ES2236332T3 - Procedimiento para la preparacion de acidos formil-fenil-boricos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de acidos formil-fenil-boricos.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de ácidos formil-fenil-borónicos de la fórmula general (I) por reacción de cloro-benzaldehídos protegidos de la fórmula general (II) con litio en el seno de un disolvente inerte para dar compuestos de la fórmula (III), y subsiguiente reacción con un compuesto de boro de la fórmula BY3 para dar compuestos de la fórmula (I) **(Fórmula)** en las que Y representa un grupo alcoxi C1-C6- o di(alquil C1-C5)-amino, halógeno o un grupo (alquil C1-C6)-tio, R representa H, o un radical alquilo C1-C5 o alcoxi C1-C5, el radical CHX2 es de manera preferida un acetal de la fórmula (IV) ó (V) **(Fórmula)** en que R 1 hasta R 4 son iguales o diferentes y tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-C12 o fenilo, o R 1 y R 2 en común o R 1 y R 3 en común, forman un anillo alifático o aromático de 5 ó 6 miembros; o una oxazolidina de la fórmula (VI) **(Fórmula)** o un aminal de la fórmula (VII) *(Fórmula)** en las que R 1 hasta R 4 están definidos como precedentemente, y R5 y R¿ tienen el significado de alquilo C1-C6 o arilo.
Description
Procedimiento para la preparación de ácidos
formil-fenil-borónicos.
El invento se refiere a un procedimiento para la
preparación de ácidos
formil-fenil-borónicos de la fórmula
(I).
Los ácidos orto-, meta- y
para-formil-fenil-borónicos
son unos eslabones de amplias capacidades en la síntesis orgánica y
unos importantes productos intermedios en la síntesis de sustancias
activas de las industrias agroquímica y farmacéutica, pero sobre
todo los compuestos presentan una eficiencia y una importancia
elevadas como agentes estabilizadores e inhibidores de enzimas y
bactericidas.
A pesar del gran interés económico que existe en
cuanto a estos compuestos debido a las citadas aplicaciones, en la
bibliografía sólo se describen unas pocas, y además caras, vías de
preparación.
Los ácidos borónicos se preparan de una manera
enteramente general por reacción de compuestos organometálicos
(p.ej. compuestos de Grignard o compuestos orgánicos de litio) con
trihalogenuros de boro o ésteres trialquílicos de ácido bórico.
Debido a la reactividad del grupo formilo frente a los compuestos
organometálicos, este modo de proceder es posible, en el caso de la
preparación de ácidos
formil-fenil-borónicos, solamente
cuando el grupo formilo se protege previamente de una manera
correspondiente. Como materiales en bruto se han de emplear, por lo
tanto, p-halógeno-benzaldehídos, que
por ejemplo se acetalizan, y a continuación se convierten
químicamente en el reactivo organometálico.
Nöth y colaboradores (Chem. Ber 1990,
1.841-1.843) convierten químicamente el
p-bromo-benzaldehído en el
dietil-acetal, lo someten a una reacción de Grignard
con virutas de magnesio en tetrahidrofurano (THF) y, después de la
reacción con borato de
tri-n-butilo, obtienen el ácido
formil-fenil-borónico en un
rendimiento de 70%. En esta síntesis constituyen desventajas el alto
precio del bromo-benzaldehído comparado con el del
cloro-benzaldehído, la necesidad de una activación
por ultrasonidos al realizar la preparación del compuesto de
Grignard y el empleo del caro borato de tributilo; además se han de
recorrer unos costosos procesos de purificación (entre otras cosas,
por el producto de hidrólisis 1-butanol).
Jendralla y colaboradores (Liebigs An. 1995,
1.253-1.257) consiguen mediante mejoras del
procedimiento, en el caso de la misma secuencia de síntesis, de
todos modos, un mejoramiento a 78%, pero también aquí siguen
subsistiendo inalteradas las desventajas precedentemente
citadas.
Kobayashi y colaboradores obtienen unos
rendimientos manifiestamente mejores (de hasta 99%) mediante
conversión química del dietil-acetal de
bromo-benzaldehído con
n-butil-litio y reacción con borato
de triisopropilo, pero en contra de un procedimiento ecónomicamente
interesante se manifiestan en este caso, no obstante, los altos
precios del bromo-benzaldehído, del borato de
triisopropilo y del butil-litio.
Por lo tanto, subsistía la necesidad de
desarrollar un procedimiento para la preparación de ácidos
formil-fenil-borónicos, que parta de
compuestos de partida fácilmente obtenibles comercialmente y
favorables, que haga accesibles los productos dianas por reacción
con compuestos baratos de boro en buenos rendimientos y altas
purezas.
En primer término, se comprobó que los requeridos
compuestos de Grignard no son accesibles a partir de diferentes
acetales de clorobenzaldehído por reacción con magnesio en el seno
de diferentes éteres, de acuerdo con métodos del estado de la
técnica.
En la solicitud de patente alemana
DE-A-199.60.866, que no se ha
publicado previamente, se encontró que por adición de catalizadores
de metales de transición y una simultánea activación mecánica del
magnesio, los compuestos de Grignard se pueden obtener en buenos
rendimientos. Después de la reacción con borato de trimetilo,
resultan los correspondientes ácidos
formil-fenil-borónicos en buenos
rendimientos. En este caso, se trata de un método de preparación muy
interesante económicamente que, no obstante, debido a la requerida
activación mecánica del magnesio, exige elevadas inversiones y
plantea altos requisitos en cuanto a la construcción de la
instalación. Simultáneamente, los productos contienen vestigios de
los metales de transición utilizados en el intervalo de unas ppm
(partes por millón), que, según sea la aplicación (en la industria
farmacéutica, como inhibidores de enzimas), se tienen que eliminar
cuantitativamente de acuerdo con métodos costosos.
La misión del presente invento consistió, por
consiguiente, en poner a disposición un procedimiento sencillo y
rentable para la preparación de ácidos
formil-fenil-borónicos, partiendo de
unos compuestos de partida que sean fácilmente accesibles a escala
comercial y baratos, que se contente sin la utilización de
catalizadores de metales de transición y sin altas inversiones en
la construcción de instalaciones. Al mismo tiempo, el procedimiento
debe proporcionar los productos en unos rendimientos y unos grados
de pureza lo más altos que sean posibles.
El procedimiento conforme al invento resuelve el
problema planteado por esta misión y se refiere a un procedimiento
para la preparación de ácidos
formil-fenil-borónicos de la fórmula
general (I) por reacción de cloro-benzaldehídos
protegidos de la fórmula general (II) con litio metálico en el seno
de un disolvente inerte para dar compuestos de la fórmula (III) y
subsiguiente reacción con un compuesto de boro de la fórmula
BY_{3} para dar compuestos de la fórmula (I)
en las que Y representa un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}- o di(alquil
C_{1}-C_{5})-amino, halógeno o
un grupo (alquil
C_{1}-C_{6})-tio, R representa
H, o un radical alquilo C_{1}-C_{5} o alcoxi
C_{1}-C_{5}.
El radical CHX_{2} es, de manera preferida, un
acetal de la fórmula (IV) ó (V)
en
que
R^{1} hasta R^{4} son iguales o diferentes y
tienen el significado de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12} o fenilo, o R^{1} y R^{2} en
común o R^{1} y R^{3} en común, forman un anillo alifático o
aromático de 5 ó 6 miembros; o una oxazolidina de la fórmula
(VI)
o un aminal de la fórmula
(VII)
en las que R^{1} hasta R^{4}
están definidos como precedentemente, y R^{5} y R' tienen el
significado de alquilo C_{1}-C_{6} o
arilo.
Como compuestos de partida de la fórmula (II) se
pueden emplear orto-, meta- o
para-cloro-benzaldehídos
protegidos.
A pesar de que el litio metálico utilizado
conforme al invento es un material en bruto caro, referido a su
masa, la diferencia de precio con respecto al magnesio, si se la
refiere a las cantidades empleadas de sustancias, es
despreciablemente pequeña. El metal se dispone previamente, en el
presente procedimiento, en forma de dispersión, polvo, virutas,
arena, granallas, trozos, barras, o en otra forma, en el seno de un
disolvente apropiado, y se lleva a reacción con el
cloro-benzaldehído protegido. Disolventes inertes
apropiados son todos aquellos que, en las condiciones conformes al
invento, no reaccionan ni con el litio metálico ni con el compuesto
aromático litiado resultante, de modo especial son éteres alifáticos
o aromáticos, aminas terciarias o hidrocarburos, tales como p.ej.
THF, dietil-éter, diisopropil-éter,
di-n-butil-éter, tolueno,
ciclohexano o dioxano, o mezclas de los disolventes inertes que
entran en
cuestión.
cuestión.
La reacción del litio metálico con
cloro-benzaldehídos protegidos se lleva a cabo a
unas temperaturas comprendidas entre -100ºC y +35ºC, puesto que a
unas temperaturas más bajas la reacción transcurre demasiado
lentamente, pero a temperaturas más altas los resultantes compuestos
de aril-litio, atacan y desdoblan por ejemplo a la
funcionalidad de acetal, aminal u oxazolidina. Unas temperaturas
preferidas de reacción están situadas, por tanto, en el intervalo de
-70 a +10ºC, y se prefieren especialmente las de -55 a +5ºC.
La reacción de litio con compuestos de la fórmula
(II) se ha desarrollado totalmente, por lo general, después de 3 a
18 horas, en particular en 4 a 10 horas; en algunos casos - según
sea la naturaleza del cloro-benzaldehído protegido
que se ha empleado y del disolvente utilizado - la reacción se puede
desarrollar de una manera manifiestamente más lenta, resultando unos
malos rendimientos en el tiempo. La velocidad del transcurso de esta
reacción se puede aumentar considerablemente por medio de la
presencia de catalizadores redox orgánicos, tales como bifenilo,
naftaleno u otros compuestos orgánicos, que recogen rápidamente
electrones del Li metálico, y los transfieren rápida y
eficientemente al enlace de C, Cl del
cloro-benzaldehído protegido. Los catalizadores
redox se añaden en unas proporciones comprendidas entre 0 y 5% en
moles.
La relación molar de litio al compuesto de la
fórmula (II) está situada usualmente en el intervalo de 1,9:1 a 8:1,
pero se pueden emplear también unos excesos mayores, cuando esto sea
ventajoso, p.ej. por motivos de aparatos, p.ej. en unas
instalaciones de circulación por bombeo.
La concentración del compuesto de litio en el
disolvente puede estar comprendida entre 0,5 y 50% en peso, de modo
preferido entre 5 y 35% en peso, de modo especialmente preferido
entre 15 y 30% en peso. El cloro-benzaldehído
protegido se puede o bien añadir dosificamente o (sobre todo en el
caso de trozos de Li de mayor tamaño) disponer previamente de modo
total.
La reacción de los resultantes compuestos
orgánicos de litio de la fórmula (III) con los compuestos de boro se
lleva a cabo, a fin de conseguir unas altas selectividades, a unas
bajas temperaturas comprendidas entre +20 y -110ºC, de un modo
preferido entre 0 a -80ºC. En este caso, se puede proceder añadiendo
dosificadamente los compuestos de boro en forma de líquidos o
soluciones a la solución del compuesto orgánico de litio, o bien
añadiendo dosificadamente la solución del compuesto orgánico de
litio (eventualmente dispuesta previamente en forma de una solución
en hidrocarburos o éteres) al compuesto de boro dispuesto
previamente. De manera conveniente, se emplea un pequeño exceso, en
particular un exceso situado en el intervalo de 5 a 50%, del
compuesto de boro.
Como apropiados compuestos de boro se pueden
emplear, por ejemplo, halogenuros de boro, tales como BBr_{3},
BF_{3}, BCl_{3} o ésteres de ácido bórico, tales como p.ej.
borato de trimetilo, borato de triisopropilo o borato de tributilo;
asimismo se pueden utilizar ésteres mixtos de ácidos
halógeno-bóricos. Asimismo, se pueden emplear aminas
o tio-compuestos de boro, por ejemplo,
tris(dietilamino)borano o
tris(n-butil-litio)borano.
Después de haber descongelado las mezclas de
reacción a la temperatura ambiente, son apropiados diferentes
métodos de tratamiento, por ejemplo de hidrólisis por adición de
agua, ajuste del valor del pH en un intervalo ligeramente ácido (2,5
- 6,5), separación por destilación del disolvente, filtración y
desecación del producto. Si por motivos económicos es interesante
obtener en forma anhidra el disolvente empleado en la litiación, y
emplear éste de esta manera de nuevo directamente en la litiación,
éste se puede obtener por destilación a partir de la mezcla de
reacción mediando adición simultánea de un disolvente que hierve a
más alta temperatura, por ejemplo se puede reemplazar el dietil-éter
por ciclohexano o el THF por tolueno.
Antes de la separación de los ácidos
formil-fenil-borónicos desde la
mezcla de reacción, por ejemplo mediante filtración o
centrifugación, los disolventes solubles en agua, tales como THF, se
deberían separar convenientemente p.ej. mediante destilación, puesto
que de otro modo se aumentaría la solubilidad de los productos en
agua, y los rendimientos disminuirían de una manera correspondiente.
El pH de la mezcla de hidrólisis se ajusta primeramente en el
intervalo alcalino, y antes de la obtención del producto, o bien
antes de la separación por destilación de disolventes solubles en
agua, se ajusta a un valor situado en el intervalo de 7,5 a 1,0, a
fin de impedir reacciones secundarias tales como p.ej. reacciones de
Canizzaro, en este caso se prefieren unos intervalos del pH
comprendidos entre 6,0 y 3,0, y se prefiere especialmente el
respectivo pH del ácido borónico libre.
La filtración o centrifugación de los productos
se lleva a cabo convenientemente a unas temperaturas comprendidas
entre -10 y +75ºC.
La desecación de los ácidos
formil-fenil-borónicos resultantes
se tiene que llevar a cabo, a causa de su sensibilidad a la
oxidación, bajo un gas protector y en vacío, y a unas temperaturas
suaves, de manera preferida situadas en el intervalo de 20 a
80ºC.
El producto, en el caso de trabajarse
constantemente bajo un gas protector, resulta en una forma muy pura
(> 99%, HPLC a/a) y en la mayoría de los casos se puede utilizar
ulteriormente sin más purificación.
Para aplicaciones especiales son necesarias unas
purificaciones, que se pueden realizar p.ej. mediante disolución en
una solución de hidróxido de sodio a 0-30ºC,
extracción con tolueno o con otro hidrocarburo, o con un éter, y
subsiguiente precipitación por acidificación. Tales apropiados
métodos de purificación se describen en la solicitud de patente
alemana DE-A-10.032.017.1, no
publicada con anterioridad.
El procedimiento conforme al invento se ha de
ilustrar con ayuda de los siguientes Ejemplos, sin que el invento
quede limitado a ellos.
Se disponen previamente 3,52 g de virutas de
litio y 180 g de THF a -50ºC. Se añaden gota a gota en el
transcurso de 90 min 53,6 g del dietil-acetal de
4-cloro-benzaldehído. Después de
otras 2 horas de agitación posterior, se enfría a -70ºC y a esta
temperatura se añaden en el transcurso de 15 min 31,2 g de borato
de trimetilo, disueltos en 60 ml de THF. Se deja descongelar la
tanda durante una noche. A 0ºC se añaden 250 g de agua, y el pH se
ajusta a 4,5 con 26,5 g de HCl al 36%. El THF húmedo con agua se
separa lo más completamente que sea posible por destilación en un
ligero vacío. La suspensión resultante se enfría a 10ºC y se filtra
con succión a 10ºC. El producto se lava con un poco de una mezcla de
agua y hielo y se seca a 40ºC en una ligera corriente de nitrógeno.
El rendimiento de ácido
4-formil-fenil-borónico
puro es de 35,8 g (95,6%).
Se disponen previamente a -50ºC 4,3 g de virutas
de litio, 0,03 g de bifenilo y 450 g de THF. Se añaden gota a gota
en el transcurso de 90 min 53,6 g del
etilenglicol-acetal de
4-cloro-benzaldehído. Después de
otras 7 horas de agitación posterior, se enfría a -60ºC, y a esta
temperatura se añaden en el transcurso de 30 min 32,2 g de borato
de trimetilo, disueltos en 30 ml de THF. Se deja descongelar la
tanda durante una noche. A 0ºC se añaden 250 g de agua, y el pH se
ajusta a 4,5 con 26,5 g de HCl al 36%. El THF húmedo con agua se
separa lo más completamente que sea posible por destilación en un
ligero vacío. La suspensión resultante se enfría a 10ºC y se filtra
con succión a 10ºC. El producto se lava con un poco de una mezcla
de agua y hielo y se seca a 40ºC en una ligera corriente de
nitrógeno. El rendimiento de ácido
4-formil-fenil-borónico
puro es de 33,8 g (90,1%); el rendimiento un poco más pequeño que
en el primer experimento se explica por el producto de
desdoblamiento, glicol, que aumenta la solubilidad del producto en
la fase acuosa.
La preparación del compuesto de litio se llevó a
cabo de una manera análoga a la del Ejemplo 1, no obstante, en este
caso se utilizó como disolvente una mezcla 1:1 de THF y tolueno. El
compuesto de Li resultante se hizo reaccionar a -70ºC con 1,2
equivalentes de una solución comercial de BCl_{3} en tolueno. El
rendimiento de ácido
4-formil-fenil-borónico
fue en este caso de 79%.
Se repitió el Ejemplo 2 mediando adición de 0,2%
en moles de bifenilo, con lo que el período de tiempo de agitación
posterior se pudo reducir a la mitad, es decir a 2 horas. El
rendimiento fue en este caso de 89%.
La preparación del compuesto de Li se llevó a
cabo de una manera análoga a la del Ejemplo 2 en el disolvente
tolueno mediando adición de 0,25% de bifenilo, el período de tiempo
de agitación posterior se tuvo que aumentar a 14 horas. Rendimiento
83%.
Partiendo del dietil-acetal de
3-cloro-benzaldehído, de una manera
análoga a la del Ejemplo 1 se obtuvo el ácido
3-formil-fenil-borónico
en un rendimiento de 91,5%.
Partiendo del dietil-acetal de
2-cloro-benzaldehído, de una manera
análoga a la del Ejemplo 1 se obtuvo el ácido
3-formil-fenil-borónico
en un rendimiento de 83%.
Se disponen previamente 3,52 g de virutas de
litio y 180 g de THF a -50ºC. Se añaden gota a gota en el
transcurso de 90 min 53,7 g del
N,N'-dimetiletilen-diaminal de
3-cloro-benzaldehído (255 mmol).
Después de otras 2 horas de agitación posterior, se enfría a -50ºC,
y a esta temperatura se añaden 31,2 g de borato de trimetilo,
disueltos en 60 ml de THF en 15 min. Se deja descongelar la tanda
durante una noche. A 0ºC se añaden 290 g de agua, y el pH se ajusta
a 3,9 con 36,9 g de HCl al 37%. El THF húmedo con agua se separa lo
más completamente que sea posible por destilación en un ligero vacío
(a presión normal, para garantizar una separación total del
aminal). La suspensión resultante se enfría a 10ºC y se filtra con
succión a 10ºC. El producto se lava con un poco de una mezcla de
agua y hielo y se seca a 40ºC en una ligera corriente de nitrógeno.
El rendimiento de ácido
3-formil-fenil- borónico puro es de
34,5 g (92,1%).
Claims (12)
1. Procedimiento para la preparación de ácidos
formil-fenil-borónicos de la
fórmula general (I) por reacción de
cloro-benzaldehídos protegidos de la fórmula general
(II) con litio en el seno de un disolvente inerte para dar
compuestos de la fórmula (III), y subsiguiente reacción con un
compuesto de boro de la fórmula BY_{3} para dar compuestos de la
fórmula (I)
en las que Y representa un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}- o di(alquil
C_{1}-C_{5})-amino, halógeno o
un
grupo (alquil
C_{1}-C_{6})-tio, R representa
H, o un radical alquilo C_{1}-C_{5} o alcoxi
C_{1}-C_{5}, el radical CHX_{2} es de manera
preferida un acetal de la fórmula (IV) ó (V)
en que R^{1} hasta R^{4} son
iguales o diferentes y tienen el significado de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12} o fenilo, o R^{1} y R^{2} en
común o R^{1} y R^{3} en común, forman un anillo alifático o
aromático de 5 ó 6 miembros; o una oxazolidina de la fórmula
(VI)
o un aminal de la fórmula
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} hasta R^{4}
están definidos como precedentemente, y R^{5} y R' tienen el
significado de alquilo C_{1}-C_{6} o
arilo.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la relación de litio al compuesto de la
fórmula (II) está situada en el intervalo de 1,9:1 a 8:1.
3. Procedimiento de acuerdo con por lo menos una
de las reivindicaciones anteriores, en el que el litio se dispone
previamente en forma de dispersiones, polvos, arena, virutas, trozos
o un granulado, y éste se lleva a reacción con el
cloro-benzaldehído protegido de la fórmula (II).
4. Procedimiento de acuerdo con por lo menos una
de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción de litio
con el cloro-benzaldehído protegido se lleva a cabo
a una temperatura situada en el intervalo de -100ºC a +35ºC.
5. Procedimiento de acuerdo con por lo menos una
de las reivindicaciones anteriores, en el que como disolvente inerte
se utilizan éteres alifáticos o aromáticos, aminas terciarias o
hidrocarburos.
6. Procedimiento de acuerdo con por lo menos una
de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción de
compuestos de la fórmula (II) con litio se lleva a cabo en presencia
de catalizadores redox orgánicos.
7. Procedimiento de acuerdo con por lo menos una
de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción de los
compuestos orgánicos de litio de la fórmula (III) con los compuestos
de boro BY_{3} se lleva a cabo a unas temperaturas situadas en el
intervalo de +20ºC a -110ºC.
8. Procedimiento de acuerdo con por lo menos una
de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de boro
se añade en un exceso con respecto al compuesto orgánico de
litio.
9. Procedimiento de acuerdo con por lo menos una
de las reivindicaciones anteriores, en el que, antes de la
separación de los ácidos
formil-fenil-borónicos de la fórmula
(I), se eliminan por destilación los disolventes solubles en
agua.
10. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que, antes de la eliminación por destilación
de los disolventes, el pH se ajusta a un valor situado en el
intervalo de 7,5 a 1,0.
11. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 9 y/o 10, en el que el ácido
formil-fenil-borónico de la fórmula
(I) se separa desde la mezcla de reacción mediante filtración o
centrifugación a unas temperaturas situadas en el intervalo de -10
a +75ºC.
12. Procedimiento de acuerdo con por lo menos
una de las reivindicaciones anteriores, en el que los ácidos
formil-fenil-borónicos obtenidos de
la fórmula (I) se secan bajo un gas protector, eventualmente en
vacío.
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