ES2236229T3 - Nueva preparacion de hipericina combinada con poli-n-vinilamidas. - Google Patents
Nueva preparacion de hipericina combinada con poli-n-vinilamidas.Info
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Abstract
Empleo de un nuevo grupo de sustancias que incluye un complejo soluble en agua o un compuesto soluble en agua de hipericina pura y una poli-N-vinilamida para la preparación de un producto farmacéutico o de diagnóstico para el diagnóstico y tratamiento de tumores y para el tratamiento de tejidos enfermos.
Description
Nueva preparación de hipericina combinada con
poli-N-vinilamidas.
La hipericina aparece con frecuencia en la
naturaleza y es una sustancia contenida en los colorantes o
plantas, no solamente en el Hypericum perforatum (hipericón)
sino también en muchas otras especies de hipericina (Hypericum
hirsitum, H. montanum, etc.) así como en otras diversas plantas
(p.e. en alforfón con cadenas laterales en forma de fagopirina).
Este pigmento también se encuentra en protozoos (Blepharisma,
Stentor coeruleus), en hemípteros (Wanzenz, Hemiptera) y
como fase previa en el agárico Dermocybe austroveneta. La
especie de liquen Nephroma laevigatum también contiene
derivados de hipericina.
A través de la hemodina procedente de Cortex
fangulae (corteza de arraclán) se obtiene una vía
semi-sintética sencilla para llegar a la
hipericina.
Desde hace más de 20 años se están ensayando las
posibilidades de utilización de la hipericina para aplicaciones
terapéuticas. Sin embargo las propiedades lípidas y la
insolubilidad en el agua de la hipericina dificultan la aplicación
en el cuerpo humano.
Las patentes EP 0 702 957 B1 y DE 197 56 677 A1
describen respectivamente extractos de medicamentos de diversas
plantas, que después de añadir polivinilpirrolidona (una
poli-N-vinilamida) se reducen hasta
la sequedad. Se forma de esta manera una mezcla heterogénea de
algunos cientos hasta miles de sustancias diferentes contenidas en
las plantas y polivinilpirrolidona (denominada en lo sucesivo de
forma abreviada PVP), que finalmente trata de tener aplicación para
administración peroral.
En los documentos WO 91/14956 y US 5.952.311 B1
se mezcla la hipericina con una sustancia energética tal como
luciferina. Esta sustancia química activadora transmite finalmente
la energía al fotosensibilizador.
A lo largo de los últimos 25 años se ha ido
desarrollando la fotosensibilización selectiva de tejidos malignos o
enfermedades de tejidos de otras clases, hasta convertirse en ser
un campo médico autónomo [1, 2, 6]. Ahí encuentran su aplicación
clínica especialmente dos métodos [3]:
- \bullet
- Aprovechamiento de los efectos físicos (p.e. fluorescencia inducida por la luz) para fines de diagnóstico (diagnóstico fotofísico, PPD).
- \bullet
- Aprovechamiento de los procesos fotodinámicos inducidos por la luz, como forma de terapia (terapia fotodinámica, PDT).
La evolución de PDT y PPD muestra hoy día un
avance progresivo. Desde 1992 casi se ha triplicado la edición
mensual de publicaciones científicas (Curent Contents: Life
Sciences). Este hecho debe achacarse por una parte a que la PDT ha
resultado ser una terapia tumoral eficaz, y por otra parte a que
también tiene aplicación en dolencias no malignas, tales como p.e.
enfermedades vasculares, virales.
Tanto la PDT como el PPD se sirven de mecanismos
basados en la interacción entre la luz y los tejidos. Los
transmisores de estas interacciones son un fotosensibilizador
adecuado y oxígeno. Resultan así cuatro campos de influencia: luz,
sensibilizador, oxígeno y matriz de tejidos (propiedades
físico-ópticas y químicas de los tejidos [4, 5], cuya concomitancia
permite la aplicación de la PDT y del PPD que conduce a los
objetivos. Se administran fotosensibilizadores que presenten una
reducida toxicidad sistémica y que en un caso ideal se enriquecen
en el tumor maligno. La subsiguiente exposición a la luz visible
induce reacciones fotoquímicas, principalmente del tipo II, pero
también del tipo I, que provocan en gran medida una destrucción de
biomembranas, biomoléculas y orgánulos subcelulares [3]. Estas
reacciones se aprovechan terapéuticamente en la terapia
fotodinámica de los tumores, por cuanto los reactandos citotóxicos
de los fotosensibilizadores activados destruyen las células
tumorales. Por otra parte, los sensibilizadores enriquecidos en
lesiones malignas se pueden emplear para métodos de diagnóstico por
medio de su luz fluorescente.
La presente invención se refiere ahora en un
primer aspecto a una combinación del principio activo para fines de
diagnóstico y tratamiento de tumores, comprendiendo un complejo
soluble en agua o un compuesto soluble en agua a base de hipericina
pura y una poli-N-vinilamida. Es
sabido que las poli-N-vinilamidas,
tales como por ejemplo la PVP, forman complejo con los colorantes,
y sorprendentemente se ha comprobado en experimentos que también se
pueden llevar a una solución acuosa colorantes lipófilos tales como
la hipericina. Especialmente para la aplicación sistémica de
cantidades importantes (hasta 5 mg/kg de peso corporal) se carecía
hasta ahora de la correspondiente forma de administración acuosa,
que ahora por primera vez está disponible por medio de la
combinación del principio activo objeto de la invención.
La presente invención se refiere especialmente a
una combinación del principio activo que comprende un complejo
soluble en agua o un compuesto soluble en agua a base de hipericina
pura y polivinilpirrolidona (PVP), en diversos grados de
polimerización y reticulación. Mediante la combinación de la
sustancia pura, hipericina, la polivinilpirrolidona (PVP), se puede
representar un complejo bien soluble en agua del sensibilizador
hipericina que de por sí es insoluble en agua, y que resulta
adecuado para aplicaciones terapéuticas y de diagnóstico. Mediante
la formación del complejo de hipericina con PVP se dispone por
primera vez de una forma soluble en agua de hipericina, que es
fácil de aplicar y mediante la cual se puede conseguir una mejor
distribución del sensibilizador y un mejor enriquecimiento y
selectividad en el tejido patológico. De esta manera se evita el
empleo de disolventes orgánicos que irritan intensamente los
tejidos y se puede representar una forma de aplicación
fisiológicamente conveniente de sensibilizadores (hipericina
formando complejo con PVP = complejo de colorante) para diagnóstico
o tratamiento de enfermedades malignas o también no malignas.
La combinación del principio activo soluble en
agua se puede emplear por ejemplo para realizar el diagnóstico
fotofísico (PPD). Después de la unión selectiva del complejo con
lesiones de tejido humano se excita la hipericina como colorante,
por ejemplo, mediante radiación electromagnética (luz) y se
aprovecha la respuesta física o química para fines de diagnóstico.
De esta manera se pueden teñir lesiones, por ejemplo en la vejiga
(mediante barrido), detectándolas con éxito por medio de la luz
fluorescente después de la excitación.
La hipericina como sustancia pura se puede
aislar, por ejemplo, a partir de plantas, pero también se puede
emplear hipericina sintética, por ejemplo sintetizada a partir de
hemodina, combinada o formando complejo con polivinilpirrolidona
(PVP) en distintos grados de polimerización y reticulación. De este
modo, el colorante hipericina, que de por sí es insoluble en agua,
se puede administrar en forma acuosa para diferentes fines médicos.
La hipericina se emplea en forma químicamente pura, los extractos
de plantas compuestos por algunos cientos de sustancias no son
adecuados y no son objeto de la presente invención. La PVP se
emplea en el estado de la técnica como sustituto del suero
sanguíneo, líquido de lágrimas artificiales, como desintoxicante y
como producto para aglutinamiento y revestimiento de pastillas
(aplicación oral). No obstante, como sustituto de suero sanguíneo
se emplean hoy día principalmente dextranos, derivados de
gelatina-almidón y soluciones de proteína sérica,
que también pueden formar complejo con colorantes, y que en la
combinación del principio activo objeto de la invención se pueden
emplear como sustancias auxiliares. Mediante el empleo de estos
diversos facilitadores de solución se altera también la selectividad
y actividad de los tejidos, favoreciendo de esta manera un
enriquecimiento más selectivo en el tejido respectivo.
Se emplean preferentemente polivinilpirrolidonas
(PVP) con un grado de polimerización de masas molares reducidas
(10.000 - 90.000 g/mol, en particular 10.000 - 40.000 g/mol), ya
que éstas se pueden difundir a través de membranas celulares y se
pueden segregar. Según necesidad se puede establecer también un
grado de polimerización del PVP más alto.
De acuerdo con una forma de realización preferida
de la presente invención, en la combinación del principio activo,
la relación molar entre hipericina y
poli-N-vinilamida es de
aproximadamente 1:1. En particular existen en la combinación del
principio activo soluble en agua y según el campo de aplicación,
aproximadamente las siguientes concentraciones:
| Hipericina | de 1 \muMol/l hasta 0,1 Mol/l |
| Poli-N-vinilamida (PVP) | de 1 \muMol/l hasta 0,1 Mol/l. |
La relación molar entre PVP e hipericina depende
además del grado de polimerización y reticulación del PVP. Cuanto
menor sea la masa molar del PVP, tanto mayor ha de ser su
concentración con relación a la hipericina, para poder formar
totalmente el complejo de hipericina como sensibilizador. En el caso
de administración tópica y debido a la reducida velocidad de
difusión debe establecerse una concentración de hipericina más
alta.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación de la combinación del principio
activo objeto de la invención, donde la hipericina se combina o
forma complejo con una
poli-N-vinilamida, preferentemente
PVP. La formación del complejo se realiza preferentemente en
solución acuosa, eventualmente tamponada. Así, por ejemplo, se puede
formar complejo con la hipericina (aislada a partir de Hypericum
perforatum, o sintetizada, por ejemplo, a partir de Emodina) en
solución acuosa (eventualmente solución fisiológica de sal de
cocina) con polivinilpirrolidona (PVP) para formar la combinación
del principio activo soluble en agua objeto de la invención.
Mediante el procedimiento objeto de la invención se preparan
complejos o compuestos activables que comprenden hipericina que está
formando complejo o combinada de forma covalente con
poli-N-vinilamidas de diferente
grado de polimerización.
La combinación del principio activo se prepara
preferentemente además de forma conocida para administración
intravenosa, intracavital, inhalativa, oral, intraperitoneal y
tópica, en vehículos hidrófilos o hidrófogos, preferentemente en
forma de una solución, una crema, un gel, un aerosol, emulsiones o
como emplasto.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, está previsto el empleo de la combinación del principio
activo objeto de la invención para la preparación de un
medicamento, en particular para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de tumores y tejidos enfermos. Para estos
tratamientos son especialmente accesibles tumores y lesiones sobre
y debajo de la piel así como también en cavidades y lúmenes o
partes de tejido situadas a mayor profundidad. El transporte de la
combinación del principio activo objeto de la invención se realiza
preferentemente a través de los vasos o por difusión a través de la
piel y/o de los tejidos hasta las lesiones, donde tiene lugar un
enriquecimiento selectivo de la combinación del principio activo
debido a la diferente morfología y fisiología, por ejemplo de los
tumores. Los procesos no fisiológicos (patológicos) en el organismo
comprenden tanto las enfermedades benignas como malignas. Todas
estas enfermedades se caracterizan por un incremento del
metabolismo. Debido a este hecho, la combinación del principio
activo objeto de la invención se deposita preferentemente en estas
porciones del cuerpo. De este modo se puede conseguir una mayor
sensibilización de la zona de tejido enfermo. La energía luminosa
necesaria para la excitación (radiación electromagnética) se puede
llevar al tejido de destino, por ejemplo mediante cables de fibra
óptica. En regiones cavitales (por ejemplo oquedades tales como la
vejiga) se puede conseguir la difusión del complejo colorante en
las lesiones mediante un barrido del tejido utilizando también PVP
de mayor peso molecular.
La combinación del principio activo objeto de la
invención se emplea también preferentemente para la preparación de
un medio de diagnóstico para efectuar el diagnóstico fotofísico o
fotodinámico y para la detección precoz del cáncer.
La combinación del principio activo objeto de la
invención se enriquece tanto en las lesiones malignas como en las
benignas, pero no en el tejido sano. De esta manera puede
efectuarse la detección de las lesiones por medio de la luz
fluorescente emitida (diagnóstico). La sensibilización selectiva
permite además el tratamiento terapéutico (terapia
fotodinámica).
Si en el primer tratamiento con la combinación
del principio activo objeto de la invención no se puede conseguir la
eliminación total de tejido maligno o patológico, se puede repetir
la terapia. Se efectúa por lo tanto eventualmente un tratamiento
posterior múltiple, a intervalos de algunas semanas.
La combinación del principio activo objeto de la
invención se administra, en el caso de aplicación sistémica,
aproximadamente 0,1 a 36 horas antes del tratamiento o diagnóstico.
Se ha puesto de manifiesto que resultan favorables dosificaciones
de 0,1 mg a 5,0 mg de la combinación del principio activo por kilo
de peso corporal. El enriquecimiento en el tejido de destino se
determina mediante métodos convencionales (espectroscopía
fluorescente).
La formación del complejo de hipericina y PVP se
caracteriza por su especial selectividad. Según las primeras
investigaciones mediante microscopía láser confocal, la sustancia
se enriquece en las células tumorales y llega hasta el retículo
endoplasmático de las células, pero no al núcleo de la célula (de
esta manera se pueden evitar efectos químico/tóxicos para la
información genética en el núcleo de la célula). Las ventajas con
respecto a los estudios aislados realizados con otros
sensibilizadores tales como porfirinas y sus precursores (ácido
5-aminolevulínico) son:
- \bullet
- además de la fotosensibilización del tejido afectado, apenas se observan efectos secundarios: hipericina - PVP es relativamente inerte para el metabolismo,
- \bullet
- semi-vida biológica corta de la hipericina (34-38 horas),
- \bullet
- buena solubilidad en agua del complejo, aunque la hipericina especialmente es lipófila y se puede omitir del complejo a compartimientos celulares lípidos,
- \bullet
- los resultados obtenidos hasta la fecha permiten esperar una selectividad tumoral excelente, con numerosas posibilidades de aplicación terapéuticas y de diagnóstico,
- \bullet
- la hipericina es una sustancia natural contenida en las plantas, siendo sus materias primas la hierba de San Juan, que se puede cultivar en Austria (las porfirinas son sintéticas o preparadas a partir de sangre de vacuno o porcino).
La presente invención se describe a continuación
con mayor detalle haciendo relación a las figuras adjuntas.
La Figura 1 muestra la solubilidad en función del
tiempo de la hipericina después de formar complejo mediante PVP.
Sin PVP no se observa absorción en el campo espectral relevante
(curva a); en un entorno acuoso la hipericina forma inmediatamente
agregados insolubles que se precipitan y que principalmente ya no
presentan fluorescencia (véase Diwu Z. et al. [14]). La
presente solución de hipericina - PVP, en cambio, muestra el
espectro de absorción típico y emite luz fluorescente a una
longitud de aproximadamente 600 Nm (hipericina + PVP después de 30
minutos, curva b; hipericina + PVP después de 60 minutos, curva c;
hipericina + PVP después de 180 minutos, curva d). Esto indica que
la hipericina está presente en forma soluble (la hipericina en
forma agregada o microdispersada no emite luz fluorescente después
de la excitación).
En la Figura 2 se muestran microfotografías de
células humanas eritroleucémicas de la línea celular K562, que se
incubaron con el complejo de hipericina - PVP objeto de la
invención. La distribución postmitótica del complejo hace suponer
un alto grado de afinidad a los puntos de contacto de adherencia de
las células (véase la flecha), lo que favorece la especificidad
fotodiagnóstica del complejo de hipericina - PVC objeto de la
invención, por lo que respecta al tejido canceroso
proliferante.
El método se probó en cuatro pacientes con unos
tumores de vejiga muy diferenciados. En este caso se instiló la
sustancia (solución de hipericina - PVP) en la vejiga a través de
un delgado catéter de vejiga. Dos horas después se efectuó un
reflejo de vejiga sirviéndose de un sistema fluorescente
(D-Light, Fa. Storz, DE). Para ello se empleó una
luz azul violácea para excitar la fluorescencia. La detección de la
fluorescencia se realiza con ayuda de un sistema óptico que
contiene un filtro amarillo de banda estrecha, mediante lo cual se
puede reconocer a simple vista la clara fluorescencia roja. Se
observó una clara fluorescencia del tumor de vejiga visible, que
también se podía ver claramente observándola con luz blanca.
Adicionalmente se observaron dos zonas menores, claramente
positivas fluorescentemente, que no se habían reconocido con luz
blanca. Es importante señalar que con la persistente radiación con
luz azul violácea no llegó a producirse un desvanecimiento de la
fluorescencia.
Otro planteamiento de la investigación es la
citología fluorescente. En la citología se investiga la orina del
paciente, en cuanto a células malignas, para comprobar si el
paciente sufre posiblemente una recidiva de tumor de vejiga. Los
tumores de vejiga mal diferenciados se pueden reconocer muy bien en
la citología de orina convencional. Pero en cambio las células del
carcinoma de vejiga bien diferenciado son difíciles de distinguir
citológicamente de los urotelios normales. Pero como también los
tumores de vejiga bien diferenciados son fluorescentes positivos
(en los casos antes descritos se trataba de tumores de vejiga bien
diferenciados), se puede diagnósticar la presencia de un tumor de
vejiga mediante la fluorescencia de las células segregadas.
Además de la localización precisa de los tumores
se puede realizar también a continuación la intervención terapéutica
mediante terapia fotodinámica. El tumor (o la lesión) que ha
enriquecido al fotosensibilizador se puede necrotizar de esta
manera con la correspondiente luz de excitación y aportación de
energía.
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Claims (9)
1. Empleo de un nuevo grupo de sustancias que
incluye un complejo soluble en agua o un compuesto soluble en agua
de hipericina pura y una
poli-N-vinilamida para la
preparación de un producto farmacéutico o de diagnóstico para el
diagnóstico y tratamiento de tumores y para el tratamiento de
tejidos enfermos.
2. Empleo según la reivindicación 1,
caracterizado porque para el diagnóstico y tratamiento de
tumores el nuevo grupo de sustancias incluye, con la denominación
"hipericina-PVP", un complejo soluble en agua o
un compuesto soluble en agua de hipericina (químicamente pura) y
polivinilpirrolidona (PVP, como representante del grupo de las
poli-N-vinilamidas) con diversos
grados de polimerización y reticulación.
3. Empleo según la reivindicación 2,
caracterizado porque la polivinilpirrolidona presenta un
grado de polimerización de masas molares reducidas preferentemente
de 10.000 - 90.000 g/mol, en particular preferentemente de 10.000 -
40.000 g/mol.
4. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque en el nuevo grupo de sustancias, la
relación molar entre hipericina y
poli-N-vinilamida es de
aproximadamente 1:1.
5. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque en el nuevo grupo de sustancias el
rango de concentración de hipericina y de
poli-N-vinilamida (por ejemplo PVP)
es respectivamente de 1 \muMol/l a 0,1 \muMol/l.
6. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque para la preparación del nuevo grupo
de sustancias la hipericina está combinada o formando complejo con
una poli-N-vinilamida,
preferentemente PVP.
7. Empleo según la reivindicación 6,
caracterizado porque la formación del complejo tiene lugar
en una solución acuosa, eventualmente tamponada.
8. Empleo según una de las reivindicaciones 6 ó
7, caracterizado porque el nuevo grupo de sustancias se
presenta asimismo en forma de por sí conocida para administración
intravenosa, intracavital, inhalativa, oral, intraperitoneal y
tópica, en vehículos hidrófilos o hidrófobos, preferentemente en
forma de una solución, de una crema, de un gel, de un aerosol, de
emulsiones o como emplasto.
9. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a
8, caracterizado por la preparación de un medio de
diagnóstico para el diagnóstico fotofísico o fotodinámico y para la
detección precoz del cáncer.
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