sobre la supervivencia de las células tumorales se evaluaron 24 horas más tarde por extirpación del tumor, disgregación de las células y determinación del número de colonias formadas después de 10-14 días.

Se determinó luego la fracción superviviente comparada con las células sin tratar. Los resultados se muestran en la Figura 6.

ZD6126 solo (100 mg/kg) destruía aproximadamente el 97-98% de las células tumorales y mejoraba el nivel de destrucción del tumor a las tres dosis de radiación ensayadas. La combinación de ZD6126 con dosis de radiación de 5, 10 ó 15 Gy da como resultado un aumento de 100-200 veces en la destrucción de las células (ZD6126 solo sin radiación alguna mejoraba la destrucción de las células 40 veces con respecto a los controles) - Tabla 4.

TABLA 4

6

ZD6126 en Combinación con Paclitaxel a) Modelo del Tumor FaDu

En un tercer modelo de tumor, se implantaron 5 x 10^{5} células FaDu (carcinoma humano de células escamosas de la faringe) en el dorso posterior de ratones hembra SCID de 12-16 semanas de edad. Cuando hubieron llegado a establecerse los tumores, se extirparon los mismos y cortaron en pequeños fragmentos de tumor de aproximadamente 1 mm^{3}. Estos fragmentos se implantaron subcutáneamente en otros ratones SCID. Una vez que se hubieron establecido estos tumores (aproximadamente 6 mm de diámetro) se trataron los ratones con una sola dosis de ZD6126 (125 mg/kg i.p.) solo, una sola dosis de paclitaxel (Taxol - BMS) (15 ó 30 mg/kg i.p.) solo o la combinación de una sola dosis de paclitaxel (15 mg/kg i.p.) y ZD6126 (125 mg/kg i.p.), administrándose el paclitaxel 15 minutos antes de ZD6126.

Se calculó el tiempo para que los tumores aumentaran en 3 mm su diámetro medio geométrico de tumor, medido en tres direcciones, y se muestra en la Tabla 5 y los datos presentados en Fig. 7

TABLA 5

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El retardo del crecimiento del tumor causado por la combinación de ZD6126 y paclitaxel era significativamente mayor que cuando se administró ZD6126 solo (P < 0,05). el retardo del crecimiento por la combinación era mayor que la suma de los retardos del crecimiento por los tratamientos individuales.

Ensayo de Supervivencia de las Células

La actividad de ZD6126 administrado en dosis fraccionadas puede mostrarse por el siguiente ensayo de supervivencia de las células.

Se midió la supervivencia in vivo de las células utilizando un ensayo de extirpación (D J Chaplin et al., Anticancer Research 19: 189-196 (1999)).

Para cada uno de los ensayos a) y b) siguientes, se determinó la fracción superviviente de células tumorales como sigue:

: Se extirparon los tumores al cabo de aproximadamente 18 horas después del tratamiento, se pesaron y se disgregaron durante 1 hora a 37 grados Celsius en un cóctel de enzimas que contenía 1 mg/ml de pronasa, 0,5 mg/ml de DNAasa y 0,5 mg/ml de colagenasa. Se realizaron recuentos con hemocitómetro de las células excluyentes de azul tripán y las células viables se sembraron en concentraciones apropiadas para producir aproximadamente 50 colonias/cápsula después de incubación in vitro. Se utilizaron células alimentadoras fuertemente irradiadas (células V79) a una concentración de 25.000/ml para soportar el crecimiento de las células CaNT supervivientes. Los datos se calcularon como fracción superviviente por gramo de tumor.

a) Modelo del Tumor CaNT: Efecto del Intervalo de Dosificación

En el modelo del tumor CaNT de adenocarcinoma murino desarrollado en ratones hembra CBA (Hill, S.A. et al., Int. J. Cancer 63, 119-123, 1995) la administración de ZD6126 en dosis divididas dio como resultado en efecto anti-tumoral mejorado en comparación con ZD6126 administrado como una sola dosis, como se midió por la fracción superviviente de células tumorales. Véase la Figura 8.

Metodología Dosis simple

Se administró ZD6126 como una sola dosis de 200 mg intra-peritonealmente (i.p.) en solución salina con una pequeña cantidad de carbonato de sodio al 1% añadida para favorecer la disolución de ZD6126.

Dosis divididas

Se dosificó ZD6126 utilizando un régimen de dosis fraccionadas de 100 mg/kg de ZD6126, seguido por un intervalo de tiempo, seguido por 100 mg/kg de ZD6126 adicionales; las dosis se administraron intraperitonealmente (i.p.) en solución salina con una pequeña cantidad de carbonato de sodio al 1% añadida para favorecer la disolución de ZD6126.

Los intervalos de tiempo utilizados fueron 1, 2, 3, 4 y 6 horas.

La fracción superviviente por gramo de tumor se determinó como se ha descrito arriba y se representó gráficamente como se muestra en la Figura 8.

Dos dosis de 100 mg/kg separadas por 2, 3 ó 4 horas eran significativamente más eficaces en este modelo que una sola dosis de 200 mg/kg.

b) Modelo del tumor CaNT: Efecto del Intervalo de Dosis y las Proporciones de Dosis Fraccionadas

En el modelo del tumor CaNT de adenocarcinoma murino desarrollado en ratones hembra CBA (Hill, S.A. et al., Int. J. Cancer 63, 119-123, 1995), la administración de ZD6126 en dosis divididas separadas dos horas dio como resultado un efecto anti-tumoral mejorado, como se mide por la fracción de células tumorales supervivientes, comparado con ZD6126 administrado como una sola dosis. Este efecto variaba con la proporción de dosis total administrada en las dosis primera y segunda. Véase la Figura 9.

Metodología Dosis Simple

Dosis Divididas

Se dosificó ZD6126 utilizando regímenes de dosis fraccionadas de:

i): 25 mg/kg de ZD6126, seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 175 mg/kg de ZD6126 adicionales;

ii): 50 mg/kg de ZD6126, seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 150 mg/kg de ZD6126 adicionales;

iii): 100 mg/kg de ZD6126, seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 100 mg/kg de ZD6126 adicionales;

iv): 150 mg/kg de ZD6126, seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 50 mg/kg de ZD6126 adicionales;

v): 175 mg/kg de ZD6126, seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 25 mg/kg de ZD6126 adicionales.

Todas las dosis se administraron por vía intraperitoneal (i.p.) en solución salina con una pequeña cantidad de carbonato de sodio al 1% añadida para favorecer la disolución de ZD6126.

El efecto anti-tumoral, tal como se mide por la fracción superviviente de células tumorales, era mayor con dosis divididas de ZD6126 que con una sola dosis de 200 mg/kg de ZD6126. Este efecto mayor era significativo cuando se administraron las dosis divididas de ZD6126 de acuerdo con los apartados i), iii) o iv) arriba indicados. El efecto óptimo se observó con dosis iguales fraccionadas, es decir de acuerdo con el apartado iii) arriba indicado.

Claims

1. Uso de ZD6126:

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anti-tumoral de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente anti-tumoral de platino y ZD6126 utilizados solos.

2. Uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un taxano en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del taxano y ZD6126 utilizados solos.

3. Uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación ionizante, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno de la radiación ionizante y ZD6126 utilizados solos.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el cual la dosis total de ZD6126, a administrar en cualquier periodo de un día, se divide en dos o más partes que son aproximadamente iguales o diferentes con un intervalo de tiempo entre dosis de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el cual la dosis total de ZD6126, a administrar en cualquier periodo de un día, se divide en dos partes que son aproximadamente iguales o diferentes con un intervalo de tiempo entre dosis mayor que o igual a dos horas hasta menor que 5 horas.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el cual la dosis total de ZD6126, a administrar en cualquier periodo de un día, se divide en dos partes que son aproximadamente iguales o diferentes con un intervalo de tiempo entre dosis mayor que o igual a aproximadamente 2 horas hasta menor que o igual a aproximadamente 4 horas.

7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6 en el cual la dosis total de ZD6126, a administrar en cualquier periodo de un día, se divide en dos partes que son aproximadamente iguales.

8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el cual el medicamento es para uso en la producción de un efecto anti-cáncer.

9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el cual el medicamento es para uso en la producción de un efecto anti-tumoral.

10. Una composición farmacéutica que comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anti-tumoral de platino en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en la cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente anti-tumoral de platino y ZD6126 utilizados solos.

11. Una composición farmacéutica que comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en la cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del taxano y ZD6126 utilizados solos.

12. Un producto de combinación que comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anti-tumoral de platino, para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente anti-tumoral de platino y ZD6126 utilizados solos.

13. Un producto de combinación que comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un taxano, para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del taxano y ZD6126 utilizados solos.

14. Un producto de combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, que comprende dos fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas la dosis diaria total, para administración en cualquier periodo de un día con un intervalo de tiempo entre dosis de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas.

15. Un producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual el intervalo entre dosis es mayor que o igual a dos horas, y menor que 5 horas.

16. Un producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual el intervalo entre dosis es mayor que o igual a aproximadamente 2 horas hasta menor que o igual a aproximadamente 4 horas.

17. Un kit que comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anti-tumoral de platino para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente anti-tumoral de platino y ZD6126 utilizados solos.

18. Un kit que comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del taxano y ZD6126 utilizados solos.

19. Un kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 y 18, que comprende dos fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se suman juntas para dar la dosis diaria total, para administración en cualquier periodo de un día con un intervalo de tiempo entre dosis de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas.

20. Un kit de acuerdo con la reivindicación 19, en el cual el intervalo entre dosis es mayor que o igual a 2 horas hasta menor que 5 horas.

21. Un kit de acuerdo con la reivindicación 19, en el cual el intervalo entre dosis es mayor que o igual a aproximadamente 2 horas hasta menor que o igual a aproximadamente 4 horas.