ES2236281T3 - Procedimiento para la preparacion de 5-hidroximetil-2-oxazolidinona e intermedios novedosos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 5-hidroximetil-2-oxazolidinona e intermedios novedosos.Info
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Abstract
Un procedimiento de la preparación de la 5-hidroximetil-2-oxazolidinona que comprende: (a) hacer reaccionar un éster del ácido borónico 3, 4-cíclico de la 3, 4-dihidroxibutiramida con el hipohalito de un metal alcalino o alcalinotérreo o con un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo para producir la 5-hidroximetil 2-oxazolidinona; (b) separación de la 5-hidroximetil-2-oxazolidinona a partir de la mezcla de reacción.
Description
Procedimiento para la preparación de
5-hidroximetil-2-oxazolidinona
e intermedios novedosos.
Ninguna.
Ninguna.
La presente invención implica la preparación de
5-hidroximetil-2-oxazolidinona
1 a partir de un nuevo éster de ácido borónico cíclico de la
3-4-dihidroxibutiramida. El éster
inicial tiene la fórmula:
en la que R es un grupo no
interferente.
La oxazolidinona preferente tiene la fórmula:
Las
5-hidroximetil-oxazolidinonas
ópticamente puras se pueden obtener por carbonilación del
3-amino-1,2-dihidroxipropano
(3-amino-1,2-propanodiol)
con reactivos como el fosgeno, cloroformato de etilo y carbonil
imidazol. También es posible llevar a cabo esta reacción
electroquímicamente. En cualquier caso, se tiene que diseñar una
ruta para preparar el aminodiol ópticamente activo y se tiene que
llevar a cabo una etapa de carbonilación.
Los procedimientos generales para la síntesis de
oxazolidinonas a partir de alcoholes amino vecinales son:
1. Oxidación catalítica - Bartolo Gabriele,
Giuseppe Salerno, Donatella Brindisi, Mirco Costa, y Gian Paolo
Chiusoli, Organic Letters 625-627 (2000) -
"Synthesis of 2-oxazolidinones by Direct
Palladium-Catalyzed Oxidative Carbonylation of
2-Amino-1-alkanols";
2. Diethycarbonato - Danielmeier, K.; Steckhan E.
- "Efficient Pathways to
(R)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinone
and
(S)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinone
and some derivatives", Tetrahedron-Asymmetr 6:
(5) 1181-1190 (May 1995);
3. Carbonyldiimidazol - Warmerdam EGJC, Brussee
J., Vandergen A., Kruse, C.G., "Synthesis of
(R)-5-(hydroxy-methyl)-3-isopropyloxazolidin-2-one
and
(S)-5-(Hydroxymethyl)-3-isopropyloxazolidin-2-one,
Intermediates in the preparation of optically-active
beta-blockers", Helv Chim Acta 77: (1)
252-256 (1994);
4. Eckert, H., Forster, B., "Triphosgene, A
crystalline phosgene substitute", Angew. Chem. Int. Ed. 26: (9)
894-895 (Sept 1987); and Seneci, P., Caspani, M.,
Ripamonti F., Ciabatti, R., "Synthesis and Antimicrobial Activity
of Oxazolidin-2-ones and Related
Heterocycles", J. Chem. Soc. Perk T 1 (16)
2345-2351 (August 21, 1994).
Las oxazolidinonas han aparecido como una clase
de compuestos muy importantes en el desarrollo de fármacos,
especialmente en las áreas antimicrobianas (Diekema, D.J., et
al., Drugs 59 7-16 (2000)) y de desórdenes del
comportamiento (Brenner, R., et al., Clin. Therapeut. 22 4
411-419 (2000)). Son especialmente activos contra
algunos de los patógenos humanos más resistentes incluyendo
enterococos resistentes a la vancomicina, estafilococos
aureus resistentes a la meticillina, estreptococos pneumoniae
resistentes a la cefalosporina y varios organismos con resistencia a
la penicilina (Diekema, D. J., et al., Drugs 59
7-16 (2000)). Como consecuencia de la formula que
aparece a continuación, recientemente se ha recomendado la
aprobación de linezolid para el tratamiento de infecciones
ocasionadas por bacterias resistentes a antibióticos, prestando
atención especial a las que son resistentes a la vancomicina.
El ácido 3,4-dihidroxibutírico y
las
3-hidroxi-\gamma-lactonas
ópticamente activos son fuentes importantes de quiralidad. Se pueden
obtener en cantidades comerciales por degradación oxidativa de
carbohidratos como el almidón, la lactosa, las maltodextrinas, la
celulosa y la arabinosa (Hollingsworth, R. I. Biotechnology Annual
Review 2 281-291 (1996); Hollingsworth, R. I., J.
Org. Chem. 64 7633-7634 (1999)). Véanse también las
patentes de Estados Unidos números 5.292.939, 5.808.107, 5.319.110 y
5.374.773 de Hollingsworth. Aunque la
3,4-dihidroxibutramida se puede preparar a partir de
ácidos y lactosas, las amidas no pueden quedar supeditadas
directamente a la reacción de Hofmann debido a la interferencia con
el grupo 4-hidroxilo.
La presente invención proporciona una ruta para
enmascarar y posteriormente desenmascarar este grupo. Un
procedimiento altamente valuable de realizar esto es aquel en el que
el desenmascaramiento ocurre durante la transformación. Esto se
logra aquí utilizando ésteres de ácido borónico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación de la
5-hidroximetil-2-oxazolidinona
que comprende:
(a) hacer reaccionar un éster del ácido borónico
3,4-cíclico de 3,4-dihidroxi
butiramida con un hipohalito de metal alcalino o metal
alcalinotérreo, un hidróxido de metal alcalinotérreo o alcalino para
producir
5-hidroximetil-2-oxazolidinona;
(b) separación de la
5-hidroximetil-2-oxazolidinona
a partir de la mezcla de reacción.
La presente invención además se refiere a un
procedimiento de preparación de la
5-hidroximetil-2-oxazolidinona
que comprende:
(a) hacer reaccionar una mezcla de reacción de
3,4-dihidroxi butiramida con un ácido R borónico en
un disolvente, para producir un éster de ácido borónico cíclico,
donde R es un grupo alquilo o arilo que contiene de 1 a 20 átomos de
carbono;
(b) hacer reaccionar el éster de ácido borónico
cíclico con un hipohalito y una base en una solución acuosa como
mezcla de reacción para producir la
5-hidroximetil-2-oxazolidinona;
y
(c) separación de la
5-hidroximetil-2-oxazolidinona
de la mezcla de reacción.
Otras ventajas de este procedimiento son que las
condiciones para formar ésteres de ácido borónico no son muy
estrictas y se pueden tolerar cantidades moderadas de agua. Otra
ventaja de este procedimiento es que el fragmento carbonilo de la
amida no se pierde durante la reconfiguración, sino que se retiene
como grupo carbonilo en el anillo de oxazolidinona. Este es el único
caso en el que la dihidroxibutiramida protegida produce
oxazolidinonas directamente por la transposición de Hofmann. En este
caso, un procedimiento de varias etapas se reduce a un procedimiento
en un único recipiente.
La presente invención proporciona un
procedimiento para bloquear un grupo hidroxilo libremente
posicionado desfavorablemente para participar en las reacciones de
Hofmann y en las relacionadas, tales como las reacciones de Curtius,
Lossen, Beckman y Schmidt, donde se forma una especie de nitrógeno
deficiente en electrones llevando a las transposiciones para
producir los productos descritos aquí.
La presente invención proporciona particularmente
un procedimiento para bloquear un grupo hidroxilo participante en la
reacción de Hofmann, de tal forma que se desbloquea durante el curso
de la transformación deseada sin necesidad de separar la secuencia
de desbloqueo.
Un objeto de esta invención es la preparación de
la 5-hidroximetil-2 oxazolidinona,
como
(S)-5-hidroximetil-2oxazolidinona
(1), con un alto rendimiento a partir de la
3,4-dihidroxibutiramida, sin tener que llevar a cabo
una secuencia de protección/desprotección compleja y sin tener que
llevar a cabo una etapa de carbonización por separado.
También un objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento que es económica y relativamente fácil
de llevar a cabo. Este y otros objetos se mostrarán cada vez más
detalladamente por medio de la siguiente descripción.
Los ésteres alifáticos o aromáticos del ácido
borónico a partir de la 3,4-dihidroxibutiramida
ópticamente pura se transforman, en una única etapa por medio de la
transposición de Hofmann, para obtener directamente
5-hidroximetil-oxazolidinona
ópticamente pura. Un aminodiol protegido no se obtiene como se ha
descrito previamente para otras
3,4-dihidroxibutiramidas protegidas (Wang, G., et
al., J. Org. Chem. 64 1036-1038 (1999)). Se
evita una reacción de carbonilación por separado utilizando fosgeno,
cloroformato de etilo o algunos reactivos similares.
El nuevo procedimiento se ilustra en el esquema 1
de la siguiente forma:
donde R es un grupo no
interferente.
Básicamente, el procedimiento implica sólo dos
etapas. La primera es la preparación del éster del ácido borónico
(3) a partir de la dihidroxibutiramida 2. Esta amida se obtiene en
cantidades aceptables por tratamiento de la
3-hidroxi-\gamma-butirolactona
con amoniaco acuoso a temperatura ambiente (Wang and Hollingsworth,
J. Org. Chem. 64 1036-1038 (1999)). La
segunda etapa es la transposición del éster bajo las condiciones de
Hofmann, donde el intermediario isocianato del éster borónico
cíclico 4 cambia a la forma de anillo abierto 5 permitiendo la
participación en la reacción del grupo hidroxilo situado a su lado.
El producto final se protege de la hidrólisis preferentemente con un
sistema de dos fases formado por agua y un disolvente orgánico
inmiscible con agua. Esto produce la hidroximetil oxazolidinona 1
directamente con un rendimiento superior al 90% y con una pureza
óptica superior al 99%, lo que representa un gran ahorro en la
síntesis de la importante y óptimamente pura
5-(hidroximetil)-2-oxazolidinona en
básicamente 3-4 etapas a partir de almidón, maltosa,
lactosa o una fuente similar de hidratos de carbono 4 enlazada.
El metal alcalino puede ser sodio, potasio o
litio. El metal alcalinotérreo puede ser calcio o magnesio. El
hipohalito se utiliza en un exceso de preferentemente 2 a 6 a 1
basándose en el éster del ácido borónico. Se puede utilizar
hipobromita, pero es preferible utilizar OCl^{-}.
El disolvente es un sistema de dos fases
agua/disolvente orgánico. El disolvente orgánico preferente es el
tetrahidrofurano o éter dioxano, alcohol. El disolvente se elimina
por evaporación y se añade un ácido volátil en metanol para eliminar
el ácido bórico formado y su éster de trimetilo volátil. La
temperatura de reacción se encuentra en el rango de 10ºC a 50ºC
aproximadamente.
El ácido borónico tiene un grupo R que
preferentemente se trata de un alquilo o arilo conteniendo de 1 a 20
átomos de carbono. Se pueden utilizar otros grupos que no
interfieran siempre que éstos no participen en las reacciones.
Un procedimiento típico para la preparación y
aislamiento: 0,5 grs de éster de ácido fenilborónico de
3,4-dihidroxibutiramida se disolvieron en 20 ml de
THF. A esta solución se le añadieron 10 ml de hipoclorito sódico al
13%. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante
12 horas, después de las cuales la transposición quedó completamente
realizada tal como se comprobó por espectroscopia de RMN. A
continuación se concentró la mezcla de reacción y se añadió al
recipiente 1 ml de HCl 2N y 100 ml de metanol. La mezcla se evaporó
con rotación hasta que quedó seca. Esta adición y eliminación del
metanol se repitió 3 veces para eliminar todo el ácido bórico. El
residuo se extrajo varias veces con acetona. Los extractos se
combinaron y concentraron de nuevo para eliminar todo el disolvente.
A continuación, el residuo se separó por medio de una mezcla de
diclorometano y agua. La capa de agua se concentró con el fin de
obtener la
5-hidroximetil-2-oxazolidinona
en forma de sólido marrón claro. El rendimiento: 0,27 grs (93,8%).
El material en bruto se puede purificar por recristalización en
etanol y diclorometano. M.p. 89,0-90,0ºC.
MH^{+}:118,16 ^{1}H RMN (300MHz, CD_{3}OD) y ppm: 4,70 (m,
1H), 3,76 (dd, 1H, J = 12,4, 3,6Hz), 3,64 (m, 2H), 3,44 (dd, J =
8,7, 6,6Hz). ^{13}C RMN (75MHz, CD_{3}OD), y ppm: 162,4, 78,6,
63,5, 42,8. FTIR, número de onda, cm^{-1} 3309, 1734, 1437, 1247,
1084, 1029, 771. \alpha^{25}_{D} = 38,4, etanol, c = 1,35,
\alpha^{25}_{D} = 48,4, metanol, c = 0,5 Lit
^{20}\alpha^{25}_{D} = 39º etanol, c = 2,7,
\alpha^{20}_{D} = 48, c = 1,0, metanol. La pureza óptica del
compuesto fue superior al 99,9% e.e. tal como se determino por
análisis de CG de los derivados del ácido
(S)-(-)-\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)fenilacético.
Se pretende que la anterior descripción sea
meramente ilustrativa de la presente invención y la presente
invención quedará limitada sólo por las reivindicaciones adjuntas
dadas a continuación.
Claims (9)
1. Un procedimiento de la preparación de la
5-hidroximetil-2-oxazolidinona
que comprende:
(a) hacer reaccionar un éster del ácido borónico
3,4-cíclico de la
3,4-dihidroxibutiramida con el hipohalito de un
metal alcalino o alcalinotérreo o con un hidróxido de un metal
alcalino o alcalinotérreo para producir la
5-hidroximetil-2-oxazolidinona;
(b) separación de la
5-hidroximetil-2-oxazolidinona
a partir de la mezcla de reacción.
2. Un procedimiento de la preparación de la
5-hidroximetil-2-oxazolidinona
que comprende:
(a) hacer reaccionar en una mezcla de reacción de
la 3,4-dihidroxibutiramida con un ácido borónico R
de fórmula RB(OH)_{2} en un disolvente para producir
un éster de ácido borónico cíclico, donde R es un grupo alquilo o
arilo que contiene de 1 a 20 átomos de carbono;
(b) hacer reaccionar el éster del ácido borónico
cíclico con un hipohalito y una base en una solución acuosa como
mezcla de reacción para producir la
5-hidroximetil-2-oxazolidinona;
y
(c) separación de la
5-hidroximetil-2-oxazolidinona
de la mezcla de reacción.
3. El procedimiento de las reivindicaciones 1 ó 2
en el que la 3,4-dihidroxibutiramida y la
5-hidroximetil-2-oxazolidinona
son ópticamente puras.
4. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que el metal alcalino es sodio.
5. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3 en el que el hipohalito es
hipoclorito.
6. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3 en el que se añade un ácido volátil a la
mezcla de reacción con metanol, de tal forma que el éster del ácido
bórico de trimetilo se pueda volatilizar de la mezcla de
reacción.
7. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3 en el que el hipohalito tiene una relación
molar de 2 a 6 a 1 del éster de ácido borónico.
8. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3 en el que el metal alcalino se selecciona
del grupo constituido por litio, sodio, potasio y mezclas de éstos,
en el que el metal alcalinotérreo se selecciona del grupo
constituido por magnesio, calcio y mezclas de éstos y en el que el
hipohalito se selecciona del grupo constituido por hipoclorito e
hipodromito.
9. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 llevado a cabo a una temperatura entre
aproximadamente 10ºC y 50ºC.
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