ES2236899T3

ES2236899T3 - Utilizacion de acido tioglicolico como agente despigmentante.

Info

Publication number: ES2236899T3
Application number: ES98919263T
Authority: ES
Inventors: Marcello Izzo; Gianfranco Verzella
Original assignee: GLORIA MED PHARMA Srl
Current assignee: GLORIA MED PHARMA Srl
Priority date: 1997-04-18
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2018-04-14
Also published as: EP0975321B1; DE69828875T2; WO1998047466A3; BR9808590A; DE69828875D1; EP0975321A2; ITMI970928A1; IT1291622B1; WO1998047466A2

Abstract

La presente invención se refiere al empleo del ácido 2-mercaptoacético (ácido tioglicólico) para la preparación de cosméticos y composiciones farmacéuticas que tienen actividad despigmentante sobre manchas epidérmicas de origen férrico (hemosiderina), que se producen a veces durante una escleroterapia o la administración de inyección intravenosa. El ácido tioglicólico es también útil como agente antienvejecimiento.

Description

Utilización de ácido tioglicólico como agente despigmentante.

La presente invención se refiere a la utilización del ácido 2-mercaptoacético (ácido tioglicólico) para la preparación de composiciones farmacéuticas que presentan actividad despigmentante en las manchas cutáneas de origen férrico (hemosiderina), que con frecuencia ocurren durante la escleroterapia o por infusiones intravenosas, así como para el tratamiento cosmético de las manchas epidérmicas de origen férrico. Dichas manchas se presentan en la piel como pigmentaciones más o menos permanentes.

Antecedentes de la invención

La formación de pigmentaciones de hemosiderina (férricas) en áreas tratadas es un efecto colateral de todas las soluciones esclerosantes utilizadas normalmente con fines terapéuticos. Este efecto colateral es muy general e independiente de la utilización correcta de las soluciones esclerosantes y de la técnica de aplicación de la escleroterapia. Las pigmentaciones hemosiderínicas se presentan en forma de manchas cutáneas oscuras que son percibidas por los pacientes como una importante alteración estética y, como consecuencia, normalmente no cumplen con este tipo de tratamiento. Estos inconvenientes resultan más frecuentes en los pequeños vasos sanguíneos, como las telangiectasias, que notoriamente representan el 80% de las aplicaciones de la escleroterapia. Según algunos autores (M.P. Goldman, USA), la incidencia de estas hiperpigmentaciones postesclerosis se estima en el 10 al 30% de los pacientes sometidos a este tratamiento, independientemente del tipo de medicamento usado.

Lo más importante es que la prevención de la hiperpigmentación se obtenga aplicando una técnica escleroterapéutica correcta, seleccionando el tipo y dosis apropiados del agente esclerosante. Sin embargo, a pesar de las medidas mencionadas, dichos efectos colaterales pueden ocurrir incluso a los más expertos escleroterapeutas.

En consecuencia, en la actualidad todavía resulta muy deseable para los terapeutas y los pacientes disponer de un agente cosmético o farmacéutico capaz de eliminar o por lo menos reducir este daño estético.

Entre las diversas preparaciones con actividad despigmentante han demostrado ser efectivos los denominados agentes solubilizadores de la hemosiderina para utilización tópica, y no presentan efectos colaterales no deseables. Éstas son preparaciones normalmente de adyuvantes cosméticos con capacidad para "solubilizar" la hemosiderina.

Las pigmentaciones postescleroterapia se forman en un periodo comprendido entre 6 y 12 semanas tras el final del tratamiento; presentan una morfología lineal-macular y color de gris a marrón oscuro.

Generalmente, el color tiende a hacerse marrón con el paso de algunos años, excepto en el caso de resolución espontánea.

Para explicar la génesis de estas pigmentaciones se han ofrecido diversas explicaciones científicas pero sólo en los últimos 20 años se han podido lograr datos experimentales gracias a los estudios de biopsias realizados por algunos autores (Barner, 1977; Cuttel y Fox, 1982; Goldman, 1987) que han demostrado el origen casi exclusivamente hemático del pigmento asociable al complejo proteico denominado "hemosiderina".

Particularmente, Goldman (J. Dermatol. Surg, Oncol., 13,547,1987) estudió el efecto de la génesis de la pigmentación en pacientes sometidos al tratamiento de telengiectasias (pequeños vasos sanguíneos), usando diferentes agentes en diferentes condiciones.

La naturaleza esencialmente "hemática" de la pigmentación "postesclerótica" resultó, por lo tanto, ampliamente demostrada.

La hemosiderina, que es un componente básico de la pigmentación, se forma por degradación del hemo en el ciclo de la génesis de la bilis y presenta diferentes morfologías de naturaleza compleja, como se demuestra en algunos estudios (Richter, 1957 y 1965; Shoden, 1960; Wells, 1962). El ciclo de la génesis durante el tratamiento esclerosante puede resumirse como sigue:

-: la acción esclerosante da lugar a eritrodiapedesis debido al efecto combinado de la lesión de la aguja y de la alteración de la permeabilidad vascular: esto viene acompañado de degradación de la hemoglobina en el tejido adyacente;

-: en consecuencia, se produce la complejación con la parte de apoferritina del hierro liberado del hemo y la formación del complejo de la proteína ferritina que representa el acerbo móvil e hidrosoluble de los depósitos de hierro en el ambiente fisiológico;

-: la ulterior degradación a hemosiderina, que es insoluble en ambientes acuosos, puede explicarse por la acción del ambiente ácido (con frecuencia proporcionado por las propias soluciones esclerosantes, que tienen un pH ácido) y degradación adicional de la ferritina y pérdida de la parte proteica apoferritina. El complejo hemosiderina no es hidrosoluble excepto con pH muy bajo, lo que permite al organismo disponer de un "acerbo de hierro" que sólo se libera en condiciones de un pH particular.

Por lo tanto, la hemosiderina sería una suerte de ventaja biológica ya que, por una parte, liberaría hierro sólo en circunstancias particulares (pH < 4,5), como ha sido demostrado por O'Connel (1986, Blochem. J., 234:727-731) y, por otra parte, evitaría la presencia de hierro libre, cuya toxicidad es conocida.

Teniendo en cuenta la discusión anterior, en el tratamiento tópico de las manchas epidérmicas hay que distinguir el objetivo de reducir y eliminar las pigmentaciones de origen melánico, a las que se refieren patentes anteriores (patente sudafricana nº 68-3773), del objetivo de reducir y eliminar las pigmentaciones de origen hemático, particularmente de las de génesis hemosiderínica y procedentes de los tratamientos de escleroterapia e infusiones intravenosas (transfusiones sanguíneas, etc.) que es el problema al que se enfrenta la presente invención.

Como se ha mencionado anteriormente, al contrario que la ferritina, el complejo proteico que contiene hierro trivalente es insoluble y se acumula en la dermis de forma permanente (particularmente en la dermis papilar), formando una característica mancha marrón con un llamativo efecto antiestético.

En años anteriores se han propuesto ciertas técnicas supuestamente adecuadas para resolver este inconveniente esencialmente antiestético.

En aras de la claridad y para facilitar la comprensión, estas técnicas pueden clasificarse en técnicas instrumentales y técnicas que utilizan sustancias con actividad fisicoquímica. Las principales técnicas instrumentales son las
siguientes:

1.: Crioterapia: ésta es una técnica compleja y costosa que tiene la dificultad intrínseca de determinar la profundidad exacta de la congelación.

2.: Dermomicroabrasión: consiste en la utilización de sistemas de vacío con polvos minerales (Corindón). Proporciona resultados variables y tiene un precio elevado.

3.: Sistemas láser: existen dos clases de aparatos, de elevado precio, con los que se obtienen resultados no reproducibles.

Las sustancias químicas con actividad despigmentante pueden dividirse en dos clases:

1.: Substancias con acción quelante del hierro de la hemosiderina;

2.: Substancias con acción solubilizante de la hemosiderina.

: Ambas clases se utilizan en formulaciones tópicas.

Entre las de la primera clase está el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA); tiene efecto quelante de metales, bien conocido, y se utiliza en formulaciones a una concentración del 15% (150 mg/ml).

Además, existe la desferroxamina que es una sideramina hidrosoluble específicamente quelante del hierro, de utilización tópica pero con resultados no reproducibles.

Entre las sustancias solubilizantes de la segunda clase se mencionan las siguientes:

-: ácidos alfa hidroxi. Particularmente el ácido 2-hidroxiacético (ácido glicólico). Esta sustancia no tiene efectos constantes en cuanto a los resultados porque no alcanza la dermis y para obtener un efecto medio requiere la aplicación epidérmica durante largo tiempo.

-: Los ácidos plurihalógenos. Particularmente se menciona el ácido tricloroacético porque penetra bien en el cutis y puede llegar a la hemosiderina y solubilizarla, debido a su característica de ser un ácido muy fuerte. Pero se ha referido la ocurrencia de efectos colaterales, como hipopigmentaciones y cicatrices posflogóticas a consecuencia de quemaduras químicas. También se han referido incidentes de activación de los queratinocitos de la capa basal y reducción de los melanóforos basales. Normalmente, el ácido tricloroacético se usa en soluciones acuosas o anfifílicas, en concentraciones comprendidas entre el 10% y el 40%.

Al examinar detalladamente las técnicas más sencillas y económicas, que son las que se utilizan para las formulaciones cosméticas o farmacéuticas con acción solubilizante, las personas con una experiencia ordinaria en este área deducirán ciertos inconvenientes que, de una u otra forma, disminuyen su eficacia o dificultan su utilización. De hecho, teniendo en cuenta lo que se ha constatado anteriormente se puede afirmar lo siguiente:

-: la utilización de formulaciones que contienen agentes quelantes, tales como EDTA o desferroxamina (ya propuesto por algunos autores; ver Meyers en 1966 y Goldman en 1992) proporciona resultados inconstantes, probablemente debido a la dificultad de difusión en la piel ya que la vía más preferida es la tópica;

-: la selección de sustancias solubilizantes desgraciadamente entraña otra serie de problemas. El ácido tricloroacético, aunque muy efectivo, resulta peligroso porque es un ácido fuerte y presenta una elevada actividad de desnaturalización de las proteínas, incluso en concentraciones bajas y durante periodos cortos (y en esos casos disminuye su eficacia) y produce flictenas e hipopigmentaciones debidas a destrucción de los melanocitos. Por el contrario, la elección de preparaciones que contienen ácido glicólico no presenta estos efectos nocivos ya que no es un ácido fuerte, como el tricloroacético, pero presenta una actividad muy superficial y no penetra fácilmente la unión demoepidérmica; con el objeto de lograr una mínima eficacia, es necesaria la aplicación durante largo tiempo. Pero en este caso se producen efectos colaterales similares a los que ocurren con el ácido tricloroacético, por ejemplo, hipopigmentación. En consecuencia, la utilización correcta y cautelosa sólo proporciona resultados variables.

Por las razones anteriormente expuestas, el terapeuta todavía sigue a la búsqueda de un principio activo efectivo, sin exponer al paciente a los problemas encontrados con las técnicas existentes hasta la fecha.

Los documentos WO95/34280, JP58198421 y US 4.195.095 dan a conocer composiciones que contienen ácido tioglicólico. Estos documentos muestran la utilización de estas composiciones para tratar regiones con alto contenido de melanina (WO95/34280), manchas, efélides, máculas o melanodermias (JP58198421), acné, quistes grasos, caspa o esclerodermias (US 4.195.095).

Sumario de la invención

Sorprendentemente, se ha observado que el ácido 2-mercaptoacético (habitualmente denominado "ácido tioglicólico") muestra una intensa y excepcional actividad despigmentante y proporciona resultados constantes. Ventajosamente, con la utilización del ácido 2-mercaptoacético no aparecen los múltiples efectos colaterales que ocurren con la utilización de otros principios activos conocidos.

En consecuencia, uno de los objetivos de la presente invención es la utilización del ácido 2-mercaptoacético como principio activo para la preparación de una composición farmacéutica con actividad despigmentante de las manchas cutáneas de origen férrico.

Otro objetivo de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento cosmético de despigmentación de las manchas cutáneas de origen férrico que consiste en la aplicación en la epidermis de una composición que contiene ácido 2-mercaptoacético.

Los inventores no desean adherirse a ninguna teoría si bien piensan que la intensa actividad solubilizante del hierro de la hemosiderina de la dermis no sólo es debida a la naturaleza ácida del principio activo sino, sobre todo, a la presencia del grupo -SH que proporciona a la molécula una alta afinidad por el ión hierro en la piel; en consecuencia, según la presente invención, existe la ventaja de lograr ambos, el efecto solubilizante y el efecto complejante con un único principio activo.

La presente invención ofrece a la técnica de escleroterapia una serie de ventajas porque, además de una bien establecida y constante eficacia, la composición presenta una alta seguridad de utilización.

-: Sólo se requieren tiempos de aplicación cortos, como mucho unos minutos, y se elimina posteriormente lavando con agua y neutralizando con un tampón o simplemente lavando el sitio tratado con agua del grifo. Los cortos tiempos de aplicación permiten eliminar riesgos o el peligro de efectos nocivos como eritemas, flictenas, hipopigmentaciones, etc.

-: También se ha observado que la fuerte afinidad por el hierro del ácido 2-mercaptoacético le proporciona un comportamiento similar al de la apoferritina uniéndose a la hemosiderina incluso en concentraciones muy bajas, proporcionando así mayor eficacia en concentraciones inferiores a las del ácido glicólico (usado al 7%) y al ácido tricloroacético (usado al 20 a 40%).

El ácido 2-mercaptoacético se ha utilizado como reactivo en el laboratorio para la determinación de la hemosiderina y para la caracterización de su estructura y composición química (Shoden y Sturgeon en Hemosiderin; Acta Hematol., 376-392, 1960).

Otros autores han mostrado la capacidad del ácido 2-mercaptoacético para eliminar los depósitos de hierro del bazo y su actividad antioxidante (debida al grupo -SH), demostrada, por ejemplo, por la presencia del metabolito carboximetilcisteína (Joo et al., Biol. Met. 3(34), 1715,1990; Hofman et al., Drug. Metab. Disps., 19(1)22-6, ene-feb, 1991).

La eficacia del ácido 2-mercaptoacético es debida sólo a su característica de ser simplemente un ácido: de hecho presenta una acidez claramente inferior a la del ácido tricloroacético (un agente despigmentante bien conocido) (ver Tabla 1, más abajo); en efecto, el ácido 2-mercaptoacético es un ácido de fuerza intermedia, como el ácido glicólico y, como este último, ligeramente más fuerte que el ácido acético.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un principio activo, que aunque altamente efectivo, carece de efectos colaterales. La utilización tópica de las composiciones que contienen ácido 2-mercaptoacético según la presente invención no produce quemaduras ni eritema salvo en casos poco frecuentes, y de muy baja intensidad; también es bastante excepcional, y temporal, la sensibilización.

TABLA 1 Acidez

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Las composiciones farmacéuticas y cosméticas que contienen ácido 2-mercaptoacético como principio activo proporcionan al flebólogo un medio adecuado para el tratamiento efectivo, cosmético o terapéutico, sin contraindicaciones en el ámbito de eliminar o, por lo menos, minimizar los efectos colaterales de las pigmentaciones hemosiderínicas durante los tratamientos de escleroterapia.

Según la presente invención, el ácido 2-marcaptoacético debe utilizarse en una cuantía superior al valor mínimo del 3%, en peso, con lo cual representa un medio terapéutico muy efectivo que en todo caso debe ser utilizado como tratamiento en urgencias.

Las composiciones con concentraciones muy inferiores (inferiores al 3%, en peso) están previstas para la posible continuación del tratamiento a domicilio, con el fin de establecer un tratamiento de mantenimiento efectivo.

Generalmente, la cantidad efectiva del principio activo estará comprendida entre el 0,5% y el 30%, en peso. Este intervalo de concentraciones resulta también útil para su utilización como agente antienvejecimiento.

La composición cosmética de ácido 2-mercaptoacético que se va a utilizar según la presente invención debe tener una base acuosa con un pH de 2,5 a 7,0, ajustando la solución acuosa con agentes básicos (solución de hidróxido de sodio, amonio o potasio), o con mezclas tampón de sales adecuadas (sales de fosfato de sodio o potasio).

Las composiciones que se van a utilizar según la presente invención, estarán preferentemente en forma de soluciones, geles o pomadas hidroalcohólicas.

La preparación de las composiciones puede realizarse según las técnicas convencionales bien conocidas por los expertos.

Como ejemplo, a continuación se exponen los procedimientos para la fabricación industrial:

1.: Soluciones con concentraciones comprendidas en el intervalo entre 0,5 y 15% p/p en frascos de 20 ml y/o ampollas de 2 ml.

2.: Pomadas y/o geles con concentraciones comprendidas en el intervalo entre 0,5 y 15% p/p en tubos de 20 g y/o sobres de 3 g.

Ejemplo 1 Formulación para la preparación de 1.000 g de solución al 12%, en frascos de 20 ml y/o ampollas de 2 ml

2

En un envase de vidrio equipado con un agitador, se mezcla el alcohol etílico con el propilenglicol hasta la disolución completa; a continuación, se añaden lentamente, agitando, el antioxidante y luego el ácido glicólico y el perfume.

Se añade al agua purificada agitando hasta el peso final con el fin de obtener la disolución completa.

Si es necesario, se filtra la masa a través de una membrana y se utiliza para el envasado primario con un equipo con control automático de la cantidad distribuida.

Se utilizan frascos de vidrio moldeado de color marrón para protección frente a la luz.

Las ampollas de vidrio de clase I se envasan en condiciones normales ya que las soluciones no son para inyección: el llenado de las ampollas se realiza en atmósfera de nitrógeno, purgándolas previamente con nitrógeno para obtener mejor estabilidad temporal.

Ejemplo 2 Formulación para la preparación de 100 gramos de pomada y/o gel al 12% en tubos de 20 g y/o bolsas de 3 g

3

Fase lipídica

Todos los materiales lipídicos se introducen en un contenedor adecuado y se funden a una temperatura comprendida entre 60 y 70ºC, manteniendo la masa en agitación.

Mientras se agita, se añaden a la masa fundida el agente emulsificante (Brij), el acetato de tocoferilo y el dióxido de titanio; posteriormente se hace descender la temperatura a aproximadamente 50ºC.

Fase acuosa

De forma análoga y en un segundo contenedor apropiado, se disuelven la glicerina y el principio activo (ácido mercaptoacético) en agua, manteniendo la mezcla en agitación continua hasta la disolución completa. Se añade el perfume y se calienta la masa a aproximadamente 50ºC.

A continuación, se infiltra la fase acuosa en la fase lipídica, mantenida en agitación mediante la técnica habitual para la preparación de emulsiones de aceite/agua, se enfría a una temperatura a la que se mantenga la fluidez necesaria para la fase siguiente de llenado en el envasado primario que puede consistir en tubos (de plástico o de metal) o bolsitas de varias capas acopladas.

Claims

1. Utilización del ácido 2-mercaptoacético como principio activo para la preparación de un medicamento que presenta una actividad despigmentante en las manchas cutáneas de origen férrico.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la cantidad de principio activo está comprendida entre el 0,5 y el 30%, en peso.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que la cantidad de principio activo es por lo menos del 3%, en peso.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que la cantidad de principio activo es inferior al 3%, en peso.

5. Procedimiento para el tratamiento cosmético de las manchas epidérmicas de origen férrico que comprende en la aplicación sobre la superficie epidérmica de una composición que contiene ácido 2-mercaptoacético como principio activo mezclado con vehículos y excipientes convencionales.

6. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el principio activo está contenido en una cantidad comprendida entre el 0,5 y el 30%, en peso.

7. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el principio activo está contenido en una cantidad de por lo menos 3% en peso.

8. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el principio activo está contenido en una cantidad inferior al 3% en peso.