ES2236314T3

ES2236314T3 - Maatriz autoadhesiva hidratable para uso terapeutico topico.

Info

Publication number: ES2236314T3
Application number: ES01976497T
Authority: ES
Inventors: Stuart Burnett; Peter Andrew David Edwardson; David John Mandley; Jose Velada
Original assignee: Tissuemed Ltd
Current assignee: Tissuemed Ltd
Priority date: 2000-10-23
Filing date: 2001-10-22
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2021-10-22
Also published as: DK1328300T3; CA2422786A1; ATE286408T1; WO2002034304A9; WO2002034304A1; JP2004512314A; EP1328300B1; DE60108258T2; DE60108258D1; US20040049187A1; AU9576501A; EP1328300A1; AU2001295765B2

Abstract

Una matriz polimérica, autoadhesiva, biocompatible e hidratable en forma de lámina, parche o película adecuada para aplicación en superficies húmedas tanto dentro como de la superficie externa del cuerpo, comprendiendo la matriz material polimerizable y/o entrecruzable natural o sintético que ayuda a curar heridas, y un polímero sintético que tiene propiedades bioadhesivas, tales propiedades permiten a la matriz adherirse a tejido subyacente mediante enlace iónico y/o de hidrógeno.

Description

Matriz autoadhesiva hidratable para uso terapéutico tópico.

Esta invención se refiere a una lámina, parche o película para aplicación tópica a superficies internas y externas del cuerpo, con fines terapéuticos. En particular, la invención se refiere a una matriz polimérica autoadhesiva, biocompatible e hidratable, que puede emplearse para curar heridas, unir, sellar y reforzar tejidos debilitados, y para administrar fármacos.

El empleo de materiales terapéuticos en forma de lámina, parche o película, para suministrar tópicamente a órganos del cuerpo internos o externos, está bien documentada para un ámbito amplio de aplicaciones médicas. Una desventaja de productos disponibles actualmente es que requieren manipulación in situ para asegurar el producto en ese lugar, particularmente internamente. Esta manipulación comúnmente supone una unión mecánica (p. ej. empleando suturas) o reacción química con tejido subyacente, o bien, con la ayuda de energía aplicada externamente (p. ej. energía lumínica o radiofrecuencia) o mediante interacción entre dos o más componentes.

En muchos ejemplos el empleo de suturas no es completamente eficaz (p. ej. en el pulmón), o es indeseable ya que su introducción aumenta la debilidad del tejido en más zonas. El empleo de energía externa para la unión puede consumir mucho tiempo y (en algunos casos) requiere un juicio cuidadoso importante por parte del cirujano, para evaluar cuándo se ha suministrado suficiente energía para efectuar la unión sin dañar el tejido subyacente. Además, la interacción química entre componentes causa el riesgo de polimerización indeseada y posibles efectos secundarios de la misma reacción.

La patente internacional WO 00/10618 describe una lámina flexible, hidratable y activable para empleo terapéutico, que se une al tejido y mantiene su actividad al unirse al mismo.

Ahora se ha inventado una forma mejorada de lámina o similar, adecuada para aplicación tópica, internamente o externamente, que supera o mitiga substancialmente las desventajas anteriormente mencionadas u otras de la técnica anterior.

Según la invención, se proporciona una matriz polimérica autoadhesiva, biocompatible e hidratable en forma de lámina, parche o película adecuada para aplicación a superficies húmedas tanto dentro como en la superficie externa del cuerpo, la matriz comprende un material polimerizable y/o entrecruzable natural o sintético que ayuda a curar heridas, y un polímero sintético que tiene propiedades bioadhesivas, tales propiedades permiten a la matriz adherirse a tejido subyacente mediante enlace iónico y/o de hidrógeno.

La lámina o similar según la invención es ventajosa principalmente porque las propiedades bioadhesivas del polímero sintético permiten colocar de forma segura la lámina sin el empleo de suturas u otras formas de unión física externa. La lámina es por lo tanto fácil de usar y puede aplicarse rápidamente y con precisión.

La lámina o similar según la invención puede comprender además un agente efectivo terapéuticamente, esto es un fármaco o medicamento, y puede emplearse como un vehículo de administración de tal agente. Sin embargo, otras realizaciones de la invención no se emplean de esta manera, y están exentas de fármaco o medicamento.

Una característica importante de la lámina o similar según la invención es que es adecuada para aplicación tanto a superficies internas como externas del cuerpo, esto es, puede aplicarse tópicamente en el exterior del cuerpo (p. ej. a la piel) o a superficies internas como superficies de órganos internos expuestas durante procedimientos quirúrgicos.

El componente polimerizable y/o entrecruzable de la matriz se selecciona preferiblemente de polisacáridos, polilactatos, polialcoholes y proteínas, y sus derivados. El componente polimerizable de la matriz puede estar parcialmente o totalmente entrecruzado.

En ciertas realizaciones preferidas de la invención, el componente polimerizable y/o entrecruzable de la matriz es una proteína o material proteináceo, en particular una proteína o similar que puede ser entrecruzada por la aplicación de energía calorífica o electromagnética (p. ej. una proteína estructural como colágeno o una proteína globular como albúmina).

Una proteína preferida particularmente para emplear en la invención es albúmina, en particular albúmina de mamífero como albúmina porcina, bovina o humana.

En otras realizaciones preferidas de la invención, el componente polimerizable y/o entrecruzable de la matriz es un polisacárido o un derivado del mismo. Polisacáridos particulares que pueden mencionarse incluyen derivados de celulosa, particularmente éteres de celulosa y sus derivados y sales. Ejemplos incluyen carboximetilcelulosa y sus sales, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilmetilcelulosa. Carboximetilcelulosa de sodio es un ejemplo de tal polímero.

El componente polímero bioadhesivo de la matriz puede ser cualquier polímero con propiedades bioadhesivas adecuadas, esto es, cualquier polímero que confiera a la matriz un grado suficiente de adhesión al tejido al que se aplica. Tales polímeros contienen típicamente grupos químicos con una densidad iónica alta, p. ej. grupos carboxilo, amida, hidroxilo, éter y éster y sus sales, que interactúan de manera cooperativa con el tejido, mediante la formación de enlaces iónicos y de hidrógeno, interacciones dipolo-dipolo y fuerzas de Van der Waals. Polímeros eficaces son en general de peso molecular elevado ya que el grado de bioadhesión puede ser proporcional al número de estos grupos disponibles. Típicamente, el peso molecular del polímero bioadhesivo será superior a aproximadamente 100.000. Los polímeros son también en general lineales, físicamente se enmarañan y tienen una distribución amorfa en disolución. Preferiblemente deben ser capaces de entrecruzarse para estabilizar y fortalecer la capa bioadhesiva en la lámina, sin comprometer las propiedades bioadhesivas. Ejemplos de polímeros adecuados son poli(ácidos carboxílicos) y sus derivados (p. ej. polianhídridos, poliésteres), copolímeros de ácidos carboxílicos y sus derivados, polialcoholes y sus derivados.

Un grupo preferido de polímeros bioadhesivos son polímeros que consisten en unidades estructurales repetitivas que contienen grupos amida. Preferiblemente, la unidad repetitiva es, o contiene un grupo 1-etilenpirrolidin-2-ona (vinilpirrolidona). Son particularmente preferidos los homopolímeros que contienen grupos repetitivos vinilpirrolidona, esto es, poli(vinilpirrolidona).

El polímero bioadhesivo puede ser alternativamente un copolímero, p. ej. un copolímero de unidades que contienen amida como se describió anteriormente y unidades que contienen éster de ácido carboxílico, p. ej. unidades de acetato de vinilo. Una forma particular de copolímero que puede ser adecuada es, por lo tanto, copolímero de poli(vinilpirrolidona)/poli(acetato de vinilo).

Otros grupos de polímeros que pueden exhibir propiedades bioadhesivas adecuadas incluyen polímeros que pueden también servir como el componente polimerizable y/o entrecruzable de la matriz, tales como derivados de la celulosa, particularmente éteres de celulosa y sus derivados y sales. Ejemplos incluyen carboximetilcelulosa y sus sales, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilmetilcelulosa. Carboximetilcelulosa de sodio es de nuevo un ejemplo de tal polímero.

Pueden emplearse combinaciones de polímeros de las clases descritas anteriormente. Un ejemplo preferido es una combinación de un polímero de unidades que contienen amida como se describe anteriormente y un derivado de celulosa como se describe anteriormente. Una combinación particular es poli(vinilpirrolidona) y una sal, p. ej. sal de sodio de carboximetilcelulosa . En tal combinación, el polímero de unidades que contienen amida, p. ej. poli(vinilpirrolidona), está presente preferiblemente en una proporción entre 0,1 y 60 veces el derivado de celulosa, más preferiblemente entre 1 y 40 veces. El polímero de unidades que contienen amida es preferiblemente el componente predominante, esto es, está presente en una proporción mayor que el derivado de celulosa.

Si la matriz comprende tanto un polímero de unidades que contienen amida, p. ej. poli(vinilpirrolidona), como un derivado de celulosa, p. ej. carboximetilcelulosa, ciertas realizaciones pueden además comprender otro material polimerizable y/o entrecruzable, lo más preferiblemente una proteína o material proteináceo, p. ej. albúmina.

Se puede determinar in vitro cuantitativamente si es suficiente el grado de adhesión de la matriz al tejido, mediante el(los) polímero(s) bioadhesivo(s), por ejemplo realizando un ensayo de resistencia al despegado. Este ensayo se realiza permitiendo que la matriz se adhiera a un sustrato adecuado (asegurado en una posición fija), aunque la matriz se une físicamente por si misma a un punto separado de carga de un aparato de ensayo de tracción, colocado de manera que antes del ensayo, la matriz no está bajo carga. La célula de carga es movible a lo largo de un eje substancialmente perpendicular al eje a lo largo del cual está colocado el sustrato. El ensayo implica movimiento de la célula de carga lejos del sustrato, a una velocidad constante predeterminada, hasta que la matriz se despegue del sustrato. El resultado del ensayo es una medida cuantitativa de la energía de rotura al despegado para esa matriz, esto es, la cantidad acumulativa de energía requerida para romper la interacción entre la matriz y el sustrato al cual está adherida. Una energía de rotura al despegado acumulativa adecuada para la matriz según la invención no sería menor que 10.000 N/m, más preferiblemente no menor que 20.000 N/m.

La matriz preferiblemente comprende además un plastificante para asegurar que la matriz tiene suficiente flexibilidad, incluso después de polimerización o entrecruzamiento. Plastificantes adecuados incluyen polialcoholes, p. ej. glicerol, sorbitol, etc.

La matriz también puede comprender un polímero estructural sintético o biológico para conferir fuerza y elasticidad a la matriz. Polímeros adecuados incluyen polímeros termoplásticos solubles en agua, en particular seleccionados del grupo que consiste en poli(alcohol vinílico), poli(etilienglicol), poli(ácido acrílico), poli(acrilamida) y materiales similares.

El componente polímero bioadhesivo de la matriz, p. ej. poli(vinilpirrolidona), puede también contribuir a las propiedades estructurales de la matriz.

Uno o más tensioactivos, preferiblemente tensioactivos no iónicos, se incorporarán en general a la matriz, por ejemplo para facilitar la producción (p. ej. para evitar formación de espuma, para la producción de estructuras cerradas, o para fomentar la formación de espuma, para la formación de estructuras más similares a una malla). Tensioactivos adecuados incluyen copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, tales como aquellos vendidos con el nombre comercial Pluronic® de BASF. En algunos ejemplos, la proporción de tensioactivo incorporado a la matriz puede ser relativamente baja, p. ej. menor que 1%. En otras realizaciones, que tienen una estructura en forma de malla abierta como se describió anteriormente, pueden emplearse proporciones mayores de tensioactivos, p. ej. para crear y estabilizar una espuma formada durante la producción.

La matriz en forma de lámina, parche o película puede ser de composición homogénea o heterogénea, y puede ser de estructura continua o discontinua. Una o ambas superficies principales pueden tener propiedades adhesivas.

Un grupo de realizaciones preferidas de la matriz según la invención comprende las siguientes proporciones (porcentajes en peso) de los componentes individuales:

a): material polimerizable y/o entrecruzable - de 2% a 80% en peso, más preferiblemente 5% a 60%, y lo más preferible 10 a 30%;

b): polímero(s) bioadhesivo(s) - de 5% a 90% en peso, más preferiblemente 20% a 80%, y lo más preferible 30% a 60%;

c): polímero estructural - de 0,01% a 20% en peso, más preferiblemente 1% a 15%, y más preferiblemente 2% a 10%;

d): tensioactivo - de 0,001% a 10%, más preferiblemente 0,01% a 1%, y lo más preferible 0,01% a 0,1%;

e): plastificante - de 1% a 70%, más preferiblemente 10% a 60%, y lo más preferible 20% a 40%.

La matriz puede contener entre 2% y 60% en peso de agua, y lo más preferiblemente entre 5% y 30%. La matriz puede estar parcialmente o totalmente hidratada con un medio acuoso adecuado en la implantación o después (p. ej. un fluido corporal o disolución salina).

Otras realizaciones, p. ej. aquellas preparadas por liofilización como se describe a continuación, pueden estar substancialmente sin agua.

La matriz puede producirse combinando disoluciones de los diferentes componentes como sigue (todas las cantidades están en porcentaje en peso del componente en la disolución respectiva antes de la combinación):

a) Disolución A:

i): material polimerizable y/o entrecruzable: 5 - 60%, más preferiblemente 10 - 50%, y lo más preferible 20 - 40%.

ii): polímero estructural: 0,1 - 30%, más preferiblemente 1 - 20%, y lo más preferible 3-10%.

iii): tensioactivo: 0,001% - 5%, más preferible 0,01% - 1%, y lo más preferible 0,05% - 0,5%.

iv): plastificante: 1% - 80%, más preferiblemente 10% - 60%, y lo más preferible 15% - 35%.

b) Disolución B:

i): polímero(s) bioadhesivo(s): 1 - 60%, más preferiblemente 5 - 40%, y lo más preferible 10 - 30%;

ii): plastificante: 1 - 60%, más preferiblemente 5 - 40%, y lo más preferible 10 - 30%.

En una realización preferida, en donde sólo una superficie, o una parte de la misma seleccionada, es bioadhesiva, la matriz puede prepararse vertiendo disolución A en un molde antiadherente adecuado (p. ej. PTFE), y provocando o permitiendo que se endurezca por evaporación. Sobre esta se vierte luego la disolución B, que también se provoca o permite que endurezca. Durante este proceso, la segunda disolución penetra, y se une químicamente a la matriz formada por la primera disolución, de manera que la matriz final se compone de una única lámina con gradientes de concentración de los distintos compo-
nentes.

Alternativamente, la matriz puede prepararse de una única disolución que comprende todos los componentes, o por combinación de disoluciones múltiples para crear matrices multilaminares (p. ej. bioadhesivo-matriz polimérica-bioadhesivo).

El procedimiento de vertido empleado para conseguir el espesor deseado de la lámina puede suponer vertido, extendido manual o pulverizado de las disoluciones componentes.

Si se prepara como se describió anteriormente, la matriz según la invención puede tener un espesor de 20 - 1000 \mum, y típicamente un espesor de 100 – 500 \mum aproximadamente. Dimensionalmente, el parche o película puede tener un área superficial de sólo unos cuantos milímetros cuadrados que se puede extender hasta varias decenas de centímetros.

Para algunos empleos, puede ser deseable modificar la estabilidad de la lámina - tal que la semivida del producto se extiende (para empleo en refuerzo de tejido debilitado) o reduce (para administración de fármaco). Esta modificación de estabilidad puede efectuarse controlando la extensión de formación de enlaces covalentes entre moléculas en la matriz (p. ej. formación de enlaces disulfuro entre moléculas de proteínas). Si se desea un aumento en la estabilidad del parche, la matriz puede pretratarse para inducir la formación de enlaces covalentes intermoleculares. La capa estructural en particular puede estar parcialmente o completamente entrecruzada.

Los métodos de pretratamiento que pueden emplearse para modificar la estabilidad de la matriz son:

1): Calor: puede emplearse calor para entrecruzar proteínas parcialmente o totalmente y para eliminar el agua del componente bioadhesivo. Temperaturas de 30-70ºC fomentarán un desenmarañamiento de las cadenas de polipéptidos, que puede reducir la solubilidad en agua de la proteína. La exposición de la matriz a temperaturas entre 70ºC y 120ºC fomentará la formación de enlaces covalentes entre moléculas de albúmina. Esto aumentará la estabilidad de las láminas, el grado de estabilidad logrado depende del tiempo, y temperatura exactos de este pretratamiento.

2): Irradiación: la radiación electromagnética (que incluye luz visible y UV, radiación gamma y haces de electrones) puede promover entrecruzado de moléculas de albúmina, y polimerizará las moléculas bioadhesivas. Este es un método potencial por el cual láminas grandes podrían pretratarse de forma que aumenten su estabilidad.

3): Químico: hay una gran diversidad de reactivos químicos de entrecruzamiento que podrían emplearse potencialmente para la formación de enlaces covalentes en la matriz, incluyendo tintes cromóforos como el azul de metileno.

En una realización particularmente preferida la lámina o el parche según la invención se prepara a partir de dos o tres capas separadas, y la producción del parche supone la exposición tanto a calor como a radiación ionizante. La capa estructural que contiene una proteína como albúmina se prepara primero, y es parcialmente o totalmente polimerizada por exposición al calor durante un periodo dado de tiempo. Una o dos capas bioadhesivas adicionales se vierten sobre la capa estructural preformada - estas se exponen al calor para eliminar el agua por evaporación, que puede si no impedir la naturaleza bioadhesiva del producto final. El parche completo se envasa e irradia con radiación gamma que logran la polimerización tanto inter como intramolecular de la capa bioadhesiva y esterilización del parche. Lo primero es necesario para optimizar la resistencia de la capa bioadhesiva y crear una estructura fuertemente enlazada que no se deslaminará, mientras que lo último es necesario para implantación en la cavidad del cuerpo.

En una realización alternativa, el parche puede presentarse en forma liofilizada, (para mejorar estabilidad y mejorar su capacidad de absorción). El proceso de liofilización (que supone congelación del parche entre -20ºC y -70ºC, y posteriormente la exposición del parche congelado a vacío para eliminar el agua residual) debe tener lugar después de exponer el parche a radiación electromagnética. El agua residual en el parche puede ser parcialmente o totalmente eliminada durante este procedimiento para lograr el grado requerido de absorción y elasticidad.

En una realización relacionada más, el parche puede presentarse en forma de esponja, con forma de malla, y de estructura manifiestamente abierta, estando ocupada por material sólido sólo una proporción menor del volumen total de la estructura. En este caso el parche es producido y expuesto a radiación \gamma, y después hinchado en agua o un tampón hasta el grado requerido. Otras soluciones acuosas pueden emplearse para hinchar el parche para incluir el soluto en el producto final. El parche hinchado es finalmente liofilizado como anteriormente, para eliminar parte o todo el agua.

Realizaciones de la invención que tienen estructuras abiertas, en forma de malla, pueden comprender las siguientes proporciones (porcentajes en peso) de los componentes individuales:

a): material bioadhesivo polimerizable y/o entrecruzable: de 1% a 30% en peso, más preferiblemente 5% a 30%, y lo más preferible 10% a 25%;

b): tensioactivo: de 0,01% a 20%, más preferible 0,1% a 15%, y lo más preferible 1% a 15%.

c): plastificante: de 1% a 50%, más preferiblemente 5% a 30%, y lo más preferible 10% a 25%.

Tales realizaciones pueden producirse por combinación de soluciones espumadas de los diferentes componentes como sigue (todas las cantidades son porcentajes en peso del componente en la disolución respectiva anterior a la combinación):

a) Disolución A:

i): material bioadhesivo polimerizable y/o entrecruzable: 5 - 35%, más preferiblemente 10 - 30%, y lo más preferible 20 - 30%.

ii): tensioactivo: 0,01 - 20%, más preferible 0,1 - 15%, y lo más preferible 1 - 15%.

b) Disolución B:

i): material bioadhesivo polimerizable y/o entrecruzable: 1 - 30%, más preferiblemente 5 - 30%, y lo más preferible 10 - 25%.

ii): plastificante: 1 - 90%, más preferiblemente 10 - 60%, y lo más preferible 10 - 50%.

iii): Tensioactivo: 0,01 - 20%, más preferiblemente 0,1 - 15% y lo más preferiblemente 1 - 15%.

Las disoluciones A y B pueden agitarse para formar espumas, de naturaleza bastante viscosa típicamente, que después se mezclan. La mezcla resultante puede tener forma de gel. Antes del congelado-secado (liofilización), la mezcla o gel es preferiblemente entrecruzada (lo más preferiblemente por exposición a radiación ionizante) e hinchada en agua o una disolución tampón.

Puede que exposición adicional a la radiación ionizante siga a la liofilización, para conseguir esterilización.

Tales realizaciones de la invención pueden estar provistas de una superficie con una cubierta continua de un material polimérico sintético o natural. Tal material puede, por ejemplo ser un polímero termoplástico soluble en agua, en particular seleccionado del grupo que consiste en poli(alcohol vinílico), poli(etilenglicol), poli(ácido acrílico), poli(acrilamida) y materiales similares.

Según un aspecto adicional de la invención, se ha proporcionado por lo tanto un procedimiento para la producción de una matriz polimérica autoadhesiva biocompatible e hidratable en forma de lámina, parche o película adecuada para aplicación a superficies húmedas tanto dentro como en la superficie externa del cuerpo, cuyo procedimiento comprende la formación de una disolución espumada de un material polimerizable y/o entrecruzable natural o sintético que ayuda a curar heridas, y un polímero sintético que tiene propiedades bioadhesivas, y que somete dicha disolución espumada a liofilización.

El procedimiento puede comprender espumar una disolución que contiene todos los componentes de la matriz. Alternativamente, el proceso puede suponer espumar una primera disolución del material polimerizable y/o entrecruzable natural o sintético, y una segunda disolución del polímero sintético que tiene propiedades bioadhesivas, haciendo espuma la primera disolución y la segunda, y mezclando después la primera y la segunda disolución.

La producción de la matriz según la invención se realiza preferiblemente a pH reducido, preferiblemente a pH menor que 4,0, más preferiblemente menor que 3,0 p. ej. alrededor de pH 2,0. Si los componentes de la matriz contienen grupos carboxilo, p. ej. si la matriz incluye carboximetilcelulosa, se cree que el pH reducido aumenta el número de grupos carboxilo protonados presente. Esto, a su vez, aumenta la capacidad de formar enlaces de hidrógeno de los grupos carboxilo (enlace de hidrógeno tiene lugar por ejemplo entre los grupos carboxilo de la carboximetilcelulosa y grupos carbonilo presentes en un polímero de unidades repetitivas que contienen amida). Este enlace de hidrógeno aumentado refuerza la red de polímero del gel, que, a su vez, limita el grado de hinchamiento que sufre el gel. Esto proporciona beneficios para el producto en términos de facilidad de producción, manejo mejorado e integridad estructural mejorada después de implantación. Además, la producción e hinchamiento a pH bajo puede proporcionar producto con ventajosas propiedades efectivas tales como un ambiente fisiológico localizado optimizado para desencadenar la cascada de coagulación sanguínea, conduciendo así a rápida hemostasis.

Si el proceso de producción supone el empleo de pH reducido, las disoluciones de los distintos componentes pueden estar fabricadas en un tampón de pH bajo, mejor que en agua, y/o se puede emplear un tampón de pH reducido para hinchar el gel producido en el curso de la producción.

Realizaciones de la invención preparadas por liofilización de soluciones espumadas pueden tener espesores de 0,1 a 10 mm o más, típicamente 0,5 a 8 mm, más comúnmente 0,5 a 5 mm.

La lámina, parche o película según la invención es particularmente adecuada para aplicaciones quirúrgicas en las siguientes áreas:

Torácico / cardiovascular

Cirugía general

ENT

Urología

Oral / maxilofacial

Ortopedia

Neurología

Gastroenterología

Oftalmología

Ginecología / obstetricia

A continuación se describen empleos posibles en mayor detalle.

Cura de heridas

La naturaleza biodegradable de la lámina significa que puede ayudar y fomentar la cura de heridas tanto en procedimientos internos como de uso tópico. Una vez que la lámina comience a degradarse los fibroblastos se instalarán y empezarán a depositar componentes de la matriz extracelular. Por lo tanto, la lámina puede emplearse como apósito interno o externo. Además, factores como factores de crecimiento y cAMP que son conocidos por fomentar la proliferación de células de piel pueden añadirse a la lámina para ayudar en el proceso de cura. La lámina puede actuar como una barrera para la humedad y agentes infecciosos, y de este modo, ser particularmente útil en el tratamiento de quemaduras.

Cierre de la piel

La lámina puede aplicarse tópicamente para promover el cierre de heridas (como una alternativa a las suturas). Esto puede tener efectos beneficiosos ya que puede reducir cicatrices, y la lámina puede, de este modo, ser útil para propósitos cosméticos en cirugía de poca gravedad (p. ej. en departamentos de accidentes y emergencias). Las propiedades autoadhesivas del parche harían fácil aplicarlo rápidamente.

Reparación de hernia

Una forma estabilizada de la lámina puede emplearse para proporcionar refuerzo en procedimientos de reparación de hernia. El acoplamiento autoadhesivo supera el problema potencial afrontado por la cirugía convencional reforzando los productos de malla, que requieran suturar o grapar en una zona ya debilitada. El parche para un procedimiento tal puede diseñarse para tener durabilidad corta o larga, según el grado de reparación tisular requerido.

Anastomosis

La formulación del parche autoadhesivo descrita aquí proporciona un medio de sellado rápido de, y prevención de pérdidas en, estructuras tubulares unidas tales como vasos sanguíneos, e injertos vasculares y de vejiga, y el tracto GI. La capacidad del parche para mantener la reparación tisular puede ser de interés especial aquí si se emplea en reparación de nervio.

Sellado de grandes áreas de tejidos

Las propiedades de buen sellado y de manejo de la humedad/sequedad del parche, combinadas con sus propiedades autoadhesivas y capacidad de ser producido para cubrir una gran superficie, significan que puede ser de empleo especial en el sellado de superficies de tejido reseccionado en especial aquellas donde el sangrado difuso es un problema (p. ej. el hígado). El parche también proporciona una matriz ideal de soporte para reparación de tejidos en tales sitios. Esto también podría ser aplicable para limitar pérdida de fluido cerebro-espinal que sigue a la cirugía neurológica.

Sellado de pérdidas de aire

Además de las propiedades de parche descritas anteriormente, la elevada resistencia a la tracción y la buena elasticidad inherente del parche, lo hacen particularmente adecuado para sellar pérdidas de aire en el pulmón, particularmente después de una resección de pulmón. De nuevo, después de efectuar un sellado, el parche proporciona una matriz de soporte ideal para reparación de tejidos en dichos sitios.

Administración de agente terapéutico

Fármacos y otros agentes terapéuticos (incluyendo agentes activos biológicamente tales como factores de crecimiento, e incluso componentes celulares) pueden añadirse a la(s) solución(es) empleada(s) para formar el producto del parche, o pueden unirse covalentemente a componentes anteriores a su empleo en la formación del parche. Una vez que el parche está colocado, después de la aplicación en el sitio deseado, el fármaco se liberará lentamente del parche, por difusión desde la lámina, o por las características técnicas de la lámina de forma que según se degrade con el tiempo el fármaco se libere. La velocidad de liberación puede controlarse por diseño apropiado de la matriz. De este modo, el parche proporciona un medio de administrar una cantidad conocida de fármaco sistemáticamente o en un lugar preciso. El fármaco puede unirse directamente a la proteína, intercalarse entre dos capas del parche o simplemente dispersarse en la matriz.

Prevención de adhesiones post-quirúrgicas

La adhesión post-quirúrgica, la formación de tejido conectivo indeseado entre dos tejidos adyacentes, es un problema serio que puede derivar complicaciones post-quirúrgicas graves. Es un problema especial en cirugía del intestino donde puede causar, por ejemplo, enrollado del intestino que puede necesitar luego intervención quirúrgica adicional. Se ha encontrado que la aplicación de material en lámina que tiene propiedades autoadhesivas según la invención a tejidos expuestos en un procedimiento quirúrgico puede ser eficaz en la prevención postquirúrgica de adhesiones entre ese tejido y tejidos vecinos.

De este modo, según otro aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o inhibición de adhesión postquirúrgica, que comprende aplicar a uno o más tejidos expuestos en un procedimiento quirúrgico una matriz polimérica hidratable en forma de lámina, parche o película, la matriz comprende un material polimerizable y/o entrecruzable natural o sintético y un polímero sintético que tiene propiedades bioadhesivas.

Un aspecto relacionado de la invención proporciona el empleo de una matriz polimérica hidratable en forma de lámina, parche o película, la matriz comprende un material polimerizable y/o entrecruzable natural o sintético y un polímero sintético que tiene propiedades bioadhesivas, en la fabricación de una composición para la prevención o inhibición de adhesión post-quirúrgica.

La invención se describirá ahora en mayor detalle, sólo a modo de ilustración, con referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Parche de hidrogel bicapa

Una disolución en agua que comprendía 28,6% de albúmina porcina, 17% de glicerol, 5% de PVA y 0,1% de Pluronic 25R2 se vertió en una superficie plana cubierta con PTFE y se extendió hasta un espesor de 70 \mum. Esta disolución se calentó hasta 100ºC durante 10 minutos y se dejó enfriar.

Una segunda disolución en agua, que comprendía 9,6% de PVP K-90D, 9,7% de CMC90 y 9,5% de glicerol fue de igual manera vertida sobre la capa previamente formada, hasta un espesor de 600 \mum. La matriz se calentó adicionalmente hasta 100ºC durante 10 minutos, y de nuevo se dejó enfriar.

El parche bicapa de hidrogel resultante (aproximadamente 140 \mum de espesor) se cortó a tamaño y se selló dentro de una bolsita de papel metalizado. Los parches individuales se irradian con radiación \gamma posteriormente. En un estudio para evaluar la utilidad de esos parches para sellar anastomosis suturadas contra pérdida de sangre, un parche autoadhesivo de tamaño 2 cm x 2 cm se aplicó sobre anastomosis de arteria carótida convencionalmente suturada extremo con extremo en seis conejos. Los animales se recuperaron y mantuvieron durante 21 días. La pérdida de sangre grave por anastomosis tratada con los parches (media = 0,14 g) fue significantemente más baja (p =
0,011) que la de controles sólo de sutura (media =
2,7 g). La cura posterior de la anastomosis tratada fue comparable con aquella de controles sólo de sutura, demostrando que el parche mantiene reparación tisular y procedimientos de cura naturales.

Ejemplo 2 Parche de hidrogel tricapa

Una disolución en agua que comprendía 28,3% de albúmina porcina, 18,1% de glicerol, 5% de PVA y 0,1% de Pluronic 25R2 se vertió sobre una superficie plana cubierta con PTFE y se extendió hasta un espesor de 140 \mum. Esta disolución se calentó hasta 100ºC durante 10 minutos y se dejó enfriar.

Una segunda disolución en agua, que comprendía 23,2% de PVP K-90D y 12,6% de glicerol fue de igual manera vertida sobre la capa previamente formada, también hasta un espesor de 140 \mum. La matriz se calentó adicionalmente hasta 100ºC durante 10 minutos, y de nuevo se dejó enfriar.

Una tercera disolución en agua, que comprendía 17,8% de PVP K-90D, 9,7% de glicerol y 0,01% de CMC AF3285, se vertió sobre la segunda capa, y se extendió hasta un espesor de 600 \mum. La matriz entera se calentó hasta 100ºC durante 15 minutos, y de nuevo se dejó enfriar.

El parche de hidrogel tricapa resultante (aproximadamente 330 \mum de espesor) se cortó a tamaño y se selló dentro de bolsitas de papel metalizado. Los parches individuales se irradiaron con radiación \gamma posteriormente.

De manera separada, se formó un hidrogel viscoso que comprendió PVP K90-D (9,8% p/p), CMC-90 (9,4% p/p) y glicerol (9,5% p/p). Este se introdujo en una jeringa, se selló en una bolsita de papel metalizado y se irradió con radiación \gamma.

Se realizó un estudio preclínico en conejos para evaluar la utilidad del gel + parche autoadhesivo para sellar defectos de tejidos contra pérdida de sangre. Se realizó una biopsia por punción a 6 mm en el hígado de cada uno de los seis animales. Primero se aplicó el gel a la herida para llenar la lesión, y luego se colocó un parche autoadhesivo de 4 cm^{2} sobre el lugar de la herida, y se dejó que se adhiriera. Los animales se recuperaron y se mantuvieron durante 16 días. La pérdida de sangre aguda de heridas tratadas con los parches (media = 1,3 g) fue significantemente menor (p =0,033) que aquella de controles sin tratar (media =13,0 g). La cura posterior de heridas tratadas con parche + gel fue comparable a aquella de los controles en los que la herida se estabilizó con parche hemostático con base de celulosa vendido con el nombre comercial de Surgicel, demostrando que el parche ayuda a la reparación tisular.

Ejemplo 3 Parche hidrogel bicapa

Una disolución en agua que comprendía 28,3% de albúmina porcina, 18,1% de glicerol, 5% de PVA y 0,1% de Pluronic 25R2 se vertió en una superficie plana cubierta con PTFE y se extendió hasta un espesor de 210 \mum. Esta disolución se calentó hasta 90ºC durante 5 minutos y se dejó enfriar.

Una segunda disolución en agua, que comprendía 13,2% de PVP K-90D, 13,7% de glicerol y 13,6% de CMC-90, fue de igual manera vertida sobre la capa previamente formada, hasta un espesor de 1200 \mum. La matriz se calentó adicionalmente hasta 100ºC durante 20 minutos, y de nuevo se dejó enfriar.

El parche bicapa hidrogel que resulta (aproximadamente 360 \mum espesor) se cortó a tamaño y se selló en bolsitas de papel metalizado. Los parches individuales se irradiaron con radiación \gamma posteriormente.

Se formó un hidrogel viscoso por separado, que comprendía PVP K90-D (9,8% p/p), CMC-90 (9,4% p/p) y glicerol (9,5% p/p). Este se puso en una jeringa, se selló en una bolsita de papel metalizado y se irradió con radiación \gamma.

Se realizó un estudio preclínico detallado en conejos para evaluar la utilidad del gel + parche autoadhesivo para sellar una lesión en tejido del pulmón contra pérdidas de aire. Se realizó una incisión circular (aproximadamente 10 mm de diámetro y 5mm de profundidad) en un pulmón de cada uno de los cinco animales. Se aplicó primero el gel a la lesión para rellenar el defecto, y luego se colocó en el lugar de la herida un parche autoadhesivo de 4 cm^{2}, se permitió que se adhiriera al tejido subyacente. Se observó cada lesión tratada durante un máximo de 10 minutos. En todos los casos, la pérdida de aire de la lesión tratada fue marcadamente inferior que en la lesión sin tratar y en 3 casos, no hubo pérdida de aire observada en las lesiones tratadas.

Ejemplo 4 Parche bicapa liofilizado

Una segunda disolución en agua, que comprendía 9,6% de PVP K-90D, 9,7% de CMC90 y 9,5% de glicerol, fue de igual manera vertida sobre la capa previamente formada, hasta un espesor de 600 \mum. La matriz se calentó adicionalmente hasta 100ºC durante 10 minutos, y de nuevo se dejó enfriar.

El parche bicapa resultante se irradió con radiación \gamma (25 - 40 kGy) para lograr entrecruzado. El parche se congeló después a -30ºC durante 12h. La muestras se liofilizaron después a -20ºC durante 48h seguido de 12 horas a 0ºC y finalmente 24 horas a 25ºC. Las muestras secas se esterilizaron para terminar por radiación \gamma (25-40 kGy).

Ejemplo 5 Parche liofilizado monocapa

Disolución A: copolímeros Pluronic F-68 (2,5 g) y Pluronic F-127 (2,5 g) se añadieron lentamente a 68,5 g de agua para inyección agitada a 300 rpm. Se mantuvo el mismo nivel de agitación hasta que los copolímeros se disolvieron. La velocidad del agitador se incrementó a 2500 rpm para formar una espuma que típicamente tenía 4 veces el volumen de la disolución original. Se añadió entonces poli(vinilpirrolidona)K-90D (26,5 g) al vórtice de la espuma para evitar la formación de grumos. La disolución viscosa espumosa se dejó asentar durante 12 horas antes de usarla.

Disolución B: se mezcló glicerol (12,6 g) con 69,9 gramos de agua para inyección empleando un agitador rotor ajustado a 300 rpm. Los copolímeros Pluronic F-68 (2,5 g) y Pluronic F-127 (2,5 g) se añadieron lentamente a la disolución agua/glicerol y se mantuvo el mismo nivel de agitación hasta que los copolímeros se disolvieron. La velocidad del agitador se incrementó a 2500 rpm para formar una espuma que típicamente tenía 4 veces el volumen de la disolución original. Se añadió entonces carboximetilcelulosa de sodio Blanose 7LF (12,6 g) al vórtice de la espuma para evitar la formación de grumos. La disolución viscosa hecha espuma se dejó asentar durante 12 horas antes de usarla.

Se mezclaron completamente 63 g de disolución B con 37 g de disolución A. El gel resultante se colocó en moldes adecuados y se irradió con radiación \gamma (25- 40 kGy). Este procedimiento produjo un gel entrecruzado que fue luego hinchado en agua para inyección o en tampón de pH 2 (esto es, ácido cítrico 0,03M/NaCl 0,061M/HCl 0,0082M) durante 72 horas.

Los geles hinchados se transfirieron a bandejas y se congelaron a -30ºC durante 12 horas. Las muestras se liofilizaron después a -20ºC durante 48 horas seguido de 12 horas a 0ºC y finalmente 24 horas a 25ºC. Las muestras secas se esterilizaron finalmente por radiación \gamma (25-40 kGy).

Ejemplo 6 Parche monocapa liofilizado

Disolución A: copolímeros Pluronic F-68 (2,5 g) y Pluronic F-127 (2,5 g) se añadieron lentamente a 68,5 g de tampón pH 2 (es decir, ácido cítrico 0,03M/NaCl 0,061M/HCl 0,0082M) agitado a 300 rpm. Se mantuvo el mismo nivel de agitación hasta que los copolímeros se disolvieron. La velocidad del agitador se incrementó a 2500rpm para formar una espuma que típicamente tenía 4 veces el volumen de la disolución original. Se añadió luego poli(vinilpirrolidona) K-90D (26,5 g) al vórtice de la espuma para evitar la formación de grumos. La disolución viscosa hecha espuma se dejó asentar durante 12 horas antes de usarla.

Disolución B: se mezcló glicerol (12,6 g) con 69,9 g de tampón pH 2 (p. ej. ácido cítrico 0,03M/NaCl 0,061M/HCl 0,0082M) empleando un agitador rotor ajustado a 300 rpm. Copolímeros Pluronic F-68 (2,5 g) y Pluronic F-127 (2,5 g) se añadieron lentamente a la disolución acuosa y se mantuvo el mismo nivel de agitación hasta que los copolímeros se disolvieron. La velocidad del agitador se incrementó a 2500 rpm para formar una espuma que típicamente tenía 4 veces el volumen de la disolución original. Se añadió entonces carboximetilcelulosa de sodio Blanose 7LF (12,6 g) al vórtice de la espuma para evitar la formación de grumos. La disolución viscosa hecha espuma se dejó asentar durante 12 horas antes de usarla.

Se mezclaron completamente 63 g de disolución B con 37 g de disolución A. El gel resultante se colocó en moldes adecuados y se irradió con radiación \gamma (25 - 40 kGy). Este procedimiento produjo un gel entrecruzado que fue luego hinchado en agua para inyección o en tampón de pH 2 (esto es, ácido cítrico 0,03M/NaCl 0,061M/HCl 0,0082M) durante 72 horas.

Los geles hinchados se transfirieron a bandejas y se congelaron a -30ºC durante 12 horas. Las muestras se liofilizaron entonces a -20ºC durante 48 horas seguido de 12 horas a 0ºC y finalmente 24 horas a 25ºC. Las muestras secas se esterilizaron finalmente por radiación \gamma (25 - 40 kGy).

Ejemplo 7 Parche monocapa liofilizado

Disolución A: Se añadió lentamente poli(alcohol vinílico) 80% hidrolizado (2,8 g) a 70,4 g de agua para inyección agitada a 300 rpm, se mantuvo el mismo nivel de agitación hasta que el polímero se disolvió. La velocidad del agitador se incrementó a 2500 rpm para formar una espuma que típicamente tenía 4 veces el volumen de la disolución original. Se añadió después poli(vinilpirrolidona) K-90D (26,8 g) al vórtice de la espuma para evitar la formación de grumos. La disolución viscosa hecha espuma se dejó asentar durante 12 horas antes de usarla.

Disolución B: se mezcló glicerol (13 g) con 72,5 g de agua para inyección empleando un agitador rotor ajustado a 300 rpm. Poli(alcohol vinílico) 80% hidrolizado (1,5 g) se añadió lentamente a la disolución acuosa y se mantuvo el mismo nivel de agitación hasta que el polímero se disolvió. La velocidad del agitador se incrementó a 2500 rpm para formar una espuma que típicamente tenía 4 veces el volumen de la disolución original. Se añadió entonces carboximetilcelulosa de sodio Blanose 7LF (13 g) al vórtice de la espuma para evitar la formación de grumos. La disolución viscosa hecha espuma se dejó asentar durante 12 horas antes de usarla.

Se mezclaron completamente 62,6 g de disolución B con 37,4 g de disolución A. El gel resultante se colocó en moldes adecuados y se irradió con radiación \gamma (25- 40 kGy). Este procedimiento produjo un gel entrecruzado que fue luego hinchado en agua para inyección o en tampón de pH 2 (esto es, ácido cítrico 0,03M/NaCl 0,061M/HCl 0,0082M) durante 72 horas.

Ejemplo 8 Parche cubierto liofilizado

Se disolvieron 12,5 g de poli(alcohol vinílico) 28-99 (MM = 145.000, 99 - 99,8% hidrolizado) en 100 ml de agua para inyección a 95ºC. Se dejó enfriar la disolución hasta temperatura ambiente.

Muestras de 5 x 5 cm de material liofilizado preparado en el ejemplo 5 se cubrieron uniformemente con 0,5 ml de la disolución de PVA 28-99 anterior. Los parches cubiertos se colocaron en un congelador ajustado a -20ºC durante 12 horas. Las muestras se descongelaron a temperatura ambiente a vacío y se congelaron a -20ºC durante otras 12 horas. Finalmente, los parches se descongelaron a temperatura ambiente a vacío, se envasaron en bolsitas de papel de aluminio y para terminar se esterilizaron por radiación \gamma (25 - 40 kGy).

Claims

1. Una matriz polimérica, autoadhesiva, biocompatible e hidratable en forma de lámina, parche o película adecuada para aplicación en superficies húmedas tanto dentro como de la superficie externa del cuerpo, comprendiendo la matriz material polimerizable y/o entrecruzable natural o sintético que ayuda a curar heridas, y un polímero sintético que tiene propiedades bioadhesivas, tales propiedades permiten a la matriz adherirse a tejido subyacente mediante enlace iónico y/o de hidrógeno.

2. Una matriz según la reivindicación 1, que comprende además un fármaco o medicamento, sirviendo la matriz como vehículo de administración del fármaco o el medicamento.

3. Una matriz según la reivindicación 1, que está exenta de fármaco o medicamento.

4. Una matriz según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente polimerizable y/o entrecruzable de la matriz se selecciona de polisacáridos, polilactatos, polialcoholes y
proteínas.

5. Una matriz según la reivindicación 4, en la que el componente polimerizable y/o entrecruzable de la matriz es una proteína o material proteináceo que puede entrecruzarse por la aplicación de calor o energía electromagnética.

6. Una matriz según la reivindicación 5, en la que la matriz comprende albúmina.

7. Una matriz según la reivindicación 6, en la que la albúmina es albúmina de mamífero como albúmina porcina, bovina o humana.

8. Una matriz según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el componente de la matriz polimerizable y/o entrecruzable es un polisacárido o un derivado del mismo.

9. Una matriz según la reivindicación 8, en la que el polisacárido es un derivado de celulosa.

10. Una matriz según la reivindicación 9, en la que el derivado de celulosa es un éter de celulosa o un derivado o una de sus sales.

11. Una matriz según la reivindicación 9, en la que el derivado de celulosa es carboximetilcelulosa de sodio.

12. Una matriz según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente polímero bioadhesivo de la matriz contiene grupos carboxilo, amida, hidroxilo, éter o éster.

13. Una matriz según la reivindicación 12, en la que el polímero bioadhesivo se selecciona del grupo que consiste en poli(ácidos carboxílicos) y sus derivados, copolímeros de ácidos carboxílicos y sus derivados, y polialcoholes y sus derivados.

14. Una matriz según la reivindicación 12, en la que el polímero bioadhesivo consiste en unidades estructurales repetitivas que contienen grupos
amida.

15. Una matriz según la reivindicación 14, en la que la unidad repetitiva es, o contiene, un grupo 1-etilenpirrolidin-2-ona (vinilpirrolidona).

16. Una matriz según la reivindicación 14, en la que el polímero es poli(vinilpirrolidona).

17. Una matriz según la reivindicación 12, en la que el polímero bioadhesivo es un copolímero de unidades que contienen amida y unidades que contienen éster del ácido carboxílico.

18. Una matriz según la reivindicación 17, en la que el copolímero es copolímero poli(vinilpirrolidona)/poli(acetato de vinilo).

19. Una matriz según la reivindicación 1, en la que el polímero que tiene propiedades bioadhesivas es un derivado de celulosa.

20. Una matriz según la reivindicación 19, en la que el derivado de celulosa es un éter de celulosa o un derivado o una de sus sales.

21. Una matriz según la reivindicación 20, en la que el derivado de celulosa es carboximetilcelulosa de sodio.

22. Una matriz según la reivindicación 1, que comprende una combinación de un polímero de unidades que contienen amida y un derivado de celu-
losa.

23. Una matriz según la reivindicación 22, que comprende poli(vinilpirrolidona) y un derivado de carboximetilcelulosa o una de sus sales.

24. Una matriz según la reivindicación 23, que comprende carboximetilcelulosa de sodio.

25. Una matriz según la reivindicación 22, en la que el polímero de unidades que contienen amida está presente en una proporción entre 0,1 y 60 veces la de derivado de celulosa.

26. Una matriz según la reivindicación 25, en la que el polímero de unidades que contienen amida está presente en una proporción mayor que el derivado de celulosa.

27. Una matriz según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene una energía de rotura al despegado no inferior a 10.000 N/m.

28. Una matriz según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende un plastificante.

29. Una matriz según la reivindicación 28, en la que el plastificante es un polialcohol.

30. Una matriz según la reivindicación 29, en la que el plastificante es glicerol.

31. Una matriz según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la matriz además comprende un polímero estructural sintético o biológico para conferir resistencia y elasticidad a la
matriz.

32. Una matriz según la reivindicación 31, en la que el polímero estructural se selecciona del grupo que consiste en poli(alcohol vinílico), poli(etilenglicol), poli(ácido acrílico), poli(acrilamida) y materiales similares.

33. Una matriz según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además uno o más tensioactivos.

34. Una matriz según la reivindicación 33, que comprende un tensioactivo en forma de un copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno.

35. Una matriz según la reivindicación 1, que comprende:

c): polímero estructural - de 0,01% a 20% en peso, más preferiblemente 1% a 15%, y lo más preferible 2% a 10%;

d): tensioactivo - de 0,001% a 10%, más preferible 0,01% a 1%, y lo más preferible 0,01% a 0,1%;

36. Una matriz según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene entre 2% y 60% en peso de agua, y preferiblemente entre 5% y 30%.

37. Un procedimiento para la producción de una matriz según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuyo procedimiento comprende formar disoluciones de las siguientes composiciones:

a) Disolución A:

i): material polimerizable y/o entrecruzable: 5 - 60%, más preferiblemente 10 - 50%, y lo más preferible 20 - 40%,

ii): polímero estructural: 0,1 - 30%, más preferiblemente 1 - 20%, y lo más preferible 3 - 10%,

iii): tensioactivo: 0,001 - 5%, más preferible 0,01 - 1%, y lo más preferible 0,05 - 0,5%,

iv): plastificante: 1 - 80%, más preferiblemente 10 - 60%, y lo más preferible 15 - 35%,

b) Disolución B:

ii): plastificante: 1 - 60%, más preferiblemente 5 - 40%, y lo más preferible 10 - 30%;

combinar la disolución A con la disolución B, y provocar o permitir que las disoluciones combinadas se endurezcan.

38. Un procedimiento según la reivindicación 37, en el que dicha combinación comprende verter disolución A en un molde y provocar o permitir que se endurezca por evaporación para formar una primera capa, y verter la disolución B sobre la primera capa.

39. Una matriz según la reivindicación 1, que tiene forma de una esponja, con forma de malla, y de estructura manifiestamente abierta, estando ocupada por material sólido sólo una proporción menor del volumen total de la estructura.

40. Una matriz según la reivindicación 39, que comprende:

a): material bioadhesivo, polimerizable y/o entrecruzable - de 1% a 30% en peso, más preferiblemente 5% a 30%, y lo más preferible 10% a 25%;

b): tensioactivo - de 0,01% a 20%, más preferiblemente 0,1% a 15%, y lo más preferible 1% a 15%;

c): plastificante - de 1% a 50%, más preferiblemente 5% a 30%, y lo más preferible 10% a 25%.

41. Una matriz según las reivindicaciones 39 ó 40, una superficie que tiene un revestimiento continuo de un material polimérico sintético o natural.

42. Un procedimiento para la producción de una matriz según una cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, cuyo procedimiento comprende formar disoluciones de las siguientes composiciones:

a) Disolución A:

i): material bioadhesivo, polimerizable y/o entrecruzable: 5 - 35%, más preferiblemente 10 - 30%, y lo más preferible 20 - 30%,

ii): tensioactivo: 0,01 - 20%, más preferible 0,1 - 15%, y lo más preferible 1 - 15%;

b) Disolución B:

i): material bioadhesivo, polimerizable y/o entrecruzable: 1 - 30%, más preferiblemente 5 - 30%, y lo más preferible 10 - 25%;

ii): plastificante: 1 - 90%, más preferiblemente 10- 60%, y lo más preferible 10 - 50%;

iii): tensioactivo: 0,01 - 20%, más preferiblemente 0,1 - 15%, y lo más preferible 1 - 15%, agitando las disoluciones A y B para formar espuma, mezclando las disoluciones A y B para formar un gel, y liofilizando el gel.

43. Un procedimiento según la reivindicación 42, que además comprende entrecruzamiento del gel.

44. Un procedimiento según la reivindicación 43, en el que el entrecruzamiento se realiza exponiendo el gel a radiación ionizante.

45. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 42 a 44, que además comprende hinchamiento del gel.

46. Un procedimiento para la producción de una matriz polimérica hidratable, biocompatible y auto-adhesiva, en forma de lámina, parche o película adecuada para aplicación a superficies húmedas tanto dentro como en la superficie externa del cuerpo, tal procedimiento comprende formar una disolución espumada de un material polimerizable y/o entrecruzable natural o sintético que ayuda a curar heridas, y un polímero sintético que tiene propiedades bioadhesivas, y someter dicha disolución espumada a liofilización.

47. Un procedimiento según la reivindicación 46, que comprende espumar una disolución que contiene todos los componentes de la matriz.

48. Un procedimiento según la reivindicación 46, que comprende formar una primera disolución del material polimerizable y/o entrecruzable natural o sintético, y una segunda disolución del polímero sintético que tiene propiedades bioadhesivas, espumar la primera disolución y la segunda disolución, y mezclar después las disoluciones primera y segunda.

49. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 42 a 48, que se realiza a pH redu-
cido.

50. Un procedimiento según la reivindicación 49, que se realiza a un pH menor que 4,0.

51. Un procedimiento según la reivindicación 49, que se realiza a un pH menor que 3,0.

52. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 49 a 51, que supone formar una o más disoluciones en un tampón de pH bajo.

53. Un procedimiento según las reivindicaciones 49 a 52, que supone hinchar el gel en un tampón de pH bajo.

54. Una matriz según la reivindicación 1, que tiene un espesor de 20 – 1000 \mum.

55. Una matriz según la reivindicación 39, que tiene un espesor de 0,1 a 10 mm.

56. El empleo de una matriz según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 ó 39 a 41 en la producción de una composición para la prevención o inhibición de adhesión postquirúrgica.