ES2237496T3 - Derivados de 6-mercapto-ciclodextrina: agentes de inversion del bloqueo neuromuscular provocado por sustancias medicamentosas. - Google Patents
Derivados de 6-mercapto-ciclodextrina: agentes de inversion del bloqueo neuromuscular provocado por sustancias medicamentosas.Info
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Abstract
Un derivado de 6-mercapto-ciclodextrina que tiene la fórmula general I en la que m es 0-7 y n es 1-8 y m+n = 7 u 8; R es alquileno (C1-6), opcionalmente sustituido con 1- 3 grupos OH, o (CH2)o-fenileno-(CH2)p-; o y p son independientemente 0-4; X es COOH, CONHR1, NHCOR2 SO2OH, PO(OH)2, O(CH2-CH2- O)q-H, OH o tetrazol-5-ilo; R1 es H o alquilo (C1-3); R2 es carboxifenilo; q es 1-3; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; excluyendo 6-per-desoxi-6-per-(2-hidroxietiltio)--ciclodextrina; 6-mono-desoxi-6-mono-(carboximetiltio)--ciclodextrina; 6-per-desoxi-6-per-(2-hidroxietiltio)--ciclodextrina; 6-per-desoxi-6-per-(carboximetiltio)--ciclodextrina; 6-mono-desoxi-6-mono-(carboximetiltio)--ciclodextrina; 6A, 6B-didesoxi-6A, 6B-bis[(o-carboxifenil)tio]-- ciclodextrina; 6A, 6B-didesoxi-6A, 6B-bis(carboximetiltiol)-- ciclodextrina, y 6-per-desoxi-6-per-(2, 3-dihidroxipropiltio)-- ciclodextrina.
Description
Derivados de
6-mercapto-ciclodextrina: agentes
para invertir el bloqueo neuromuscular inducido por fármacos.
La invención se refiere a derivados de
6-mercapto-ciclodextrina, a su uso
para la preparación de un medicamento para invertir el bloqueo
neuromuscular inducido por fármacos y a un kit para proporcionar
bloque neuromuscular y su inversión.
Un agente bloqueante neuromuscular (NMBA, también
denominado relajante muscular) se usa normalmente durante la
administración de la anestesia para facilitar la intubación
endotraqueal y para permitir el acceso quirúrgico a las cavidades
corporales, en particular el abdomen y el tórax, sin obstaculizar
el movimiento muscular voluntario o reflejo. Los NMBA también se
usan en el cuidado de pacientes con enfermedades críticas que
experimentan una terapia intensiva, para facilitar la conformidad
con la ventilación mecánica cuando se han probado de forma
inadecuada la sedación y la analgesia solas, y para prevenir los
movimientos musculares violentos que se asocian con el tratamiento
de terapia electroconvulsiva.
Basándose en sus mecanismos de acción, los NMBA
se dividen en dos categorías: despolarizantes y no despolarizantes.
Los agentes bloqueantes neuromusculares despolarizantes se unen a
receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) en la confluencia
neuromuscular de una manera similar a la de el neurotransmisor
endógeno de acetilcolina. Estimulan una apertura inicial del canal
de iones, produciendo contracciones conocidas como fasciculaciones.
Sin embargo, como estos fármacos sólo los descomponen relativa y
lentamente las enzimas colinesterasa, comparado con la hidrólisis
muy rápida de la acetilcolina mediante acetilcolinesterasas, se unen
durante un periodo de tiempo mucho mayor que la acetilcolina
provocando una despolarización persistente de la placa final y por
lo tanto un bloqueo muscular. La succinilcolina (suxametonio) es el
mejor ejemplo conocido de un NMBA despolarizante.
Los agentes bloqueantes neuromusculares no
despolarizantes compiten con acetilcolina para unión a nAChR
musculares, pero a diferencia de los NMBA despolarizantes, no
activan el canal. Bloquean la activación del canal mediante
acetilcolina y por lo tanto previenen la despolarización de la
membrana celular, y como resultado, el músculo se vuelve flácido.
La mayoría de los NMBA usados clínicamente pertenecen a la
categoría no despolarizante. Éstos incluyen tubocurina, atracurio
(cis)atracurio, mivacurio, pancuronio, vecuronio, rocuronio
y rapacuronio (Org 9487).
Al final de la cirugía o de un periodo de
cuidados intensivos, normalmente se da un agente inversor de NMBA al
paciente para ayudar a la recuperación de la función muscular. La
mayoría de los agentes inversores usados comúnmente son inhibidores
de acetilcolinestearasa (AChE), tales como neoestigmina, edrofonio y
piridoestigmina. A causa del mecanismo de acción de estos fármacos
se aumenta el nivel de acetilcolina en la unión neuromuscular
inhibiendo la descomposición de acetilcolina, no son adecuados para
la inversión de los NMBA despolarizantes tales como succinilcolina.
El uso de inhibidores de AChE como agentes inversores conduce a
problemas de selectividad, ya que la neurotransmisión de todas las
sinapsis (somáticas y autonómicas) que implica el neurotransmisor
acetilcolina se potencia por estos agentes. Esta no selectividad
puede conducir a muchos efectos secundarios debido a la activación
no selectiva de receptores de acetilcolina muscarínicos y
nicotínnicos, incluyendo bradicardia hipertensión, salivación
aumentada, nauseas, vómitos, calambres abdominales, diarrea y
broncoconstricción. Por lo tanto, en la práctica, estos agentes
pueden usarse sólo después o junto con la administración de atropina
(o glicopirrolato) para antagonizar los efectos muscarínicos de
acetilcolina en los receptores muscarínicos en las uniones
neuroefectoras parasimpáticas autónomas (por ejemplo, el corazón).
El uso de un antagonista del receptor muscarínico de acetilcolina
(mAChR) tal como atropina provoca un número de efectos secundarios,
por ejemplo, taquicardia, boca seca, visión borrosa, dificultades en
el vaciado de la vejiga y por lo tanto puede afectar a la
conducción cardiaca.
Un problema más con los agentes anticolinesterasa
es que la actividad neuromuscular residual debería estar presente
(>10% de actividad nerviosa) para permitir la rápida recuperación
de la función neuromuscular. Ocasionalmente, debido a la
hiper-sensibilidad del paciente o a una sobredosis
accidental, la administración de NMBA puede provocar un bloqueo
completo y prolongado de la función neuromuscular ("bloqueo
profundo"). Hasta el momento, no hay ningún tratamiento fiable
para invertir tal "bloqueo profundo". Los intentos para
superar un "bloqueo profundo" con dosis elevadas de inhibidores
de AChE tiene el riesgo de inducir una "crisis colinérgica",
dando como resultado un gran intervalo de síntomas relacionados con
la estimulación mejorada de receptores nicotínicos y muscarínicos.
Los compuestos que son útiles para invertir tal intoxicación
mediante agentes anti-colinesterasa se describen en
la Patente de Estados Unidos Nº 3.929.813.
En la Solicitud de Patente Europea 99.306.411
(AKZO NOBEL N.V.) se ha descrito el uso de queladores químicos (o
secuestrantes) como agentes inversores. Se han descrito queladores
químicos capaces de formar un complejo huésped/hospedador para la
fabricación de un medicamento para la inversión del bloqueo
neuromuscular inducido por fármacos. El uso de los queladores
químicos como agentes inversores para NMBA tiene la ventaja de que
son eficaces para invertir la acción de NMBA despolarizantes y no
despolarizantes. Su uso no aumenta el nivel de acetilcolina y por lo
tanto producen menos efectos secundarios y no se asocian con la
estimulación de receptores muscarínicos y nicotínicos observados en
los agentes inversores de AChE. Además, no existe ninguna necesidad
para el uso combinado de un inhibidor de AChE y un antagonista de
mAChR (por ejemplo, atropina), mientras que los queladores químicos
pueden emplearse de forma segura para la inversión del "bloqueo
profundo". Los ejemplos de tales queladores químicos, que se
describen en el documento EP 99.306.411, se seleccionaron entre
diversas clases de compuestos orgánicos principalmente cíclicos que
se conocen por su capacidad para formar complejos de inclusión con
varios compuestos orgánicos en solución acuosa, por ejemplo
oligosacáridos cíclicos, ciclofanos, péptidos cíclicos, calixarenos,
éteres de corona y éteres de corona aza.
Las ciclodextrinas,
una clase de moléculas cíclicas que
contienen seis o más unidades de
\alpha-D-glucopiranosa unidas en
las posiciones 1,4 mediante engarces \alpha como en la amilosa, y
derivados de los mismos, se identificaron en el documento EP
99306411 como particularmente útiles en la inversión de muchos de
los agentes bloqueantes neuromusculares usados comúnmente, o
relajantes musculares, tales como rocuronio, pancuronio, vecuronio,
rapacuronio, mivacuronio, atracuronio, (cis)atracuronio,
succinilcolina y
tubocurarina.
Actualmente se ha descubierto que los derivados
de 6-mercapto-ciclodextrina tienen
la fórmula general I
en la que m es 0-7
y n es 1-8 y m+n = 7 u
8;
R es alquileno (C_{1-6}),
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos OH, o
(CH_{2})_{o}-fenileno-(CH_{2})_{p}-;
o y p son independientemente
0-4;
X es COOH, CONHR_{1}, NHCOR_{2} SO_{2}OH,
PO(OH)_{2},
O(CH_{2}-CH_{2}-O)_{q}-H,
OH o tetrazol-5-ilo;
R_{1} es H o alquilo
(C_{1-3});
R_{2} es carboxifenilo;
q es 1-3;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos;
son muy activos in vivo en la inversión de
la acción de agentes bloqueantes neuromusculares.
No se busca protección per se para los
siguientes derivados de
6-mecapto-ciclodextrina:
6-per-desoxi-6-per-(2-hidroxietiltio)-\beta-ciclodextrina
y
6-per-desoxi-6-per-(2-hidroxietiltio)-\gamma-ciclodextrina,
que se describen por Ling, C. y Darcy, R. (J. Chem. Soc. Chem Comm.
1993, (2), 203-205);
6-mono-desoxi-6-mono-(2-hidroxietiltio)-\beta-ciclodextrina,
que se describe por Fujita, K. et al. (Tetr. Letters
21, 1541-1544, 1980);
6-per-desoxi-6-per-(carboximetiltio)-\beta-ciclodextrina,
que se describe por Guillo, F. et al. (Bull. Chem. Soc.
Chim. Fr. 132 (8), 857-866, 1995);
6-mono-desoxi-6-mono-(carboximetiltio)-\beta-ciclodextrina,
que se describe por Akiie, T. et al. (Chem. Lett. 1994 (6),
1089-1092);
6A,6B-didesoxi-6A,6B-bis[(o-carboxifenil)tio]-\beta-ciclodextrina
y
6A,6B-didesoxi-6A,6B-bis(carboximetiltiol)-\beta-ciclodextrina,
que se describen por Tubashi, I. et al. (J. Am. Chem. Soc.
108, 4514-4518, 1986; y
6-per-desoxi-6-per-(2,3-dihidroxipropiltio)-\beta-ciclodextrina,
que se describe por Baer, H. H. y Santoyo-Gonzalez,
F. (Carb. Res. 280, 315-321, 1996). Estos
derivados de
6-mercapto-ciclodextrina de la
técnica anterior se han descrito en relación con diferentes
utilidades en cada caso.
Sin embargo, los derivados de
6-mercapto-ciclodextrina mencionados
de la técnica anterior pertenecen al aspecto principal de la
presente invención que se relaciona con el uso de un derivado de
6-mercapto-ciclodextrina de acuerdo
con la fórmula general I para la fabricación de un medicamento para
invertir el bloqueo neuromuscular inducido por fármacos.
En una realización, la invención se refiere a
derivados de
6-mecapto-ciclodextrina que tienen
la fórmula general I,
en la que m es 0-7 y n es
1-8 y m+n = 7 u 8;
X es COOH, OH o CONHCH_{3};
R es alquileno (C_{1-6}) o
(CH_{2})_{o}-fenileno-(CH_{2})_{p};
o y p son independientemente 0-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
con la exclusión de
6-per-desoxi-6-per-(2-hidroxietiltio)-\beta-ciclodextrina;
6-mono-desoxi-6-mono-(2-hidroxietiltio)-\beta-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(2-hidroxietiltio)-\gamma-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(carboximetiltio)-\beta-ciclodextrina;
6-mono-desoxi-6-mono-(carboximetiltio)-\beta-ciclodextrina;
6A,6B-didesoxi-6A,6B-bis[(o-carboxifenil)tio]-\beta-ciclodextrina;
y
6A,6B-didesoxi-6A,6B-bis(carboximetiltiol)-\beta-ciclodextrina.
El término alquileno (C_{1-6})
como se usa en la definición de la fórmula I significa un radical
carbono bivalente de cadena lineal o ramificada que contiene
1-6 átomos de carbono, tales como metileno, etileno
(1,2-etanodiilo),
propilen(1-metil-1,2-etanodiilo),
2-metil-1,2-etanodiilo,
2,2-dimetil-1,2-etanodiilo,
1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo,
1,5-pentanodiilo y
1,6-hexanodiilo.
El término fenileno significa un resto bivalente
cuyas valencias libres pueden colocarse en posición orto, meta o
para entre sí.
El término alquilo (C_{1-3})
significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
contiene 1-3 átomos de carbono, es decir metilo,
etilo, propilo e isopropilo.
El término carboxifenilo significa un grupo
fenilo que está sustituido en la posición orto, meta o para con un
grupo carboxi. Se prefiere el grupo
orto-carboxifenilo.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula I en la
que n+m es 7 son derivados de
\beta-ciclodextrina, aquellos en los que n+m es 8
son derivados de \gamma-ciclodextrina.
Se prefieren los derivados de
6-mercapto-ciclodextrina de fórmula
I en la que X es COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\newpage
Se prefieren más los derivados de
6-mercapto-\gamma-ciclodextrina
de fórmula I en la que n es 8, R es alquileno
(C_{1-6}) y X es COOH.
Los derivados particularmente preferidos
6-mercapto-ciclodextrina de la
invención son
6-per-desoxi-6-per-(2-carboxietil)tio-\gamma-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(3-carboxipropil)tio-\gamma-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(4-carboxifenil)tio-\gamma-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(4-carboxifenilmetil)tio-\gamma-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(2-carboxipropil)tio-\gamma-ciclodextrina;
y
6-per-desoxi-6-per-(2-sulfoetil)tio-\gamma-ciclodextrina.
Los derivados de
6-mercapto-ciclodextrina de fórmula
I pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado de ciclodextrina
C6-activado de fórmula II con un derivado de
alquiltiol, arilalquiltiol o ariltiol correspondiente a
H-S-R-X, donde R y
X tienen el significado que se ha definido anteriormente, en
presencia de una base inorgánica u orgánica.
La fórmula II en la que m es 0-7,
n es 1-8, m+n = 7 u 8 e Y es un grupo saliente que
puede ser un haluro (Cl, Br o I), éster sulfúrico o una función
éster sulfónico, tal como un tosilato, un naftalenosulfonato o un
triflato.
A la inversa, los derivados de
6-mercapto-ciclodextrina de fórmula
I también pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado de
6-tiol-\gamma- o
\beta-ciclodextrina de fórmula III con un agente
alquilante, por ejemplo, haluro de alquilo, haluro de arilalquilo,
alquilsulfonato, arilalquilsulfonato, correspondiente a
Y-X-R, donde Y, X y R tienen los
significados que se han descrito anteriormente, o con un reactivo
que contiene un doble enlace, por ejemplo, vinilo, alcano,
acrilato, etc., o un epóxido en presencia de una base inorgánica u
orgánica.
Fórmula III en la que m es 0-7, n
es 1-8, m+n = 7 u 8.
Un especialista conoce las vías de síntesis
alternativas para la preparación de los derivados de
6-mercapto-ciclodextrina de la
invención. La química de la derivatización de ciclodextrinas está
bien documentada (véase, por ejemplo: Comprehensive Supramolecular
Chemistry, Volúmenes 1-11, Atwood J. L., Davies J.
E. D., MacNicol D. D., Vogtle F., eds; Elsevier Science Ltd.,
Oxford, UK, 1996).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
derivados de
6-mercapto-ciclodextrina de fórmula
I en la que X representa el grupo ácido carboxílico COOH, el grupo
ácido sulfónico SO_{2}OH, el grupo ácido fosfórico
PO(OH)_{2} o el grupo
tetrazol-5-ilo, pueden obtenerse
tratando el ácido con una base orgánica o una base mineral, como
hidróxido sódico, potásico o de litio.
Los derivados de
6-mercapto-ciclodextrina, o las
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para
uso en la invención se administran parenteralmente. La vía de
inyección puede ser intravenosa, subcutánea, intradérmica,
intramuscular o intra-arterial. Se prefiere la vía
intravenosa. La dosis exacta que se usa dependerá necesariamente de
las necesidades del sujeto individual al que se le administre el
medicamento, el grado de actividad muscular que se restablezca y el
juicio del anestesista/especialista de cuidados intensivos. También
se contempla la aplicación extracorporal de los queladores químicos
de la invención, por ejemplo por mezcla del quelador químico con la
sangre durante la diálisis o durante la plasmaferesis.
En otro aspecto, la invención se refiere a un kit
para proporcionar el bloqueo neuromuscular y su inversión que
comprende (a) un agente bloqueante neuromuscular, y (b) un derivado
de 6-mercapto-ciclodextrina de
acuerdo con la fórmula general I capaz de formar un complejo
huésped-hospedador con el agente bloqueante
neuromuscular. Con un kit de acuerdo con la invención se indica una
formulación que contiene preparaciones farmacéuticas separadas, es
decir, el agente bloqueante neuromuscular y un derivado de
6-mercapto-ciclodextrina de fórmula
I, es decir, el agente inversor. Los componentes de tal kit de
partes se usan secuencialmente, es decir, el agente bloqueante
neuromuscular se administra a un sujeto en necesidad del mismo, que
se sigue, en el momento de tiempo en el que se requiere la
restauración de la función muscular, mediante la administración del
agente inversor, es decir, un derivado de
6-mercapto-ciclodextrina de la
presente invención.
Un kit preferido de acuerdo con la invención
contiene un derivado de
6-mercapto-ciclodextrina de fórmula
I y un agente bloqueante neuromuscular que se selecciona entre el
grupo compuesto por rocuronio, vecuronio, pancuronio, rapacuronio,
mivacuronio, atracuronio, (cis)atracuronio, tubocurarina y
suxametonio. Un kit particularmente preferido de la invención
comprende rocuronio como agente bloqueante neuromuscular.
Mezclados con auxiliares farmacéuticamente
adecuados y líquidos farmacéuticamente adecuados, por ejemplo, los
que se describen en la referencia convencional, Gennaro et
al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18ª ed., Mack
Publishing Company, 1990, Parte 8: Pharmaceutical Preparations and
Their Manufacture; véase especialmente el Capítulo 84 sobre
"Parenteral preparations", págs. 1545-1569; y
el Capítulo 85 sobre "Intravenous admixtures", págs.
1570-1580) los derivados de
6-mercapto-ciclodextrina pueden
aplicarse en forma de una solución, por ejemplo, para uso en forma
de una preparación para inyección.
Como alternativa, la composición farmacéutica
puede presentarse en contenedores de dosis unitarias o
multi-dosis, por ejemplo viales y ampollas cerradas
herméticamente, y pueden almacenarse en condiciones de secado por
congelación (liofilizado) que requiere únicamente la adición del
vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, antes del uso.
La invención también incluye una formulación
farmacéutica, que se ha descrito anteriormente, junto con material
de empaquetado adecuado para dicha composición, incluyendo dicho
material de empaquetado instrucciones para el uso de la composición
para el uso que se ha descrito anteriormente en este documento.
La invención se ilustra en los siguientes
ejemplos.
A un matraz de fondo redondo que contiene
piridina (120 ml) se le añadió
\gamma-ciclodextrina seca (2,0 g, 1,54 mmol) en
una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de la
disolución, se añadió cloruro de
2-naftalenosulfonilo (1,05 g, 4,64 mmol) en piridina
(20 ml) y la mezcla se agitó durante 24 h. Se inactivó con agua (50
ml) y se evaporó a sequedad para dejar
6-mono-O-(2'-naftalenosulfonil)-\gamma-ciclodextrina
bruta.
Se suspendió hidruro sódico (0,38 g, 15,83 mmol)
en dimetilformamida seca (20 ml). Después, a la suspensión se le
añadió ácido 4-mercaptobenzoico (0,7 g, 4,55 mmol) y
la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. A la mezcla se le
añadió nosilato de \gamma-ciclodextrina (3,2 g,
2,12 mmol) y la reacción se calentó a 100ºC durante 90 minutos.
Después de enfriar, se añadió acetona para precipitar un sólido que
se precipitó de nuevo en agua/acetona. Después, esto se disolvió en
agua (20 ml), el pH se ajustó a 7,0 mediante la adición de ácido
clorhídrico 2 N y después se cromatografió sobre una columna
Sephadex DEAE A-25. Las fracciones apropiadas se
combinaron, se dializaron y después se precipitaron dos veces en
agua/acetona para dar 400 mg del compuesto del título. ^{1}H RMN
en DMSO \delta de 7,4 a 7,8 (ArH), de 5,0 a 5,2 (8H), 4,13 (1H),
de 3,7 a 4,0 (29H), de 3,7 a 3,4 (17H), 3,25 (1H) ppm. ^{13}C RMN
en DMSO \delta 129,9 y 127,5 (ArC), 103,3 y 102,9 (C1 y C1'), 85,0
(C 4'), 81,6 (C 4), 73,8 (C 3), 73,5 (C 2), 72,2 (C 5),
70,8(C 5'), 60,6 (C 6), 34,3 (C 6') ppm.
EM por electronebulización [M+H]^{+} =
1455,7 y [M+Na]^{+} = 1477,7.
Se añadió en una porción hidruro sódico
(dispersado al 60% en aceite, 0,18 g, 4,5 mmol) a ácido
tiosalicílico (0,34 g, 2,2 mmol) en DMF (25 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. Después, a esto se le añadió la
solución bruta de
6-mono-O-(2'-naftalenosulfonil)-\gamma-ciclodextrina
(2,5 g, 1,45 mmol) en DMF (15 ml) y se calentó a 70ºC durante 24 h.
La mezcla se enfrió y se inactivó con agua (20 ml) antes de
evaporarse a sequedad. Después, al residuo se le añadió agua y la
solución resultante se vertió en acetona (250 ml) para realizar la
precipitación. El sólido resultante se recogió por filtración y se
disolvió en agua (10 ml) antes de pasarse a través de una columna
Sephadex DEAE A-25 eluyendo con agua y después con
NaOH 0,2 N. Las fraccione que contenían el producto se combinaron y
se evaporaron hasta un volumen bajo y se dializaron (MWCO 1000)
cambiando el agua externa cuatro veces. La solución interna se
evaporó a bajo volumen y se vertió en acetona (100 ml). El sólido se
recogió por filtración y se secó al vacío a 70ºC para dejar el
compuesto del título (235 mg) en forma de un sólido blanco. ^{1}H
RMN (D_{2}O) \delta 7,50-7,10 (4H, m,
Ar-H), 5,14 (8H, m, CyD 1-H), 4,16
(1H, m, CyD 5-H), 3,98-3,85 (26H,
m, CyD 3,5,2,4,-H), 3,70-3,61 (20H, m, CyD
2,3,4,6-H), 3,15 (1H, m, CyD 6-H)
ppm; EM por electronebulización m/z 1477,6 para [M+Na]^{+},
calculado para C_{55}H_{83}NaO_{41}S M 1455,304.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió trifenilfosfina (30,1 g, 15 equiv.)
con agitación en DMF seca (160 ml). A esto se le añadió yodo (30,5
g, 15,6 equiv.) durante 10 min con desprendimiento de calor.
Después, se añadió \gamma-ciclodextrina seca (10
g, 7,7 mmol) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 24 h. La mezcla
se dejó enfriar, se le añadió metóxido sódico (3,1 g de sodio en 50
ml metanol) y la mezcla se agitó durante 30 min, antes de verterse
en metanol (800 ml) y evaporando a sequedad. Al residuo se le añadió
agua (500 ml) y el sólido se recogió por filtración y se lavó con
agua (3 x 100 ml) y después con acetona (3 x 100 ml) y se secó al
vacío a 70ºC para dar
6-per-desoxi-6-per-yodo-\gamma-ciclodextrina
en forma de un sólido amarillo (16,2 g) que se usó sin purificación
adicional.
A una solución de ácido
3-mercaptobenzoico (1,0 g, 10 equiv.) en DMF (30 ml)
se le añadió en porciones hidruro sódico al 60% dispersado en
aceite (476 mg, 22 equiv.) durante 30 min. La mezcla se enfrió y se
le añadió
6-per-desoxi-6-per-yodo-\gamma-ciclodextrina
(1,4 g) en DMF (30 ml). Después, la mezcla se agitó a 70ºC durante
24 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
inactivó mediante la adición de agua (20 ml) antes de evaporarse a
bajo volumen. La solución se vertió en acetona (500 ml) y el
precipitado se recogió por filtración, se disolvió en agua (20 ml) y
se dializó (MWCO 1000) cambiando el agua externa cuatro veces. La
solución interna se evaporó a bajo volumen y se vertió en acetona
(250 ml). El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó
al vacío a 70ºC para producir el compuesto del título (1,45 g) en
forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 7,77
(8H, s a, Ar-H), 7,55 (8H, d, J 6,0 Hz,
Ar-H), 7,71 (16H, m, Ar-H), 5,16
(8H, s, CyD 1-H), 4,00-3,94 (16 H,
m, CyD 3,5-H), 3,58-3,53 (16H, m,
CyD 4,2-H), 3,43-3,40 (8H, m, CyD
6-H), 3,24-3,20 (8H, m, CyD
6-H); Electronebulización m/z 1190,6 para
[M-8Na+6H]^{2}, calculado para
C_{104}H_{104}Na_{8}O_{48}S_{8} M 2562,39.
Se disolvió ácido
3-mercaptopropiónico (1,22 ml, 14,0 mmol) en DMF
seca (45 ml) en una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. A
esta solución se le añadió en tres porciones hidruro sódico (1,23
g, 30,8 mmol, 60%) y la mezcla se agitó durante 30 min más.
Después, a esta mezcla se le añadió gota a gota una solución de
6-per-desoxi-6-per-yodo-\gamma-ciclodextrina
(3,12 g, 1,40 mmol) en 45 ml de DMF seca. Después de la adición, la
mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 12 h. Después de
enfriar, a la mezcla se le añadió agua (10 ml) y el volumen se
redujo a 40 ml al vacío y se añadió etanol (250 ml) dando como
resultado la precipitación. El sólido precipitado se recogió por
filtración y se dializó durante 36 h. Después, el volumen se redujo
a 20 ml al vacío. A esto se le añadió etanol y el precipitado se
recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (1,3 g, 43%).
^{1}H-RMN D_{2}O \delta
2,47-2,51 (m, 16H); 2,84-2,88 (m,
16H); 3,00-3,02 (t, 8H); 3,11-3,14
(t, 8H); 3,62-3,68 (m, 16H);
3,92-3,97 (m, 8H); 4,04-4,06 (m,
8H); 5,19 (m, 8H) ppm. MS FIA ion + a 2024,9 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de manera
similar a la descrita para el Ejemplo 4 haciendo reaccionar ácido
6-mercaptohexanoico (1,34 g, 0,90 mmol) con
6-per-desoxi-6-per-yodo-\gamma-ciclodextrina.
^{1}H-RMN D_{2}O \delta 1,40 (s, 16H);
1,57-1,64 (m, 32H); 2,17-2,21 (m,
16H); 2,67-3,00 (m, 16H); 2,85-2,90
(m, 8H); 3,15-3,20 (m, 8H);
3,52-3,59 (m, 8H); 3,60-3,63 (m,
8H); 3,87-3,93 (m, 16H); 5,16 (s, 8H) ppm. MS FIA
iones + a 2362,2, 2213, 2065 y 1919 m/z.
El compuesto del título se preparó de manera
similar a la descrita para el Ejemplo 4 haciendo reaccionar ácido
4-mercaptobutírico (1,10 g, 0,009 mol) con
6-per-desoxi-6-per-yodo-\gamma-ciclodextrina.
^{1}H-RMN D_{2}O \delta
1,87-1,88 (m, 16H); 2,27-2,30 (m,
16H); 2,67-2,71 (m, 16H); 2,98-3,00
(m, 8H); 3,13-3,16 (m, 8H);
3,61-3,63 (m, 16H); 3,94-4,03 (m,
16H); 5,21 (s, 8H) ppm. MS FIA ion + a 2138,8 m/z.
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60%, 0,34
g, 8,60 mmol) a una solución agitada de
2-mercaptoacetato de etilo (0,92 ml, 8,40 mmol) en
DMF (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente.
Después de que cesara la efervescencia (15 min), al sistema se le
añadió
per-6-desoxi-per-6-yodo-\gamma-ciclodextrina
(2,17 g, 1,00 mmol). Después de 5 min más, la temperatura se
aumentó a 70ºC y la reacción se dejó en agitación durante 17 h.
Después de enfriar, la DMF se retiró al vacío. Se añadió metanol
(50 ml) y un sólido blanco cremoso cristalizó lentamente de la
solución. Éste se retiró por filtración por succión, se lavó con
metanol y se secó para dar
6-per-desoxi-6-per-carbetoximetiltio-\gamma-ciclodextrina
en forma de un sólido (1,74 g, 82%). \delta_{H}
(d_{6}-DMSO) 4,95-4,85 (8H, m, 8
x CH anomérico), 4,05 (16H, c, 8 x CH_{2}CH_{3}),
3,85-3,75 (8H, m), 3,60-3,50 (8H,
m), 3,40-3,20 (32H, s a, 8 x CH_{2}SCH_{2}),
3,20-3,10 (8H, m), 2,95-2,85 (8H,
m), 1,20 (24H, t, 8 x CH_{2}CH_{3}).
A una solución 1 M de hidróxido sódico (7 ml) se
le añadió
6-per-desoxi-6-per-carbetoximetiltio-\gamma-ciclodextrina
(1,00 g, 0,47 mmol) y la reacción se dejó en agitación a
temperatura ambiente. Después de 18 h, la solución transparente se
dializó durante 8 h reemplazándose el agua (2 l) cada 2 h. Después
de este tiempo, los contenidos del tubo de diálisis se vaciaron en
el matraz y el agua se evaporó al vacío, dando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,62 g, 64%). \delta_{H}
(D_{2}O) 5,21 (8H, d, 8 x CH anomérico), 4,184,05 (8H, m), 4,00
(8H, dd), 3,78 (8H, dd), 3,70 (8H, dd), 3,40 (16H, dd), 3,20 (8H,
d), 3,02 (8H, dd). \delta_{C} (D_{2}O) 178,1, 101,6, 82,8,
73,0, 72,7, 71,8, 39,0, 34,1 LC/EM TOF 1889 m/z
A una solución de ácido
4-mercaptobenzoico (856 mg) en DMF (30 ml) se le
añadió en porciones hidruro sódico al 60% dispersado en aceite (372
mg) durante 30 min. La mezcla se enfrió y se le añadió en una
porción
per-6-desoxi-per-6-bromo-\gamma-ciclodextrina
(1,0 g) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 24 h. La mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de
agua (20 ml) antes de evaporarse a bajo volumen. La solución se
vertió en etanol (250 ml) y el precipitado se recogió por
filtración, se disolvió en agua (20 ml) y se dializó (MWCO 1000)
cambiando el agua externa cuatro veces. La solución interna se
evaporó a bajo volumen y se vertió en acetona (250 ml). El sólido
precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío a 70ºC
para producir el compuesto del título (1,2 g) en forma de un sólido
blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O, 343 K) \delta 7,70(16H, d,
J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,23 (16H, d, J = 7,3 Hz,
Ar-H), 5,15 (8H, s, CyD 1-H),
4,00-3,96 (16H, m, CyD 3,5-H),
3,55-3,53 (24H, m, CyD 6',4,2-H),
3,15 (8H, m, CyD 6-H); MALDI-TOF
m/z 2383,7 para [M-Na_{8}+H_{6}], calculado para
C_{104}H_{104}Na_{8}O_{48}S_{8} M 2562,39,
A una solución de ácido
4-mercaptofenilacético (10 equiv.) en DMF (50 ml) se
le añadió en porciones hidruro sódico al 60% en aceite (22 equiv.)
durante 30 min. La mezcla se enfrió y se le añadió en una porción
per-6-desoxi-per-6-bromo-\gamma-ciclodextrina
(1,0 g) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 24 h. La mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de
agua (20 ml) antes de evaporarse a bajo volumen. Después, la
solución se vertió en acetona (250 ml) y el precipitado se recogió
por filtración, se suspendió en agua (20 ml) y se dializó (MWCO
1000) cambiando el agua externa cuatro veces. La solución interna
se evaporó a bajo volumen y se vertió en acetona (250 ml). El
sólido precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío a
70ºC para producir el compuesto del título (1,44 g) en forma de un
sólido blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O, 343K) \delta 7,15 (16H, d, J
8,0 Hz, Ar-H), 6,99 (16H, d, J = 8,0 Hz,
Ar-H), 4,98 (8H, s, CyD 1-H),
3,90-3,72 (16 H, m, CyD 3,5-H),
3,51-3,43 (16H, m, CyD 4,2-H), 3,28
(24H, m, CH_{2}-Ar, CyD 6'H),
3,15-3,10 (1H, m, CyD 6-H);
MALDI-TOF m/z 2495,8 para
[M-Na_{8}+H_{6}], calculado para
C_{112}H_{120}Na_{8}O_{48}S_{8} M 2674,6.
A una mezcla de
6-per-desoxi-6-per-tio-\gamma-ciclodextrina
(500 mg; preparada como se describe en el Ejemplo 17) y yoduro
potásico (5 mg) en DMF (10 ml) se le añadió
4-clorobutamida (673 mg; Fries et. al.
Biochemistry-1975, 14, 5233). Se añadió carbonato
de cesio (1,8 g) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante
una noche. La mezcla resultante se vertió en acetona, se filtró, se
lavó con etanol y agua y después se secó al vacío (118 mg; 16,2%).
^{1}H RMN (DMSO/D_{2}O) \delta 4,9 (1H, s), 3,8 (1H, m), 3,6
(1H, m) 3,4 (2H, m), 3,05 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,2 (2H, m), 1,75
(2H, m). Espectro de Masas por Electronebulización
M-H (m/z) 2105.
Se disolvió
2-(2-mercaptoetoxi)etanol (1,4 g, 11,6 mmol)
en DMF (20 ml) y la agitación comenzó a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno. Después, se añadieron
per-6-bromo-\gamma-ciclodextrina
(2 g, 1,12 mmol) y carbonato de cesio (3,2 g, 9,86 mmol) y la
suspensión resultante se agitó a 60ºC durante una noche en una
atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la suspensión se vertió en acetona (200 ml) y el material insoluble
se aisló por filtración, se lavó con acetona (x 3) y se secó al
vacío. El producto bruto se disolvió en agua desionizada (20 ml) y
se dializó (10 h). Después, los contenidos de la membrana de
diálisis se concentraron al vacío para producir 1 g del producto
deseado en forma de una crema. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz):
\delta 2,81,3,00 (m, 24H), 3,21-3,31 (d, 8H), 3,49
(t, 8H), 3,55-3,75 (m, 56H), 3,82 (t, 8H), 3,89 (t,
8H), 5,11 (d, 8H). ESI-MS: 2175
(M-H)^{-}
Se disolvió
per-6-mercapto-\gamma-ciclodextrina
(1 g, 0,7 mmol; véase el ejemplo 17) en DMF (10 ml) y la agitación
comenzó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se
añadieron N-(2-bromoetil)ftalamida (1,57 g,
6,17 mmol) y carbonato de cesio (2 g, 6,17 mmol) y la suspensión
resultante se agitó a 60ºC durante una noche en una atmósfera de
nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la DMF se
retiró al vacío y se añadió agua (100 ml) con agitación vigorosa. El
precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua (x 3) y se
secó al vacío para producir 1,67 g de un sólido crema. Después, al
producto bruto (600 mg) se le añadió hidróxido sódico acuoso (1 M,
20 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Después, la
solución se dializó con agua desionizada hasta pH constante y los
contenidos de la membrana de diálisis se secaron al vacío para
producir 500 mg del producto deseado en forma de un sólido vidrioso.
^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz): \delta 2,76-2,96
(m, 24H), 3,10-3,30 (m, 8H),
3,35-3,62 (m, 32H), 3,78-3,95 (m,
16H), 5,02 (d, 8H), 7,30-7,62 (m, 32H);
ESI-MS: 1477
(M-2H)^{2-}
A una solución agitada de
2-mercaptoetanol (10,85 g, 10 equiv.) en DMF (500
ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones hidruro
sódico al 60% dispersado en aceite (11,7 g, 21 equiv.) durante 30
min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos.
Se añadió
per-6-desoxi-6-per-bromo-\gamma-ciclodextrina
(25,0 g) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 24 h. La mezcla se
dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivó mediante la
adición de agua (50 ml) antes de evaporarse a bajo volumen. El
residuo se recogió en agua (100 ml) y se vertió en 1:1 de
metanol/acetona (500 ml). El sólido formado se recogió por
filtración, se disolvió en agua (500 ml) y se dializó (MWCO 1000)
cambiando el agua externa cuatro veces. La solución interna se
evaporó a bajo volumen y después se recristalizó en agua caliente
para producir el compuesto del título (8,5 g) en forma de cristales
blancos de forma cruzada.
^{1}H RMN (400 MHz; DMSO) \delta 5,91 (16H, s
a, 2,3-OH), 4,92 (8H, s, 1-H), 4,71
(8H, t, J 4,4 Hz, SCH_{2}CH_{2}OH); 3,75 [8H, t, J 8,0 Hz,
3-H (o 5-H)],
3,60-3,50 [24H, m, 5-H (o
3-H), SCH_{2}OH_{2}OH],
3,40-3,30 (16H, m, 4-H,
2-H), 3,08 (8H, d, J 13,6 Hz, 6-H),
2,82 (8H, dd, J 13,6, 6,8 Hz, 6-H), 2,66 (16H, t, J
6,8 Hz, SCH_{2}CH_{2}OH); m/z (electronebulización) 1775,4 para
[M-H]^{-}, calculado para
C_{6}4H_{112}S_{8}O_{40} M 1776,45.
La preparación de este compuesto mediante un
procedimiento similar se ha publicado previamente: J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 203 (1993).
A una solución agitada de
N-metilmercaptoacetamida (0,58 g, 10 equiv.) en DMF
(30 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones
hidruro sódico al 60% dispersado en aceite (0,22 g, 10 equiv.)
durante 30 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. Se añadió
per-6-desoxi-6-per-bromo-\gamma-ciclodextrina
(1,0 g) y la mezcla se calentó a 60-70ºC durante 48
h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivó
mediante la adición de agua (20 ml) antes de evaporarse a bajo
volumen. La solución residual se vertió en etanol (100 ml). El
sólido formado se recogió por filtración, se disolvió en agua (200
ml) y se dializó (MWCO 1000), cambiando el agua externa cuatro
veces. La solución interna se evaporó a bajo volumen y se vertió en
etanol (100 ml). El precipitado se recogió por filtración y se secó
al vacío para producir el compuesto del título (0,55 g) en forma de
un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz; D_{2}O) \delta 5,29
(8H, d, J 4,0 Hz, 1-H), 4,10 (8H, t a, J 9,6 Hz,
5-H), 4,05 (8H, t, J 9,8 Hz, 3-H),
3,83 (8H, dd, J 10,0, 3,6 Hz, 2-H), 3,74 (8H, t, J
9,2 Hz, 4-H), 3,58-3,49 [16H,
sistema AB, SCH_{2}C(O)NHCH_{3}], 3,36 (8H; d a,
J 12,8 Hz, 6-H), 3,07 (8H, dd, J 14,0, 8,4 Hz,
6-H), 2,94 (24H, s,
SCH_{2}C(O)NHCH_{3}); m/z (electronebulización)
1991,7 para [M-H]^{-}, calculado para
C_{72}H_{120}N_{8}S_{8}O_{40} M 1992,54.
Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite) (0,44
g) a
3-mercapto-2-metil-propionato
de metilo (1,474 g; J. Med. Chem., 1994, 1159) en dimetilformamida
(25 ml). Después de 30 minutos, se añadió
per-6-desoxi-per-6-bromo-\gamma-ciclodextrina
(2,25 g), disuelta en dimetilformamida (25 ml). Se añadió un
cristal de yoduro sódico y la mezcla se calentó a 75ºC durante una
noche. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se
cristalizó en metanol para dar el éster metílico (1,3 g). Espectro
de masas (M-H) 2224; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,41 (d, 24H), 2,68 (m,
16H), 2,80 (m, 16H), 3,00 (m, 8H), 3,61 (3, 24H), 3,79 (m, 8H), 4,95
(s, 8H).
Después, este producto se agitó durante una noche
con una solución de hidróxido sódico (M, 13 ml). La mezcla
resultante se filtró, se dializó a neutralidad y se evaporó a
sequedad para dar el compuesto del título (1,13 g). Espectro de
masas (M-H) 2112; ^{1}H RMN.(D_{2}O): \delta
1,15 (d, 24H), 2,5 (m, 8H), 2,65 (m, 8H), 2,8-3,1
(m, 24H), 3,65 (m, 16H), 4,0 (m, 16H), 5,2 (s, 8H).
Se agitaron y se calentaron juntos
per-6-desoxi-per-6-bromo-\beta-ciclodextrina
(2,25 g), 4-mercaptobutirato de metilo (1,7 g;
Tetrahedron 1998, 2652), carbonato de cesio (4,24 g) y
dimetilformamida (25 ml) durante tres días. La mezcla se enfrió, se
vertió en agua y se filtró. El sólido se lavó con metanol y se secó
(2,1 g). Esto se agitó durante una noche con una solución de
hidróxido sódico (M, 21 ml), se filtró y el filtrado se dializó a
neutralidad. Esto se evaporó a sequedad dando el compuesto del
título (1,7 g). Espectro de masas (M-H) 1848,8,
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,75 (m, 16H), 2,15 (m, 16H), 2,6
(m, 16H), 2,85 (m, 8H), 3,05 (m, 8H), 3,55 (m, 16H) 3,87 (m, 16H),
5,07 (s, 8H)
Se calentaron juntos
per-6-desoxi-per-6-bromo-\gamma-ciclodextrina
(20 g), tiourea (13,5 g) y dimetilformamida (100 ml) durante tres
días a 65ºC y después se añadió etanolamina (20 ml) y el
calentamiento se continuó durante dos horas. La mezcla se enfrió,
se diluyó con agua enfriada con hielo y el producto se separó por
centrifugación. El sólido se lavó dos veces con agua y se secó al
vacío a 65ºC dando el tiol (7,34 g). Espectro de masas
(M-H) 1424.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 2,82 (m, 8H), 3,20 (d, 8H), 3,35 (m, 16H), 6,65 (t, 8H),
7,75 (t, 8H), 5,0 (s, 8H).
El per-tiol anterior (1 g), sal sódica del
ácido 2-bromoetanosulfónico (1,42 g), carbonato de
cesio (2,2 g) y dimetilformamida (10 ml) se agitaron y se calentaron
durante una noche a 64ºC La mayor parte del disolvente se evaporó al
vacío y el residuo se disolvió en agua. Se añadió una solución de
bicarbonato sódico (al 5% p/p, 5 ml) y la solución se dializó tres
veces con agua. Esta solución se evaporó a sequedad y el residuo se
disolvió en una solución de bicarbonato sódico (10 ml), se dializó
y se evaporó como antes. Este proceso se repitió, el sólido
resultante se disolvió en un pequeño volumen de agua y el producto
se precipitó con metanol. Esto se disolvió en agua y se evaporó a
sequedad dando el compuesto del título (1,18 g). ^{1}H RMN
(D_{2}O): \delta 3,9 (m, 24H), 3,2 (m, 24H),
3,55-3,65 (m, 16H), 3,9 (m, 8H), 4,05 (m, 8H), 5,15
(s, 8H)
Se calentaron y se agitaron
per-6-desoxi-per-6-tio-\gamma-ciclodextrina
(500 mg; Ejemplo 17),
3-bromo-2,2-dihidroxi-metilpropanol
(670 mg), carbonato de cesio (550 mg) y dimetilformamida (10 ml)
durante 35 días a 65ºC hasta que el análisis por LCEM mostró la
conversión en el producto requerido. La mezcla se evaporó a
sequedad, se disolvió en agua, se dializó con agua, se evaporó a
bajo volumen y se precipitó con acetona. El secado al vacío dio el
compuesto del título (550 mg). Espectro de masas FIA
(M-H) 2369.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 2,84 (m, 16H),
3,15 (m, 8H), 3,24 (m, 8H), 3,69 (s, 64H),
3,85-4,19 (m, 16H), 5,25 (s, 8H).
Se agitaron juntos
per-6-desoxi-per-6-tio-\gamma-ciclodextrina
(1 g), 4-bromobutironitrilo (1 g), carbonato de
cesio (1 g) y dimetilformamida (10 ml) a 60ºC durante el fin de
semana. La mezcla se enfrió, se añadió agua y el precipitado se
separó por centrifugación. Después del lavado y el secado, se obtuvo
el per-butironitrilo (1,4 g). Este producto (1 g), azida
sódica (1,3 g), clorhidrato de trietilamina (2,8 g) y
dimetilformamida (13 ml) se agitaron y se calentaron juntos durante
7 días a 100ºC La mezcla se enfrió, se diluyó con agua, se
acidificó y el precipitado se retiró por filtración. Esto se lavó
con agua, se sonicó con metanol, se separó por centrifugación, se
secó y se disolvió en una solución de hidróxido sódico (M, 10 ml),
se filtró y se dializó a neutralidad. Esta solución se evaporó a
sequedad para dar el compuesto del título (600 mg). Espectro de
masas (M-2H) 1152,8.
^{1}H RMN (D_{2}O); \delta 1,95 (m, 16H),
2,55 (m, 16H), 2,85 (m, 24H), 3,05 (d, 8H), 3,5 (m, 8H), 3,6 (m,
8H), 3,9 (m, 16H), 5,06 (s, 8H).
Se anestesiaron cobayas
Dunkin-Hartley macho (peso corporal:
600-900 g) mediante administración i.p. de 10 mg/kg
de pentobarbitona y 1000 mg/kg de uretano. Después de la
traqueotomía, los animales se ventilaron artificialmente usando un
ventilador Harvard para animales pequeños. Se puso un catéter en la
arteria carótida para controlar continuamente la presión arterial
sanguínea y para la toma de muestras para análisis de gases en
sangre. La frecuencia cardiaca se derivó de la señal de presión
sanguínea. Se estimuló el nervio ciático (pulsos rectangulares de
0,5 ms de duración a intervalos de 10 s (0,1 Hz) a una tensión
supermáxima, usando un Estimulador Grass S88) y se midió la fuerza
de las contracciones de M. gastrocnemius usando un transductor de
fuerza-desplazamiento Grass FT03. Las
contracciones, presión sanguínea y frecuencia cardiaca se
registraron en un registrador multicanal Grass 7D. Los catéteres se
colocaron en ambas venas yugulares. Un catéter se usó para la
infusión continua de un agente de bloqueo neuromuscular. La
frecuencia de infusión del agente de bloqueo neuromuscular se
aumentó hasta que se obtuvo un bloqueo de estado estacionario del
85-90%. El otro catéter se usó para la
administración de dosis en aumento del agente de inversión. Durante
la infusión continua del agente de bloqueo neuromuscular, se les
dieron dosis sencillas de concentración en aumento del agente de
inversión. Al final del experimento, la fuerza medida de las
contracciones del músculo se representó frente a la concentración
del agente de inversión, y usando técnicas de análisis de regresión,
se calculó la concentración de 50% de inversión.
En la Tabla I se presentan los resultados para la
inversión del bloqueo neuromuscular, inducida por el relajante
muscular bromuro de rocuronio (Roc), mediante los derivados de
6-mercapto-ciclodextrina de los
Ejemplos 1-19. Para comparación, también se incluye
la actividad de inversión de los compuestos precursores
\beta-ciclodextrina y
\gamma-ciclodextrina.
Claims (11)
1. Un derivado de
6-mercapto-ciclodextrina que tiene
la fórmula general I
en la que m es 0-7
y n es 1-8 y m+n = 7 u
8;
R es alquileno (C_{1-6}),
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos OH, o
(CH_{2})_{o}-fenileno-(CH_{2})_{p}-;
o y p son independientemente
0-4;
X es COOH, CONHR_{1}, NHCOR_{2} SO_{2}OH,
PO(OH)_{2},
O(CH_{2}-CH_{2}-O)_{q}-H,
OH o tetrazol-5-ilo;
R_{1} es H o alquilo
(C_{1-3});
R_{2} es carboxifenilo;
q es 1-3;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos;
excluyendo
6-per-desoxi-6-per-(2-hidroxietiltio)-\beta-ciclodextrina;
6-mono-desoxi-6-mono-(carboximetiltio)-\beta-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(2-hidroxietiltio)-\gamma-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(carboximetiltio)-\beta-ciclodextrina;
6-mono-desoxi-6-mono-(carboximetiltio)-\beta-ciclodextrina;
6A,6B-didesoxi-6A,6B-bis[(o-carboxifenil)tio]-\beta-ciclodextrina;
6A,6B-didesoxi-6A,6B-bis(carboximetiltiol)-\beta-ciclodextrina,
y
6-per-desoxi-6-per-(2,3-dihidroxipropiltio)-\beta-ciclodextrina.
2. El derivado de
6-mercapto-ciclodextrina de acuerdo
con la reivindicación 1, donde R, m, y n se definen como en la
reivindicación 1 y X es COOH o SO_{2}OH; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El derivado de
6-mercapto-ciclodextrina de acuerdo
con la reivindicación 1, donde m es 0; n es 8; R es alquileno
(C_{1-6}) o
(CH_{2})_{o}-fenileno-(CH_{2})_{p}-;
o y p son independientemente 0-4; y X es COOH o
SO_{2}OH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un derivado de
6-mercapto-ciclodextrina de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1-3
seleccionado entre:
6-per-desoxi-6-per-(2-carboxietil)tio-\gamma-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(3-carboxipropil)tio-\gamma-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(4-carboxifenil)tio-\gamma-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(4-carboxifenilmetil)tio-\gamma-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(2-carboxipropil)tio-\gamma-ciclodextrina;
y
6-per-desoxi-6-per-(2-sulfoetil)tio-\gamma-ciclodextrina.
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un derivado de
6-mercapto-ciclodextrina de acuerdo
con la fórmula general I de la reivindicación 1 para usar en
terapia.
6. El uso de un derivado de
6-mercapto-ciclodextrina de acuerdo
con la fórmula general I de la reivindicación 1 para la fabricación
de un medicamento para la inversión del bloqueo neuromuscular
inducido por fármacos.
7. Un kit para proporcionar bloqueo neuromuscular
y su inversión que comprende (a) un agente de bloqueo neuromuscular,
y (b) un derivado de
6-mercapto-ciclodextrina de acuerdo
con la fórmula general I de la reivindicación 1.
8. El kit de acuerdo con la reivindicación 7,
donde el agente de bloqueo neuromuscular se selecciona entre el
grupo compuesto por rocuronio, vecuronio, pancuronio, rapacuronio,
mivacuronio, (cis)atracuronio, tubocurarina y
suxametonio.
9. El kit de acuerdo con la reivindicación 7,
donde el agente de bloqueo neuromuscular es rocuronio.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de 6-mercapto-ciclodextrina
que tiene la fórmula general I
en la que m es 0-7
y n es 1-8 y m+n = 7 u
8;
R es alquileno (C_{1-6}),
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos OH, o
(CH_{2})_{o}-fenileno-(CH_{2})_{p}-;
o y p son independientemente
0-4;
X es COOH, CONHR_{1}, NHCOR_{2} SO_{2}OH,
PO(OH)_{2},
O(CH_{2}-CH_{2}-O)_{q}-H,
OH o tetrazol-5-ilo;
R_{1} es H o alquilo
(C_{1-3});
R_{2} es carboxifenilo;
q es 1-3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
mezclado con auxiliares farmacéuticamente aceptables.
11. Un kit para proporcionar bloqueo
neuromuscular y su inversión de acuerdo con la reivindicación 7,
donde el agente de bloqueo neuromuscular es rocuronio y el derivado
de 6-mercapto-ciclodextrina se
selecciona entre:
6-per-desoxi-6-per-(2-carboxietil)tio-\gamma-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(3-carboxipropil)tio-\gamma-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(4-carboxifenil)tio-\gamma-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(4-carboxifenilmetil)tio-\gamma-ciclodextrina;
6-per-desoxi-6-per-(2-carboxipropil)tio-\gamma-ciclodextrina;
y
6-per-desoxi-6-per-(2-sulfoetil)tio-\gamma-ciclodextrina.
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
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