ES2237919T4 - Inhibidores aminotiazol sustituidos con carbono de quinasas dependientes de ciclina. - Google Patents

Inhibidores aminotiazol sustituidos con carbono de quinasas dependientes de ciclina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la que: R1 = R2, COR3, CONH2, CONR2R3, COOR2, o SO2R2; R2 = alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; R3 = H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; , donde i, j = o ó 1 pero no pueden ser ambos 1, e Y = alqueno o alquino, opcionalmente sustituidos, R4 = alquilo con dos o más átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o R9, con la condición de que cuando R1 es acetilo o propionilo e Y = alqueno, entonces R4 no puede ser nitrofurilo o 2-quinolinilo; R5, R6, R7, R8 = independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, o hidroxi, alcoxi, amino, NR12R13, tio, o alquiltio, con la condición de que solamente uno de tales grupos de heteroátomos se una a cualquier átomo de carbono; en la que Z = O, NR14, S; R10, R11 = independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, alquilcarboniloxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, amino, NR15R16, carbamoílo, ureido, tio, o alquiltio; R12, R13, R14, R15, R16 = independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo con la exclusión de los compuestos de fórmulas están excluidos.

Description

Inhibidores aminotiazol sustituidos con carbono de quinasas dependientes de ciclina.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula
1
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como se usa en la fórmula I, y a lo largo de la memoria descriptiva, los símbolos tienen los siguientes significados:
R^{1} = R^{2}, COR^{3}, CONH_{2}, CONR^{2}R^{3}, COOR^{2}, o SO_{2}R^{2};
R^{2} = alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo;
R^{3} = H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo;
2 donde n = 0, 1,2; m = 1, 2 pero ambos n y m no pueden ser 2, o
3 donde i, j = o ó 1 pero no pueden ser ambos 1, e Y = alqueno, alquino, opcionalmente sustituidos, o cualquiera de los 2 átomos de carbono adyacentes de un cicloalquilo o anillo cicloheteroalquilo de 3-7 átomos;
R^{4} = alquilo con dos o más átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilaiquilo, o R^{9}, con la condición de que cuando R^{1} es acetilo o propionilo e Y = alqueno, entonces R^{4} no puede ser nitrofurilo o 2-quinolinilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} = independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, o
hidroxi, alcoxi, amino, NR^{12}R^{13}, tio, o alquiltio, con la condición de que solamente uno de tales grupos de heteroátomos se una a cualquier átomo de carbono;
4
en la que
Z = O, NR^{14}, S;
R^{10}, R^{11} = independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilaiquilo, halo, hidroxi, alcoxi, alquilcarboniloxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, amino, NR^{15}R^{16}, carbamoílo, ureido, tio, o alquiltio;
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} = independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo con la excepción de los compuestos de fórmulas
5
La presente invención también pertenece a los compuestos de fórmula (I)
6
en la que A representa
7 donde i, j = o ó 1 pero no pueden ser ambos 1, e Y = alqueno o alquino opcionalmente sustituido,
y todos los sustituyentes restantes son como se han definido anteriormente con la excepción de los compuestos de las fórmulas
8
Los compuestos de fórmula I y I' son inhibidores de protein quinasas y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. También pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y enfermedad cardiovascular.
El documento WO 98/045 36 describe derivados de tiazol como inhibidores de la protein quinasa C.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos, y procedimientos de uso de tales compuestos.
Más adelante se enumeran definiciones de los diversos términos usados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos y se usan a los largo de la memoria descriptiva (salvo que se limite otra cosa en casos específicos) bien individualmente o como parte de un grupo mayor.
Se debe indicar que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas se asume que tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Anión carboxilato se refiere a un grupo cargado negativamente -COO^{-}.
El término "alquilo" o "alc" se refiere a un radical derivado de alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene entre 1 y 12 átomos de carbono salvo que se defina otra cosa.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene entre 2 y 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene entre 2 y 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono carbono.
Cicloalquilo es una especie de alquilo que contiene entre 3 y 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces alternativos o resonantes entre átomos de carbono. Puede contener entre 1 y 4 anillos. Los ejemplos de tales grupos no sustituidos incluyen cilopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
Los términos "alcoxi" o "alquiltio", como se usan en esta memoria descriptiva, indican un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente unido a través de un enlace oxígeno (-O-) o un enlace de azufre (-S-), respectivamente.
Sulfóxido y sulfona indican grupos unidos mediante enlaces -SO- o -SO_{2}-, respectivamente.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en esta memoria descriptiva, indica un grupo alcoxi unido a través de un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo se representa por la fórmula: -C(O)OR, donde el grupo R es un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
El término "alquilcarbonilo" se refiere a un grupo alquilo unido a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilcarboniloxi", como se usa en esta memoria descriptiva, indica un grupo alquilcarbonilo que está unido a través de un enlace oxígeno.
El término "arilalquilo", como se usa en esta memoria descriptiva, indica un anillo aromático unido a un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente.
El término "arilo" se refiere a anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, fenilo, así como grupos que están condensados, por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y similares. Un grupo arilo, así pues, contiene al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos, con hasta cinco de tales anillos estando presentes, conteniendo hasta 22 átomos en los mismos, con dobles enlaces alternativos (resonantes) entre átomos de carbono adyacentes.
El término "heterioarilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene entre 8 y 10 átomos, conteniendo al menos un heteroátomo, O, S, o N, en el que un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión, y en el que uno o dos átomos de carbono adicionales está reemplazado opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre O o S, y en el que 1 y 3 átomos de carbono adicionales están opcionalmente reemplazados por heteroátomos de nitrógeno, dicho grupo heteroarilo estando opcionalmente sustituido como se describe en esta memoria descriptiva. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen los siguientes: tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridazinilo, pirimidinal, triazinilazepinilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzofurazanilo y tetrahidropiranilo. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes: halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxi,
carbamoílo, alquiloxicarbonilo, trifluorometilo, cicloalquilo, nitro, ciano, amino, alquilS(O)m (m = 0, 1, 2), o tiol.
El término "heteroarilio" se refiere a grupos heteroarilo que llevan un átomo de nitrógeno cuaternario y por lo tanto una carga positiva.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo (nanoaromático) en el que uno de los átomos de carbono en el anillo se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre O, S o N, y en el que hasta tres átomos de carbono adicionales se pueden reemplazar por dichos heteroátomos.
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El término "nitrógeno cuaternario" se refiere a un átomo de nitrógeno cargado positivamente tetravalente incluyendo, por ejemplo, el nitrógeno cargado positivamente en un grupo tetraalquilamonio (por ejemplo, tetrametilamonio, N-metilpiridinio), el nitrógeno cargado positivamente en especies de amonio protonadas (por ejemplo, trimetilhidroamonio, N-hidropiridinio), el nitrógeno cargado positivamente en N-óxidos de amina (por ejemplo, N-metilmorfolina-N-óxido, piridina-N-óxido), y el nitrógeno cargado positivamente en un grupo N-aminoamonio (por ejemplo, N-aminopiridinio).
El término "heteroátomo" significa O, S o N, seleccionado en un modo independiente.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo.
Cuando un grupo funcional se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido. Los grupos protectores adecuados para los compuestos de la presente invención se reconocerán a partir de la presente solicitud teniendo en cuenta el nivel de experiencia en al técnica, y con referencia a los libros de texto habituales, tales como Greene, T. W. y col., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991).
Los ejemplos adecuados de sales de los compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos son clorhidrato, bromohidrato, sulfato, fosfato. También se incluyen las sales que no son adecuadas para uso farmacéuticos pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos libres I o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se contemplan, bien en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos según la invención abarca todos los posibles estereoisómeros y sus mezclas. Muy particularmente abarca las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas se pueden resolver mediante procedimientos físicos, tales como por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos mediante procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.
Se contemplan todos los isómeros configuracionales de los compuestos de la presente invención, bien en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos de la presente invención muy particularmente abarca tanto los isómeros alqueno cis (Z) como trans (E), así como los isómeros cis y trans de anillos cicloalquilo y heterocicloalquilo.
Se debe entender que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula I también están dentro del ámbito de la presente invención. Los procedimientos de solvatación se conocen generalmente en la técnica. De acuerdo a lo anterior, los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma libre o hidrato, y se pueden obtener mediante procedimientos ejemplificados mediante los siguientes ejemplos.
La síntesis de los compuestos de fórmula I se puede obtener a través del aldehído conocido de fórmula II (Esquema 1) que se preparó según los procedimientos expuestos en II Farmaco 44, 1011, (1989) y las referencias en el mismo. El tratamiento de II con bien (R^{2}CO)_{2}O o R^{1}-L, donde L es un grupo saliente tal como halógeno o éster sulfonato, produce compuestos de fórmula III. La condensación de fórmula III con aniones estabilizados por fósforo tales como el fosfonato de fórmula IV o un reactivo de Wittig en presencia de una base produce compuestos de fórmula V (es decir, compuestos de fórmula I donde A contiene un alqueno presente en forma del isómero cis o trans). Como alternativa, los compuestos de fórmula V se pueden preparar mediante primero haciendo reaccionar la fórmula II con el fosfonato de de fórmula IV o un reactivo de Wittig en presencia de una base, y después tratando el producto resultante con (R^{2}CO)_{2}O o R^{1}-L.
Esquema 1
9
Los compuestos de fórmula V se pueden convertir en otros compuestos de fórmula I' como se muestra en el esquema 2. Por ejemplo, tratamiento de compuestos de fórmula V con agentes tales como H_{2} sobre Pd/C produce los compuestos saturados de fórmula VI (que es un compuesto de fórmula I'. Como alternativa los compuestos de fórmula V se pueden epoxidar con agentes tales como dimetildioxirano o ácido m-cloroperbenzoico para producir epóxidos de fórmula VII (que son compuestos de fórmula I donde Y = los átomos de carbono de oxirano). La ciclopropanación de la olefina con agentes tales como ZnCuCH_{2} o diazometano puede producir ciclopropanos de fórmula VIII (que son compuestos de fórmula I donde Y = ciclopropano).
Esquema 2
10 
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Los aldehídos de fórmula II también se pueden convertir en compuestos de fórmula I que tienen grupos R^{7} o R^{8} que contienen oxígeno (Esquema 3). Por ejemplo, la adición de reactivos organometálicos de fórmula R*-M, donde R* = R^{4} (R^{5}R^{6}C)_{i} o R^{4}(R^{5}R^{6}C)_{i}-Y- y M = a metal, produciría compuestos de fórmula IX (es decir, compuestos de fórmula I en la que R^{7} = hidroxi y R^{8} es H). La alquilación del grupo hidroxi en los compuestos de fórmula IX usando W-L, donde W = alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, y L es un grupo saliente tal como un halógeno o éster sulfonato, produciría éteres de fórmula X (es decir, compuestos de fórmula I con R^{7} = alcoxi).
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Esquema 3
11 
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El esquema 4 esboza un procedimiento que se puede usar para la síntesis de fase sólida de los compuestos de fórmula I. Una resina de cloruro de bencilo, tal como la descrita en la fórmula XIX, se puede alquilar mediante un aminotiazol de fórmula III (donde R^{1} = CF_{3}CO) para proporcionar un compuesto de fórmula XII. El acoplamiento con aniones estabilizados con fósforo tales como los compuestos de fórmula IV producirán alquenos de fórmula XIII que se pueden desproteger mediante un agente reductor tal como borohidruro de sodio, o una base tal como hidróxido sódico, para proporcionar amidas de fórmula XIV. Las aminas de fórmula XIV pueden reaccionar con R^{1}-L o (R^{2}CO)_{2}O
para proporcionar compuestos de fórmula XV, que se pueden escindir a partir de la resina con ácido trifluoroaético para proporcionar los compuestos de fórmula V (que son compuestos de fórmula I donde Y es un alqueno). Los compuestos de fórmula IX o X también se pueden sintetizar sobre fase sólida usando química análoga a la mostrada en el esquema 3 comenzando con el aldehído XII.
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Esquema 4
12 
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Los compuestos de fórmula I' en la que R^{4} = R^{9} se pueden sintetizar a partir de aldehídos de fórmula III (esquema 5). Estos aldehídos se pueden reducir con agentes tales como borohidruro de sodio para proporcionar alcoholes de fórmula XVI que se pueden convertir en un compuesto de fórmula XVII, donde L es un grupo saliente tal como un halógeno o éster sulfonato, mediante tratamiento con agentes tales como cloruro de p-toluensulfinilo y una base o cloruro de tionilo. El anión de los ésteres dialquilmalonato de fórmula XVIII se pueden alquilar mediante compuestos de fórmula XVII para formar diésteres de fórmula XIX, donde W = alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. Estos diésteres se pueden saponificar y descarboxilar para formar ácidos de fórmula XX que se pueden acoplar con aminas de fórmula XXI para proporcionar amidas de fórmula XXII. Estas amidas se pueden ciclar tras exposición a agentes deshidratantes tales como POCl_{3} para formar compuestos de fórmula VI que son compuestos de fórmula I' donde Z = O.
Esquema 5
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13
Los compuestos de fórmula I en la que R^{4} = R^{9} e Y = alquinilo o Z-alquenilo se pueden preparar a partir de halometiloxazoles tales como XXIII (esquema 6). El desplazamiento del cloro para proporcionar el acetato XXIV, seguido de hidrólisis básica y oxidación proporciona un 2-oxazolilaldehído. El aldehído se puede tratar con un reactivo tal como tetrabromuro de carbono y trimetilfosfina para proporcionar una dibromoolefina XXVII. La eliminación de HBr mediante una base fuerte, seguido de tratamiento con litio e inactivación del anión acetilénico con cloruro de tributilestaño proporciona un estannano acetilénico XXVIII, que se puede acoplar con un 2-yodoaminotiazol XXIX, para proporcionar XXX, que es un compuesto de fórmula I en la que R^{4} = R^{9} e Y es alquinilo. Los compuestos acetilénicos de fórmula XXX se pueden hidrogenar para proporcionar olefinas cis XXXI y XXXIII, que son compuestos de fórmula I en la que R^{4} = R^{9} e Y es Z-alquenilo.
Esquema 6
14
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} = R^{2} se pueden preparar mediante procedimientos mostrados en el esquema 7. 5-Formil-2-aminotiazol II se hace reaccionar con un agente nitrosante tal como tBuONO y CuBr2 para formar el derivado 2-bromo XXXIV. Siguiendo los procedimientos descritos en el esquema I, el aldehído se hace reaccionar con un fosfonato de fórmula IV o un reactivo de Wittig en presencia de una base para proporcionar una olefina de fórmula XXXV. La reacción de la 2-bromoolefina de fórmula XXXV con un compuesto de fórmula R^{2}NH_{2} en presencia de una base tal como hidruro sódico proporciona compuestos de fórmula, que es un compuesto de I en la que R^{1} = R^{2} a Y es alquenilo.
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Esquema 7
15
Como alternativa, los compuestos de fórmula XXXVI donde R^{1} = R^{2} e Y es alquenilo se puede preparar según el esquema 8. El grupo amino del compuesto II se puede proteger con un reactivo tal como dicarbonato de di-t-butilo para proporcionar XXXVII, seguido de la reacción con un fosfonato de fórmula IV o un reactivo de Wittig en presencia de una base tal como un alcóxido o hidruro de sodio para proporcionar un compuesto de fórmula XXXVIII. El tratamiento de XXXVIII con R^{2}L donde L es un grupo saliente tal como halo o sulfonato, en presencia de una base, seguido de la eliminación del grupo protector proporciona un compuesto de fórmula XXXVI, que es un compuesto de fórmula I en la que R^{1} = R^{2} e Y es alquenilo.
Esquema 8
16
Los compuestos de fórmula R^{4}CH_{2}P(O)(OEt)_{2} se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula R^{4}CH_{2}L, donde L es un grupo saliente tal como halógeno o éster sulfonato, mediante calentamiento con trifenilfosfito. Los compuestos de fórmula R^{9}-L, donde Z = O, se pueden preparar a partir de LCH_{2}CN y R^{11}C(N_{2})COR^{10}, según la parte E del ejemplo 2.
Los compuestos de partida de los esquemas 1-7 están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Todos los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante modificación de los procedimientos descritos en esta memoria descriptiva.
Los compuestos preferidos de fórmula I' son aquellos donde:
R^{1} = R^{2}, COR^{3} o CONR^{2}R^{3};
R^{2} = alquilo, arilo,o heteroarilo;
R^{3} = H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo;
17 donde n = 0, 1, 2; m=1, 2 o
18 donde i, j = o ó 1 pero no pueden ser ambos 1, e Y = alqueno, alquino, opcionalmente sustituidos, o cualquiera de los 2 átomos de carbono adyacentes de un cicloalquilo;
R^{4} = alquilo con dos o más átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o R^{9};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} = independientemente H o alquilo;
19
en la que
Z = O;
R^{10}, R^{11} = independientemente, H o alquilo.
Los compuestos según la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de fórmula I son inhibidores de las protein quinasas tales como las quinasas dependientes de ciclina (cdk), por ejemplo, cdc2 (cdk1), cdk2, y cdk4. Los compuestos novedosos de fórmula I se espera que sean útiles en la terapia de enfermedades proliferativas tales como cáncer, inflamación, artritis, enfermedad de Alzheimer y enfermedad cardiovascular. Estos compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones tópicas y fúngicas sistémicas.
Más específicamente los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de una diversidad de una diversidad de cánceres, incluyendo (pero sin limitación) a los siguientes.
-
carcinoma, incluyendo el de vejiga, de mama, de colon, de riñón, de pulmón, de ovario, de páncreas, de estómago, de cuello uterino, tiroides, de próstata y de piel;
-
tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, y linfoma de Burkett;
-
tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica;
-
tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; y
-
otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, neuroblastoma y glioma.
Debido al papel clave de las cdk en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso patológico que muestra proliferación celular anormal, por ejemplo, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis que sigue a angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de transplantes, angiogénesis, y choque endotóxico.
Los compuestos de fórmula I también pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se sugiere por el hallazgo reciente de que la cdk5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, 117, 741-749 (1995)).
Los compuestos de fórmula I también pueden actuar como inhibidores de otras protein quinasas, por ejemplo, la protein quinasa C, her2, rafl, MEK1, quinasa MAP, receptor EGF, receptor PDGF, receptor IGF, quinasa P13, quinasa wee1, Scr, Abl, y por lo tanto son eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas a otras protein quinasas.
Los compuestos de esta invención también pueden se útiles en combinación con tratamientos anticancerosos conocidos tales como terapia por radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos tales como por ejemplo, pero sin limitación a, agentes interactivos de ADN, tales como cisplatina o doxorrubicina; inhibidores de la farnesil protein quinasa, tales como los descritos en el documento de U. S. 6.011.029; inhibidores de la topoisomerasa II, tal como etopósido; inhibidores de la toposisomerasa I, tal como CPT-11 o topotecan; agentes estabilizantes de tubulina, tales como paclitaxel, dodetaxel o las epotilonas; agentes hormonales, tales como tamoxifen; inhibidores de la timidilato sintasa, tales como 5-fluorouracilo; y antimetabolitos, tales como metoxitrato; agentes antiangiogénicos, tales como angioestatina; e inhibidores de quinasas, tales como anticuerpos específicos her2.
Si se formulan en forma de una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito más adelante y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Por ejemplo, el inhibidor de cdc2 olomucina se ha encontrado que actúa de manera sinérgica con agentes citotóxicos conocidos en la inducción de apoptosis (J. Cell., 108, 2897 (1995)). Los compuestos de fórmula I se pueden usar secuencialmente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada.
Ensayo de quinasa de cdc2/ciclina B1
La actividad quinasa de cdc2/ciclina B1 se determinó controlando la incorporación de ^{32}P en histona HI. La reacción consistía en 50 ng de GST - cdc2 expresada en baculovirus, 75 ng de GST - ciclina B1 expresada en baculovirus, 1 \mug de histona HI (Boehringer Mannheim), 0,2 \muCi de ^{32}P \gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón quinasa (Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, DTT 0,5 mM). La reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos y después se detuvo mediante la adición de ácido tricloroacético frío (TCA) hasta una concentración final de 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se recogió en placas GF/C unifilter (Packard) usando un recogedor Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron sobre un contador de centelleo líquido de 96 pocillos Packard Topcount (Marshak, D. R., Vanderberg, M. T., Bae, Y. S, Yu, I. J., J of Celular Biochemistry, 45, 391-400 (1991).
Ensayo de quinasa de cdk2/ciclina E
La actividad quinasa de cdk2/ciclina E se determinó controlando la incorporación de ^{32}P en la proteína retinoblastoma. La reacción consistía en 2,5 ng de GST - cdk2/ciclina E expresada en baculovirus, 500 ng de GST - proteína retinolastoma producida bacterialmente (aa 776-928), 0,2 \muCi de ^{32}P \gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón quinasa (Hepes 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM). La reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos y después se detuvo mediante la adición de ácido tricloroacético frío (TCA) hasta una concentración final de 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se recogió en placas GF/C unifilter (Packard) usando un recogedor Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron sobre un contador de centelleo líquido de 96 pocillos Packard Topcount.
Ensayo de quinasa de cdk4/ciclina D1
La actividad quinasa de cdk4/ciclina D1 se determinó controlando la incorporación de ^{32}P en la proteína retinoblastoma. La reacción consistía en 165 ng de GST - cdk4 expresada en baculovirus, 282 ng bacterialmente expresada como S -tag ciclina D1, 500 ng de GST - proteína retinolastoma producida bacterialmente (aa 776-928), 0,2 \muCi de ^{32}P \gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón quinasa (Hepes 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM). La reacción se incubó a 30ºC durante 1 hora y después se detuvo mediante la adición de ácido tricloroacético frío (TCA) hasta una concentración final de 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se recogió en placas GF/C unifilter (Packard) usando un recogedor Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron sobre un contador de centelleo líquido de 96 pocillos Packard Topcount (Coleman, K. G., Waulet, B. S., Morissey, D, Mulheron, J. G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Wedster, K. R. (1997) Identification of CDK4 Sequences envolved in cyclin D, and p16 binding. J. Biol. Chem. 272, 30: 1: 18869-18874.
Referencia - Ejemplo 1
3-((E)-2-acetamidotiazol-5-il)acrilato de etilo
20
A. Preparación de 2-acetamido-5-bromotiazol
A una solución de 2-amino-5-bromotiazol (22,3 g, 85,9 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) y piridina (60 ml) se añadió anhídrido acético (11 ml) lentamente con agitación. La mezcla se dejó en agitación durante 2,5 horas, se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas adicionales. La mayoría del disolvente se retiró a vacío y el residuo se lavó con acetato de etilo y HCl acuoso. Después la solución orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar un sólido bruto. Este sólido se trituró con Et_{2}O, se filtró, se lavó con Et_{2}O, y se secó para proporcionar 2-acetamido-5-bromotiazol en forma de un sólido (15,1 g, 80%, C_{5}H_{5}BrN_{2}OS, EM m/e 222 (M + H)^{+}).
B. Preparación de 3-((E)-2-acetamidotiazol-5-il)acrialto de etilo
Una mezcla de acetamida-5-bromotiazol (440 mg, 2,0 mmoles), acrilato de etilo (400 mg, 4 mmoles) y trietilamina (3 ml) en DMF (3 ml) se agitó a 90ºC en argón en presencia de Pd(tol_{3}P)_{2}Cl_{2} (150,0 mg) durante 24 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:MeOH/ 100:5) para producir 3-((E)-2-acetamidotiazol-5-il)acrialto de etilo (100 mg, 21%) en forma de un sólido (p. de f. 239-240ºC, C_{10}H_{12}N_{2}O_{3}S, EM m/e 240,9 (M + H)^{+}).
Ejemplo 2 N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida
21
A. Preparación de 2-amino-tiazol-5-ilcarboxaldehído
2-Aminotiazol-5-ilcarboxaldehído se sintetizó según el procedimiento expuesto en II Farmaco 44, 1011, (1989) y las referencias en el mismo.
B. Preparación de 2-acetamidoamino-5-ilcarboxaldehído
A una suspensión de 2-aminotiazol-5-ilcarboxaldehído (5,0 g, 39 mmoles) en tolueno (500 ml) se añadió anhídrido acético (11,0 ml, 117 mmoles). La mezcla se calentó hasta 110ºC durante 5 horas. Tras enfriamiento hasta temperatura ambiente, precipitó un sólido de la solución. La mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar 2-acetamidotiazol-5-ilcarboxaldehído en forma de un sólido de color marrón claro (6,5 g, 98%, C_{6}H_{6}N_{2}O_{2}S, EM m/e 171 (M + H)^{+}).
C Preparación de diazometano
Precaución: el diazometano es potencialmente explosivo. Se debe tener cuidado para usar recipientes de plástico vidrio o vajilla libre de arañazos. Se disolvió KOH sólido (60 g) en agua para hacer 150 ml de una solución de KOH al 40%. Esta solución se enfrió hasta 0ºC y se añadió éter (500 ml). A esta mezcla enfriada se añadió 1-metil-3-nitrosoguanidina (50 g, 0,34 moles) por partes durante 45 minutos. Después de completar la adición, la fase de éter se decantó y para dar una solución de diazometano que se usó directamente.
D. Preparación de 1-diazo-3,3-dimetil-2-butanona
A la solución de diazometano se añadió una solución de cloruro de trimetilacetilo (15 ml, 0,12 moles) en éter (100 ml) gota a gota durante 40 minutos. Después de completar la adición, la solución se dejó calentar lentamente durante una noche hasta temperatura ambiente. La solución se purgó con un flujo de gas nitrógeno para eliminar cualquier exceso de diazometano y la solución resultante se concentró para proporcionar 1-diazo-3,3-dimetil-2-butanona en forma de un aceito amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa.
E. Preparación de 2-(clorometil)-5-t-butiloxazol
A una solución de cloroacetonitrilo (40 ml) y trifluoruro etearato de boro (20 ml, 0,16 mmoles) a 0ºC se añadió 1-diazo-3,3-dimetil-2-butanona en cloroacetonitrilo (40 ml) gota a gota durante un período de 20 minutos. Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó a 0ºC durante una hora y después de repartió entre NaHCO_{3} saturado (700 ml) y CH_{2}Cl_{2} (500 ml). La solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (400 ml) y se secaron con MgSO_{4}. Después de la filtración, la solución se concentró y después se destiló a vacío usando una temperatura de baño de aceite de 40ºC. El 2-(clorometil)-5-t-butiloxazol (9,2 g, 44% total a partir del cloruro de ácido, C_{8}H_{12}ClN, EM m/e 174 (M + H)^{+}) se obtuvo en forma de un aceite amarillo claro.
F. Preparación de éster dietílico del ácido (5-t-butiloxazol-2-ilnetil)fosfónico
Una solución de 2-(clorometil)-5-t-butiloxazol (8,00 g, 46,1 mmoles) en trietilfosfito (15,3 g, 92,0 mmoles) se calentó a 120ºC durante 18 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió tolueno (30 ml) y la solución se concentró a vacío con una temperatura de baño de 70ºC. Este procedimiento se repitió tres veces y el aceite marrón resultante se secó a vacío a 90ºC durante 30 minutos para proporcionar éster dietílico del ácido (5-t-butiloxazol-2-ilmetil)fosfónico (12,4 g, 98%, C_{12}H_{22}NO_{4}P, EM m/e 276 (M + H)^{+}) en forma de un líquido rojo anaranjado.
G. Preparación de N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida
A una solución del éster dietílico del ácido (5-t-butiloxazol-2-ilmetil)fosfónico (195 mg, 0,708 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió t-butóxido de potasio (2,2 ml, 1 M en THF) mediante una jeringa. Después de 10 minutos, se añadió una solución de 2-acetamidotiazo-5-ilcarboxaldehído (100 mg, 0,587 mmoles) en THF (6 ml) mediante una jeringa. En el transcurso de media hora, se formó un precipitado en la solución. Se añadió metanol (1,5 ml) para disolver el precipitado, y después de media hora adicional, la reacción se concentró a presión reducida para formar una suspensión. Esto se diluyó con CHCl_{3} (50 ml) y se inactivó con agua (25 ml). La solución se extrajo con CHCl_{3} (3 x 50 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml) hasta que todo el sólido formado estuvo en solución. Las fases orgánicas se lavaron con agua (50 ml) y se secó sobre salmuera seguido de MgSO_{4} y después se concentró para proporcionar un sólido amarillo. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, MeOH al 5%/CHCl_{3}) para proporcionar N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida (118 mg, 69%, p. de f. 275ºC, C_{14}H_{17}N_{3}O_{2}S, EM m/e 292 (M + H)^{+}) en forma de un sólido amarillo claro. HPLC-HI 100% a 3,95 minutos (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos conteniendo ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, controlando a
220 nm).
Referencia - Ejemplo 3
N-[5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)etil)tiazol-2-il]acetamida 
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A. Preparación de N-[5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)etil)tiazol-2-il]acetamida
Una solución de N-[(E)-5-2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida (67 mg, 0,23 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) se añadió a una suspensión de Pd/C (10%) pre-reducido en acetato de etilo (5 ml). El matraz de reacción se equipó con un globo de hidrógeno y se agitó durante 24 horas. La reacción se filtró, y la mezcla se volvió a someter a hidrogenación usando las mismas condiciones que antes. Después de 24 horas adicionales, la reacción se filtró a través de un lecho de celita, se concentró, y se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, MeOH al 5%/CHCl_{3}) para proporcionar N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)etil)tiazol-2-il]acetamida en forma de un sólido blanco (3,5 mg, 5%, C_{14}H_{19}N_{3}O_{2}S, EM m/e 294 (M + H)^{+}). HPLC-HI 91% a 6,75 minutos (columna Zorbax SB C18 4,6 x 75 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 8 minutos conteniendo TFA al 0,1%, 2,5 mUmin, controlando a 220 nm).
Ejemplo 4 N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]fenilacetamida 
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A. Preparación Éster t-butílico del ácido [(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]carbámico
Una muestra de éster t-butílico del ácido [(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]carbámico se puede preparar según los procedimientos descritos en el ejemplo 2.
B. Preparación de 2 amino 5-[(E)-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol
A una suspensión del éster t-butílico del ácido [5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]carbámico (1,5 g, 4,3 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y agua (3 ml) se añadió HCl (3 ml) gota a gota. Después de completar la adición, la mezcla se calentó a 60ºC durante toda una noche. La solución se concentró a vacío para proporcionar una suspensión, que se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua y se secó para proporcionar la base libre (732 mg, 68%, C_{12}H_{15}N_{3}OS, EM m/e 250 (M + H)^{+}).
C. Preparación de N-[5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]fenilacetamida
A una solución de 2-amino-5-[(E)-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol (20 mg, 0,08 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml) se añadió DMF (0,1 ml) y N,N-diisopropiletilamina (28 \mul, 0,16 mmoles). La solución resultante se enfrió hasta 0ºC y se añadió cloruro de fenilacetilo (21 \mul, 0,16 mmoles) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante dos horas y después se concentró. La cromatografía (SiO_{2}, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó una N-[5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]fenilacetamida en forma de una mezcla de isómeros Z y E que se separaron mediante HPLC en fase inversa para proporcionar el isómero Z (3 mg, 10%, EM m/e 368 (M + H)^{+}) en forma de un sólido amarillo, y el isómero E (3 mg, 10%, C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}S, EM m/e 368 (M + H)^{+}) en forma de un sólido amarillo. Isómero (Z): HPLC-HI 86% a 4,05 minutos (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos conteniendo TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlando a 254 nm). Isómero (E): HPLC-HI 84% a 4,18 minutos (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos conteniendo TFA al 0,1%, 4 ml/min, controlando a 254 nm).
Ejemplo 5 N-[5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]acetamida
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A. Preparación de 2 -hidroximetil-5-t-butiloxazol
A una mezcla de 2-clorometil-5-t-butiloxazol (13,0 g, 75,1 mmoles), Cs_{2}CO_{3} (36,0 g, 110,5 mmoles) y ácido acético (10,5 ml, 192,6 mmoles) en acetonitrilo (120 ml) se calentó a 65ºC durante toda una noche. Todo el disolvente se retiró a presión reducida, el residuo de repartió entre agua (60 ml) y EtOAc (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de tilo (2 x 100 ml). La solución combinada de EtOAc se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta un aceite.
El aceite se disolvió en metanol (30 ml) y se añadió con una solución de NaOH (6,5º g, 163 mmoles) en 30 ml de agua, y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se retiró MeOH a presión reducida, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). La solución de EtOAc combinado se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar 2-hidroximetil-5-t-butiloxazol en forma de un aceite (11,76 g, 100%).
B. Preparación de 1,1-dibromo-2-(5'-t-butiloxazol-2-il)etileno
A una solución agitada de cloruro de oxalilo (45 ml, 90 mmoles) a -78ºC en argón se añadió gota a gota dimetilsulfóxido (8,80 mml, 124 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 10 minutos, y se trató con una solución de 2-hidroximetil-5-t-butiloxazol (11,7 g, 75,1 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (30 ml) durante 20 minutos. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora, después de añadió trietilamina lentamente (31,0 222 mmoles), durante la cual la mezcla de reacción se convirtió en una suspensión amarillenta. Después de agitar a -78ºC durante 20 minutos, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se añadió con cloruro de metileno (100 ml) y se agitó durante 1 hora. El sólido se retiró por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4}. La concentración y cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:4) produjo 2-formil-5-t-butiloxazol en forma de un aceite amarillo (10,1 g).
A una solución agitada de tetrabromuro de carbono (24,0 g, 72,4 mmoles) en cloruro de metileno (200 ml) a 5-10ºC en atmósfera de argón se añadió trifenilfosfina (37,0 g, 141 mmoles) por partes. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y se trató con una solución de 2-formil-5-t-butiloxazol en cloruro de metileno (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, mientras precipitó un sólido blanco de al solución. El sólido se retiró por filtración, se concentró el filtrado y se purificó (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:4) para proporcionar 1,1-dibromo-2-(5-t-butil-oxazol-2-il)etileno en forma de un sólido pálido (9,13 g, 39%).
C. Preparación de N-[5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)acetilenil)tiazol-2-il]acetamida
A una solución agitada de 1,1-dibromo-2-(5-t-butil-oxazol-2-il)etileno (6,0 g, 19 mmoles) en THF anhidro (80 ml) a -78ºC en atmósfera de argón, se añadió con n-butillitio 1,6 M (32 ml, 51 mmoles) en hexano gota a gota durante 20 minutos, la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se trató con cloruro de tributilestaño (5,5 ml, 20 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se calentó hasta 0ºC durante 30 minutos, y después a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se pasó a través de una columna corta de gel de sílice (se desactivó con trietilamina al 2% en hexano), y se eluyó con EtOAc al 10% en diclorometano para obtener producto bruto de 1-tributilestannil-2-(5-t-butiloxazol-2-il)acetileno en forma de un aceite marrón (9,10 g).
A una solución agitada del producto bruto anterior del compuesto de estaño en argón y 2-N-acetilamino-5-yodotiazol (4,65 g, 17,3 mmoles) en THE anhidro (100 ml) a temperatura ambiente se añadió tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) sólido (1,40 g, 1,53 mmoles), seguido de trifurilfosfina (2,0 g, 8,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se calentó a 65ºC durante 2,5 horas. El catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró y se purificó mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 1:2 a 2:1) para proporcionar N-[5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]acetamida en forma de un sólido marrón claro (2,60 g, 46%). C_{14}H_{15}N_{3}O_{2}S, EM m/e 290 (M + H)^{+}) HPLC-HI 100% a 4,02 minutos (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos conteniendo ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, controlando a 220.
Ejemplo 6 N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-aminopiridina
25
Preparación de N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-aminopiridina
A una solución de 2-aminopiridina (238 mg, 2,56 mmoles) en THF (8 ml) en argón se añadió hidruro sódico (100 mg de dispersión en aceite al 60%, 2,5 mmoles) y la reacción se agitó a 60ºC durante 15 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió 2-bromo-N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol] (200 mg, 0,64 mmoles) de una vez. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, se inactivó con ácido clorhídrico, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se separaron y se concentraron para proporcionar un producto bruto que se calentó con acetato de etilo:hexanos (1:1), se enfrió, y se secó a vacío para proporcionar el producto deseado. C_{17}H_{18}N_{4}OS, EM m/e 324 (M + H)^{+}). HPLC-HI 100% a 4,24 minutos (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos conteniendo ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, controlando a 220 nm).
Usando los procedimientos descritos en esta memoria descriptiva o mediante modificación de los procedimientos descritos en esta memoria descriptiva como conocen los expertos en la técnica, se han preparado los siguientes compuestos adicionales:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 
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44

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula
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45 
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y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la que:
R^{1} = R^{2}, COR^{3}, CONH_{2}, CONR^{2}R^{3}, COOR^{2}, o SO_{2}R^{2};
R^{2} = alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilaiquilo;
R^{3} = H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo;
46 donde i, j = o ó 1 pero no pueden ser ambos 1, e Y = alqueno o alquino, opcionalmente sustituidos,
R^{4} = alquilo con dos o más átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o R^{9}, con la condición de que cuando R^{1} es acetilo o propionilo e Y = alqueno, entonces R^{4} no puede ser nitrofurilo o 2-quinolinilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} = independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, o
hidroxi, alcoxi, amino, NR^{12}R^{13}, tio, o alquiltio, con la condición de que solamente uno de tales grupos de heteroátomos se una a cualquier átomo de carbono;
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47 
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en la que
Z = O, NR^{14}, S;
R^{10}, R^{11} = independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, alquilcarboniloxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, amino, NR^{15}R^{16}, carbamoílo, ureido, tio, o alquiltio;
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} = independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo con la exclusión de los compuestos de fórmulas
48 
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49 
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están excluidos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} = R^{2}, COR^{3}, o CONR^{2}R^{3};
R^{2} = alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo;
R^{3} = H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo;
50 donde i, j = o ó 1 pero no pueden ser ambos 1, e Y = alqueno, alquino, opcionalmente sustituidos,
R^{4} = alquilo con dos o más átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o R^{9}, con la condición de que cuando R^{1} es acetilo o propionilo e Y = alqueno, entonces R^{4} no puede ser nitrofurilo o 2-quinolinilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} = independientemente, H, o alquilo,
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51 
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en la que
Z = O;
R^{10}, R^{11}= independientemente, H, alquilo o cicloalquilo.
\newpage
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3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que
R^{1} = COR^{3};
R^{3} = H, alquilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo;
52 donde i, j = o 6 1 pero no pueden ser ambos 1, e Y = un alqueno opcionalmente sustituido;
R^{4} = R^{9};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} = independientemente, H, o alquilo,
53
en la que
Z = O; y
R^{10}, R^{11} = independientemente, H, alquilo o cicloalquilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que
R^{1} = COR^{3};
R^{3} = alquilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;
A es como se ha definido en la reivindicación 1
R^{4} = R^{9};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} = independientemente, H, o alquilo,
54
en la que
Z = O;
R^{10}= alquilo o cicloalquilo; y
R^{11}= H.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que:
R^{1} = COR^{3};
R^{3} = alquilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;
55 donde i, j = o ó 1 pero no pueden ser ambos 1, e Y = un alqueno opcionalmente sustituido;
R^{4} = alquilo con dos o más átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo con la condición de que cuando R^{1} es acetilo o propionilo e Y = alqueno entonces R^{4} no puede ser nitrofurilo o 2-quinolinilo;
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R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} = independientemente, H, o alquilo.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que:
R^{1} = R^{2};
R^{2} = alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo;
56 donde i, j = o ó 1 pero no pueden ser ambos 1, e Y = un alqueno opcionalmente sustituido;
R^{4} = R^{9};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} = independientemente, H, o alquilo.
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57 
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en la que
Z = O; y
R^{10}, R^{11}= independientemente, H, alquilo o cicloalquilo.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} = R^{2};
R^{2} = alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo;
A es como se ha definido en la reivindicación 1
R^{4} = R^{9};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} = independientemente, H, o alquilo,
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58 
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en la que
Z = O;
R^{10} = alquilo o cicloalquilo; y
R^{11}=H.
\newpage
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que:
R^{1} = R^{2};
R^{2} = alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo;
A es como se ha definido en la reivindicación 1
R^{4} = alquilo con dos o más átomos de carbono, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} = independientemente, H, o alquilo.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} = CONR^{2}R^{3};
R^{2} = alquilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo;
R^{3} = H, alquilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo;
A es como se ha definido en la reivindicación 1
R^{4} = R^{9};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} = independientemente, H, o alquilo,
59
en la que
Z = O;
R^{10}, R^{11} = independientemente, H, alquilo o cicloalquilo.
10. El compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} = CONR^{2}R^{3};
R^{2} = alquilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;
R^{3} = H, alquilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo;
A es como se ha definido en la reivindicación 1
R^{4} = R^{9};
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} = independientemente, H, o alquilo,
60
en la que
Z = O;
R^{10} = alquilo o cicloalquilo; y
R^{11}= H.
11. El compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} = CONR^{2}R^{3};
R^{2} = alquilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;
R^{3} = H, alquilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo;
y A es como se ha definido en la reivindicación 1
R^{4} = alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} = independientemente, H, o alquilo.
12. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]fenilacetamida;
N-[5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-aminopiridina;
N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
Éster butílico del ácido N-[(E)-5-(2-(5-isopropiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]carbámico;
N-[(E)-5-(2-(5-Isopropiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-piridin-3-ilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-Isopropiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
1-(2,6-Difluorofenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2,6-Difluorofenil)-3-[(Z)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-piridin-3-ilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-piridin-3-ilacetamida;
N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-naftalen-2-ilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-naftalen-2-ilacetamida;
N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]fenilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]fenilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(3-Metilfenil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-Fenil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-(4-t-Butilfenililoxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-(3-Clorofenil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-Bromo-2-(5-isopropiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-5-(2-(5-Isopropiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-(3-lsopropilfenil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-(3-Piridinil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(Z)-5-(2-fenil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(Z)-5-(2-(3-Piridinil)vinil)tiazol-2-il)acetamida;
1-(2,6-Difluorofenil)-3-[(E)-5-(2-(5-Isobutiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]isobutiramida;
N-[(E)-5-(2-(4-Piridinil)vinil)tiazol-2-il)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(2-Piridinil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(Z)-5-(2-(4-Piridinil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(Z)-5-(2-(2-Piridinil)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
Éster t-butílico del ácido 4-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilcarbamoilmetil]piperazina-1-carboxílico;
1-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilcarbamoilmetil]-4-metilpiperazina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-morfolin-4-ilacetamida;
N-[(Z)-5-(2-Fluoro-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(3-H-imidazol-4-il)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-piperazin-1-ilacetamida;
4-N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]carbamoilmetoxibenzoato de metilo;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-feniloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
Isobutil-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]fenetilamina;
1-Ciclohexil-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(4-Carbamoilfenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(4-Piperidinilfenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(Benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2-Hidroxifenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2,6-Dicloro-4-metoxifenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2-Piridinil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(3-Hidroxifenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(3-Carbamoilfenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(4-Hidroxifenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(3-Carbamoil-4-metilfenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
4-{3-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]ureido}benzoato de 2-dimetilaminoetilo;
1-[4-(N,N-Dimetilcarbamoil)fenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2-Morfolinilpiridin-5-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
5-{3-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]ureido}-2-N-morfolinobenzoato de metilo;
1-(3-Piridinil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2-Metilciclohexil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida del ácido 4-hidroxipiperidina-1-carboxílico;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida del ácido 2-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxílico;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida del ácido 2-metilpiperidina-1-carboxílico;
1-Ciclohexil-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-1-metilurea;
3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-1-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida del ácido 3-hidroxipirrolidina-1-carboxílico;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida del ácido 4-metilpiperazina-1-carboxílico;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida del ácido 4-hidroximetilpiperidina-1-carboxílico;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida del ácido 4-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxílico;
1-[4-Carboxifenil]-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
4-Amida 1-((E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida del ácido piperadina-1,4-dicarboxílico;
1-[4-Piridinil]-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
Ácido 4-N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]carbamoilmetoxibenzoico;
6-{3-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]ureido}-1,1-dioxo-1,2,3,7a-tetrahidro-1-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona;
[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida del ácido 3-hidroximetilpiperadina-1-carboxílico;
1-(2-Cloro-4-hidroxifenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1 -[4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil]-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-1-metil-1-fenilurea;
1-(2,6-Dihidroxipirimidin-4-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-3-(2,3-dihidroftalazina-1,4-dion-6-il)urea;
1-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
Éster etílico de ácido 1-[(1R,2S)-2-{3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]ureido}ciclohexanocarboxí-
lico;
Ácido (1R,2S)-2-{3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]ureido}ciclohexanocarboxílico;
Ácido 1-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)-2-fluorovinil)tiazol-2-il]carbamoilpiperidina-4-carboxílico;
1-(2,6-Difluorofenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)-2-fluorovinil)tiazol-2-il]-2-il)urea;
2-Piperidin-4-il-N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]acetamida;
1-(4-Cianofenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2-Cloropiridin-5-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]piridin-3-ilmetilamina;
1-(5-Carboxipiridin-2-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(5-Carbamoilpiridin-2-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazo1-2-il]urea;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(3-hidroxi)propionamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(2-(N-metilpiperidin-4-il)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(2-((4-(2-dietilamino)etoxi)fenil)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-Isopropiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-fenilacetamida;
1-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2,6-Difluorofenil)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]urea;
Ácido [(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilamino]ácetico;
2-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilamino]acetamida;
3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol 2-il)vinil)tiazol-2-ilamino]propan-1-ol;
[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(2,2,2,2-trifluoroetil)amina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]formamida;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amida del ácido (3R,4R)-3,4-dihidropirrolidina-1-carboxílico;
1-(4-Metilpiperizin-1-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
1-(2,6-Dimetilpiperidin-1-il)-3-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]urea;
Éster t-butílico del ácido [(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilamino]acético;
Éster metílico del ácido [(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilamino]acético;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il)-(cianometil)amina;
N-[(E)-5-(3-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(imidazol-1-il)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil))tiazol-2-il]anilina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(1-metilimidazol-4-il)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-3-[(imidazol-4-il)]-2-(N-acetilamino)propionamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-[3-(1-metilbencimidazol-2-il)]propionamida;
(S)-N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-[3-(1-metilimidazol-4-il)]-2-(N-t-butoxiacetilamino)propionamida;
(S)-N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-3-(imidazol-4-il)-2-aminopropionamida;
(S)-N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-3-(1-metilimidazol-5-il)-2-(N-t-butoxiacetilamino)-2-ami-
nopropionamida;
(S)-N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-3-(1-metilimidazol-4-il)-2-(N-t-butoxiacetilamino)-2-ami-
nopropionamida;
2-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilamino]etanol;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(4-hidroxibutil)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(3-metoxipropilo)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(3-hidroxi-3-metilbutil)amina;
(Z)-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(3-hidroxipropil)amina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-N,N-dimetilpentano-1,5-diamina;
6-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-ilamino]-4-propoxi[1,3,5]triazin-2-ol;
Éster t-butílico del ácido [(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-carbámico;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(2,6-dimetilfenil)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(2-metilfenil)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(4-clorofenil)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(4-metoxifenil)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(piridil-3-il)amina;
3-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(pirazina-2-il)amina;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(piridil-4-il)amina;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(3-clorofenil)amina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(2-metilpiridin-3-il)acetamida;
N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(imidazol-1-il)acetamida;
N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]fenilacetamida;
N-[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]isobutiramida;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(pirimidin-2-il)amina;
1 -[(Z)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-3-(2,6-difluorofenil)urea;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(1-oxipiridin-3-il)acetamida;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(2-metoxifenil)amina;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(3-metoxifenil)amina;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(isoquinolin-3-il)amina;
(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il-(piridin-4-il)amina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(1-oxipiridin-2-il)amina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-benceno-1,3-diamina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(1-oxipiridin-4-il)amina;
3-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-1-(4-N-pirrolidin-1-etilcarbamoil)fenilurea;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(piridin-3-il)propionamida;
3-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-1-(4-pirrolidin-1-iletoxi))fenil]urea;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-4-(pirrolidin-1-iletoxi)fenil]acetamida;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]pirazin-3-ilamina;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(2-(2-metilpiridin-3-il)propionamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]piridina-2,6-diamina;
Ciclopropil-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]amina;
Yoduro de 3-(N-[(E)-5-(2-(5-t-butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]carbamoilmetil)-1-metilpiridinio;
N-[5-(5-t-Butiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]isobutiramida;
[5-(5-t-Butiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]-2-fenilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-imidazol-1-ilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-pirazol-1-ilacetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(4,5-dicloroimidazol-1-il)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(4,5-dicianoimidazol-1-il)acetamida;
N-[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-2-(metilimidazol-1-il)acetamida;
[5-(5-t-Butiloxazol-2-il)etinil)tiazol-2-il]-(piridin-2-il)amina;
[(Z)-[5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(piridin-2-il)amina;
(5-Benciltiazol-2-il)piridin-2-ilamina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(6-metoxipirimidin-4-il)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(3-hidroximetilfenil)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(4-metilpiridin-2-il)amina;
[(E)-5-(2-(5-t-Butiloxazol-2-il)vinil)tiazol-2-il]-(6-metilpiridin-2-il)amina.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I')
61
en la que A es
62 donde n = 0, 1, 2; m = 1, 2 pero ambos n y m no pueden ser 2, o
63 donde i, j = o ó 1 pero no pueden ser ambos 1, e Y = alqueno, alquino, opcionalmente sustituidos, o cualquiera de los 2 átomos de carbono adyacentes de un cicloalquilo o anillo cicloheteroalquilo de 3-7 átomos;
y todos los sustituyentes restantes incluyendo la salvedad son como se han definido en las reivindicaciones 1-11 con la exclusión de los compuestos de las fórmulas
64
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I') como se ha definido en la reivindicación 13 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente anticanceroso formulado como una dosis fija.
15. Uso de una cantidad inhibidora de las protein quinasas eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido en la reivindicación 13 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir las protein quinasas.
16. Uso de una cantidad inhibidora de las quinasas dependientes de ciclina eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido en la reivindicación 13 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir las quinasas dependientes de ciclina.
17. Uso de una cantidad inhibidora de la cdc2 eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido en la reivindicación 13 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la cdc2 (cdk1).
18. Uso de una cantidad inhibidora de la cdk2 eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido en la reivindicación 13 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la cdk2.
19. Uso de una cantidad inhibidora de la cdk3 eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido en la reivindicación 13 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la cdk3.
20. Uso de una cantidad inhibidora de la cdk4 eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido en la reivindicación 13 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la cdk4.
21. Uso de una cantidad inhibidora de la cdk5 eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido en la reivindicación 13 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la cdk5.
22. Uso de una cantidad inhibidora de la cdk6 eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido en la reivindicación 13 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la cdk6.
23. Uso de una cantidad inhibidora de la cdk7 eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido en la reivindicación 13 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la cdk7.
24. Uso de una cantidad inhibidora de la cdk8 eficaz de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido en la reivindicación 13 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la cdk8.
25. Uso de un compuesto de fórmula general (I') como se ha definido en la reivindicación 13 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente anticanceroso a una dosis fija para la preparación de una composición farmacéutica para tratar enfermedades proliferativas, cáncer, inflamación, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de transplantes o artritis.
26. Uso de un compuesto de fórmula general (I') para la preparación de una composición farmacéutica para tratar enfermedades proliferativas, cáncer, inflamación, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de transplantes o artritis.
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