ES2237947T3 - Analogos de la vitamina d. - Google Patents

Analogos de la vitamina d.

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ES2237947T3 ES99950869T ES99950869T ES2237947T3 ES 2237947 T3 ES2237947 T3 ES 2237947T3 ES 99950869 T ES99950869 T ES 99950869T ES 99950869 T ES99950869 T ES 99950869T ES 2237947 T3 ES2237947 T3 ES 2237947T3
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Abstract

Compuestos caracterizados por responder a la **fórmula** donde: - R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical -(CH2)n-OR7; - R2 representa un radical -(CH2)n-OR8; teniendo n, R7 y R8 los significados que se darán a continuación; - X-Y representa una unión seleccionada entre las uniones de fórmulas (a) y (b) siguientes, que pueden ser leídas de izquierda a derecha o a la inversa: teniendo R9 y W los significados que se darán a continuación; - R3 representa la cadena de la vitamina D2 o de la vitamina D3, representando los trazos discontinuos la unión que une la cadena al anillo bencénico representado en la figura (I); o R3 representa una cadena de 4 a 8 átomos de carbono substituida por uno o varios grupos hidroxilo, pudiendo estar protegidos los grupos hidroxilo en forma de acetoxi, metoxi, etoxi, trimetilsililoxi, terc-butil- dimetilsililoxi o tetrahidroxipiraniloxi.

Description

Análogos de la vitamina D.
La invención se relaciona, a título de productos industriales nuevos y útiles, con compuestos bi-aromáticos análogos de la vitamina D. Se relaciona también con su procedimiento de preparación y su utilización en composiciones farmacéuticas destinadas a uso en medicina humana o veterinaria, o también en composiciones cosméticas.
Los compuestos según la invención tienen una marcada actividad en los campos de la proliferación y de la diferenciación celular y hallan aplicaciones, más particularmente, en el tratamiento tópico y sistémico de las afecciones dermatológicas (u otras) ligadas a un trastorno de la queratinización, de las afecciones con componente inflamatorio y/o inmunoalérgico y de la hiperproliferación de los tejidos de origen ectodérmico (piel, epitelio), ya sea benigna o maligna. Estos compuestos pueden además ser utilizados para luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, y para tratar los problemas de la cicatrización.
Se pueden utilizar también los compuestos según la invención en composiciones cosméticas para la higiene corporal y capilar.
La vitamina D es una vitamina esencial para la prevención y el tratamiento de los defectos de la mineralización del cartílago (raquitismo) y del hueso (osteomalacia), e incluso de ciertas formas de osteoporosis en la persona de edad. Pero se admite ahora que sus funciones se extienden mucho más allá de la regulación del metabolismo óseo y de la homeostasis cálcica. Entre éstas, se pueden citar sus acciones sobre la proliferación y sobre la diferenciación celular y el control de las defensas inmunitarias. Su descubrimiento ha abierto la vía a nuevas aproximaciones terapéuticas en dermatología y oncología, así como en el campo de las enfermedades autoinmunes y en el de los trasplantes de órganos o de tejidos.
Un aporte terapéutico eficaz se ha topado durante mucho tiempo con la toxicidad de esta vitamina (hipercalcemia a veces mortal).
Se conocen especialmente, gracias a la técnica anterior, compuestos biaromáticos portadores de un grupo adamantilo en posición para (EP 0.776.881 A1) y compuestos estilbénicos portadores de un grupo adamantilo (EP 0.850.909 A1) que tienen actividad en los campos de la diferenciación y de la proliferación celular.
Es uno de los fines de la presente invención proponer nuevos compuestos análogos estructurales de la vitamina D que muestran una actividad selectiva sobre la proliferación y sobre la diferenciación celular sin presentar carácter hipercalcemiante.
Otro fin de la presente invención es proponer nuevos compuestos análogos de la vitamina D que sean más fácilmente sintetizables y, por lo tanto, más económicos con respecto a lo conocido con anterioridad.
Así, la presente invención se relaciona con compuestos que pueden ser representados por la fórmula general (I) siguiente:
1
donde:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical -(CH_{2})_{n}-OR_{7};
- R_{2} representa un radical -(CH_{2})_{n}-OR_{8}; teniendo n, R_{7} y R_{8} los significados que se darán a continuación;
- X-Y representa una unión seleccionada entre las uniones de fórmulas (a) y (b) siguientes, que pueden ser leídas de izquierda a derecha o a la inversa:
2
teniendo R_{9} y W los significados que se darán a continuación;
- R_{3} representa la cadena de la vitamina D_{2} o de la vitamina D_{3},
3
representando los trazos discontinuos la unión que une la cadena al anillo bencénico representado en la figura (I);
o R_{3} representa una cadena de 4 a 8 átomos de carbono substituida por uno o varios grupos hidroxilo, pudiendo estar protegidos los grupos hidroxilo en forma de acetoxi, metoxi, etoxi, trimetilsililoxi, terc-butil-dimetilsililoxi o tetrahidroxipiraniloxi, y eventualmente además:
-
substituida por uno o varios grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo y/o
-
substituida por uno o varios átomos de halógeno y/o
-
substituida por uno o varios grupos CF_{3} y/o
-
en la cual uno o varios átomos de carbono de la cadena están substituidos por uno o varios átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, pudiendo estar los átomos de nitrógeno eventualmente substituidos por radicales alquilo inferior, y/o
-
en la cual uno o varios átomos de carbono de la cadena están substituidos por uno o varios átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, pudiendo estar los átomos de nitrógeno eventualmente substituidos por radicales alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, y/o
-
en la cual una o varias uniones simples de la cadena están substituidos por una o varias uniones dobles y/o triples;
- pudiendo estar situado R_{3} sobre el anillo bencénico en la posición para o meta de la unión X-Y;
- R_{4}, R_{5} y R_{6}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un átomo de halógeno, un radical -OR_{10} o un radical poliéter de 2 a 5 átomos de carbono interrumpidos por al menos 2 átomos de oxígeno;
teniendo R_{10} el significado que se dará a continuación;
- siendo n 0, 1 ó 2;
- R_{7} y R_{8}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical acetilo, un radical trimetilsililo, un radical terc- butildimetilsililo o un radical tetrahidropiranilo;
- R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono;
- W representa un átomo de oxígeno o de azufre, un radical -CH_{2}- o un radical -NH-, pudiendo estar eventualmente substituido por un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y
- R_{10} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono.
La invención contempla también los isómeros ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula (I), así como sus sales en el caso en que X-Y representen una unión de fórmula (a) y W representa un radical -NH- eventualmente substituido por un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono.
Cuando los compuestos según la invención se presentan en forma de sales, por adición de un ácido, se trata de sales farmacéutica o cosméticamente aceptables obtenidas por adición de un ácido mineral u orgánico, en particular ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, fumárico, hemisuccínico, maleico o mandélico.
Según la presente invención, se entiende por radical alquilo inferior un radical lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente los radicales metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y hexilo.
Por radical cicloalquilo, se entiende un radical alcano cíclico o policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el radical cicloalquilo es seleccionado entre un radical adamantilo o un radical 1-metilciclohexilo.
Por átomo de halógeno, se entiende preferiblemente un átomo de flúor, de cloro y de bromo.
Por radical poliéter, se entiende un radical de 2 a 5 átomos de carbono interrumpido por al menos dos átomos de oxígeno, tales como los radicales metoximetoxi, metoxietoxi y metoxietoximetoxi.
Entre los compuestos de fórmula (I) que entran dentro del marco de la presente invención, se pueden citar especialmente los siguientes:
3-hidroximetil-5-{2-[3-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol,
3-hidroximetil-5-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol,
3-[3-(5-hidroxi-1,5-dimetilhexil)fenoximetil]-5-hidroximetilfenol,
6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol,
6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhexan-2-ol,
6-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-2-metilheptan-2-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etiloctan-3-ol,
5-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]etil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[4-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[4-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]etil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]etil}benceno-1,3-diol,
2-hidroximetil-4-{2-[3-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol,
2-hidroximetil-4-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol,
2-hidroximetil-4-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol,
2-hidroximetil-4-{2-[4-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol,
2-hidroximetil-4-{2-[3-(5-hidroxi-5-metilheptil)fenil]etil}fenol,
2-hidroximetil-4-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]etil}fenol,
2-hidroximetil-4-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]etil}fenol,
2-hidroximetil-4-{2-[4-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]etil}fenol,
2-hidroximetil-5-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol,
6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilheptan-2-ol,
4-[3-(5-hidroxi-1,5-dimetilhexil)fenoximetil]-2-hidroxietilfenol,
6-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhexan-2-ol,
7-{4-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol,
6-{4-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhexan-2-ol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]-1-metilvinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenoximetil]benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(7-hidroxi-7-metiloct-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(7-hidroxi-7-metiloctil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
4-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,2-diol,
3-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol,
6-{3-[2-(3,5-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhexan-2-ol,
3-{2-[3-(7-hidroxi-7-metiloctil)fenil]vinil}fenol,
7-{3-[2-(3,5-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol,
7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol,
7-{3-[2-(4-hidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol,
4-{2-[3-(7-hidroxi-7-metiloct-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,2-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilhept-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(7-etil-7-hidroxinon-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(7-hidroxi-1-metoxi-1,7-dimetiloctil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-1-metoxi-1,6-dimetilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hidroxipentil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-7-metiloctil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hidroxi-6-metilhept-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-7-metiloct-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(1,6-dihidroxi-1,6-dimetilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-1,6-dimetilhept-1-enil)fenil]vinil}-benceno-1,3-diol,
6-{[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-2-metilhexan-2-ol,
5-{[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-2-metilpentan-2-ol,
6-{[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-3-etilhexan-3-ol,
7-{[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-3-etilheptan-3-ol,
5-{[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]etilamino}-2-metilpentan-2-ol,
6-{[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]bencilamino}-3-etilhexan-3-ol,
(4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol,
(4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-3-octanol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
(4E,6Z)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
7-[4-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-3-octanol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6Z)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(E)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhept-3-en-2-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-4-en-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(Z)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-8-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilnon-7-en-2-ol,
(Z)-8-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilnon-7-en-2-ol,
(E)-9-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etildec-8-en-3-ol,
(Z)-9-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etildec-8-en-3-ol,
8-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metil-2-nona-nol,
9-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etildecan-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-4-in-3-ol,
(3E,5E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2,7-dimetilocta-3,5-dien-2-ol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol,
5-{2-[3-(5-hidroxipentil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-7-metiloctil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hidroxi-6-metilhept-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-7-metiloct-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
(Z)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnon-6-en-3-ol,
(Z)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metiloct-5-en-2-ol,
(Z)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etildec-6-en-3-ol,
(Z)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilnon-5-en-2-ol,
(Z)-8-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnon-7-en-3-ol,
(E)-8-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnon-7-en-3-ol,
8-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnonan-3-ol,
(4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2-metoxifenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2-metilfenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-5-metoxifenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2-metoxifenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-4-metilfenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
O-(2-hidroxi-2-metilpropil)oxima de 1-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]etanona,
1-{1-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]propoxi}-3-etilpentan-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilnon-6-en-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbencilsulfanil)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-7-{3-[(3,4-bishidroximetilbencil)metilamino]fenil}-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-6-metilhept-4-en-3-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-7-metil-octan-3-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3,7-dietilnonan-3-ol,
(E)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometiloct-5-en-2-ol,
2-{4-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]hexil}-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-4,4-difluoronon-6-en-3-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-4,4-difluoro-7-metiloctan-3-ol,
(E)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metiloct-5-en-3-ol,
(E)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metiloct-5-en-3-ol,
(E)-4-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-1-ciclopropilhex-3-en-1-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-4-metilnon-6-en-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-4-metildec-6-en-3-ol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(E)-7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etilnon-6-en-3-ol,
(E)-3-etil-7-[3-(3-hidroximetilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol,
(E)-3-etil-7-[3-(4-hidroximetilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol,
(E)-3-etil-7-[(E)-3-(3-hidroximetil-4-metilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol,
(E)-3-etil-7-[(E)-3-(4-hidroximetil-3-metilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol,
2-{4-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-4-metilpentil}-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-4,4-difluoro-7-metiloctan-3-ol,
7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3,7-dietilnonan-3-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-7-metiloctano-3,4-diol,
7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3,7-dietilnonano-3,4-diol,
7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etil-7-metiloctano-3,4-diol,
(E)-4-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-1-ciclopropilhex-3-en-1-ol,
(4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etil-4-metilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-4-metilnona-4,6-dien-3-ol,
(E)-3-etil-7-[3-(4-hidroximetil-3-metilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol,
(E)-3-etil-7-[3-(3-hidroximetil-4-metilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-3-etil-7-[3-(3-hidroximetilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol y
(E)-3-etil-7-[3-(4-hidroximetilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol.
Según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) más particularmente preferidos son aquéllos para los cuales se respeta al menos una, y preferiblemente todas, de las condiciones siguientes:
- R_{1} representa el radical -(CH_{2})_{n}OH,
- R_{2} representa el radical -(CH_{2})_{n}OH,
- X-Y representa una unión de fórmula (a) o (b) y
- R_{3} representa una cadena de 4 a 8 átomos de carbono substituida por al menos un radical hidroxilo y/o un radical alquilo inferior.
Según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) más particularmente preferidos son aquéllos para los cuales de respeta al menos una, y preferiblemente todas, de las condiciones siguientes:
- R_{1} representa el radical -(CH_{2})_{n}OH,
- R_{2} representa el radical -(CH_{2})_{n}OH,
- X-Y representa una unión de fórmula (a) o (b) y
- R_{3} representa una cadena de 4 a 8 átomos de carbono substituida por al menos un radical hidroxilo y/o un radical alquilo inferior.
La presente invención tiene también por objeto los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (I).
Las figuras 1 a 4 representan esquemas de reacción que pueden ser utilizados para la preparación de los compuestos según la invención.
Así, los compuestos de fórmula I(a) pueden ser obtenidos (Figura 1) por reacción de un compuesto halogenado, preferiblemente bromado, (1) con un derivado (3) fenólico (W=OH), tiofenólico (W=SH) o de anilina (W=NH-COO-terc-butilo) en presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3}, en un solvente, tal como acetona o metiletilcetona.
Los compuestos de fórmula I(a) pueden ser también obtenidos (Figura 1) por reacción de un compuesto halogenado, preferiblemente bromado, (1) con la sal sódica o potásica de un derivado (3) fenólico (W=OH), tiofenólico (W=SH) o de anilina (W=NH-COO-terc-butilo) en un solvente, tal como dimetilformamida (DMF).
Los compuestos de fórmula I(b) pueden ser obtenidos (Figura 2) por una reacción de tipo Horner-Emmons entre el derivado fosfonato (4) (obtenido a partir del bromuro de bencilo correspondiente por una reacción de tipo Arbuzov) y benzaldehído (5).
Los compuestos de fórmula I(a) pueden ser obtenidos a partir de los compuestos I(b) por hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono.
Los compuestos de fórmula I(b) pueden ser también obtenidos (Figura 3) por una reacción de tipo Heck entre un derivado etilénico (7) (obtenido por reacción del benzaldehído (5) con bromuro de metiltrifenilfosfina) y el derivado triflato (9) en presencia de un catalizador de metales de transición, tal como Pd(Cl)_{2}(PPh_{3})_{2}, en un solvente, tal como trietilamina.
La cadena R_{3} puede ser introducida utilizando, por ejemplo, los métodos descritos en Medicinal Research Reviews, Vol. 7, Nº 2, 147-171 (1987), T. KAMETANI y H. FURUYAMA; Chem. Rev., Vol. 78, Nº 3, 199-241 (1978), D.M. PIATAK y J. WICHA; o en Chem. Rev., Vol. 95, Nº 6, 1877-1952 (1995), G. ZHU y W.H. OKAMURA.
Así, a modo de ejemplos, se dan algunos métodos resumidos en la figura 4, en la cual (a) representa una reacción con MgBr-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-C(CH_{3})_{2}-O-tetrahidropirano en un solvente tal como tetrahidrofurano, (b) representa una reacción en presencia de ácido para-toluensulfónico o de ácido sulfúrico, (c) representa una reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono, (d) representa una reacción de reducción con borohidruro de sodio en un solvente de metanol-tetrahidro-furano, (e) representa una reacción con Br-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-COOR en presencia de hidruro de potasio en un solvente de dimetilformamida, (f) representa una reacción con MgXAlquilo, representando X un átomo de halógeno, en un solvente de tetrahidrofurano, (g) representa una reacción con NC-CH_{2}-P(O)(OC_{2}H_{5})_{2} en presencia de hidruro de sodio en un solvente de tetrahidrofurano, (h) representa una reacción con hidruro de diisobutilaluminio en un solvente de tetrahidrofurano, (i) representa una reacción con tetrabromuro de carbono en presencia de trifenilfosfina en una mezcla de tetrahidrofurano, seguida de una reacción con n-butil-litio, (j) representa una reacción con n-butil-litio en tetrahidrofurano, (k) representa una reacción con cloroformiato de alquilo Cl-COOR, (l) representa una reacción con MgXAlquilo, representando X un átomo de halógeno, en un solvente de tetrahidrofurano, (m) representa una reacción con n-butil-litio en tetrahidrofurano, (n) representa una reacción con CF_{3}-CO-CF_{3}, (o) representa una reacción con ROOC-CH=CH-CH_{2}-P(O)(OC_{2}H_{5})_{2} en presencia de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano y (p) representa una reacción con MgXAlquilo, representando X un átomo de halógeno, en un solvente de tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula general (I) presentan propiedades biológicas análogas a las de la vitamina D, especialmente las propiedades de transactivación de los elementos de respuesta a la vitamina D ("VDRE"), tales como una actividad agonista o antagonista frente a receptores de la vitamina D o de sus derivados. Por vitaminas D o sus derivados, se entienden, por ejemplo, los derivados de la vitamina D_{2} o D_{3} y, en particular, la 1,25-dihidroxivitamina D_{3} (calcitriol).
Esta actividad agonista frente a receptores de la vitamina D o de sus derivados puede ser evidenciada "in vitro" por métodos reconocidos en el campo del estudio de la transcripción génica (Hansen y col., The Society for Investigative Dermatology, Vol. 1, Nº 1, Abril de 1996).
A modo de ejemplo, la actividad agonista VDR puede ser estudiada en la línea celular HeLa por cotransfección de un vector de expresión del receptor VDR humano y del plásmido informador p240Hase-CAT, que contiene la región -1399 a +76 del promotor de la 24-hidroxilasa de rata, clonada secuencia arriba de la fase codificante del gen de la cloranfenicol-acetil-transferasa (CAT). A las 18 horas de la cotransfección, se añade el producto de ensayo al medio. Después de 18 horas de tratamiento, se efectúa la dosificación de la actividad CAT de los lisados celulares por una prueba Elisa. Los resultados son expresados en porcentaje del efecto normalmente observado con 10^{-7} M de calcitriol.
La actividad agonista puede ser también caracterizada en este sistema de cotransfección por determinación de la dosis necesaria para conseguir el 50% de la actividad máxima del producto (AC50).
Las propiedades biológicas análogas a la vitamina D pueden ser también medidas por la capacidad del producto para inhibir la proliferación de los queratinocitos humanos normales (KHAN en cultivo). Se añade el producto a KHAN cultivados en condiciones que favorecen el estado proliferativo. Se deja el producto en contacto con las células durante cinco días. Se mide el número de células proliferativas por incorporación de bromodesoxiuridina (BRdU) al ADN.
También se puede evaluar la actividad agonista de los receptores de la vitamina D de los compuestos de la invención "in vivo" por inducción de la 24-hidro-xilasa en ratones SKH (Voorhees y col., 1997, 108: 513-518). El protocolo de ensayo utilizado está descrito en el ejemplo 108 de la presente solicitud.
La presente invención tiene también por objeto, como medicamento, los compuestos de fórmula (I) tales como los antes descritos.
Los compuestos según la invención son particularmente convenientes para uso en la fabricación de un medicamento destinado a los tratamientos siguientes:
1) Para tratar las afecciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la diferenciación o de la proliferación de los queratinocitos o de los sebocitos, para tratar los acnés vulgares, los comedonianos, los polimorfos, las rosáceas, los acnés noduloquísticos, los conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios, el acné solar, el medicamentoso o el profesional.
2) Para tratar las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darier, las queratodermias palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes y el liquen cutáneo o mucoso (bucal).
3) Para tratar afecciones dermatológicas ligadas a un problema de la queratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico, todas las formas de psoriasis, ya sean cutáneas, mucosas o ungueales, el reumatismo psoriásico o también la atopia cutánea, el eccema o la atopia respiratoria y la hipertrofia gingival, pudiendo también los compuestos ser utilizados en determinadas afecciones inflamatorias que no presenten problemas de la queratinización.
4) Para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, ya sean o no de origen vírico, las verrugas vulgares, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas y las proliferaciones que pueden ser inducidas por los ultravioletas y los epiteliomas baso y espinocelulares.
5) Para tratar otros trastornos dermatológicos, las dermatosis bullosas y las enfermedades del colágeno.
6) Para reparar o luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir la pigmentación y las queratosis actínicas, y en todas las patologías asociadas al envejecimiento cronológico o actínico.
7) Para prevenir o tratar los problemas de la cicatrización o para prevenir o reparar las equimosis.
8) Para luchar contra los problemas de la función sebácea, la hiperseborrea del acné, la seborrea simple y el eccema seborreico.
9) Para tratar ciertos problemas oftalmológicos y las corneopatías.
10) En el tratamiento o la prevención de los estados cancerosos o precancerosos de cánceres que presentan o que pueden ser inducidos para presentar receptores de vitamina D, el cáncer de mama, la leucemia, los síndromes mielodisplásicos y los linfomas, los carcinomas de las células del epitelio malpighiano y los cánceres gastrointestinales, los melanomas y el osteosarcoma.
11) En el tratamiento de afecciones inflamatorias, de la artritis o de la poliartritis reumatoide.
12) En el tratamiento de cualquier afección de origen vírico a nivel cutáneo o general.
13) En la prevención o el tratamiento de la alopecia de distintos orígenes y de la alopecia debida a quimioterapia o a radiación.
14) En el tratamiento de afecciones dermatológicas o generales con componente inmunológico.
15) En el tratamiento de afecciones inmunitarias, de las enfermedades autoinmunes (diabetes mellitus de tipo I, esclerosis en placas, lupus y afecciones de tipo lupus, asma, glomerulonefritis, etc.) y de las disfunciones selectivas del sistema inmunitario (por ejemplo, el SIDA) y en la prevención del rechazo inmune [como los rechazos de injertos (por ejemplo, de riñón, corazón, médula ósea, hígado, islotes pancreáticos y todo el páncreas, piel, etc.) o en la prevención del la enfermedad del injerto contra el huésped].
16) En el tratamiento de afecciones endocrinas, considerando que los análogos de la vitamina D puedan modular la secreción hormonal, tal como el aumento de la secreción de insulina o la supresión selectiva de la secreción de la hormona paratiroidea (por ejemplo, en la insuficiencia renal crónica y el hiperparatiroidismo secundario).
17) En el tratamiento de afecciones caracterizadas por una gestión anormal del calcio intracelular.
18) En el tratamiento o la prevención de las carencias de vitamina D y de otras afecciones de la homeostasis de los minerales en el plasma y el hueso, del raquitismo, de la osteomalacia, de la osteoporosis, de la osteodistrofia renal y de los problemas de la función paratiroidea.
En los ámbitos terapéuticos antes citados, los compuestos según la invención pueden ser ventajosamente empleados en combinación con retinoides, con corticosteroides o estrógenos, en asociación con antioxidantes, con \alpha-hidroxi- o \alpha-cetoácidos o sus derivados, con bloqueantes de los canales del potasio o también en asociación con otros medicamentos conocidos para interferir con el sistema inmunitario (por ejemplo, ciclosporina, FK 506, glucocorticoides, anticuerpos monoclonales, citokinas o factores de crecimiento...).
Por retinoides, se entienden ligandos de los receptores RAR o RXR, ya san naturales o sintéticos.
Por antirradicales libres, se entienden, por ejemplo, el \alpha-tocoferol, la superóxido dismutasa, el ubiquinol o ciertos quelantes de metales.
Por \alpha-hidroxi- o \alpha-cetoácidos o sus derivados, se entienden, por ejemplo, los ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tartárico, glicérico, ascórbico y los derivados del ácido salicílico, así como sus sales, amidas o ésteres.
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Por bloqueantes de los canales del potasio, se entienden, por ejemplo, el Minoxidil (3-óxido de 2,4-diamino-6-piperidinopirimidina) y sus derivados.
La presente invención tiene también por objeto una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según se ha definido anteriormente.
La presente invención tiene, pues, por objeto una composición farmacéutica de este tipo destinada, especialmente, al tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente.
La administración de los compuestos según la invención puede ser efectuada por vía enteral, parenteral, tópica u ocular.
Por vía enteral, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas que permiten una liberación controlada. Por vía parenteral, las composiciones pueden presentarse en forma de soluciones o suspensiones para perfusión o para inyección. Los compuestos según la invención son generalmente administrados a una dosis diaria de aproximadamente 0,001 \mug/kg a 1.000 \mug/kg, y preferiblemente de aproximadamente 0,01 \mug/kg a 100 \mug/kg, de peso corporal en 1 a 3 tomas.
Por vía tópica, las composiciones farmacéuticas a base de compuestos según la invención están destinadas al tratamiento de la piel y de las mucosas y se presentan en forma de ungüento, de cremas, de leches, de pomadas, de polvos, de tampones impregnados, de soluciones, de geles, de sprays, de lociones o de suspensiones. Pueden también presentarse en forma de microesferas o nanoesferas o de vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos y de hidrogeles, que permiten una liberación controlada. Estas composiciones por vía tópica pueden presentarse en forma anhidra, por ejemplo en forma acuosa según la indicación clínica.
Por vía ocular, se trata principalmente de colirios.
Estas composiciones para vía tópica u ocular contienen al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente a una concentración preferiblemente comprendida entre el 0,0001 y el 5%, y preferiblemente entre el 0,001 y el 1%, con respecto al peso total de la composición.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención hallan también aplicación en el ámbito cosmético, en particular en la higiene corporal y capilar y especialmente para el tratamiento de las pieles con tendencia acneica, para el rebrote del cabello y contra la caída del mismo, para luchar contra el aspecto graso de la piel o del cabello, en la protección contra los efectos nefastos del sol o en el tratamiento de las pieles fisiológicamente secas, para prevenir y/o luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico.
En el ámbito cosmético, los compuestos según la invención pueden ser ventajosamente empleados en combinación con retinoides o con corticosteroides, en asociación con antirradicales libres o con \alpha-hidroxi- o \alpha-cetoácidos o sus derivados, o también con bloqueantes de canales iónicos.
Siendo los diferentes productos tomados en asociación con los compuestos de la presente invención tales como los definidos anteriormente
La presente invención contempla igualmente una composición cosmética que contiene, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente. Esta composición cosmética puede presentarse especialmente en forma de crema, de leche, de loción, de gel, de microesferas o de nanoesferas o de vesículas lipídicas o poliméricas, de jabón o de champú.
La concentración de compuesto de fórmula I en las composiciones cosméticas puede estar comprendida entre el 0,001 y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.
Las composiciones farmacéuticas y cosméticas según la invención pueden además contener aditivos inertes o incluso farmacodinámica o cosméticamente activos o combinaciones de estos aditivos y, especialmente: agentes humectantes; agentes despigmentantes, tales como la hidroquinona, el ácido azelaico, el ácido cafeico o el ácido cójico; emolientes; agentes hidratantes, como el glicerol, el PEG 400, la tiamorfolinona y sus derivados o la urea; agentes antiseborreicos o antiacneicos, tales como la S-carboximetilcisteína, la S-bencilcisteamina, sus sales y sus derivados o el peróxido de benzoílo; antibióticos, como la eritromicina y sus ésteres, la neomicina, la clindamicina y sus ésteres y las tetraciclinas; agentes antifúngicos, tales como el ketoconazol o las 4,5-polimetilen-3-isotiazolinonas; agentes que favorecen el rebrote del cabello, como el Minoxidil (3-óxido de 2,4-diamino-6-piperidinopirimidina) y sus derivados, el Diazóxido (1,1-dióxido de 7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotia-diazina) y la Fenitoína (5,4-difenilimidazolidina-2,4-diona); agentes antiinflamatorios no esteroideos; carotenoides y especialmente \beta-caroteno; agentes antipsoriásicos, tales como antralina y sus derivados, y finalmente los ácidos eicosa-5,8,11,14-tetrainoico y eicosa-5,8,11-trinoico, sus ésteres y las amidas.
Las composiciones según la invención pueden también contener agentes para mejorar el sabor, agentes conservantes tales como ésteres del ácido parahidroxibenzoico, agentes estabilizantes, agentes reguladores de la humedad, agentes reguladores del pH, agentes modificadores de la presión osmótica, agentes emulsores, filtros UV-A y UV-B y antioxidantes tales como \alpha-tocoferol, butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno.
Se darán ahora, a modo de ilustración y sin ningún carácter limitativo, varios ejemplos de obtención de compuestos activos de fórmula (I) según la invención, así como diversas formulaciones concretas a base de tales compuestos y un ejemplo de ensayo de evaluación de la actividad biológica de los compuestos de fórmula (I) según la invención.
Ejemplo 1 3-Hidroximetil-5-{2-[3-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol a) 5-Hidroxisoftalato de dimetilo
Se añaden 30 ml de ácido sulfúrico concentrado, gota a gota, a una solución de 54,6 g (0,3 mol) de ácido 5-hidroxiisoftálico en 500 ml de metanol. Se lleva el medio de reacción a reflujo durante 24 horas. Tras la evaporación, se recoge el residuo en acetato de etilo y se extrae con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra después. Se tritura el residuo en heptano.
Sólido blanco; m=59,8 g; R=95%; Tf=162-4ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,91 (6H, s), 7,71 (2H, d), 8,15-8,16 (1H, t).
b) Éster monometílico del ácido 5-hidroxiisoftálico
Se añaden 119 g (2,8 mol) de hidróxido de litio monohidratado a una solución de 59,7 g (0,28 mol) de 5-hidroxiisoftalato de metilo en 500 ml de THF. Se lleva la mezcla a reflujo durante 24 horas. A temperatura ambiente, se vierte suavemente en ácido clorhídrico concentrado, se extrae con acetato de etilo y se lava con agua. Tras la decantación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (diclorometano 93 - heptano 7).
Cristales blancos; m=40 g; R=78%; Tf=238-40ºC.
^{1}H RMN (DMSO): 3,87 (3H, s), 7,54-7,58 (2H, m), 7,95-7,96 (1H, t).
c) 3-Hidroxi-5-hidroximetilbenzoato de metilo
Se añaden 375 ml de borano 1M/THF, gota a gota, a 0ºC, a una solución de 37 g (0,19 mol) de éster monométilico del ácido 5-hidroxiisoftálico en 200 ml de THF. Al finalizar la adición, se calienta el medio a 40ºC durante 12 horas. Se añaden muy lentamente 200 ml de una solución (1/1) de THF/agua. Después de haber evaporado el THF, se extrae la fase acuosa restante con diclorometano y se añade luego carbonato de potasio. Después de decantar, se lava la fase orgánica con agua, se seca luego sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se filtra el residuo sobre sílice con acetato de etilo.
Cristales blancos; m=27 g; R=78%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,87 (3H, s), 4,62-4,64 (2H, d), 7,09 (1H, s), 7,39-7,41 (1H, t), 7,51 (1H, s), 8,96 (1H, s).
d) 3-Etoximetoxi-5-etoximetoximetilbenzoato de metilo
Se añaden gota a gota 26 g (143 mmol) de 3-hidroxi-5-hidroximetilbenzoato de metilo en 200 ml de dimetilformamida a una solución de 11 g (344 mmol) de hidruro de sodio (75%) en 100 ml de DMF. Se agita el medio durante 1 hora y se añaden entonces 29,1 ml (314 mmol) de cloruro de metoximetilo. Se continúa agitando durante la noche. Se vierte entonces el medio en agua helada y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra después. Se purifica el residuo en columna de sílice (diclorometano 90 - heptano
10).
Aceite amarillo; m=26,5 g; R=63%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19-1,26 (6H, m), 3,61-3,77 (4H, m), 3,91 (3H, s), 4,61 (2H, s), 4,77 (2H, s), 5,26 (2H, s), 7,23 (1H, s), 7,61-7,62 (1H, c), 7,67 (1H, s).
e) (3-Etoximetoxi-5-etoximetoximetilfenil)metanol
Se añaden 203 ml de hidruro de diisobutilaluminio 1M/tolueno, a -78ºC, gota a gota a una solución de 20 g (68 mmol) de 3-etoximetoxi-5-etoximetoximetilbenzoato de metilo en 150 ml de tolueno. Se agita la solución durante 2 horas a -78ºC. Se añade entonces una solución de 32 g de tartrato de sodio en 300 ml de agua. Se filtra el sólido blanco formado y se evapora. Se recoge el residuo en acetato de etilo y se vierte en hielo. Se lava la fase orgánica varias veces con agua, se seca luego sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (acetato de etilo 30 - heptano 70).
Aceite amarillo; m=14,5 g; R=79%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19-1,26 (6H, m), 1,94-1,98 (1H, OH, t), 3,59-3,76 (4H, m), 4,56 (2H, s), 4,64-4,66 (2H, d), 4,75 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,96-6,99 (3H, m).
f) 3-Etoximetoxi-5-etoximetoximetilbenzaldehído
Se añaden gota a gota 4,9 ml de ácido acético, a 10ºC, a una solución de 13,5 g (0,05 mol) de (3-etoximetoxi-5-etoximetoximetilfenil)metanol, 28,2 g (0,075 mol) de dicromato de piridinio y 30 g de cribas moleculares trituradas en 250 ml de diclorometano anhidro. Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añaden 300 ml de éter. Se filtra el precipitado formado sobre sílice, se aclara con éter y se evapora después el filtrado. Se purifica el residuo en columna de sílice (diclorometano 20 - heptano 80).
Aceite amarillo; m=10 g; R=75%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19-1,27 (6H, m), 3,62-3,78 (4H, m), 4,65 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,28 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,52 (1H, s), 9,97 (1H, s).
g) 3-Bromo[2-(3-etoximetoxi-5-etoximetoximetilfenil)vinil]fenilo
Se añaden 290 mg (8,9 mmol) de hidruro de sodio al 75% en pequeñas cantidades a una solución de 2 g (7,4 mmol) de 3-etoximetoxi-5- etoximetoximetilbenzaldehído y 2,7 g (8,8 mmol) de (3-bromobencil)fosfonato de etilo en 60 ml de THF con una gota de 15-Crown-5. Se agita la mezcla durante toda la noche a temperatura ambiente. Se concentra después, se recoge con éter etílico y se lava varias veces con agua. Tras la decantación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano
90).
Aceite amarillo; m=2,8 g; R=89%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,18-1,28 (6H, m), 3,63-3,79 (4H, m), 4,60 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,03-7,04 (2H, d), 7,11-7,16 (1H, d, J=12,1Hz), 7,22-7,25 (1H, d, J=7,8Hz), 7,36-7,42 (2H, m), 7,65-7,66 (1H, t).
h) 5-{3-[2-(3-Etoximetoxi-5-etoximetoximetilfenil)vinil]fenil}pentanoato de metilo
Se añade gota a gota una solución de 1,4 g (5,7 mmol) de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano en 15 ml de THF, a 0ºC, a 420 mg (3,7 mmol) de pent-3-enoato de metilo. Se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añaden entonces 1,25 g (3 mmol) de 3-bromo[2-(3-etoximetoxi-5-etoximetoximetilfenil)vinil]fenilo en 10 ml de dimetilformamida, 850 mg (6 mmol) de carbonato de potasio y 150 mg (0,18 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio. Se agita la mezcla a 50ºC durante toda la noche. Se añade diclorometano y se lava entonces la fase orgánica varias veces con agua. Tras la decantación, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (acetato de etilo 8 - heptano 92).
Aceite amarillo; m=830 mg; R=61%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21-1,18 (6H, m), 1,69 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,65 (2H, t), 3,67 (3H, s), 3,63-3,79 (4H, m), 4,60 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,26 (2H, s), 7,07-7,16 (5H, m), 7,25-7,32 (3H, m).
i) 6-{3-[2-(3-Etoximetoxi-5-etoximetoximetilfenil)vinil]-fenil}-2-metilhexan-2-ol
Se añaden gota a gota 3,6 ml (10,8 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3M/éter a 820 mg (1,8 mmol) de 5-{3-[2-(3-etoximetoxi-5-etoximetoximetilfenil)vinil]fenil}pentanoato de metilo en 20 ml de éter etílico. Se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade entonces muy lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, así como éter. Se lava la fase orgánica varias veces con agua y, después de decantar, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (acetato de etilo 25 - heptano 75).
Aceite amarillo; m=600 mg; R=73%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22 (6H, s), 1,18-1,25 (6H, m), 1,50-1,60 (6H, m), 2,58-2,66 (2H, m), 3,57-3,86 (4H, m), 4,60 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,94 (1H, c), 7,08-7,17 (6H, m), 7,33 (2H, c).
j) 3-Hidroximetil-5-{2-[3-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol
Se añade una solución de 0,3 ml de ácido sulfúrico concentrado en 5 ml de metanol a 600 mg (1,3 mmol) de 6-{3-[2-(3-etoximetoxi-5-etoximetoximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhexan-2-ol en 5 ml de metanol y 5 ml de THF. Después de 4 horas a temperatura ambiente, se añaden agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica varias veces con agua, se seca después sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (acetato de etilo 50 - heptano 50).
Cristales blancos; m=300 mg; R=67%; Tf=108-10ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20 (6H, s), 1,38-1,54 (4H, m), 1,59-1,71 (2H, m), 2,61-2,67 (2H, t), 4,61 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,04-7,08 (4H, m), 7,21-7,29 (3H, m), 8,74 (1H, OH, s).
Ejemplo 2 3-Hidroximetil-5-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol a) 6-{3-[2-(3-Etoximetoxi-5-etoximetoximetilfenil)vinil]fenil}hexanoato de metilo
De forma análoga al ejemplo 1(h), por reacción de 1,3 g (3 mmol) de 3-bromo[2-(3-etoximetoxi-5-etoximetoximetilfenil)vinil]fenilo en 10 ml de dimetilformamida, con una solución a 0ºC de 1,4 g (5,7 mmol) de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano y 475 mg (3,7 mmol) de hex-5-enoato de metilo en 15 ml de THF, se obtiene un aceite amarillo (m=1,08 g; R=74%) tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 8 - heptano 92).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21-1,28 (6H, m), 1,64-1,67 (2H, m), 1,85 (4H, m), 2,29-2,35 (2H, t), 2,60-2,66 (2H, t), 3,66 (3H, s), 3,63-3,79 (4H, m), 4,60 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,08-7,16 (5H, m), 7,23-7,32 (3H, m).
b) 7-{3-[2-(3-etoximetoxi-5-etoximetoximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 1(i), por reacción de 3,8 ml (11,4 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3M/éter con 1,08 g (2,3 mmol) de 6-{3-[2-(3-etoximetoxi-5-etoximetoximetilfenil)vinil]fenil}hexanoato de metilo en 20 ml de éter etílico, se obtiene un aceite amarillo (m=480 mg; R=44%) tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 30 - heptano 70).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21 (6H, s), 1,22-1,28 (6H, m), 1,40-1,66 (8H, m), 2,60-2,66 (2H, t), 3,63-3,79 (4H, m), 4,60 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,07-7,16 (5H, m), 7,29-7,32 (3H, m).
c) 3-Hidroximetil-5-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol
De forma análoga al ejemplo 1(j), por reacción de 0,3 ml de ácido sulfúrico concentrado en 5 ml de metanol con 470 mg (1,0 mmol) de 7-{3-[2-(3-etoximetoxi-5-etoximetoxime-tilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol en 5 ml de metanol y 5 ml de THF, se obtiene un aceite incoloro (m=109 mg; R=31%) tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21 (6H, s), 1,39-1,66 (8H, m), 2,59-2,65 (2H, t), 4,66 (2H, s), 6,76 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,03-7,09 (4H, m), 7,26-7,30 (3H, m).
Ejemplo 3 3-[3-(5-Hidroxi-1,5-dimetilhexil)fenoximetil]-5-hidroximetilfenol a) (3-Etoximetoxi-5-etoximetoximetilfenil)metanol
Se añaden 135 mg (3,55 mmol) de borohidruro de sodio en pequeñas porciones a una solución 1,9 g (7,1 mmol) de 3-etoximetoxi-5-etoximetoximetilbenzaldehído en 30 ml de metanol y 20 ml de THF. Después de haber agitado durante 15 minutos a temperatura ambiente, se vierte el medio en agua y se extrae con acetato de etilo. Tras la decantación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra.
Aceite amarillo; m=1,9 g; R=100%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19-1,26 (6H, m), 3,61-3,77 (4H, m), 4,57 (2H, s), 4,66 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,96-7,00 (3H, m).
b) 1-Bromometil-3-etoximetoxi-5-etoximetoximetilbenceno
A 0ºC, se añaden 6,9 ml (15,4 mmol) de trioctilfosfina a una solución de 1,9 g (7 mmol) de (3-etoximetoxi-5-etoximetoximetilfenil)metanol y 5,1 g (15,4 mmol) de tetrabromuro de carbono en 50 ml de éter etílico. Después de 15 minutos a 0ºC, se añade éter y se lava el medio varias veces con agua. Después de la decantación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (AcOEt 8 - heptano 92).
Aceite amarillo; m=1,5 g; R=64%.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19-1,26 (6H, s), 3,61-3,77 (4H, m), 4,45 (2H, s), 4,54-4,57 (2H, m), 4,76 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,97-7,02 (3H, m).
c) 1-[Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]etanona
Se añaden gota a gota 45,2 g (0,3 mol) de cloruro de terc-butildimetilsilano en 250 ml de dimetilformamida a una solución de 34 g (0,25 mol) de 3-hidroxiacetofenona en 200 ml de DMF con 38,2 ml (0,27 mol) de trietilamina y 1,2 g (9,8 mmol) de dimetilaminopiridina. Se agita la mezcla durante 2 horas 30 minutos a temperatura ambiente. Se vierte entonces en agua helada y se extrae con éter. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (diclorometano 40 - heptano 60).
Aceite anaranjado; m=57 g; R=91%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,01 (6H, s), 0,79 (9H, s), 2,38 (3H, s), 6,82-6,85 (1H, dd), 7,06-7,15 (1H, m), 7,20-7,22 (1H, t), 7,33-7,36 (1H, d, J=7,6Hz).
d) 3-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]but-2-enonitrilo
Se añaden gota a gota 62 ml (0,38 mol) de cianometilfosfonato de dietilo en 200 ml de THF, a 0ºC, a una solución de 12,2 g (0,38 mol) de hidruro de sodio en 50 ml de THF. Se agita la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añaden entonces, a 0ºC, 57 g (0,23 mol) de 1-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]etanona en 200 ml de THF. Se deja subir a la temperatura ambiente y agitar durante 4 horas. Tras la evaporación del THF, se recoge el producto con éter etílico. Se lava la fase etérea varias veces con agua. Tras la decantación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (heptano).
Aceite amarillo; m=58,3 g; R=94%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,01 (6H, s), 0,79 (9H, s), 2,24 (3H, d, J=1Hz), 5,38-5,39 (1H, d, J=1Hz), 6,67-6,70 (2H, m), 6,83-6,87 (1H, dd), 7,02-7,08 (1H, m).
e) 3-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]but-2-enal
De forma análoga al ejemplo 1(e), por reacción de 280 ml de hidruro de diisobutilaluminio 1M/tolueno, a -78ºC, con 58,2 g (0,21 mol) de 3-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]but-2-enonitrilo, se obtiene un aceite anaranjado (m=28,5 g; R=48%) tras purificar en columna de sílice (diclorometano 50 - heptano 50).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,01 (6H, s), 0,79 (9H, s), 2,34 (3H, d, J=1,1Hz), 6,14-6,18 (1H, d, J=6,7Hz), 6,67-6,71 (1H, dd), 6,79-6,80 (1H, t), 6,92-6,95 (1H, d), 7,03-7,10 (1H, m), 9,96-9,99 (1H, d, J=7,9Hz).
f) 5-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]hexa-2,4-dienoato de etilo
Se añaden gota a gota 62 ml (154 mmol) de n-butil-litio 2,5M/hexano, a 0ºC, a 150 ml de THF y 150 ml de HMPA. Rápidamente, a -30ºC, se añaden 21,5 ml (154 mmol) de diisopropilamina, seguidos, a -60ºC y gota a gota, de 28,5 ml (144 mmol) de fosfonatoacetato de trietilo. Se agita la mezcla durante 1 hora a -60ºC y luego se añade una solución de 28,4 g (103 mmol) de 3-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]but-2-enal en 60 ml de THF gota a gota. Se deja subir a la temperatura ambiente. Se evaporan los solventes y se recoge el residuo con éter etílico. Se extrae la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se lava luego varias veces con agua. Después de la decantación, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (heptano).
Aceite anaranjado; m=24 g; R=67%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,21 (6H, s), 0,99 (9H, s), 1,29-1,34 (3H, t), 2,26-2,27 (3H, d), 4,19-4,27 (2H, c), 5,95-6,01 (1H, d, J=15Hz), 6,79-6,81 (1H, m), 6,93-6,94 (1H, t), 7,06-7,10 (1H, dd), 7,18-7,21 (1H, d), 7,68-7,79 (1H, c).
g) 5-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]hexanoato de etilo
En un reactor, se disuelven 15 g (43,3 mmol) de 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]hexa-2,4-dienoato de etilo en 200 ml de acetato de etilo y se añaden 800 mg de paladio/carbón al 5%. Se agita la mezcla a temperatura ambiente y bajo presión de 4 bares de hidrógeno. Dos horas después, se filtra sobre celita y se evapora. Se purifica el residuo en columna de sílice (acetato de etilo 3 - heptano 97).
Aceite amarillo; m=11,7 g; R=77%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,08 (6H, s), 0,79 (9H, s), 1,01-1,07 (6H, t), 1,31-1,39 (4H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,40-2,45 (1H, m), 3,86-3,95 (2H, c), 6,45-6,48 (2H, m), 6,56-6,59 (1H, d, J=7,6Hz), 6,90-6,97 (1H, t).
h) 6-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-2-metilheptan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 1(i), por reacción de 55 ml (165 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3M/éter con 11,6 g (33 mmol) de 5-[3-terc-butildimetilsi-laniloxi)fenil]hexanoato de etilo en 100 ml de éter, se obtiene un aceite amarillo (m=10,65 g; R=96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (6H, s), 0,79 (9H, s), 1,01 (3H, s), 1,03-1,08 (3H, d), 1,20-1,39 (6H, m), 2,40-2,48 (1H, m), 6,45-6,47 (2H, m), 6,56-6,59 (1H, d, J=7,6Hz), 6,90-6,97 (1H, t).
i) 3-(5-Hidroxi-1,5-dimetilhexil)fenol
Se añaden 38 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1M/THF a 10,6 g (31,5 mmol) de 6-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-2-metilheptan-2-ol en 100 ml de THF. Se agita la solución a temperatura ambiente. A las 2 horas, se evapora el solvente. Se recoge el residuo con éter etílico y se lava con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el producto en columna de sílice (acetato de etilo 25 - heptano 75).
Aceite amarillo; m=6 g; R=85%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,17 (6H, s), 1,20-1,23 (3H, d), 1,40-1,66 (6H, m), 2,60-2,69 (1H, m), 5,19 (1H, OH, s), 6,62-6,66 (2H, m), 6,73-6,76 (1H, d, J=7,7Hz), 7,11-7,17 (1H, t).
j) 6-[3-(3-Etoximetoxi-5-etoximetoximetilbenciloxi)fenil]-2-metilheptan-2-ol
Se agita una solución de 514 mg (2,3 mmol) de 3-(5-hidroxi-1,5-dimetilhexil)fenol y 81 mg (2,5 mmol) de hidruro de sodio al 75% en 10 ml de dimetilformamida durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden entonces 700 mg (2,1 mmol) de 1-bromometil-3-etoximetoxi-5-etoximetoximetilbenceno en 5 ml de dimetilformamida. Se agita el medio durante una noche a temperatura ambiente. Se vierte luego en agua y se extrae con éter. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el producto en columna de sílice (acetato de etilo 25 - heptano 75).
Aceite amarillo; m=871 mg; R=87%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,15 (6H, s), 1,19-1,24 (6H, m), 1,39-1,55 (4H, m), 2,62-2,71 (2H, m), 3,61-3,77 (4H, m), 4,59 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,00 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,77-6,80 (3H, m), 6,99 (1H, s), 7,05-7,08 (2H, d), 7,17-7,23 (1H, t).
k) 3-[3-(5-Hidroxi-1,5-dimetilhexil)fenoximetil]-5-hidroximetilfenol
De forma análoga al ejemplo 1(j), por reacción de 0,4 ml de ácido sulfúrico concentrado en 5 ml de metanol con 860 mg (1,8 mmol) de 6-[3-(3-etoximetoxi-5-etoximetoximetilbenciloxi)fenil]-2-metilheptan-2-ol en 5 ml de metanol y 5 ml de THF, tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 60 - heptano 40), se obtiene un aceite incoloro (m=510 mg; R=79%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,14 (6H, s), 1,20-1,23 (3H, d), 1,34-1,57 (6H, m), 2,30 (1H, OH, s), 2,61-2,69 (1H, m), 4,60 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,73-6,78 (5H, m), 6,91 (1H, s), 7,14-7,20 (1H, t).
Ejemplo 4 6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol a) (2-Hidroximetil-5-yodofenil)metanol
Se añade una solución de 2,55 g (37 mmol) de nitrito de sodio en 10 ml de agua, gota a gota, a 0ºC, a 5 g (27,6 mmol) de ácido 4-aminoftálico en 30 ml de ácido sulfúrico al 20%. Se añade esta solución a 7,26 g (43,7 mmol) de yoduro de potasio y 7,35 g (38,6 mmol) de yoduro de cobre en 30 ml de ácido sulfúrico al 20%. Se continúa agitando durante 2 horas a temperatura ambiente y luego durante 3 horas a 50ºC. Se vierte entonces el medio en acetato de etilo. Se extrae con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y después con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se acidifica luego la fase acuosa con ácido clorhídrico hasta pH 1 y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se disuelve el producto obtenido en THF anhidro y se enfría a 0ºC. Se añaden 110 ml de borano 1M/THF gota a gota. Tres horas después, se añade muy lentamente una solución de 250 ml de una mezcla de THF/agua (1/1). Después de decantar, se extrae la fase acuosa con éter. Se lava la fase orgánica varias veces con agua, se seca después sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (acetato de etilo 80 - heptano 20).
Aceite incoloro; m=4,9 g; R=69%.
^{1}H RMN (DMSO): 4,56-4,61 (4H, m), 5,25-5,35 (2H, OH, m), 7,28-7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,68-7,72 (1H, dd, J=6,5Hz, J'=1,5Hz), 7,84 (1H, s).
b) 4-Yodo-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenilo
De forma análoga al ejemplo 3(c), por reacción de 3,86 g (14,6 mmol) de (2-hidroximetil-5-yodofenil)metanol con 5,08 ml de trietilamina, 4,63 g (30,7 mmol) de cloruro de terc-butildimetilsilano y 95 mg (0,78 mmol) de dimetilaminopiridina en 30 ml de dimetilformamida, se obtiene un aceite incoloro (m=7 g; R=98%).
c) 4-(Terc-butildimetilsilaniloxi)-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)benzaldehído
Se añaden gota a gota 6,3 ml (15,75 mmol) de n-butil-litio 2,5M/hexano, a -78ºC, a 7 g (14,2 mmol) de 4-yodo-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenilo en 50 ml de THF. Diez minutos después, se añaden 1,2 ml (15,6 mmol) de dimetilformamida anhidra. Se deja subir a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden entonces agua y éter. Tras la decantación, se extrae la fase etérea con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (diclorometano 50 - heptano 50).
Sólido amarillento; m=3,07 g; R=55%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,83 (18H, s), 4,64 (2H, s), 4,69 (2H, s), 7,52-7,56 (1H, d, J=7,8Hz), 7,66-7,70 (1H, dd, J=7,8Hz, J'=1,4Hz), 7,80 (1H, s), 9,89 (1H, s).
d) [4-(Terc-butildimetilsilaniloxi)-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]metanol
De forma análoga al ejemplo 3(a), por reacción de 290 mg (7,6 mmol) de borohidruro de sodio con 3 g (7,6 mmol) de 4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-(terc-bu-tildimetilsilaniloximetil)benzaldehído en 30 ml de metanol y 20 ml de THF, tras la purificación en columna de sílice (acetato de etilo 20 - heptano 80), se obtiene un aceite amarillo (m=2,6 g; R=87%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (6H, s), 0,01 (6H, s), 0,843 (9H, s), 0,849 (9H, s), 4,58-4,60 (2H, d, J=5,8Hz), 4,651 (2H, s), 4,659 (2H, s), 7,15-7,18 (1H, m), 7,31-7,33 (2H, m).
e) 4-Bromometil-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(terc-butildimetilsilaniloximetil)benceno
De forma análoga al ejemplo 3(b), por reacción de 4,2 ml (9,4 mmol) de trioctilfosfina y 3,1 g (9,4 mmol) de tetrabromuro de carbono con 1,7 g (4,3 mmol) de [4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]metanol en 30 ml de éter etílico, después de purificar en columna de sílice (AcOEt 10 - heptano 90), se obtiene un aceite amarillo (m=1,7 g; R=86%).
f) 6-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-2-metilhepta-3,5-dien -2-ol
De forma análoga al ejemplo 1(i), por reacción de 31 ml (93 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3M/éter con 8 g (23 mmol) de 5-[3-terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]hexa-2,4-dienoato de etilo en 100 ml de éter, después de purificar en columna de sílice (diclorometano 70 - heptano 30), se obtiene un aceite amarillo (m=4,6 g; R=60%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,20 (6H, s), 0,99 (9H, s), 1,39 (6H, s), 2,15 (3H, s), 5,92-5,98 (1H, d, J=15,1Hz), 6,38-6,42 (1H, d, J=10,9Hz), 6,58-6,68 (1H, c), 6,73-6,74 (1H, dd), 6,89-6,90 (1H, t), 7,01-7,04 (1H, dd), 7,14-7,20 (1H, t).
g) 3-(5-Hidroxi-1,5-dimetilhexa-1,3-dienil)fenol
De forma análoga al ejemplo 3(i), por reacción de 16 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1M/THF con 4,5 g (13,5 mmol) de 6-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol en 50 ml de THF, tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 30 - heptano 70), se obtiene un aceite amarillo (m=2,2 g; R=74%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,38 (6H, s), 2,32 (3H, s), 5,90-5,96 (1H, d, J=15Hz), 6,39-6,44 (1H, d, J=11,5Hz), 6,57-6,68 (1H, c), 6,73-6,76 (1H, dd), 6,91-6,94 (2H, m), 7,11-7,17 (1H, t), 8,36 (1H, s).
h) 6-{3-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)benciloxi] fenil}-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol
De forma análoga al ejemplo 3(j), por reacción de 218 mg (1 mmol) de 3-(5-hidroxi-1,5-dimetilhexa-1,3-dienil)fenol y 39 mg (1,2 mmol) de hidruro de sodio al 75% en 5 ml de dimetilformamida con 460 mg (1 mmol) de 4-bromometil-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(terc-butildimetilsilaniloximetil)benceno en 5 ml de dimetilformamida, tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 20 - heptano 70), se obtiene un aceite amarillo (m=440 mg; R=74%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): -0,007 (6H, s), 0,000 (6H, s), 0,84 (18H, s), 1,29 (3H, s), 4,65-4,66-(4H, d), 4,98 (2H, s), 5,82-5,88 (1H, d), 6,31-6,35 (1H, d), 6,49-6,59 (1H, m), 6,93-6,96 (2H, m), 7,10-7,13 (1H, d), 7,21-7,24 (1H, d), 7,32-7,36 (1H, d), 7,41 (1H, s).
i) 6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhep-ta-3,5-dien-2-ol
De forma análoga al ejemplo 3(i), por reacción de 1,6 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1M/THF con 424 mg (0,71 mmol) de 6-{3-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)benciloxi]fenil}-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol en 15 ml de THF, tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 90 - heptano 10), se obtiene un aceite amarillo (m=206 mg; R=79%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,38 (6H, s), 2,15 (3H, s), 4,33-4,35 (2H, m), 4,70-4,74 (2H, m), 5,07 (2H, s), 5,92-5,98 (1H, d, J=15Hz), 6,40-6,44 (1H, d, J=10,9Hz), 6,58-6,68 (1H, c), 6,82-6,85 (1H, d, J=6,2Hz), 7,03-7,05 (2H, m), 7,19-7,26 (1H, m), 7,37 (2H, s), 7,45 (1H, s).
Ejemplo 5 6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhexan-2-ol a) 3-Bromo[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)benciloxi]fenilo
De forma análoga al ejemplo 3(j), por reacción de 260 mg (1,5 mmol) de 3-bromofenol y 58 mg (1,8 mmol) de hidruro de sodio al 75% en 5 ml de dimetilformamida con 690 mg (1,5 mmol) de 4-bromometil-1-(terc-butildimetilsila-
niloxi(-2-(terc-butildimetilsilaniloximetil)benceno en 10 ml de dimetilformamida, tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 7 - heptano 93), se obtiene un aceite amarillo (m=790 mg; R=95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 4,65-4,66 (4H, d), 4,95 (2H, s), 6,78-6,81 (1H, dd), 6,97-7,07 (3H, m), 7,16-7,18 (1H, d), 7,33-7,39 (2H, m).
b) 5-{3-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)benciloxi]fenil}pentanoato de metilo
De forma análoga al ejemplo 1(h), por reacción de 780 mg (1,4 mmol) de 3-bromo[3,4-bis(terc-butildimetilsilanilo-
ximetil)benciloxi]fenilo en 10 ml de dimetilformamida en una solución a 0ºC de 750 mg (3 mmol) de 9-boraciclo[3,3,1]nonano y 230 mg (2 mmol) de pent-4-enoato de metilo en 20 ml de THF, tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 5 - heptano 95), se obtiene un aceite amarillo (m=515 mg; R=62%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,000 (s, 6H), 0,006 (s, 6H), 0,84 (s, 18H), 1,55-1,58 (m, 4H), 2,21-2,24 (t, 2H), 2,50-2,53 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,65-4,66 (d, 4H), 4,95 (s, 2H), 6,66-6,71 (m, 3H), 7,06-7,12 (t, 1H), 7,21-7,24 (d, 1H), 7,31-7,36 (d, 1H), 7,40 (s, 1H).
c) 6-{3-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)benciloxi]fenil}-2-metilhexan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 1(i), por reacción de 1,4 ml (4,2 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3M/éter con 509 mg (0,87 mmol) de 5-{3-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)benciloxi]fenil}pentanoato de metilo en 15 ml de éter, se obtiene un aceite amarillo (m=503 mg, R=99%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,000 (s, 6H), 0,005 (s, 6H), 0,847 (s, 18H), 1,115 (s, 6H), 1,29-1,56 (m, 6H), 2,47-2,54 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,67-6,72 (m, 3H), 7,06-7,12 (t, 1H), 7,21-7,24 (d, 1H), 7,32-7,40 (m, 2H).
d) 6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhexan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 3(i), por reacción de 2 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1M/THF con 490 mg (0,83 mmol) de 6-{3-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)benciloxi]fenil}-2-metilhexan-2-ol en 15 ml de THF, tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 90 - heptano 10), se obtiene un aceite amarillo (m=196 mg; R=66%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,17 (s, 6H), 1,31-1,64 (m, 4H), 2,56-2,62 (t, 2H), 3,16-3,18 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,77-6,79 (m, 3H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 3H).
Ejemplo 6 6-[3-(3,4-Bishidroximetilfenoximetil)fenil]-2-metilheptan-2-ol a) Ácido 4-aminoftálico
Se disuelve 1 g (4,73 mmol) de ácido 4-nitroftálico en 10 ml de etanol anhidro. Se agita la solución a temperatura ambiente y se desgasifica bajo argón. Se añaden 50 mg de paladio/carbón al 5% de una sola vez y se burbujea hidrógeno en la solución. Después de 3 horas, se filtra la solución sobre Celita y luego se evapora.
Aceite anaranjado; m=820 mg; R=96%.
\newpage
^{1}H RMN (DMSO): 3,32 (1H, s), 5,95 (1H, s), 6,49-6,53 (2H, m), 7,46-7,50 (1H, d, J=8,8Hz), 12,33 (2H, COOH, s).
b) 4-Hidroxiftalato de dimetilo
Se enfría una solución de 5 g (27,6 mmol) de ácido 4-aminoftálico en 50 ml de ácido sulfúrico 1 M a 0ºC y se añade entonces lentamente una solución de 2,27 g de nitrito de sodio en 6 ml de agua. Después de 15 minutos a 0ºC, se añaden 15 ml de ácido sulfúrico concentrado y se lleva la mezcla a 100ºC con fuerte agitación y durante 1 hora. A temperatura ambiente, se extrae el medio de reacción con acetato de etilo y se lava con agua. Después de decantar, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (diclorometano 80 - metanol 20). Se disuelve entonces en 100 ml de metanol y se pone a reflujo con 2 ml de ácido sulfúrico. Después de la desaparición del diácido, se evapora el metanol y se recoge el producto con acetato de etilo y se lava con agua.
m=5,2 g; R=90%.
^{1}H RMN (DMSO): 3,64 (3H, s), 3,67 (3H, s), 6,79-6,86 (2H, m), 7,56-7,60 (1H, d, J=8,4Hz), 10,51 (1H, OH, s).
c) 1-(3-Clorometilfenil)etanona
Se añaden 30 ml de metil-litio, gota a gota, a 0ºC, a 4 g (23,4 mmol) de ácido 3-clorometilbenzoico en 250 ml de éter etílico anhidro. Al finalizar la adición, se agita aún la solución a 0ºC durante 30 minutos. Se añade entonces lentamente agua y luego se acidifica con ácido clorhídrico. Se lava la fase orgánica varias veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra después. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo 5 - heptano 95).
m=2,7 g; R=69%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,62 (3H, s), 4,63 (2H, s), 7,44-7,50 (1H, t), 7,59-7,62 (1H, d, J=7,6Hz), 7,89-7,93 (1H, d, J=6,5Hz), 7,97 (1H, s).
d) 2-(3-Clorometilfenil)-2-metil[1,3]dioxolano
En un matraz de tres cuellos equipado con un sistema Dean-Stark, se disuelven 2,5 g (14,8 mmol) de 1-(3-clorometilfenil)etanona en 20 ml de tolueno. Se añaden 4 ml (74 mmol) de etilenglicol y 250 mg (1,48 mmol) de ácido para-toluensulfónico. Se calienta a reflujo durante una noche. Se añaden 200 mg de carbonato de potasio y se vierte el medio en agua y se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el producto en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90).
Aceite; m=1,9 g; R=59%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,65 (3H, s), 3,71-3,84 (2H, m), 3,97-4,11 (2H, m), 4,59 (2H, s), 7,32-7,37 (2H, m), 7,42-7,46 (1H, m), 7,50 (1H, s).
e) 4-[3-(2-Metil[1,3]dioxolan-2-il)benciloxi]ftalato de dimetilo
Se calienta a reflujo una solución de 1,83 g (8,6 mmol) de 2-(3-clorometilfenil)-2-metil[1,3]dioxolano, 1,9 g (9,03 mmol) de 4-hidroxiftalato de dimetilo, 1,25 g (9,03 mmol) de carbonato de potasio y 200 mg de yoduro de potasio en 75 ml de 2-butanona. Después de 3 horas a temperatura ambiente, se filtra la mezcla, se concentra y se purifica en columna de sílice (acetato de etilo 20 - heptano 80).
Aceite incoloro; m=3,2 g; R=97%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,66 (3H, s), 3,70-3,84 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,01-4,11 (2H, m), 5,12 (2H, s), 7,04-7,08 (1H, dd, J=6Hz, J'=2,6Hz), 7,16-7,17 (1H, d, J=2,5Hz), 7,35-7,41 (2H, m), 7,45-7,49 (1H, m), 7,53 (1H, s), 7,79-7,82 (1H, d, J=8,6Hz).
f) {2-Hidroximetil-5-[3-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il) benciloxi]fenil}metanol
Se disuelven 3,2 g (8,3 mmol) de 4-[3-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)benciloxi]ftalato de dimetilo en 10 ml de THF y 3 ml de tolueno. Se añaden entonces 460 mg (21 mmol) de borohidruro de litio y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora 30 minutos. Se evapora el medio de reacción y se recoge en agua, se acidifica con ácido clorhídrico 1N y luego se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra.
Aceite incoloro; m=2,7 g; R=99%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,66 (3H, s), 3,74-3,80 (2H, m), 4,01-4,10 (2H, m), 5,07 (2H, s), 6,90 (1H, m), 6,99 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,35-7,37 (2H, m), 7,45 (1H, m), 7,54 (1H, s).
g) 1-[3-(3,4-Bishidroximetilfenoximetil)fenil]etanona
Se calientan a reflujo 2,7 g (8,3 mmol) de {2-hidroximetil-5-[3-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)benciloxi]fenil}metanol y 200 mg (0,8 mmol) de piridinio-para-toluensulfónico en 5 ml de agua y 20 ml de acetona durante 6 horas. A temperatura ambiente, se recoge la mezcla con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra.
h) 1-{3-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil) fenoximetil]fenil}etanona
De forma análoga al ejemplo 3(c), por reacción de 3 g (20 mmol) de cloruro de terc-butildimetilsilano con 2,3 g (8 mmol) de 1-[3-(3,4-bishidroximetilfeno-ximetil)fenil]etanona y 50 mg de dimetilaminopiridina en 3,5 ml (24 mmol) de trietilamina y 50 ml de dimetilformamida, se obtienen 3 g de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (6H, s), 0,01 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,86 (9H, s), 2,54 (3H, s), 4,57 (2H, s), 4,68 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,72-6,77 (1H, dd, J=5,7Hz, J'=2,6Hz), 7,06-7,07 (1H, d, J=2,6Hz), 7,17-7,20 (1H, m), 7,37-7,43 (1H, t), 7,56-7,59 (1H, d, J=7,6Hz), 7,82-7,85 (1H, d, J=7,8Hz), 7,94 (1H, s).
i) 5-{3-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil) fenoximetil]fenil}hexa-2,4-dienoato de etilo
Se añaden 2,48 ml (11 mmol) de 4-(dietoxifosforil)but-2-enoato de etilo en 5 ml de THF a 0ºC a una solución de 360 mg (11,25 mmol) de hidruro de sodio en 5 ml de THF y 10 ml de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona. Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora y se añaden luego gota a gota 2,89 g (5,6 mmol) de 1-{3-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil) fenoximetil]fenil}etanona en 20 ml de THF. Se deja agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añade entonces agua y se acidifica con ácido clorhídrico 1N y se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (acetato de etilo 5 - heptano 95).
Aceite; m=1,2 g; R=36%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (6H, s), 0,01 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,86 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,21-1,27 (3H, t), 4,57 (2H, s), 4,68 (2H, s), 5,01 (2H, s), 5,88-5,94 (1H, d, J=15Hz), 6,48-6,53 (1H, d, J=11,6Hz), 6,74-6,77 (1H, dd, J=8,3Hz), 7,08 (1H, d), 7,17-7,20 (2H, m), 7,31 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,62-7,72 (1H, c).
j) 5-{3-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil) fenoximetil]fenil}hexanoato de etilo
Se añaden 350 mg de rodio/alúmina al 5% a 750 mg (1,22 mmol) de 5-{3-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]fenil}hexa-2,4-dienoato de etilo en 50 ml de acetato de etilo. Se burbujea hidrógeno en el medio durante 1 hora 30 minutos. Se filtra entonces la mezcla sobre celita y se concentra.
Aceite incoloro; m=665 mg; R=88%.
k) 6-{3-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil) fenoximetil]fenil}-2-metilheptan-2-ol
De manera análoga al ejemplo 1(i), por reacción de 0,53 ml (1,6 mmol) de bromuro de metilmagnesio con 320 mg (0,52 mmol) de 5-{3-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]fenil}hexanoato de etilo en 10 ml de THF, tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90), se obtiene un aceite incoloro (m=265 mg; R=85%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (6H, s), 0,01 (6H, s), 0,85 (9H, s), 0,87 (9H, s), 1,08 (6H, s), 1,15-1,18 (3H, d), 1,15-1,48 (6H, m), 2,63-2,66 (1H, m), 4,58 (2H, s), 4,68 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,73-6,77 (1H, dd, J=5,6Hz, J'=2,6Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 7,16-7,23 (4H, m).
l) 6-[3-(3,4-Bishidroximetilfenoximetil)fenil]-2-metil-heptan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 3(i), por reacción de 1,25 ml de fluoruro de tetrabutilamonio con 250 mg (0,41 mmol) de 6-{3-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]fenil}-2-metilheptan-2-ol en 7 ml de THF, tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 30 - heptano 70), se obtiene un aceite incoloro (m=130 mg; R=85%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,11 (6H, s), 1,22-1,25 (3H, d), 1,16-1,42 (4H, m), 1,51-1,60 (2H, c), 2,66-2,74 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,83-6,88 (1H, dd, J=5,6Hz, J'=2,6Hz), 6,97-6,98 (1H, d, J=2,5Hz), 7,11-7,14 (1H, d, J=7,26Hz), 7,20-7,32 (4H, m).
Ejemplo 7 7-[3-(3,4-Bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etiloctan-3-ol a) 7-{3-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil) fenoximetil]fenil}-3-etil-octan-3-ol
De forma análoga al ejemplo 1(i), por reacción de 370 mg (0,6 mmol) de 5-{3-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloxi-
metil)fenoximetil]fenil}hexanoato de etilo con 1,8 ml (1,8 mmol) de bromuro de etilmagnesio, se obtiene un aceite incoloro (m=265 mg; R=70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (6H, s), 0,01 (6H, s), 0,70-0,76 (6H, t), 0,84 (9H, s), 0,87 (9H, s), 1,15-1,18 (3H, d), 1,15-1,53 (10H, m), 2,63-2,66 (1H, m), 4,58 (2H, s), 4,69 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,74-6,77 (1H, dd, J=5,6Hz, J'=2,6Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 7,16-7,22 (4H, m).
b) 7-[3-(3,4-Bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etiloctan-3-ol
De forma análoga al ejemplo 3(i), por reacción de 230 mg (0,36 mmol) de 7-{3-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloxi-
metil)fenoximetil] fenil}-3-etiloctan-3-ol con 1,2 ml de fluoruro de tetrabutilamonio, se obtiene un aceite incoloro (m=110 mg; R=75%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,75-0,81 (6H, t), 1,22-1,25 (3H, d), 1,22-1,69 (10H, m), 2,66-2,75 (1H, m), 4,64 (2H, s), 4,66 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,84-6,89 (1H, dd, J=5,6Hz, J'=2,6Hz), 6,98-6,99 (1H, d, J=2,5Hz), 7,11-7,14 (1H, d, J=7,3Hz), 7,21-7,32 (4H, m).
Ejemplo 8 5-{2-[4-(5-Hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) 6-Bromo-2-metilhexan-2-ol
Se añaden 340 ml (476 mmol) de bromuro de metilmagnesio 1,4M/THF gota a gota, a -78ºC, a una solución de 25 g (120 mmol) de 5-bromovalerato de etilo en 150 ml de THF. Se agita la mezcla durante 3 horas a una temperatura comprendida entre -78 y -30ºC. A -30ºC, se añade lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. A temperatura ambiente, se extrae el medio con éter. Se lava la fase etérea con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (diclorometano).
Aceite amarillo; m=21,5 g; R=92%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,23 (6H, s), 1,45-1,59 (4H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 3,40-3,45 (2H, t).
b) 2-(5-Bromo-1,1-dimetilpentiloxi)tetrahidropirano
Se agita una solución de 21,5 g (0,11 mol) de 6-bromo-2-metilhexan-2-ol en 150 ml de éter etílico con 15 ml (0,16 mol) de dihidropirano y 100 mg de ácido para-toluensulfónico durante una noche a temperatura ambiente. Se añade entonces una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con éter. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (diclorometano 70 - heptano 30).
Aceite amarillo; m=29,2 g; R=95%.
c) 7-Bromo-2-metilheptan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 8(a), por reacción de 160 ml (0,48 mol) de bromuro de metilmagnesio con 26,8 g (0,12 mol) de 6-bromohexanoato de etilo, se obtiene un aceite amarillento (m=25,2 g; R=100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21 (6H, s), 1,37-1,50 (6H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 3,39-3,44 (2H, t).
d) 2-(6-Bromo-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano
De forma análoga al ejemplo 8(b), por reacción de 14,11 g (0,168 mol) de dihidropirano con 25,2 g (0,12 mol) de 7-bromo-2-metilheptan-2-ol, se obtiene un aceite amarillento (m=34,8 g; R=90%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,18-1,20 (6H, d), 1,39-1,90 (14H, m), 3,38-3,44 (2H, t), 3,38-3,48 (1H, m), 3,92-3,96 (1H, m), 4,69-4,71 (1H, d).
\newpage
e) (4-Bromobencil)fosfonato de etilo
Se calienta una solución de 25 g (0,1 mol) de bromuro de 4-bromobencilo y 19 ml (0,11 mol) de trietilfosfito a 100ºC durante 24 horas. A temperatura ambiente, se purifica el residuo en columna de sílice (diclorometano y luego acetato de etilo).
Aceite amarillo; m=31 g; R=100%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22-1,28 (6H, t), 3,05-3,13 (2H, d), 3,96-4,08 (4H, c), 7,15-7,19 (2H, dd, J=6Hz, J'=2,4Hz), 7,42-7,45 (2H, d, J=8Hz).
f) 3-(Tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)-benzaldehído
Se añaden 30,25 ml (0,33 mol) de dihidropirano gota a gota a una solución de 11,5 g (0,083 mol) de 3,5-dihidroxibenzaldehído y 1,05 g (4,18 mmol) de para-toluensulfonato de piridinio en 250 ml de diclorometano. Se agita la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se vierte el medio de reacción en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (diclorometano).
Aceite amarillo; m=22,8 g; R=90%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,57-1,71 (6H, m), 1,83-2,06 (6H, m), 3,60-3,65 (2H, m), 3,83-3,93 (2H, m), 5,46-5,49 (2H, m), 7,02 (1H, s), 7,20-7,21 (2H, c), 9,90 (1H, s).
g) (3-Bromobencil)fosfonato de etilo
De forma análoga al ejemplo 8(e), por reacción de 25,2 g (0,1 mol) de bromuro de 3-bromobencilo con 19 ml (0,11 mol) de fosfito de trietilo, se obtiene un aceite amarillento (m=32,6 g; R=100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,26-1,31 (6H, t), 3,06-3,15 (2H, d), 3,97-4,09 (4H, c), 7,14-7,23 (2H, m), 7,36-7,44 (2H, m).
h) 4-Bromo{2-[3-(tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenilo
De forma análoga al ejemplo 1(g), por reacción de 157 mg (5,2 mmol) de hidruro de sodio con una solución de 1,32 g (4,3 mmol) de 3-(tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzaldehído y 1,59 g (5,2 mmol) de (4-bromobencil)fosfonato de etilo en 30 ml de THF, tras purificación en columna de sílice (diclorometano 60 - heptano 40), se obtiene un sólido amarillento (m=1,78 g; R=90%). Tf=77-9ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,57-1,76 (6H, m), 1,83-2,07 (6H, m), 3,60-3,65 (2H, m), 3,88-3,97 (2H, m), 5,44-5,45 (2H, d), 6,72 (1H, s), 6,86 (2H, s), 6,99 (2H, s), 7,32-7,35 (2H, d, J=8,5Hz), 7,44-7,47 (2H, d, J=8,4Hz).
i) 3-Bromo{2-[3-(tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenilo
De forma análoga al ejemplo 1(g), por reacción de 3,08 g (0,01 mol) de 3-(tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)benzaldehído y 3,68 g (0,12 mol) de (3-bromobencil)fosfonato de etilo con 362 mg (0,012 mol) de hidruro de sodio, se obtiene un aceite amarillento (m=4,43 g; R=96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,58-1,77 (6H, m), 1,83-2,07 (6H, m), 3,61-3,65 (2H, m), 3,88-3,97 (2H, m), 5,44-5,45 (2H, m), 6,72 (1H, s), 6,86 (2H, s), 6,92-7,06 (2H, c), 7,17-7,23 (1H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,63 (1H, s).
j) 2-[5-(4-{2-[3-(tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilpentiloxi]tetrahidropirano
Se añaden 2,17 g (7,8 mmol) de 2-(5-bromo-1,1-dimetilpentiloxi)tetrahidropirano, a 35ºC, a una solución de 208 mg (8,6 mmol) de magnesio en 8 ml de THF anhidro con un cristal de yodo. Se calienta el magnesio a 35ºC durante 4 horas. A temperatura ambiente, se añaden 1,43 g (3,11 mmol) de 4-bromo-{2-[3-(tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenilo, 63 mg (0,12 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel y 6 ml de éter anhidro y se calienta a 35ºC durante toda la noche. Se vierte el medio de reacción en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con éter. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el producto en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90).
Aceite amarillento; m=1,75 g; R=97%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,18-1,20 (6H, d), 1,26 (6H, s), 1,37-2,05 (24H, m), 2,58-2,64 (2H, t), 3,40-3,45 (1H, m), 3,60-3,65 (2H, m), 3,90-3,97 (3H, m), 4,68 (1H, m), 5,44-5,46 (2H, d), 6,69 (1H, s), 6,86 (2H, s), 6,93-7,09 (2H, c), 7,14-7,17 (2H, d, J=8Hz), 7,38-7,41 (2H, d, J=8Hz).
k) 5-{2-[4-(5-Hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
Se agita una solución de 1,74 g (3 mmol) de 2-[5-(4-{2-[3-tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilpentiloxi]tetrahidro-pirano en 50 ml de ácido acético, 25 ml de THF y 12 ml de agua durante una noche a temperatura ambiente. Se evapora entonces a sequedad y se tritura el residuo así obtenido en una mezcla de éter etílico y hexano. Después de la filtración, se seca el producto.
Cristales blancos; m=423 mg; R=55%; Tf=177-8ºC.
^{1}H RMN (DMSO): 1,23 (6H, s), 1,53 (4H, m), 1,72 (2H, m), 2,72-2,75 (2H, t), 4,24 (1H, OH, s), 6,33 (1H, s), 6,61 (2H, s), 7,17 (2H, s), 7,34-7,37 (2H, d, J=7,6Hz), 7,64-7,67 (2H, d, J=7,7Hz), 9,42 (2H, OH, s).
Ejemplo 9 5-{2-[4-(5-Hidroxi-5-metilhexil)fenil]etil}benceno-1,3-diol
En un reactor, se ponen 414 mg (1,27 mmol) de 5-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol en 40 ml de dioxano y 42 mg de paladio/carbón al 10%. Se ejerce una presión de hidrógeno de 7 bares durante 4 horas a temperatura ambiente. Se filtra el medio de reacción sobre celita y se evapora el filtrado. Se cristaliza el producto en una mezcla de acetato de etilo/hexano.
Polvo blanquecino; m=227 mg; R=69%; Tf=144-5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19 (6H, s), 1,28-1,66 (6H, m), 2,55-2,61 (2H, t), 2,72-2,83 (4H, m), 6,20-6,24 (3H, m), 7,07 (4H, s), 8,12 (2H, OH, s).
Ejemplo 10 5-{2-[4-(6-Hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) 2-[6-(4-{2-[3-(Tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilhexiloxi]tetrahidropirano
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 4,33 g (9,42 mmol) de 4-bromo-{2-[3-(tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenilo en 12 ml de éter con una solución de 630 mg (26 mmol) de magnesio y 7 g (23,8 mmol) de 2-(6-bromo-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano en 20 ml de THF y catalizada con 193 mg (0,36 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, se obtiene un aceite amarillento (m=5 g; R=90%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,18-1,20 (6H, d), 1,26-1,63 (20H, m), 1,84-1,87 (4H, m), 1,97-2,01 (2H, m), 2,57-2,63 (2H, t), 3,41-3,45 (1H, m), 3,60-3,65 (2H, m), 3,90-3,97 (3H, m), 4,69 (1H, m), 5,45-5,46 (2H, m), 6,69 (1H, s), 6,86 (2H, s), 6,93-7,09 (2H, c), 7,13-7,17 (2H, d, J=8Hz), 7,38-7,41 (2H, d, J=8Hz).
b) 5-{2-[4-(6-Hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 8(k), por reacción de 4,98 g (8,4 mmol) de 2-[6-(4-{2-[3-(tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilhexiloxi]tetrahidropirano con una solución de 100 ml de ácido acético, 50 ml de THF y 25 ml de agua, se obtienen cristales blanquecinos (m=1,85 g; R=65%). Tf=158-60ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19 (6H, s), 1,35-1,43 (6H, m), 1,63 (2H, m), 2,08 (1H, OH, s), 2,56-2,62 (2H, t), 6,33 (1H, s), 6,52-6,53 (2H, d), 6,86-7,03 (2H, c), 7,12-7,15 (2H, d, J=8Hz), 7,36-7,39 (2H, d, J=8Hz), 8,40 (2H, OH, s).
Ejemplo 11 5-{2-[3-(6-Hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) 2-[6-(3-{2-[3-(Tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilhexiloxi]tetrahidropirano
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 4,39 g (9,56 mmol) de 3-bromo-{2-[3-(tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenilo en 12 ml de éter con una solución de 630 mg (26 mmol) de magnesio y 7 g (23,8 mmol) de 2-(6-bromo-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano en 20 ml de THF y catalizada por 193 mg (0,36 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, se obtiene un aceite amarillento (m=4,5 g; R=79%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,18-1,20 (6H, d), 1,26-1,67 (20H, m), 1,84-1,87 (4H, m), 2,01 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, t), 3,41-3,45 (1H, m), 3,61-3,65 (2H, m), 3,90-3,97 (3H, m), 4,69 (1H, m), 5,45-5,46 (2H, m), 6,70 (1H, s), 6,87 (2H, s), 6,96-7,08 (3H, m), 7,21-7,30 (3H, m).
b) 5-{2-[3-(6-Hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 8(k), por reacción de 4,50 g (7,6 mmol) de 2-[6-(3-{2-[3-(tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilhexiloxi]tetrahidropirano con una solución de 100 ml de ácido acético, 50 ml de THF y 25 ml de agua, y tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 50 - heptano 50), se obtienen cristales beiges (m=1,23 g; R=48%). Tf=98-100ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20 (6H, s), 1,35-1,44 (6H, m), 1,64-1,67 (2H, m), 2,57-2,63 (2H, t), 6,35 (1H, s), 6,55 (2H, s), 6,96-6,97 (2H, d), 7,03-7,06 (1H, d, J=6,6Hz), 7,19-7,29 (3H, m), 8,22 (2H, OH, s).
Ejemplo 12 5-{2-[4-(6-Hidroxi-6-metilheptil)fenil]etil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 9(a), por reacción de 1 g (2,9 mmol) de 5-{2-[4-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol con 100 mg de paladio/carbón al 10%, se obtienen cristales blanquecinos (m=728 mg; R=91%). Tf=128-30ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19 (6H, s), 1,33-1,42 (6H, m), 1,61-1,63 (2H, m), 1,99 (1H, OH, s), 2,53-2,59 (2H, t), 2,73-2,86 (4H, m), 6,24 (3H, s), 7,05-7,12 (4H, dd, J=8,8Hz), 8,08 (2H, OH, s).
Ejemplo 13 5-{2-[3-(6-Hidroxi-6-metilheptil)fenil]etil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 9(a), por reacción de 600 mg (1,76 mmol) de 5-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol con 60 mg de paladio/carbón al 10%, se obtienen cristales rosados (m=368 mg; R=61%). Tf=102-3ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20 (6H, s), 1,23-1,56 (8H, m), 1,99 (1H, OH, s), 2,46-2,52 (2H, t), 2,74-2,82 (4H, m), 6,14-6,18 (3H, m), 6,47 (2H, OH, s), 6,79 (1H, s), 6,92-6,97 (2H, m), 7,11-7,17 (1H, t).
Ejemplo 14 2-Hidroximetil-4-{2-[3-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol a) 4-Bromo-2-hidroximetilfenol
De forma análoga al ejemplo 3(a), por reacción de 190 mg (5 mmol) de borohidruro de sodio con 1 g (5 mmol) de 5-bromosalicililaldehído en 10 ml de metanol y 15 ml de THF, se obtienen cristales beiges (m=900 mg; R=89%).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + DMSO): 4,47 (1H, OH, s), 4,71 (2H, s), 6,73-6,76 (1H, d, J=9,2Hz), 7,19-7,22 (2H, m), 8,82 (1H, OH, s).
b) 6-Bromo-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina
Se añaden 59 ml (0,48 mol) de dimetoxipropano y 2 g (0,01 mol) de ácido para-toluensulfónico a 42,5 g (0,2 mol) de 4-bromo-2-hidroximetilfenol en 400 ml de dimetilformamida. Se agita el medio de reacción toda una noche a temperatura ambiente. Se vierte en agua helada y se extrae con éter. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el producto en columna de sílice (diclorometano).
Aceite amarillo; m=47,2 g; R=93%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,52 (6H, s), 4,80 (2H, s), 6,68-6,72 (1H, d, J=8,7Hz), 7,09-7,10 (1H, d, J=2,2Hz), 7,22-7,27 (1H, m).
c) 2,2-Dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina-6-carbaldehído
De forma análoga al ejemplo 4(c), por reacción de 49 ml de n-butil-litio 2,5M/hexano, a -78ºC, con 27 g (111 mmol) de 6-bromo-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina en 200 ml de THF y, 30 minutos después, con 8,5 ml (111 mmol) de dimetilformamida, después de purificar en columna de sílice (diclorometano 70 - heptano 30), se obtienen cristales blancos (m=7,7 g; R=36%). (Rendimiento bajo, el producto se degrada muy rápidamente). Tf=49-51ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,57 (6H, s), 4,90 (2H, s), 6,91-6,94 (1H, d, J=8,4Hz), 7,55 (1H, t), 7,68-7,72 (1H, dd, J=6,5Hz, J'=1,9Hz).
d) 6-[2-(3-Bromofenil)vinil]-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]-dioxina
De forma análoga al ejemplo 1(g), por reacción de 78 mg (2,59 mmol) de hidruro de sodio con 410 mg (2,14 mmol) de 2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina-6-carbaldehído y 775 mg (2,52 mmol) de (3-bromobencil)fosfonato de etilo en 20 ml de THF, se obtienen cristales amarillentos (m=596 mg; R=81%). Tf=128-9ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,56 (6H, s), 4,87 (2H, s), 6,80-6,89 (2H, m), 6,98-7,04 (1H, d, J=16,3Hz), 7,11 (1H, s), 7,16-7,22 (1H, m), 7,31-7,38 (3H, m), 7,62 (1H, s).
e) 2,2-Dimetil-6-(2-{3-[5-metil-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)hexil]fenil}vinil)-4H-benzo[1,3]dioxina
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 500 mg (1,45 mmol) de 6-[2-(3-bromofenil)vinil]-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina en 2 ml de éter con una solución de 97 mg (4 mmol) de magnesio, 2,02 (7,24 mmol) de 2-(5-bromo-1,1-dimetilpentiloxi)tetrahidropirano en 7 ml de THF y catalizada con 31 mg (0,058 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, se obtiene un aceite amarillo (m=323 mg; R=48%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19-1,21 (6H, d), 1,56 (6H, s), 1,48-1,82 (12H, m), 2,60-2,66 (2H, t), 3,43-3,45 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,69 (1H, m), 4,87 (2H, s), 6,79-6,83 (1H, d, J=8,4Hz), 6,96-6,99 (1H, d, J=7,2Hz), 7,05-7,07 (1H, d, J=4,95Hz), 7,12 (1H, s), 7,21-7,35 (4H, m).
f) 2-Hidroximetil-4-{2-[3-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol
De forma análoga al ejemplo 8(k), por reacción de 313 mg (0,67 mmol) de 2,2-dimetil-6-(2-{3-[5-metil-5-(tetrahi-
dropiran-2-iloxi)hexil]fenil}vinil)-4H-benzo[1,3]dioxina en 10 ml de ácido acético, 5 ml de THF y 2,5 ml de agua, y tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60), se obtienen cristales blancos (m=91 mg; R=40%). Tf=130-1ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,01 (6H, s), 1,32 (4H, m), 1,51 (2H, m), 2,50-2,56 (2H, t), 4,04 (1H, OH, s), 4,44-4,46 (2H, d, J=4,4Hz), 4,98 (1H? OH, m), 6,70-6,74 (1H, d, J=8,3Hz), 6,88-7,34 (7H, m), 7,50 (1H, s), 9,51 (1H, OH, s).
Ejemplo 15 2-Hidroximetil-4-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol a) 6-[2-(4-Bromofenil)vinil]-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina
De forma análoga al ejemplo 1(g), por reacción de 188 mg (6,24 mmol) de hidruro de sodio con 1 g (5,2 mmol) de 2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina-6-carbaldehído y 1,52 g (5,2 mmol) de (4-bromobencil)fosfonato de etilo en 10 ml de THF, se obtiene un sólido blanco (m=1,4 g; R=78%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,55 (6H, s), 4,86 (2H, s), 6,79-6,96 (3H, m), 7,03 (1H, s), 7,30-7,33 (3H, m), 7,43-7,46 (2H, d, J=8,5Hz).
b) 2,2-Dimetil-6-(2-{4-[5-metil-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)hexil]fenil}vinil)-4H-benzo[1,3]dioxina
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 500 mg (1,45 mmol) de 6-[2-(4-bromofenil)vinil]-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina en 2 ml de éter con una solución de 97 mg (4 mmol) de magnesio, 2,02 g (7,24 mmol) de 2-(5-bromo-1,1-dimetilpentiloxi)tetrahidropirano en 7 ml de THF y catalizada con 31 mg (0,058 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, se obtiene un sólido amarillento (m=654 mg; R=97%). Tf=86-7ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,18-1,20 (6H, d), 1,50-1,83 (18H, m), 2,58-2,61 (2H, t), 3,45 (1H, m), 3,93 (1H, m), 4,71 (1H, m), 4,87 (2H, m), 6,79-6,82 (1H, m), 6,96 (2H, m), 7,12-7,17 (3H, m), 7,31-7,40 (3H, m).
c) 2-Hidroximetil-4-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol
De forma análoga al ejemplo 8(k), por reacción de 640 mg (1,38 mmol) de 2,2-dimetil-6-(2-{4-[5-metil-5-(tetrahi-
dropiran-2-iloxi)hexil]fenil}vinil)-4H-benzo[1,3]dioxina en 24 ml de una solución de (20 ml de ácido acético + 10 ml de THF + 5 ml de agua), se obtiene un polvo blanco (m=140 mg; R=50%). Tf=139-40ºC.
^{1}H RMN (DMSO): 1,11 (6H, s), 1,42 (4H, m), 1,60 (2H, m), 2,57-2,63 (2H, t), 4,14 (1H, s), 4,55-4,57 (2H, d, J=4,6Hz), 5,09 (1H, OH, m), 6,81-6,84 (1H, d, J=8,3Hz), 6,98-7,14 (2H, m), 7,21-7,24 (2H, d, J=8,1Hz), 7,32-7,35 (1H, d, J=8,9Hz), 7,50-7,53 (2H, d, J=7,8Hz), 7,60 (1H, s), 9,61 (1H, s).
Ejemplo 16 2-Hidroximetil-4-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol a) 2,2-Dimetil-6-(2-{3-[6-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)heptil]fenil}vinil)-4H-benzo[1,3]dioxina
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 467 mg (1,35 mmol) de 6-[2-(3-bromofenil)vinil]-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina en 2 ml de éter con una solución de 90 mg (3,71 mmol) de magnesio y 990 mg (3,37 mmol) de 2-(6-bromo-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano en 3,5 ml de THF y catalizada con 29 mg (0,05 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, se obtiene un aceite amarillento (m=363 mg; R=56%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,18-1,20 (6H, d), 1,56 (6H, s), 1,35-1,83 (14H, m), 2,58-2,64 (2H, t), 3,41-3,45 (1H, m), 3,92-3,96 (1H, m), 4,69 (1H, m), 4,87 (2H, s), 6,79-6,83 (1H, d, J=8,5Hz), 6,90-7,04 (2H, dd, J=16,3Hz, J'=7,4Hz), 7,04-7,07 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,21-7,35 (4H, m).
b) 2-Hidroximetil-4-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol
De forma análoga al ejemplo 8(k), por reacción de 350 mg (0,73 mmol) de 2,2-dimetil-6-(2-{3-[6-metil-6-(tetrahi-
dropiran-2-iloxi)heptil]fenil}vinil)-4H-benzo[1,3]dioxina en 15 ml de una solución de (20 ml de ácido acético + 10 ml de THF + 5 ml de agua), se obtiene un polvo blanquecino (m=165 mg; R=70%). Tf=120-22ºC.
^{1}H RMN (DMSO): 0,85 (6H, s), 1,12 (6H, m), 1,40 (2H, m), 2,35-2,41 (2H, t), 3,87 (1H, OH, s), 4,29-4,31 (2H, d, J=4,8Hz), 4,83 (1H, t), 6,55-6,59 (1H, d, J=8,2Hz), 6,73-7,18 (7H, m), 7,35 (1H, s), 9,36 (1H, s).
Ejemplo 17 2-Hidroximetil-4-{2-[4-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol a) 2,2-dimetil-6-(2-{4-[6-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)heptil]fenil}vinil)-4H-benzo[1,3]dioxina
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 467 mg (1,35 mmol) de 6-[2-(4-bromofenil)vinil]-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina en 2 ml de éter con una solución de 90 mg (3,71 mmol) de magnesio y 990 mg (3,37 mmol) de 2-(6-bromo-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano en 3,5 ml de THF y catalizada con 29 mg (0,05 mmol) de [1,2- bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, se obtienen cristales blanquecinos (m=563 mg; R=87%). Tf=72ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,18-1,20 (6H, d), 1,55 (6H, s), 1,25-1,83 (14H, m), 2,56-2,63 (2H, t), 3,41-3,45 (1H, m), 3,92-3,96 (1H, m), 4,69-4,71 (1H, m), 4,87 (2H, s), 6,79-6,82 (1H, d, J=8,5Hz), 6,88-7,02 (2H, dd, J=16,4Hz, J'=2,3Hz), 7,11-7,16 (3H, m), 7,30-7,33 (1H, d, J=8,5Hz), 7,37-7,40 (2H, d, J=8,1Hz).
b) 2-Hidroximetil-4-{2-[4-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol
De forma análoga al ejemplo 8(k), por reacción de 548 mg (1,14 mmol) de 2,2-dimetil-6-(2-{4-[6-metil-6-(tetrahi-
dropiran-2-iloxi)heptil]fenil}vinil)-4H-benzo[1,3]dioxina en 20 ml de una solución de (20 ml de ácido acético + 10 ml de THF + 5 ml de agua), se obtiene un polvo blanco (m=290 mg; R=72%). Tf=145-6ºC.
^{1}H RMN (DMSO): 0,87 (6H, s), 1,13 (6H, m), 1,39 (2H, m), 2,37-2,40 (2H, t), 3,88 (1H, OH, s), 4,30-4,32 (2H, d, J=5,1Hz), 4,83-4,85 (1H, t), 6,57-6,6 (1H, d, J=8,25Hz), 6,74-6,89 (2H, m), 6,96-6,99 (2H, d, J=8,2Hz), 7,07-7,11 (1H, d, J=8,3Hz), 7,26-7,29 (2H, d, J=8Hz), 7,35 (1H, s), 9,36 (1H, s).
Ejemplo 18 2-Hidroximetil-4-{2-[3-(5-hidroxi-5-metilheptil)fenil]etil}fenol
De forma análoga al ejemplo 9(a), por reacción de 50 mg (0,147 mmol) de 2-hidroximetil-4-{2-[3-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol con 10 mg de paladio/carbón al 10%, se obtienen cristales blanquecinos (m=26 mg; R=52%). Tf=101-4ºC.
^{1}H RMN (DMSO): 0,93 (6H, s), 1,23 (4H, m), 1,40 (2H, m), 2,39-2,44 (6H, m), 3,96 (1H, OH, s), 4,32-4,34 (2H, d), 4,78-4,83 (1H, t), 6,51-6,55 (1H, d, J=8,1Hz), 6,74-7,07 (6H, m), 8,97 (1H, OH, s).
Ejemplo 19 2-Hidroximetil-4-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]-etil}fenol
De forma análoga al ejemplo 9(a), por reacción de 110 mg (0,32 mmol) de 2-hidroximetil-4-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol con 30 mg de paladio/carbón al 10%, se obtienen cristales (m=81 mg; R=74%). Tf=124-6ºC.
^{1}H RMN (DMSO): 1,12 (6H, s), 1,42 (4H, m), 1,59 (2H, m), 2,58 (6H, m), 4,52-4,54 (2H, d), 4,98-5,03 (1H, OH, t), 5,84 (1H, s), 6,71-6,74 (1H, d, J=8,1Hz), 6,94-6,97 (1H, d, J=8,3Hz), 7,14-7,24 (5H, m), 9,17 (1H, OH, s).
Ejemplo 20 2-Hidroximetil-4-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]etil}fenol
De forma análoga al ejemplo 9(a), por reacción de 97 mg (0,27 mmol) de 2-hidroximetil-4-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol con 27 mg de paladio/carbón al 10%, se obtienen cristales amarillentos (m=70 mg; R=73%). Tf=73-5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21 (6H, s), 1,23-1,61 (8H, m); 2,51-2,57 (3H, t), 2,82 (4H, s), 4,80 (2H, s), 6,75-7,00 (6H, m), 7,15-7,21 (1H, t), 7,36 (1H, OH, s).
Ejemplo 21 2-Hidroximetil-4-{2-[4-(6-hidroxi-6-metilheptilfenil]etil}fenol
De forma análoga al ejemplo 9(a), por reacción de 150 mg (0,42 mmol) de 2-hidroximetil-4-{2-[4-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol con 42 mg de paladio/carbón al 10%, se obtienen cristales (m=65 mg; R=43%). Tf=110-1ºC.
^{1}H RMN (DMSO): 0,85 (6H, s), 1,10 (6H, m), 1,34 (2H, m), 2,29-2,35 (6H, m), 3,86 (1H, s), 4,24-4,26 (2H, d), 4,70-4,74 (1H, t), 6,43-6,46 (1H, d, J=8,09Hz), 6,66-6,70 (1H, d, J=8,1Hz), 6,86-6,96 (5H, m), 8,89 (1H, s).
Ejemplo 22 2-Hidroximetil-5-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol a) Ácido 2-hidroxi-4-yodobenzoico
Se añaden 40 g (1 mol) de soda a 55,6 g (0,2 mol) de 4-yodosalicilato de metilo en 600 ml de THF, 10 ml de metanol y 10 ml de agua. Se calienta la solución a 40ºC durante la noche. Se evapora entonces. Se recoge el residuo con agua. Se acidifica a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica varias veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se tritura el producto en una mezcla de diclorometano - hexano y se filtra después.
Polvo naranja; m=48,53 g; R=92%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,20-7,24 (1H, dd, J=6,8Hz, J'=1,5Hz), 7,36-7,37 (1H, d, J=1,5Hz), 7,52-7,56 (1H, d, J=8,3Hz), 11,29 (1H, s).
b) 5-Hidroximetil-5-yodofenol
De forma análoga al ejemplo 1(c), por reacción de 300 ml de borano 1M/THF con 48,45 g (0,183 mol) de ácido 2-hidroxi-4-yodobenzoico en un litro de THF, después de purificar en columna de sílice (diclorometano y luego acetato de etilo), se obtienen cristales beiges (m=26,82 g; R=59%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,69 (2H, s), 6,80-6,83 (1H, d, J=7,9Hz), 7,12-7,16 (1H, dd, J=6,3Hz, J'=1,6Hz), 7,21-7,22 (1H, d, J=1,6Hz), 8,94 (1H, s).
c) 7-Yodo-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina
De forma análoga al ejemplo 14(b), por reacción de 22,7 g (0,218 mol) de 2,2-dimetoxipropano y 554 mg (2,9 mmol) de ácido para-toluensulfónico con 24,25 g (0,097 mol) de 5-hidroximetil-5-yodofenol en 500 ml de DMF, tras purificación en columna de sílice (diclorometano 50 - heptano 50), se obtienen cristales blancos (m=21,88 g; R=78%). Tf=50-2ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,52 (6H, s), 4,77 (2H, s), 6,70 (1H, m), 7,19-7,22 (2H, m).
d) 2,2-Dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina-7-carbaldehído
De forma análoga al ejemplo 4(c), por reacción de 31 ml de n-butil-litio 2,5M/hexano a -78ºC con 20,4 g (70 mmol) de 7-yodo-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3] dioxina en 300 ml de THF y 30 minutos después con 6 ml (77 mmol) de dimetilformamida, después de purificar en columna de sílice (diclorometano 60 - heptano 40), se obtienen cristales amarillentos (m=10,38 g; R=85%). Tf=53-4ºC.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,56 (6H, s), 4,90 (2H, s), 7,11-7,14 (1H, d, J=7,8Hz), 7,31-7,32 (1H, d, J=1,26Hz), 7,40-7,44 (1H, dd, J=6,4Hz, J'=1,4Hz), 9,91 (1H, s).
e) 7-[2-(4-Bromofenil)vinil]-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina
De forma análoga al ejemplo 1(g), por reacción de 724 mg (24 mmol) de hidruro de sodio con 3,84 g (20 mmol) de 2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina-7-carbaldehído y 7,37 g (24 mmol) de (4-bromobencil)fosfonato de etilo en 110 ml de THF, se obtiene un sólido blanco (m=6,5 g; R=94%). Tf=137-9ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,55 (6H, s), 4,85 (2H, s), 6,93-7,05 (5H, m), 7,32-7,35 (2H, d, J=8,5Hz), 7,44-7,47 (2H, d, J=8,5Hz).
f) 2,2-Dimetil-7-(2-{4-[5-metil-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)hexil]fenil}vinil)-4H-benzo[1,3]dioxina
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 1,7 g (4,9 mmol) de 7-[2-(4-bromofenil)vinil]-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina en 6 ml de éter con una solución de 330 mg (13,5 mmol) de magnesio y 3,43 g (12,3 mmol) de 2-(5-bromo-1,1-dimetilpentiloxi)tetrahidropirano en 12 ml de THF y catalizada por 105 mg (0,199 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90), se obtienen cristales blancos (m=2,02 g; R=89%). Tf=70-4ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,11-1,14 (6H, d), 1,49 (6H, s), 1,19-1,76 (12H, m), 2,52-2,58 (2H, t), 3,34-3,38 (1H, m), 3,85-3,89 (1H, m), 4,62-4,64 (1H, m), 4,78 (2H, s), 6,85-7,02 (6H, m), 7,08-7,11 (2H, d, J=8Hz), 7,32-7,35 (2H, d, J=8Hz).
g) 2-Hidroximetil-5-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol
De forma análoga al ejemplo 8(k), por reacción de 2 g (4,3 mmol) de 2,2-dimetil-7-(2-{4-[5-metil-5-(tetrahidropi-
ran-2-iloxi)hexil]fenil}vinil)-4H-benzo-[1,3]dioxina en una solución de 50 ml de ácido acético + 25 ml de THF + 12,5 ml de agua, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 50 - heptano 50), se obtiene un polvo blanco (m=44 mg; R=3%). Tf=163-5ºC.
^{1}H RMN (DMSO): 0,87 (6H, s), 1,18 (4H, m), 1,36 (2H, m), 2,40 (2H, t), 3,89 (1H, s), 4,30 (2H, s), 6,77 (1H, s), 6,88 (3H, m), 6,99-7,02 (2H, d, J=7,6Hz, 7,08-7,11 (1H, d, J=7,9Hz), 7,30-7,33 (2H, d, J=7,8Hz), 9,24 (1H, s).
Ejemplo 23 6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilheptan-2-ol a) 6-{3-[3-(Terc-butildimetilsilaniloximetil)-4-(1,1,2,2- tetrametilpropoximetil)benciloxi]fenil}-2-metilheptan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 3(j), por reacción de 24 mg (0,1 mmol) de 3-(5-hidroxi-1,5-dime-tilhexil)fenol y 3,4 mg (0,11 mmol) de hidruro de sodio al 80% en 2 ml de dimetilformamida con 50 mg (0,1 mmol) de 4-bromometil-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(terc-utildimetilsilaniloximetil)benceno en 4 ml de dimetilformamida, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 20 - heptano 80), se obtiene un aceite amarillo (m=50 mg; R=77%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 1,06 (6H, s), 1,11-1,14 (3H, d), 1,19-1,48 (6H, m), 2,56-2,58 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,66 (2H, s), 4,95 (2H, s), 6,67-6,71 (3H, m), 7,07-7,13 (1H, m), 7,21-7,25 (1H, d, J=8,4Hz), 7,32-7,35 (1H, d, J=7,8Hz), 7,41 (1H, s).
b) 6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilheptan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 3(i), por reacción de 50 mg (0,08 mmol) de 6-{3-[3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-4-(1,1,2,2-tetrametilpropoximetil)benciloxi]fenil}-2-metilheptan-2-ol con 0,17 ml de fluoruro de tetrabutilamonio
1M/THF, se obtiene un aceite incoloro (m=29 mg; R=94%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,11 (6H, s), 1,20-1,23 (3H, d), 1,33-1-56 (6H, m), 2,60-2,69 (1H, m), 3,64 (2H, OH, s), 4,66 (4H, s), 5,04 (2H, s), 6,76-6,78 (3H, m), 7,15-7,38 (4H, m).
Ejemplo 24 4-[3-(5-Hidroxi-1,5-dimetilhexil)fenoximetil]-2-hidroximetilfenol a) (2,2-Dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)metanol
De forma análoga al ejemplo 3(a), por reacción de 115 mg (3 mmol) de borohidruro de sodio con 580 mg (3 mmol) de 2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina-6-carbaldehído en 15 ml de metanol y 10 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 30 - heptano 70), se obtiene un sólido blanco (m=500 mg; R=85%). Tf=42-4ºC.
b) 6-Bromometil-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina
De forma análoga al ejemplo 3(b), por reacción de 2,5 ml (5,6 mmol) de trioctilfosfina y 1,9 g (5,6 mmol) de tetrabromuro de carbono con 500 mg (2,6 mmol) de (2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)metanol en 20 ml de éter etílico, después de purificar en columna de sílice (AcOEt 8 - heptano 92) se obtiene un aceite incoloro (m=445 mg; R=67%).
c) 6-[3-(2,2-Dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-ilmetoxi)fenil]-2-metilheptan -2-ol
De forma análoga al ejemplo 3(j), por reacción de 44 mg (0,2 mmol) de 3-(5-hidroxi-1,5-dimetilhexil)fenol y 6,2 mg (0,22 mmol) de hidruro de sodio al 80% en 5 ml de dimetilformamida con 52 mg (0,2 mmol) de 6-bromometil-2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxina en 5 ml de dimetilformamida, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 20 - heptano 80) se obtiene un aceite incoloro (m=43 mg; R=55%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,15 (6H, s), 1,21-1,23 (3H, d), 1,23-1,54 (6H, m), 2,65 (1H, m), 4,86 (2H, s), 4,93 (2H, s), 6,78-6,85 (4H, m), 7,07 (1H, s), 7,20-7,26 (2H, m).
d) 4-[3-(5-Hidroxi-1,5-dimetilhexil)fenoximetil]-2-hidroximetilfenol
De forma análoga al ejemplo 8(k), por reacción de 43 mg (0,1 mmol) de 6-[3-(2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-ilmetoxi)fenil]-2-metilheptan-2-ol en 2 ml de una solución de (5 ml de ácido acético + 2,5 ml de THF + 1,25 ml de agua), se obtiene un aceite incoloro (m=12 mg; R=31%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,12 (6H, s), 1,19-1,22 (3H, d), 1,32-1,56 (6H, m), 2,59-2,68 (1H, m), 4,81 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,74-6,79 (3H, m), 6,85-6,89 (1H, d, J=8,2Hz), 7,07 (1H, s), 7,15-7,22 (2H, m), 7,69 (1H, OH, s).
Ejemplo 25 6-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhexan-2-ol a) 3-Bromo[2-{3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil) fenil}vinil]fenilo
De forma análoga al ejemplo 1(g), por reacción de 53 mg (1,8 mmol) de hidruro de sodio con 600 mg (1,5 mmol) de 4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)benzaldehído y 560 mg (1,8 mmol) de (3-bromobencil)fosfonato de etilo en 30 ml de THF, se obtiene un aceite incoloro (m=830 mg; R=100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,86 (9H, s), 4,64 (2H, s), 4,66 (2H, s), 6,86-7,04 (2H, dd, J=16,3Hz, J'=11,6Hz), 7,08-7,14 (1H, m), 7,24-7,32 (4H, m), 7,48 (1H, s), 7,55 (1H, s).
b) 2-[5-(3-{3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil) fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilpentiloxi]tetrahidropirano
De forma análoga el ejemplo 8(j), por reacción de 236 mg (0,43 mmol) de 3-bromo[2-{3,4-bis(terc-butildimetilsi-
laniloximetil)fenil}vinil]fenilo en 1 ml de éter con una solución de 29 mg (1,18 mmol) de magnesio y 300 mg (1,07 mmol) de 2-(5-bromo-1,1-dimetilpentiloxi)tetrahidropirano en 2 ml de THF y catalizada por 10 mg (0,019 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 3 - heptano 97), se obtiene un aceite amarillento (m=34 mg; R=12%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): -0,02 (6H, s), 0,00 (6H, s), 0,82 (9H, s), 0,84 (9H, s), 1,06-1,08 (6H, d), 1,13-1,70 (12H, m), 2,48-2,54 (2H, t), 3,27-3,36 (2H, m), 3,79 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,64 (2H, s), 6,93-6,97 (3H, m), 7,10-7,19 (3H, m), 7,27 (2H, s), 7,46 (1H, s).
c) [2-Hidroximetil-5-(2-{3-[5-metil-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)hexil]fenil}vinil)fenil]metanol
De forma análoga al ejemplo 3(i), por reacción de 67 mg (0,1 mmol) de 2-[5-(3-{3,4-bis(terc-butildimetilsilanilo-
ximetil)fenil]vinil} fenil)-1,1-dimetilpen-tiloxi]tetrahidropirano con 0,2 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1M/THF, se obtiene un aceite amarillento (m=44 mg; R=100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19-1,20 (6H, d), 1,43-1,82 (12H, m), 2,61-2,67 (2H, t), 3,42 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,69 (1H, m), 4,75 (2H, s), 4,78 (2H, s), 7,09 (3H, m), 7,26 (2H, m), 7,29-7,35 (2H, m), 7,42-7,45 (1H, m), 7,51 (1H, s).
d) 6-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhexan-2-ol
Se añaden 0,09 ml de ácido sulfúrico concentrado a 44 mg (0,1 mmol) de [2-hidroximetil-5-(2-{3-[5-metil-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)hexil]fenil}vinil)fenil]metanol en 1 ml de THF y 1 ml de agua. Se calienta la solución a 40ºC durante 48 horas. Se añade agua y se extrae con éter. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se tritura el producto en una mezcla de éter-hexano se filtra después y se seca.
Cristales blanquecinos; m=15 mg; R=42%; Tf=115-7ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21 (6H, s), 1,49-1,66 (6H, m), 2,62-2,65 (2H, t), 4,74 (2H, s), 4,77 (2H, s), 7,10-7,51 (9H, m).
Ejemplo 26 7-{4-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol a) 4-Bromo[2-{3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil) fenil}vinil]fenilo
De forma análoga al ejemplo 1(g), por reacción de 61 mg (2,03 mmol) de hidruro de sodio con 667 mg (1,69 mmol) de 4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)benzaldehído y 623 mg (2,03 mmol) de (4-bromobencil)fosfonato de etilo en 15 ml de THF, después de purificar en columna de sílice, (diclorometano 10 - heptano 90) se obtienen cristales blancos (m=790 mg; R=85%). Tf=80-1ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,86 (9H, s), 4,64 (2H, s), 4,66 (2H, s), 6,88-7,04 (2H, c), 7,25-7,30 (4H, m), 7,35-7,38 (2H, d), 7,48 (1H, s).
b) 2-[6-(4-{2-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilhexiloxi]tetrahidropirano
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 390 mg (0,71 mmol) de 4-bromo[2-{3,4-bis(terc-butildimetilsi-
laniloximetil)fenil}vinil]fenilo en 1 ml de éter con una solución de 48 mg (1,96 mmol) de magnesio y 520 mg (1,77 mmol) de 2-(6-bromo-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano en 2 ml de THF y catalizada por 15 mg (0,028 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 3 - heptano 97), se obtiene un aceite amarillento (m=347 mg; R=72%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,87 (9H, s), 1,08-1,10 (6H, d), 1,13-1,74 (14H, m), 2,48-2,54 (2H, t), 3,31-3,39 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,64 (2H, s), 4,67 (2H, s), 6,97 (2H, s), 7,04-7,08 (2H, d, J=8Hz), 7,29-7,34 (4H, m), 7,49 (1H, s).
c) 7-{4-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 25(d), por reacción de 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado con 335 mg (0,49 mmol) de 2-[6-(4-{2-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilhexiloxi] tetrahidropirano en 5 ml de THF y 5 ml de agua, se obtienen cristales blancos (m=94 mg; R=52%). Tf=112-4ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20 (6H, s), 1,38 (6H, m), 1,64 (2H, m), 2,61 (2H, t), 4,72 (2H, s), 4,75 (2H, s), 7,06-7,25 (4H, m), 7,34-7,49 (5H, m).
Ejemplo 27 6-{4-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhexan-2-ol a) 2-[5-(4-{2-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil) fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilpentiloxi]tetrahidropirano
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 375 mg (0,68 mmol) de 4-bromo[2-{3,4-bis(terc- butildimetilsilaniloximetil)fenil}vinil]fenilo en 1 ml de éter con una solución de 46 mg (1,88 mmol) de magnesio y 478 mg (1,71 mmol) de 2-(5-bromo-1,1-dimetilpentiloxi)tetrahidropirano en 2 ml de THF y catalizada por 15 mg (0,028 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 3 - heptano 97), se obtiene un aceite amarillento (m=278 mg; R=61%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,86 (9H, s), 1,08-1,10 (6H, d), 1,18-1,73 (12H, m), 2,49-2,55 (2H, t), 3,36-3,39 (1H, m), 3,81 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,64 (2H, s), 4,67 (2H, s), 6,97 (2H, s), 7,05-7,08 (2H, d, J=8Hz), 7,29-7,34 (4H, m), 7,48 (1H, s).
b) 6-{4-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhexan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 25(d), por reacción de 10 gotas de ácido sulfúrico concentrado con 265 mg (0,4 mmol) de 2-[5-(4-{2-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilpentiloxi]tetrahidropirano en 5 ml de THF y 5 ml de agua, se obtienen cristales blancos (m=73 mg; R=51%). Tf=102-4ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20 (6H, s), 1,47 (4H, m), 1,63 (2H, m), 2,63 (2H, t), 4,72 (2H, s), 4,74 (2H, s), 6,99-7,15 (2H, dd, J=16,5Hz, J'=5Hz), 7,15-7,18 (2H, d, J=8Hz), 7,31-7,34 (1H, m), 7,40-7,44 (3H, d, J=8Hz), 7,50 (1H, s).
Ejemplo 28 5-{2-[3-(6-Hidroxi-6-metilheptil)fenil]-1-metilvinil}benceno-1,3-diol a) 1-[3,5-Bis(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]etanona
De forma análoga el ejemplo 3(c), por reacción de 34,7 g (0,22 mmol) de cloruro de terc-butildimetilsilano con 15,68 g (0,1 mmol) de 3,5-dihidroxiacetofe-nona y 611 mg de dimetilaminopiridina en 30,7 ml (0,22 mmol) de trietilamina y 160 ml de dimetilformamida, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90), se obtiene un aceite naranja (m=33,22 g; R=87%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,01 (12H, s), 0,78 (18H, s), 2,33 (3H, s), 6,32-6,33 (1H, t), 6,82 (1H, s), 6,83 (1H, s).
b) 3-Bromo{2-[3,5-bis(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil] propenil}fenilo
De forma análoga al ejemplo 1(g), por reacción de 362 mg (12 mmol) de hidruro de sodio con 3,8 g (10 mmol) de 1-[3,5-bis(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]etanona y 3,68 g (12 mmol) de (3-bromobencil)fosfonato de etilo en 75 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90), se obtienen cristales (m=2,12 g; R=52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 2,03 (3H, d), 6,14 (3H, s), 6,22 (1H, s), 6,77-6,89 (2H, m), 7,00-7,08 (2H, m).
c) 2-[6-(3-{2-[3,5-Bis(terc-butildimetilsilaniloxi) fenil]propenil}fenil)-1,1-dimetilhexiloxi]tetrahidropirano
De manera análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 1,04 g (2 mmol) de 3-bromo{2-[3,5-bis(terc-butildimetilsilani-
loxi)fenil]propenil}fenilo en 2,5 ml de éter con una solución de 134 mg (5,5 mmol) de magnesio y 1,47 g (5 mmol) de 2-(6-bromo-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano en 5 ml de THF y catalizada por 43 mg (0,08 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 3 - heptano 97), se obtiene un aceite amarillento (m=1,08 g; R=66%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,85 (18H, s), 1,10-1,76 (20H, m), 2,04 (3H, d), 3,21-2,37 (2H, t), 3,36 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,62 (1H, m), 6,14-6,31 (4H, m), 6,67-6,93 (4H, m).
d) 7-(3-{2-[3,5-Bis(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]propenil}fenil)-2-metilheptan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 25(d), por reacción de 0,28 ml de ácido sulfúrico concentrado con 1,06 g (1,1 mmol) de 2-[6-(3-{2-[3,5-bis(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]propenil}fenil)-1,1-dimetilhexiloxi]tetrahidropirano en 25 ml de THF y 25 ml de agua, tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90), se obtiene un aceite amarillo (m=420 mg; R=43%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,85 (18H, s), 1,12 (6H, s), 1,19-1,51 (8H, m), 2,04 (3H, d), 2,31-2,38 (2H, t), 6,14-6,19 (3H, m), 6,31 (1H, s), 6,68-6,79 (3H, m), 6,88-6,94 (1H, t).
e) 5-{2-[3-(6-Hidroxi-6-metilheptil)fenil]-1-metilvinil}-benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 3(i), por reacción de 402 mg (0,69 mmol) de 7-(3-{2-[3,5-bis(terc-butildimetilsilani-
loxi)fenil]propenil}fenil)-2-metilheptan-2-ol con 1,4 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1M/THF, tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60), se obtienen cristales blancos (m=176 mg; R=72%). Tf=113-4ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20 (6H, s), 1,20-1,44 (8H, m), 2,12-2,13 (3H, d), 2,33-2,39 (2H, t), 2,89 (1H, OH, s), 6,19-6,20 (2H, d, J=2Hz), 6,30-6,35 (2H, m), 6,80-6,90 (3H, m), 7,01-7,07 (1H, t), 7,98 (2H, OH, s).
Ejemplo 29 5-{2-[3-(5-Hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) 2-[5-(3-{3,5-Bis(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilpentiloxi]tetrahidropirano
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 2,59 g (5,64 mmol) de 3-bromo{2-[3-(tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenilo en 7 ml de éter con una solución de 377 mg (15,5 mmol) de magnesio y 3,94 g (14,1 mmol) de 2-(5-bromo-1,1-dimetilpentiloxi)tetrahidropirano en 14 ml de THF y catalizada por 121 mg (0,23 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90), se obtiene un aceite amarillento (m=2,65 g; R=81%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19-1,21 (6H, d), 1,48-1,63 (18H, m), 1,87-2,01 (6H, m), 2,60-2,66 (2H, t), 3,41-3,45 (1H, m), 3,61-3,65 (2H, m), 3,90-3,97 (3H, m), 4,69 (1H, m), 5,45-5,46 (2H, d), 6,70 (1H, s), 6,87 (2H, s), 7,03-7,08 (3H, m), 7,21-7,30 (3H, m).
b) 5-{2-[3-(5-Hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 25(d), por reacción de 0,75 ml de ácido sulfúrico concentrado con 2,58 g (4,46 mmol) de 2-[5-(3-{3,5-bis(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilpentiloxi]tetrahidropirano en 15 ml de THF y 15 ml de agua, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60), se obtienen cristales blancos (m=680 mg; R=47%). Tf=145-7ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20 (6H, s), 1,31-1,64 (6H, m), 2,59-2,65 (2H, t), 2,83 (1H, OH, s), 6,34 (1H, s), 6,54 (2H, s), 6,96 (2H, m), 7,04-7,06 (1H, d, J=7Hz), 7,20-7,36 (3H, m), 8,64 (2H, OH, s).
Ejemplo 30 5-[3-(6-Hidroxi-6-metilheptil)fenoximetil]benceno-1,3-diol a) 3,5-Dihidroxibenzoato de metilo
De forma análoga al ejemplo 1(a), por reacción de 44 ml (0,8 mol) de ácido sulfúrico concentrado con 61,65 g (0,4 mol) de ácido 3,5-dihidroxibenzoico en 600 ml de metanol, se obtiene un polvo blanco (m=63,86 g; R=95%). Tf=162-3ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,85 (3H, s), 6,59-6,61 (1H, t), 7,02-7,03 (2H, d), 8,67 (2H, s).
b) 3,5-Bis(terc-butildimetilsilaniloxi)benzoato de metilo
De forma análoga al ejemplo 3(c), por reacción de 126 g (836 mmol) de cloruro de terc-butildimetilsilano con 63,86 g (380 mmol) de 3,5-dihidroxibenzoato de metilo y 2,32 g de dimetilaminopiridina en 116,5 ml (836 mmol) de trietilamina y 600 ml de dimetilformamida, después de purificar en columna de sílice (diclorometano 30 - heptano 90), se obtiene un aceite amarillo (m=113,46 g; R=75%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,78 (18H, s), 3,68 (3H, s), 6,31-6,32 (1H, t), 6,91-6,92 (2H, d).
c) [3,5-Bis(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]metanol
De forma análoga al ejemplo 1(e), por reacción de 144 ml de hidruro de diisobutilaluminio 1M/tolueno a -78ºC con 18,86 g (47 mmol) de 3,5-bis(terc-butildimetilsilaniloxi)benzoato de metilo, se obtiene un aceite incoloro (m=16,97 g; R=98%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,78 (18H, s), 4,36-4,38 (2H, d), 6,05-6,07 (1H, t), 6,27-6,28 (2H, d).
d) 1-Bromometil-3,5-bis(terc-butildimetilsilaniloxi)benceno
De forma análoga al ejemplo 3(b), por reacción de 45,6 ml (92 mmol) de trioctilfosfina y 33,56 g (101 mmol) de tetrabromuro de carbono con 16,95 g (46 mmol) de [3,5-bis(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]metanol en 300 ml de éter etílico, después de purificar en columna de sílice (diclorometano 10 - heptano 90), se obtiene un aceite incoloro (m=15,61 g; R=79%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,78 (18H, s), 4,16 (2H, s), 6,05-6,07 (1H, t), 6,28-6,29 (2H, d).
e) 3-Bromo[3,5-bis(terc-butildimetilsilaniloxi)benciloxi]fenilo
A una solución de 865 mg (5 mmol) de 3-bromofenol y 3,24 g (7,5 mmol) de 1-bromometil-3,5-bis-(terc-butildime-
tilsilaniloxi)benceno en 80 ml de 2-buta-nona, se añaden 1,04 g (7,5 mmol) de carbonato de potasio y 166 mg (1 mmol) de yoduro de potasio. Se calienta el medio de reacción durante 6 horas a reflujo y se agita luego a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte luego en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con éter. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (diclorometano 15 - heptano 85).
Aceite amarillento; m=1,09 g; R=42%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,78 (18H, s), 4,76 (2H, s), 6,09-6,11 (1H, t), 6,31-6,32 (2H, d), 6,67-6,71 (1H, m), 6,87-6,98 (3H, m).
f) 2-(6-{3-[3,5-Bis(terc-butildimetilsilaniloxi)benciloxi]fenil}-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 1,06 g (2 mmol) de 3-bromo[3,5-bis(terc-butildimetilsilaniloxi)benciloxi]fenilo en 2,5 ml de éter con una solución de 135 mg (5,56 mmol) de magnesio y 1,47 g (5 mmol) de 2-(6-bromo-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano en 5 ml de THF y catalizada con 45 mg (85 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 3 - heptano 97), se obtiene un aceite amarillo (m=793 mg; R=60%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,79 (18H, s), 1,00-1,02 (6H, d), 1,08-1,66 (14H, m), 2,35-2,42 (2H, t), 3,23-3,28 (1H, m), 3,74-3,78 (1H, m), 4,51 (1H, m), 4,76 (2H, s), 6,08-6,09 (1H, t), 6,34-6,35 (2H, d), 6,57-6,60 (3H, m), 6,95-7,02 (1H, t).
g) 5-{3-[6-Metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)heptil]fenoximetil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 3(i), por reacción de 777 mg (1,18 mmol) de 2-(6-{3-[3,5-bis(terc-butildimetilsilani-
loxi)benciloxi]fenil}-1,1-dimetilhexil-oxi)tetrahidropirano con 2,4 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1M/THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 30 - heptano 70), se obtiene un aceite amarillo (m=505 mg; R=99%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,17-1,19 (6H, d), 1,29-1,84 (14H, m), 2,51-2,57 (2H, t), 3,50 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,73 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,29 (1H, s), 6,45 (2H, s), 6,72-6,75 (3H, m), 7,12-7,18 (1H, t).
h) 5-[3-(6-Hidroxi-6-metilheptil)fenoximetil]benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 25(d), por reacción de 0,7 ml de ácido sulfúrico concentrado con 505 mg (1,18 mmol) de 5-{3-[6-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)heptil]fenoximetil}benceno-1,3-diol en 4 ml de THF y 2 ml de agua, tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60), se obtiene una pasta amarillenta (m=342 mg; R=84%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,05 (6H, s), 1,30-1,55 (8H, m), 2,50 (2H, m), 4,07 (1H, OH, s), 4,89 (2H, s), 6,12 (1H, s), 6,26 (2H, s), 6,74-6,78 (3H, m), 7,13-7,16 (1H, t).
Ejemplo 31 5-{2-[3-(7-Hidroxi-7-metiloct-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) Hept-6-enoato de metilo
Se añaden 320 mg (2,6 mmol) de dimetilaminopiridina y 8 ml (197 mmol) de metanol a 4 g (31,2 mmol) de ácido heptenoico en 100 ml de diclorometano. Se enfría la solución a 0ºC y se añaden 7,2 g (34,9 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se deja subir a temperatura ambiente. Cinco horas después, se filtra el precipitado, se evapora el filtrado y se recoge con éter. Se lava la fase etérea con ácido clorhídrico 0,5 N y luego con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Después de decantar, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (diclorometano). El producto es muy volátil.
Aceite incoloro; m=4,1 g; R=92%.
^{1}H RMN: 1,36-1,47 (2H, m), 1,58-1,70 (2H, m), 2,02-2,11 (2H, m), 2,29-2,34 (2H, t), 3,67 (3H, s), 4,93-5,04 (2H, m), 5,71-5,87 (1H, m).
b) 7-(3-{2-[3,5-Bis(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil) hept-6-enoato de metilo
De forma análoga al ejemplo 1(h), por reacción de 1,41 g (3,07 mmol) de 3-bromo{2-[3-(tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenilo en 15 ml de dimetilformamida con una solución a 0ºC de 8 ml (4 mmol) de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano 0,5M/THF y 567 mg (4 mmol) de hept-6-enoato de metilo en 6 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90), se obtiene un aceite amarillo (m=971 mg; R=61%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,46-1,93 (20H, m), 3,67 (3H, s), 3,61-3,67 (2H, m), 3,89-3,98 (2H, m), 5,45-5,46 (2H, d), 6,18-6,43 (2H, m), 6,70 (1H, s), 6,87-6,89 (2H, t), 6,97-7,04 (2H, m), 7,20-7,34 (3H, m), 7,45 (1H, s).
c) 8-(3-{2-[3,5-Bis(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil)-2-metiloct-7-en-2-ol
De forma análoga al ejemplo 1(i), por reacción de 2,2 ml (6,6 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3M/éter con 859 mg (1,65 mmol) de 7-(3-{2-[3,5-bis(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil)hept-6-enoato de metilo en 10 ml de éter, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 20 - heptano 80), se obtiene un aceite amarillo (m=306 mg; R=36%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22 (6H, s), 1,46-1,87 (20H, m), 3,61-3,67 (2H, m), 3,89-3,98 (2H, m), 5,45-5,46 (2H, m), 6,20-6,43 (2H, m), 6,70 (1H, s), 6,87-6,88 (2H, m), 7,04-7,06 (2H, m), 7,21-7,34 (3H, m), 7,45 (1H, s).
d) 5-{2-[3-(7-Hidroxi-7-metiloct-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 25(d), por reacción de 0,037 ml de ácido sulfúrico concentrado con 374 mg (0,72 mmol) de 8-(3-{2-[3,5-bis(tetrahidropiran-2-il-oxi)fenil]vinil}fenil)-2-metiloct-7-en-2-ol en 4 ml de THF y 2 ml de agua, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60), se obtiene un polvo beige (m=40 mg; R=16%). Tf=152-4ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21 (6H, s), 1,48 (6H, m), 2,24-2,26 (2H, m), 2,36 (1H, OH, s), 6,23-6,42 (3H, m), 6,53-6,54 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,23-7,29 (3H, m), 7,42 (1H, s), 8,57 (2H, OH, s).
Ejemplo 32 5-{2-[3-(7-Hidroxi-7-metiloctil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) 7-(3-{2-[3,5-bis(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil)heptanoato de metilo
De forma análoga al ejemplo 1(h), por reacción de 1,51 g (3,28 mmol) de 3-bromo{2-[3-(tetrahidropiran-2-il)-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenilo en 15 ml de dimetilformamida con una solución a 0ºC de 9,85 ml (4,92 mmol) de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano 0,5M/THF y 520 mg (3,61 mmol) de hept-6-enoato de metilo en 5 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 20 - heptano 80), se obtiene un aceite amarillo (m=1,75 g; R=100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,34-1,92 (22H, m), 2,57-2,64 (2H, t), 3,66 (3H, s), 3,61-3,66 (2H, m), 3,89-3,98 (2H, m), 5,45-5,46 (2H, d), 6,69-6,70 (1H, d), 6,87-6,88 (2H, t), 7,03-7,10 (3H, m), 7,21-7,35 (3H, m).
b) 8-(3-{2-[3,5-Bis(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil)-2-metiloctan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 1(i), por reacción de 4,45 ml (13,3 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3M/éter con 1,73 g (3,31 mmol) de 7-(3-{2-[3,5-bis(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil)heptanoato de metilo en 20 ml de éter, tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 20 - heptano 80), se obtiene un aceite amarillo (m=1,2 g; R=69%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20 (6H, s), 1,28-1,87 (22H, m), 2,57-2,60 (2H, t), 3,65 (2H, m), 3,93 (2H, m), 5,46 (2H, m), 6,50-6,78 (2H, m), 6,88 (1H, s), 6,98-7,08 (3H, m), 7,25-7,29 (3H, m).
c) 5-{2-[3-(7-Hidroxi-7-metiloctil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 25(d), por reacción de 0,06 ml de ácido sulfúrico concentrado con 1,15 g (2,21 mmol) de 8-(3-{2-[3,5-bis(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]vinil}fenil)-2-metiloctan-2-ol en 20 ml de THF y 10 ml de agua, tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60), se obtienen cristales rosados (m=331 mg; R=42%). Tf=127-8ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,16 (6H, s), 1,40 (8H, m), 1,70 (2H, m), 2,66-2,69 (2H, t), 4,16 (1H, OH, s), 6,27 (1H, s), 6,55 (2H, s), 7,13-7,20 (3H, m), 7,33-7,39 (1H, t), 7,47-7,51 (2H, m), 9,37 (2H, OH, s).
Ejemplo 33 4-{2-[3-(6-Hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,2-diol a) 3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloxi)benzaldehído
De forma análoga al ejemplo 3(c), por reacción de 68,36 g (0,44 mol) de cloruro de tributildimetilsilano con 27,62 g (0,2 mol) de 3,4-dihidroxibenzaldehído y 1,23 g de dimetilaminopiridina en 61,5 ml (0,44 mmol) de trietilamina y 900 ml de dimetilformamida, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 5 - heptano 95), se obtiene un aceite anaranjado (m=69,82 g; R=95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,01 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,79 (18H, s), 6,72-6,75 (1H, dd, J=5Hz, J'=1,9Hz), 7,14-7,18 (2H, m), 9,60 (1H, s).
b) 3-Bromo[2-{3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil}vinil]fenilo
De forma análoga al ejemplo 1(g), por reacción de 543 mg (18 mmol) de hidruro de sodio con 5,5 g (15 mmol) de 3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloxi)benzaldehído y 5,53 g (18 mmol) de (3-bromobencil)fosfonato de etilo en 120 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (diclorometano 10 - heptano 90), se obtiene un aceite incoloro (m=5,38 g; R=69%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,20 (6H, s), 0,21 (6H, s), 0,99 (9H, s), 1,01 (9H, s), 6,76-6,83 (2H, m), 6,94-7,00 (3H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,32-7,39 (2H, m), 7,61-7,62 (1H, m).
\newpage
c) 2-[6-(3-{2-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilhexiloxi]tetrahidropirano
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 1,73 g (3,32 mmol) de 3-bromo[2-{3,4-bis(terc-butildimetilsila-
niloxi)fenil}vinil]fenilo en 4 ml de éter con una solución de 222 mg (9,13 mmol) de magnesio y 2,43 g (8,3 mmol) de 2-(6-bromo-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano en 8 ml de THF y catalizada con 72 mg (0,14 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 3 - heptano 97), se obtiene un aceite incoloro (m=1,4 g; R=65%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,21 (6H, s), 0,23 (6H, s), 0,99 (9H, s), 1,01 (9H, s), 1,18-1,20 (6H, d), 1,26-1,83 (14H, m), 2,58-2,64 (2H, t), 3,38-3,47 (1H, m), 3,92-3,98 (1H, m), 4,69-4,71 (1H, m), 6,78-7,06 (6H, m), 7,20-7,32 (3H, m).
d) 4-{2-[3-(6-Hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,2-diol
De forma análoga al ejemplo 25(d), por reacción de 0,118 ml de ácido sulfúrico concentrado con 1,38 g (2,11 mmol) de 2-[6-(3-{2-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilhexiloxi]tetrahidropirano en 20 ml de THF y 10 ml de agua, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 45 - heptano 55), se obtiene un sólido de aspecto algodonoso (m=522 mg; R=77%). Tf=138-9ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20 (6H, s), 1,37-1,44 (6H, m), 1,62-1,68 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, t), 6,82-6,95 (4H, m), 7,01-7,08 (2H, m), 7,19-7,30 (3H, m), 7,58 (1H, OH, s), 7,69 (1H, OH, s).
Ejemplo 34 3-{2-[3-(6-Hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol a) 3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)benzaldehído
De forma análoga al ejemplo 3(c), por reacción de 42,72 g (0,275 mol) de cloruro de terc-butildimetilsilano con 30,53 g (0,2 mol) de 3-hidroxibenzaldehído y 1,52 g de dimetilaminopiridina en 38,5 ml (0,275 mmol) de trietilamina y 300 ml de dimetilformamida, después de purificar en columna de sílice (diclorometano 20 - heptano 80), se obtiene un aceite amarillo (m=55,86 g; R=95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,20 (6H, s), 0,98 (9H, s), 7,06-7,10 (1H, m), 7,24-7,48 (3H, m), 9,93 (1H, s).
b) {3-[2-(3-Bromofenil)vinil]fenoxi}terc-butildimetilsilano
De forma análoga el ejemplo 1(g), por reacción de 543 mg (18 mmol) de hidruro de sodio con 3,55 g (15 mmol) de 3-(terc-butildimetilsilaniloxi)benzaldehído y 5,53 g (18 mmol) de (3-bromobencil)fosfonato de etilo en 100 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (diclorometano 10 - heptano 90), se obtiene un aceite incoloro (m=3,73 g; R=64%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,22 (6H, s), 1,00 (9H, s), 6,74-6,78 (1H, dd, J=4,7Hz, J'=1,5Hz), 6,92-7,01 (3H, m), 7,08-7,25 (3H, m), 7,35-7,42 (2H, t), 7,65-7,66 (1H, t).
c)Terc-butildimetil[3-(2-{3-[6-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)heptil]fenil}vinil)fenoxi]silano
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 1,30 g (3,32 mmol) de {3-[2-(3-bromofenil)vinil]fenoxi}terc-butildimetilsilano en 4 ml de éter con una solución de 222 mg (9,13 mmol) de magnesio y 2,43 g (8,3 mmol) de 2-(6-bromo-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano en 8 ml de THF y catalizada con 72 mg (0,14 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 3 - heptano 97), se obtiene un aceite incoloro (m=1,28 g; R=74%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,22 (6H, s), 1,00 (9H, s), 1,18-1,20 (6H, d), 1,25-1,83 (14H, m), 2,59-2,65 (2H, t), 3,38-3,47 (1H, m), 3,92-3,98 (1H, m), 4,69-4,71 (1H, m), 6,71-6,76 (1H, dd), 6,97-6,99 (1H, t), 7,06-7,34 (6H, m).
d) 3-{2-[3-(6-Hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol
De forma análoga al ejemplo 25(d), por reacción de 0,133 ml de ácido sulfúrico concentrado con 1,25 g (2,39 mmol) de terc-butildimetil[3-(2-{3-[6-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)heptil]fenil}vinil)fenoxi]silano en 20 ml de
THF y 10 ml de agua, después de la cristalización en una mezcla de heptano/acetato de etilo, se obtienen cristales blancos (m=697 mg; R=90%). Tf=96-7ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22 (6H, s), 1,31-1,45 (6H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 2,59-2,65 (2H, t), 5,46 (1H, OH, s), 6,71-6,75 (1H, dd, J=6,2Hz, J'=1,7Hz), 6,99-7,08 (5H, m), 7,18-7,33 (4H, m).
Ejemplo 35 6-{3-[2-(3,5-Bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhe-xan-2-ol a) Ácido 5-bromoisoftálico
Se disuelven 33,23 g (0,2 mol) de ácido isoftálico y 37,42 g (0,12 mol) de sulfato de plata en 330 ml de ácido sulfúrico. Se añaden entonces, en 1 h, 13,3 ml (0,26 mol) de bromo. Se calienta la solución a 55ºC durante 24 h. Se vierte luego el medio en hielo, se filtra el insoluble y se recoge con acetato de etilo. Se recoge el sólido restante con agua y se basifica con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se filtra el insoluble y se acidifica el filtrado y se extrae luego con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca después sobre sulfato de magnesio y se concentra.
Polvo blanco; m=42,1 g; R=86%; Tf=285-7ºC.
^{1}H RMN (DMSO): 8,40 (2H, s), 8,57 (1H, t), 13,76 (2H, COOH, s).
b) (3-Bromo-5-hidroximetilfenil)metanol
De forma análoga al ejemplo 1(c), por reacción de 690 ml de borano 1M/THF con 42,06 g (0,172 mol) de ácido 5-bromoisoftálico en 420 ml de THF, después de triturar en heptano, se obtiene un polvo blanco (m=28,19 g; R=76%). Tf=85-8ºC.
^{1}H RMN (DMSO): 4,65 (4H, s), 5,48 (2H, OH, s), 7,41 (1H, s), 7,52 (2H, s).
c) 1-Bromo-3,5-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)benceno
De forma análoga al ejemplo 3(c), por reacción de 44,43 g (0,286 mol) de cloruro de terc-butildimetilsilano con 28,18 g (0,13 mol) de (3-bromo-5-hidroximetilfenil)metanol y 794 mg de dimetilaminopiridina en 40 ml (0,286 mmol) de trietilamina y 700 ml de dimetilformamida, tras purificar en columna de sílice (diclorometano 10 - heptano 90), se obtienen un aceite amarillento (m=50,84 g; R=98%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 4,59 (4H, s), 7,10 (1H, s), 7,22 (2H, s).
d) 3,5-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)benzaldehído
De forma análoga al ejemplo 4(c), por reacción de 13,5 ml (33,75 mmol) de n-butil-litio 2,5M/hexano a -78ºC con 13,4 g (30 mmol) de 1-bromo-3,5-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)benceno en 140 ml de THF y 30 minutos después con 2,55 ml (33 mmol) de dimetilformamida, tras purificar en columna de sílice (diclorometano 60 - heptano 40), se obtiene un aceite amarillento (m=9,5 g; R=80%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 4,68 (4H, s), 7,48 (1H, s), 7,58 (2H, s), 9,89 (1H, s).
e) 3-Bromo{2-[3,5-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]vinil}fenilo
De forma análoga al ejemplo 1(g), por reacción de 362 mg (12 mmol) de hidruro de sodio con 3,95 g (10 mmol) de 3,5-bis(terc- butildimetilsilaniloximetil)benzaldehído y 3,61 g (12 mmol) de (3-bromobencil)fosfonato de etilo en 80 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (diclorometano 10 - heptano 90), se obtiene un aceite amarillento (m=4,93 g; R=90%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 4,63 (4H, s), 6,84-7,01 (2H, c), 7,05-7,12 (2H, m), 7,21-7,30 (4H, m), 7,52-7,53 (1H, t).
f) 5-(3-{2-[3,5-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]vinil}fenil)pentanoato de metilo
De forma análoga al ejemplo 1(h), por reacción de 1,64 g (3 mmol) de 3-bromo[2-{3,5-bis(terc-butildimetilsilanilo-
ximetil)fenil]vinil}fenilo en 20 ml de dimetilformamida con una solución a 0ºC de 9 ml (4,5 mmol) de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano 0,5M/THF y 397 mg (3,3 mmol) de pent-4-enoato de metilo en 5 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (diclorometano 40 - heptano 80), se obtiene un aceite amarillento (m=1,14 g; R=65%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 1,37-1,77 (6H, m), 2,50-2,55 (2H, t), 3,54 (3H, s), 4,63 (4H, s), 6,93-6,96 (3H, m), 7,08-7,22 (6H, m).
g) 6-(3-{2-[3,5-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]vinil}fenil)-2-metilhexan-2-ol
De forma análoga el ejemplo 1(i), por reacción de 2,6 ml (7,73 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3M/éter con 1,13 g (1,93 mmol) de 5-(3-{2-[3,5-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]vinil}fenil)pentanoato de metilo en 10 ml de éter, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 15 - heptano 85), se obtiene un aceite amarillo (m=886 mg; R=79%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 1,09 (6H, s), 1,14-1,60 (6H, m), 2,50-2,56 (2H, t), 4,63 (4H, s), 6,94-6,96 (3H, m), 7,08-7,22 (6H, m).
h) 6-{3-[2-(3,5-Bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhexan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 3(i), por reacción de 858 mg (1,47 mmol) de 6-(3-{2-[3,5-bis(terc-butildimetilsilanilo-
ximetil)fenil]vinil}fenil)-2-metilhexan-2-ol con 3,25 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1M/THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo), se obtiene una pasta blanca (m=460 mg; R=88%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20 (6H, s), 1,37-1,71 (6H, m), 2,61-2,67 (2H, t), 4,69 (4H, s), 7,03-7,17 (3H, m), 7,23-7,34 (4H, m), 7,42 (2H, s).
Ejemplo 36 3-{2-[3-(7-Hidroxi-7-metiloctil)fenil]vinil}fenol a) 7-(3-{2-[(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]vinil}fenil)heptanoato de metilo
De forma análoga al ejemplo 1(h), por reacción de 1,17 g (3 mmol) de {3-[2-(3-bromofenil)vinil]fenoxi}terc-butildimetilsilano en 12 ml de dimetilformamida con una solución a 0ºC de 9 ml (4,l5 mmol) de 9-boraciclo[3,3,1]nonano 0,5M/THF y 470 mg (3,3 mmol) de hex-5-enoato de metilo en 5 ml de THF, tras purificación en columna de sílice (diclorometano 40 - heptano 80), se obtiene un aceite amarillo (m=270 mg; R=20%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,22 (6H, s), 1,00 (9H, s), 1,33-1,39 (4H, m), 1,55-1,63 (4H, m), 2,27-2,33 (2H, t), 2,58-2,64 (2H, t), 3,66 (3H, s), 6,72-6,76 (1H, m), 6,97-6,99 (1H, t), 7,08-7,34 (8H, m).
b) 8-(3-{2-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]vinil}fenil)-2-metiloctan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 1(i), por reacción de 0,77 ml (2,29 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3M/éter con 259 mg (0,57 mmol) de 7-(3-{2-[(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]vinil}fenil)heptanoato de metilo en 3 ml de éter, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 20 - heptano 80), se obtiene una pasta amarillenta (m=219 mg; R=81%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,21 (6H, s), 1,00 (9H, s), 1,20 (6H, s), 1,28-1,43 (8H, m), 1,61-1,65 (2H, m), 2,59-2,65 (2H, t), 6,72-6,76 (1H, m), 6,97-6,99 (1H, t), 7,06-7,35 (8H, m).
c) 3-{2-[3-(7-Hidroxi-7-metiloctil)fenil]vinil}fenol
De forma análoga al ejemplo 3(i), por reacción de 207 mg (0,46 mmol) de 8-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]vinil}fenil) -2-metiloctan-2-ol con 0,5 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1M/THF, tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 30 - heptano 70), se obtiene un polvo blanco (m=203 mg; R=32%). Tf=142-3ºC.
^{1}H RMN (DMSO): 1,05 (6H, s), 1,30 (8H, m), 1,59 (2H, m), 2,55-2,61 (2H, t), 4,03 (1H, OH, s), 6,66-6,69 (1H, dd, J=6,3Hz, J'=1,6Hz), 6,96-7,28 (7H, m), 7,36-7,39 (2H, d, J=7,7Hz).
Ejemplo 37 7-{3-[2-(3,5-Bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol a) 2-[6-(3-{2-[3,5-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil) fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilhexiloxi]tetrahidropirano
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 2,40 g (4,38 mmol) de 3-bromo[2-{3,5-bis(terc-butildimetilsi-
laniloximetil)fenil]vinil}fenilo con una solución de 293 mg (12 mmol) de magnesio y 3,12 g (10,6 mmol) de 2-(6-bromo-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano en 10 ml de THF y catalizada por 94 mg (0,178 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 3 - heptano 97), se obtiene un aceite incoloro (m=2,05 g; R=69%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 1,06-1,08 (6H, d), 1,13-1,71 (14H, m), 2,47-2,53 (2H, t), 3,29-3,33 (1H, m), 3,80-3,84 (1H, m), 4,57-4,59 (1H, m), 4,63 (4H, s), 6,94-6,97 (3H, m), 7,08-7,22 (6H, m).
b) 7-{3-[2-(3,5-Bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 25(d), por reacción de 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado con 2,04 g (3 mmol) de 2-[6-(3-{2-[3,5-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilhexiloxi]tetrahidropirano en 30 ml de THF y 10 ml de agua, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 80 - heptano 20), se obtienen cristales blancos (m=646 mg; R=58%). Tf=108-9ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,18 (6H, s), 1,37-1,43 (6H, m), 1,63-1,68 (2H, m), 2,59-2,65 (2H, t), 4,29-4,34 (2H, OH, t), 4,64 (2H, s), 4,67 (2H, s), 7,06-7,11 (3H, m), 7,18-7,30 (4H, m), 7,42-7,43 (2H, d).
Ejemplo 38 7-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol a) 2-[6-(3-{2-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil) fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilhexiloxi]tetrahidropirano
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 2,40 g (4,38 mmol) de 3-bromo[2-{3,4-bis(terc-butildimetilsila-
niloximetil)fenil}vinil]fenilo con una solución de 293 mg (12 mmol) de magnesio y 3,12 g (10,6 mmol) de 2-(6-bromo-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano en 10 ml de THF y catalizada por 94 mg (0,178 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 3 - heptano 97), se obtiene un aceite incoloro (m=2,31 g; R=77%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): -0,02 (6H, s), 0,00 (6H, s), 0,83 (9H, s), 0,84 (9H, s), 1,06-1,08 (6H, d), 1,13-1,71 (14H, m), 2,47-2,53 (2H, t), 3,28-3,33 (1H, m), 3,80-3,84 (1H, m), 4,57 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,64 (2H, s), 6,93-6,97 (3H, m), 7,10-7,27 (5H, m), 7,46 (1H, s).
b) 7-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 25(d), por reacción de 0,56 ml de ácido sulfúrico concentrado con 2,30 g (3,37 mmol) de 2-[6-(3-{2-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]vinil}fenil)-1,1-dimetilhexiloxi]tetrahidropirano en 30 ml de THF y 10 ml de agua, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 80 - heptano 20), se obtienen cristales blancos (m=475 mg; R=38%). Tf=93-5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19 (6H, s), 1,28-1,42 (6H, m), 1,62-1,68 (2H, m), 2,59-2,65 (2H, t), 3,50 (2H, OH, s), 4,66 (2H, s), 4,70 (2H, s), 7,00-7,14 (3H, m), 7,22-7,32 (4H, m), 7,39-7,44 (1H, dd, J=6,2Hz, J'=1,55Hz), 7,47 (1H, s).
Ejemplo 39 7-{3-[2-(4-Hidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol a) (4-Bromobenciloxi)terc-butildimetilsilano
De forma análoga al ejemplo 3(c), por reacción de 54,3 g (0,36 mol) de cloruro de terc-butildimetilsilano con 56,1 g (0,3 mol) de (4-bromofenil)metanol y 8,8 g (72 mmol) de dimetilaminopiridina en 100 ml de trietilamina y 150 ml de dimetilformamida, después de purificar en columna de sílice (heptano), se obtiene un aceite amarillo-verde (m=81 g; R=90%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (6H, s), 0,84 (9H, s), 4,58 (2H, s), 7,08-7,11 (2H, d, J=8,3Hz), 7,33-7,37 (2H, d, J=8,4Hz).
b) 4-(Terc-butildimetilsilaniloximetil)benzaldehído
De forma análoga al ejemplo 4(c), por reacción de 13,2 de n-butil-litio 2,5M/hexano a -78ºC con 9,04 g (30 mmol) de (4-bromobenciloxi)terc-butildimetilsilano en 90 ml de THF y 30 minutos después con 2,55 ml (33 mmol) de dimetilformamida, tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 5 - heptano 60), se obtiene un aceite amarillento (m=3,64 g; R=48%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (6H, s), 0,83 (9H, s), 4,69 (2H, s), 7,35-7,38 (2H, d, J=8,07Hz), 7,71-7,75 (2H, d, J=8,2Hz).
c) {4-[2-(3-Bromofenil)vinil]benciloxi}terc-butildimetilsilano
De forma análoga al ejemplo 1(g), por reacción de 513 mg (17 mmol) de hidruro de sodio con 3,64 g (14 mmol) de 4-(terc- butildimetilsilaniloximetil)benzaldehído y 5,36 g (17 mmol) de (3-bromobencil)fosfonato de etilo en 90 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (diclorometano 5 - heptano 95), se obtienen cristales blancos (m=4,61 g; R=82%). Tf=65-7ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,10 (6H, s), 0,93 (9H, s), 4,74 (2H, s), 6,95-7,13 (2H, dd, J=11,9Hz, J'=16,3Hz), 7,17-7,25 (1H, m), 7,30-7,48 (6H, m), 7,64-7,66 (1H, t).
d)Terc-butildimetil[4-(2-{3-[6-metil-6-(tetrahidropiran -2-iloxi)heptil]fenil}vinil)benciloxi]silano
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 1,77 g (4,38 mmol) de {4-[2-(3-bromofenil)vinil]benciloxi}terc-butildimetilsilano con una solución de 293 mg (12 mmol) de magnesio y 3,12 g (10,6 mmol) de 2-(6-bromo-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano en 10 ml de THF y catalizada con 94 mg (0,178 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 3 - heptano 97), se obtiene un aceite incoloro (m=1 g; R=43%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,00 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,07-1,09 (6H, d), 1,24-1,53 (14H, m), 2,48-2,54 (2H, t), 3,30-3,34 (1H, m), 3,81-3,85 (1H, m), 4,58 (1H, m), 4,63 (2H, s), 6,94-6,97 (3H, m), 7,11-7,21 (5H, m), 7,35-7,38 (2H, d, J=8,2Hz).
e) 7-{3-[2-(4-Hidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 25(d), por reacción de 0,2 ml de ácido sulfúrico concentrado con 1 g (1,86 mmol) de terc-butildimetil[4-(2-{3-[6-metil-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)heptil]fenil}vinil)benciloxi]silano en 20 ml de THF y 10 ml de agua, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 50 - heptano 50), se obtienen cristales blancos (m=350 mg; R=56%). Tf=105-7ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19 (6H, s), 1,28-1,43 (6H, m), 1,63-1,69 (2H, m), 2,59-2,65 (2H, t), 4,67 (2H, s), 7,06-7,09 (3H, m), 7,23-7,36 (5H, m), 7,48-7,51 (2H, d, J=8,2Hz).
Ejemplo 40 4-{2-[3-(7-Hidroxi-7-metiloct-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,2-diol a) 7-(3-{2-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]vinil}fenil)hept-6-enoato de metilo
A una solución de 1,33 g (2,56 mmol) de 3-bromo[2-{3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil}vinil]fenilo y 444 mg (3,1 mmol) de hept-6-enoato de metilo en 20 ml de dimetilformamida, se añaden 0,43 ml de trietilamina y 72 mg (0,077 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio. Se calienta el medio a 75ºC durante 3 días. Se vierte después en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con éter. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego con agua. Después de decantar, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (acetato de etilo 5 - heptano 95).
Aceite amarillo; m=318 mg; R=21%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,21 (6H, s), 0,23 (6H, s), 1,00 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,48-1,55 (2H, m), 1,64-1,78 (2H, m), 2,21-2,29 (2H, m), 2,32-2,41 (2H, t), 3,67 (3H, s), 6,18-6,30 (1H, m), 6,37-6,44 (1H, d, J=15,9Hz), 6,79-7,02 (6H, m), 7,14-7,43 (2H, m), 7,62 (1H, s).
b) 8-(3-{2-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]vinil}fenil)-2-metiloct-7-en-2-ol
De forma análoga al ejemplo 1(i), por reacción de 1 ml (3 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3M/éter con 305 mg (0,52 mmol) de 7-(3-{2-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]vinil}fenil)hept-6-enoato de metilo en 6 ml de éter, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 20 - heptano 80), se obtiene un aceite amarillo (m=190 mg; R=63%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,21 (6H, s), 0,23 (6H, s), 0,99 (9H, s), 1,01 (9H, s), 1,23 (6H, s), 1,38-1,62 (6H, m), 2,24-2,26 (2H, m), 6,20-6,32 (1H, m), 6,37-6,44 (1H, d, J=15,9Hz), 6,79-7,02 (5H, m), 7,20-7,34 (3H, m), 7,44 (1H, s).
c) 4-{2-[3-(7-Hidroxi-7-metiloct-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,2-diol
De forma análoga al ejemplo 3(i), por reacción de 166 mg (0,286 mmol) de 8-(3-{2-[3,4-bis(terc-butildimetilsilani-
loxi)fenil]vinil}fenil)-2-metiloct-7-en-2-ol con 0,63 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1M/THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 45 - heptano 55), se obtienen cristales blancos (m=65 mg; R=64%). Tf=116-8ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21 (6H, s), 1,47-1,54 (6H, m), 2,23-2,25 (2H, m), 6,19-6,31 (1H, m), 6,36-6,42 (1H, d, J=15,9Hz), 6,82-7,33 (8H, m), 7,41 (1H, s).
Ejemplo 41 5-{2-[3-(6-Hidroxi-6-metilhept-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) 3,5-Bisetoximetoxibenzoato de metilo
De forma análoga al ejemplo 1(d), por reacción de 42,04 g (0,25 mol) de 3,5-dihidroxibenzoato de metilo en 400 ml de dimetilformamida con 18,09 g (0,6 mol) de hidruro de sodio y 51,26 g (0,515 mol) de cloruro de metoximetilo, después de purificar en columna de sílice (diclorometano), se obtiene un aceite amarillo (m=37,72 g; R=62%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19-1,25 (6H, t), 3,68-3,77 (4H, c), 3,89 (3H, s), 5,23 (4H, s), 6,92-6,94 (1H, t), 7,35-7,36 (2H, d).
b) (3,5-Bisetoximetoxifenil)metanol
De forma análoga al ejemplo 1(e), por reacción de 400 ml de hidruro de diisobutilaluminio 1M/tolueno a -78ºC con 37,7 g (0,133 mol) de 3,5-biseto-ximetoxibenzoato de metilo, tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 20 - heptano 80), se obtiene un aceite amarillo (m=38,1 g; R=86%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19-1,24 (6H, t), 3,67-3,76 (4H, c), 4,61 (2H, s), 5,19 (4H, s), 6,64-6,66 (1H, t), 6,69-6,70 (2H, d).
c) 3,5-Bisetoximetoxibenzaldehído
Se añaden 97 g (1,11 mol) de dióxido de manganeso a una solución de 40,78 g (0,159 mol) de (3,5-bisetoximetoxifenil)metanol en 400 ml de diclorometano. Se agita el medio a temperatura ambiente durante 5 días. Se filtra entonces sobre sílice y se lava el sólido con diclorometano. Se evapora el filtrado.
Aceite amarillo, m=36,51 g; R=90%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20-1,25 (6H, t), 3,69-3,78 (4H, c), 5,25 (4H, s), 6,98-6,99 (1H, t), 7,20-7,21 (2H, d).
d) 3-Bromo[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenilo
De forma análoga al ejemplo 1(g), por reacción de 2,05 g (68 mmol) de hidruro de sodio con 14,5 g (57 mmol) de 3,5-bisetoximetoxibenzaldehído y 20,88 g (68 mmol) de 3-bromobencilfosfonato de etilo en 350 ml de THF, tras purificación en columna de sílice (diclorometano 30 - heptano 70), se obtiene un aceite amarillo (m=22,83 g; R=98%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21-1,27 (6H, t), 3,70-3,79 (4H, c), 5,23 (4H, s), 6,68-6,69 (1H, t), 6,85-6,86 (2H, d), 6,93-7,07 (2H, dd, J=16,3Hz, J'=2,55Hz), 7,17-7,24 (1H, t), 7,35-7,41 (2H, t), 7,64-7,65 (1H, t).
e) 6-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hex-5-enoato de metilo
De forma análoga al ejemplo 40(a), por reacción de 4,07 g (0,01 mol) de 3-bromo[2-(3,5-bisetoximeto-xifenil)vinil]fenilo en 50 ml de trietilamina con 1,54 g (0,012 mol) de hex-5-enoato de metilo y, como catalizador, 112 mg (0,5 mmol) de acetato de paladio y 262 mg (1 mmol) de trifenilfosfina, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90), se obtiene un aceite amarillo (m=2 g; R=44%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22-1,27 (6H, t), 1,78-1,89 (2H, m), 2,23-2,41 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,63-3,79 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,17-6,28 (1H, m), 6,38-6,45 (1H, d, J=15,9Hz), 6,67 (1H, s), 6,87 (2H, d), 7,05-7,07 (2H, d), 7,22-7,36 (3H, m), 7,47 (1H, s).
f) 7-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-2-metilhept-6-en-2-ol
De forma análoga al ejemplo 1(i), por reacción de 6,9 ml (21 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3M/éter con 935 mg (2,06 mmol) de 6-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hex-5-enoato de metilo en 20 ml de éter, tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 30 - heptano 70), se obtiene un aceite amarillo (m=352 mg; R=36%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,23 (6H, s), 1,18-1,28 (6H, m), 1,51-1,69 (4H, m), 2,21-2,26 (2H, m), 3,71-3,79 (4H, c), 5,24 (4H, s), 6,21-6,33 (1H, m), 6,38-6,44 (1H, d, J=15,9Hz), 6,66-6,67 (1H, t), 6,87-6,88 (2H, d), 7,04-7,05 (2H, d), 7,22-7,36 (3H, m), 7,47 (1H, s).
g) 5-{2-[3-(6-Hidroxi-6-metilhept-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 1(j), por reacción de 0,15 ml de ácido sulfúrico concentrado en 3 ml de metanol con 314 mg (0,67 mmol) de 7-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-2-metilhept-6-en-2-ol en 3 ml de metanol y 3 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 50 - heptano 50), se obtienen cristales blancos (m=206 mg; R=91%). Tf=60-4ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,24 (6H, s), 1,53-1,61 (4H, m), 2,17-2,22 (2H, m), 6,18-6,30 (1H, m), 6,35-6,36 (2H, d), 6,57 (2H, d), 6,89-7,03 (2H, m), 7,21-7,30 (3H, m), 7,40 (1H, s), 7,96 (2H, OH, s).
Ejemplo 42 5-{2-[3-(7-Etil-7-hidroxinon-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) 7-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hept-6-enoato de metilo
De forma análoga al ejemplo 40(a), por reacción de 1,03 g (2,5 mmol) de 3-bromo[2-(3,5-bisetoximeto-xifenil)vinil]fenilo en 30 ml de dimetilformamida con 430 mg (3 mmol) de hept-6-enoato de metilo y 700 mg (5 mmol) de carbonato de potasio y, como catalizador, 82 mg (0,1 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90), se obtiene un aceite amarillento (m=843 mg; R=72%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22-1,27 (6H, t), 1,47-1,85 (4H, m), 2,21-2,42 (4H, m), 3,66 (3H, s), 3,67-3,79 (4H, c), 5,24 (4H, s), 6,19-6,30 (1H, m), 6,37-6,44 (1H, d, J=15,9Hz), 6,66-6,67 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,05-7,07 (2H, m), 7,21-7,41 (3H, m), 7,47 (1H, s).
b) 9-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-3-etilnon-8-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 1(i), por reacción de 7 ml de bromuro de etilmagnesio 1M/THF con 824 mg (1,76 mmol) de 7-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hept-6-enoato de metilo en 20 ml de éter, tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 15 - heptano 85), se obtiene un aceite amarillo (m=728 mg; R=83%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,81-0,89 (6H, m), 1,22-1,27 (6H, m), 1,34-1,51 (10H, m), 2,17-2,29 (2H, m), 3,71-3,79 (4H, c), 5,24 (4H, s), 6,21-6,32 (1H, m), 6,37-6,43 (1H, d, J=15,9Hz), 6,66-6,67 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,05-7,07 (2H, m), 7,22-7,36 (3H, m), 7,47 (1H, s).
c) 5-{2-[3-(7-Etil-7-hidroxinon-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 1(j), por reacción de 0,3 ml de ácido sulfúrico concentrado en 7 ml de metanol con 700 mg (1,41 mmol) de 9-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-3-etilnon-8-en-3-ol en 7 ml de metanol y 7 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60), se obtienen cristales beiges (m=477 mg; R=77%). Tf=98-102ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,67-0,73 (6H, m), 1,25-1,31 (8H, m), 2,10-2,12 (2H, m), 2,76-2,79 (2H, m, 1H, OH, s), 6,16-6,35 (3H, m), 6,45 (2H, s), 6,96 (2H, s), 7,14-7,15 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,45 (1H, s), 8,16 (1H, s).
Ejemplo 43 5-{2-[3-(7-Hidroxi-1-metoxi-1,7-dimetiloctil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) 1,3-Bisetoximetoxi-5-vinilbenceno
A 0ºC, se añaden 18 ml (36 mmol) de fenillitio 2M/ciclohexano-éter, gota a gota, a 14,3 g (0,04 mol) de bromuro de metiltrifenilfosfonio. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 4 h 30 min. Se enfría después a -70ºC y se añaden, gota a gota, 5,10 g (0,02 mol) de 3,5-bisetoximetoxibenzaldehído en 50 ml de THF. Se agita el medio durante 2 h a -70ºC y luego a temperatura ambiente durante 12 h. Se vierte entonces en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con éter. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (diclorometano 30 - heptano 70).
Aceite amarillo; m=4,4 g; R=87%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20-1,25 (6H, t), 3,68-3,77 (4H, c), 5,22 (4H, s), 5,69-5,76 (1H, dd, J=16,9Hz, J'=0,55Hz), 6,58-6,69 (2H, m), 6,75-6,76 (2H, d).
b) 1-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}etanona
De forma análoga al ejemplo 40(a), por reacción de 2,5 g (12,5 mmol) de 3-bromoacetofenona en 100 ml de dimetilformamida con 3,47 g (13,7 mmol) de 1,3-bisetoximetoxi-5-vinilbenceno y 3,47 g (25 mmol) de carbonato de potasio y, como catalizador, 408 mg (0,5 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 15 - heptano 85), se obtiene un aceite amarillo (m=3,88 g; R=84%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22-1,28 (6H, t), 2,64 (3H, s), 3,71-3,80 (4H, m), 5,25 (4H, s), 6,68-6,70 (1H, t), 6,88-6,89 (2H, d), 7,11 (2H, s), 7,42-7,48 (1H, t), 7,68-7,71 (1H, d, J=7,8Hz), 7,82-7,85 (1H, d, J=7,7Hz), 8,08 (1H, s).
c) 2-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-8-metil-8-(tetrahidropiran-2-iloxi)nonan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 1,85 g (5 mmol) de 1-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}etanona con una solución de 334 mg (13,7 mmol) de magnesio y 3,67 g (12,5 mmol) de 2-(6-bromo-1,1-dimetilhexiloxi)tetrahidropirano en 12 ml de THF y catalizada por 107 mg (0,2 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 15 - heptano 85), se obtiene un aceite amarillo (m=1,16 g; R=40%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,14-1,16 (6H, d), 1,22-1,27 (6H, m), 1,58 (3H, s), 1,39-1,81 (16H, m), 3,38-3,43 (1H, m), 3,71-3,79 (4H, m), 4,89-4,94 (1H, m), 4,66 (1H, m), 5,24 (4H, s), 6,65-6,67 (1H, t), 6,87-6,88 (2H, d), 7,01-7,15 (2H, dd, J=16,3Hz, J'=2,4Hz), 7,30-7,39 (3H, m), 7,58 (1H, s).
d) 5-{2-[3-(7-Hidroxi-1-metoxi-1,7-dimetiloctil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 1(j), por reacción de 0,2 ml de ácido sulfúrico concentrado en 3 ml de metanol con 350 mg (0,6 mmol) de 2-{3-[2-(3,5-bisetoxime-toxifenil)vinil]fenil}-8-metil-8-(tetrahidropiran-2-iloxi)nonan-2-ol en 3 ml de metanol y 3 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 60 - heptano 40), se obtienen cristales blancos (m=76 mg; R=32%). Tf=65-75ºC.
^{1}H RMN (Acetona): 0,91 (6H, s), 1,03-1,16 (8H, m), 1,34 (3H, s), 1,59 (2H, m), 2,70 (2H, OH, s), 2,88 (3H, s), 6,11 (1H, s), 6,40-6,41 (2H, d), 6,93 (2H, s), 7,12-7,18 (2H, m), 7,26-7,29 (1H, d, J=6,8Hz), 7,39 (1H, s), 8,11 (1H, s).
Ejemplo 44 5-{2-[3-(6-Hidroxi-1-metoxi-1,6-dimetilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) 2-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-7-metil-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)octan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 8(j), por reacción de 1,18 g (3,18 mmol) de 1-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}etanona con una solución de 213 mg (8,75 mmol) de magnesio y 2,15 g (7,7 mmol) de 2-(5-bromo-1,1-dimetilpentiloxi)tetrahidropirano en 8 ml de THF y catalizada por 68 mg (0,13 mmol) de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 25 - heptano 75), se obtiene un aceite amarillo (m=768 mg; R=42%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,94-0,96 (6H, d), 1,02-1,09 (6H, m), 1,38 (3H, s), 1,21-1,64 (14H, m), 3,18-3,25 (1H, m), 3,51-3,60 (4H, m), 3,69-3,74 (1H, m), 4,46-4,48 (1H, m), 5,04 (4H, s), 6,46-6,47 (1H, t), 6,67-6,68 (2H, d), 6,81-6,95 (2H, dd, J=16,4Hz, J'=2,4Hz), 7,11-7,19 (3H, m), 7,38 (1H, s).
b) 5-{2-[3-(6-Hidroxi-1-metoxi-1,6-dimetilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 1(j), por reacción de 0,2 ml de ácido sulfúrico concentrado en 3 ml de metanol con 340 mg (0,6 mmol) de 2-{3-[2-(3,5-bisetoxime-toxifenil)vinil]fenil}-7-metil-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)octan-2-ol en 3 ml de metanol y 3 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 60 - heptano 40), se obtienen cristales blancos (m=72 mg; R=32%). Tf=65-75ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,17 (6H, s), 1,26-1,40 (6H, m), 1,55 (3H, s), 1,76-1,82 (2H, t), 3,10 (3H, s), 6,35 (1H, t), 6,60-6,61 (2H, d), 6,93-7,09 (2H, dd, J=16,3Hz, J'=5Hz), 7,20-7,39 (5H, m), 7,47 (1H, s).
Ejemplo 45 5-{2-[3-(5-Hidroxipentil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) 5-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}pentanoato de metilo
De forma análoga al ejemplo 1(h), por reacción de 1,54 g (3,77 mmol) de 3-bromo[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenilo en 15 ml de dimetilformamida con una solución a 0ºC de 1,61 g (6,6 mmol) de 9-borabiciclo-[3,3,1]nonano en 40 ml de THF y 502 mg (4,4 mmol) de pent-4-enoato de metilo en 10 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 15 - heptano 85), se obtiene un aceite amarillo (m=1,19 g; R=71%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21-1,27 (6H, t), 1,33-1,87 (4H, m), 2,32-2,38 (2H, t), 2,64 (2H, t), 3,66 (3H, s), 3,70-3,84 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,65-6,67 (1H, t), 6,86-6,87 (2H, d), 7,03-7,09 (3H, m), 7,23-7,34 (3H, m).
b) 5-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}pentan-1-ol
De forma análoga al ejemplo 1(e), por reacción de 5 ml de hidruro de diisobutilaluminio 1M/tolueno a -78ºC con 738 mg (1,67 mmol) de 5-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}pentanoato de metilo, tras purificación en columna de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60), se obtiene un aceite amarillo (m=259 mg; R=37%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21-1,27 (6H, t), 1,38-1,84 (6H, m), 2,61-2,67 (2H, t), 3,62-3,67 (2H, t), 3,70-3,85 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,65-6,67 (1H, t), 6,86-6,87 (2H, d), 7,03-7,09 (3H, m), 7,22-7,31 (3H, m).
c) 5-{2-[3-(5-Hidroxipentil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 1(j), por reacción de 0,1 ml de ácido sulfúrico concentrado en 1 ml de metanol con 90 mg (0,2 mmol) de 5-{3-[2-(3,5-bisetoxime-toxifenil)vinil]fenil}pentan-1-ol en 1 ml de metanol y 1 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 60 - heptano 40), se obtiene un polvo blanco (m=33 mg; R=55%). Tf=144-6ºC.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,46-1,80 (6H, m), 2,68-2,74 (2H, t), 3,58-3,63 (2H, m), 6,38-6,39 (1H, t), 6,66 (2H, d), 7,16 (3H, s), 7,30-7,36 (1H, t), 7,44-7,50 (2H, m), 8,37 (1H, OH, s).
Ejemplo 46 5-{2-[3-(5-Hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) 5-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}pentanal
Se añaden 586 mg (1,55 mmol) de dicromato de piridinio a una solución de 162 mg (0,39 mmol) de 5-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}pentan-1-ol en 2 ml de diclorometano. Se agita el medio de reacción durante toda una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar, se purifica el residuo en columna de sílice (diclorometano).
Aceite amarillento; m=76 mg; R=47%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21-1,27 (6H, t), 1,66-1,72 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,65 (2H, m), 3,71-3,79 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,65-6,67 (1H, t), 6,86-6,87 (2H, d), 7,04-7,08 (3H, m), 7,20-7,35 (3H, m), 9,76-9,77 (1H, t).
b) 7-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-3-ol
Se añaden 0,18 ml (0,38 mmol) de cloruro de isopropilmagnesio 2M a 74 mg (0,18 mmol) de 5-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}pentanal en 1,5 ml de éter. Se calienta el medio a 30-35ºC durante la noche. Se vierte entonces en una mezcla de éter/agua. Después de decantar, se lava la fase orgánica con una solución de ácido clorhídrico 1N y luego con agua. Se seca después sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en columna de sílice (acetato de etilo 20 - heptano 80).
Aceite amarillento; m=62 mg; R=75%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,89-0,93 (6H, dd), 1,22-1,27 (6H, t), 1,39-1,69 (6H, m), 2,61-2,67 (2H, t), 3,37 (1H, m), 3,71-3,79 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,66-6,67 (1H, t), 6,86-6,87 (2H, d), 6,97-7,09 (3H, m), 7,23-7,31 (3H, m).
c) 5-{2-[3-(5-Hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 1(j), por reacción de 0,1 ml de ácido sulfúrico concentrado en 1 ml de metanol con 60 mg (0,13 mmol) de 7-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-3-ol en 1 ml de metanol y 1 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60), se obtiene un aceite amarillento (m=7 mg; R=16%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,90-0,93 (6H, d), 1,43-1,81 (6H, m), 2,60-2,66 (2H, t), 3,38 (1H, m), 6,32-6,38 (3H, m), 6,58 (2H, s), 6,90-7,05 (2H, dd, J=16,3Hz, J'=4,8Hz), 7,05-7,08 (1H, d, J=7,8Hz), 7,21-7,27 (3H, m).
Ejemplo 47 5-{2-[3-(6-Hidroxi-7-metiloctil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) 6-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hexanoato de metilo
De forma análoga al ejemplo 1(h), por reacción de 1,50 g (3,68 mmol) de 3-bromo[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenilo en 30 ml de dimetilformamida con una solución a 0ºC de 1,61 g (6,6 mmol) de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano en 30 ml de THF y 564 mg (4,4 mmol) de hex-5-enoato de metilo en 10 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90), se obtiene un aceite amarillento (m=430 mg; R=26%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22-1,27 (6H, t), 1,34-1,87 (6H, m), 2,29-2,35 (2H, t), 2,59-2,65 (2H, t), 3,66 (3H, s), 3,71-3,81 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,65-6,67 (1H, t), 6,86-6,87 (2H, d), 6,97-7,11 (3H, m), 7,23-7,34 (3H, m).
b) 6-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hexan-1-ol
De forma análoga al ejemplo 1(e), por reacción de 2,1 ml de hidruro de diisobutilaluminio 1M/tolueno a -78ºC con 315 mg (0,69 mmol) de 6-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hexanoato de metilo, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60), se obtiene una pasta amarilla (m=198 mg; R=66%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21-1,27 (6H, t), 1,38-1,40 (4H, m), 1,52-1,68 (4H, m), 2,59-2,65 (2H, t), 3,61-3,66 (2H, t), 3,70-3,85 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,66-6,67 (1H, t), 6,86-6,87 (2H, d), 6,97-7,11 (3H, m), 7,22-7,33 (3H, m).
c) 6-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hexanal
De forma análoga al ejemplo 46(a), por reacción de 692 mg (1,83 mmol) de dicromato de piridinio con 197 mg (0,46 mmol) de 6-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hexan-1-ol en 3 ml de diclorometano, después de purificar en columna de sílice (diclorometano), se obtiene una pasta amarilla (m=76 mg; R=75%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22-1,27 (6H, t), 1,39-1,45 (2H, m), 1,62-1,73 (4H, m), 2,40-2,46 (2H, m), 2,60-2,66 (2H, t), 3,71-3,80 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,65-6,67 (1H, t), 6,86-6,87 (2H, d), 6,97-7,12 (3H, m), 7,20-7,34 (3H, m), 9,76
(1H, t).
d) 8-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-2-metiloctan-3-ol
De forma análoga al ejemplo 46(b), por reacción de 0,35 ml (0,7 mmol) de cloruro de isopropilmagnesio 2M/éter con 148 mg (0,35 mmol) de 6-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hexanal en 2 ml de éter, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 15 - heptano 85), se obtiene un aceite amarillo (m=130 mg; R=79%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,88-0,92 (6H, dd), 1,22-1,27 (6H, t), 1,37-1,68 (8H, m), 2,60-2,66 (2H, t), 3,35 (1H, m), 3,71-3,79 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,66-6,67 (1H, t), 6,86-6,87 (2H, d), 6,97-7,09 (3H, m), 7,23-7,31 (3H, m).
e) 5-{2-[3-(6-Hidroxi-7-metiloctil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 1(j), por reacción de 0,2 ml de ácido sulfúrico concentrado en 1 ml de metanol con 130 mg (0,27 mmol) de 8-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-2-metiloctan-3-ol en 1 ml de metanol y 1 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60), se obtiene un aceite amarillento (m=12 mg; R=13%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,90-0,93 (6H, d), 1,36-2,17 (8H, m), 2,57-2,63 (2H, t), 3,38 (1H, m), 6,34-6,38 (1H, t), 6,58-6,59 (2H, d), 6,89-7,04 (2H, dd, J=16,3Hz, J'=3,6Hz), 7,04-7,06 (1H, d, J=6,9Hz), 7,14-7,29 (3H, m).
Ejemplo 48 5-{2-[3-(5-Hidroxi-6-metilhept-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) 5-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}pent-4-enoato de metilo
De forma análoga al ejemplo 40(a), por reacción de 1,5 g (3,68 mmol) de 3-bromo[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenilo en 30 ml de dimetilformamida con 502 mg (4,4 mmol) de pent-4-enoato de metilo y 1,02 g (7,36 mmol) de carbonato de potasio y, como catalizador, 120 mg (0,15 mmol) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90), se obtiene una pasta amarilla (m=883 mg; R=54%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22-1,27 (6H, t), 2,47-2,59 (4H, m), 3,70 (3H, s), 3,67-3,79 (4H, c), 5,24 (4H, s), 6,19-6,30 (1H, m), 6,42-6,48 (1H, d, J=15,9Hz), 6,66-6,67 (1H, t), 6,86-6,87 (2H, d, J=2,1Hz), 7,04 (2H, s), 7,21-7,37 (3H, m), 7,46 (1H, s).
b) 5-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}pent-4-en-1-ol
De forma análoga al ejemplo 1(e), por reacción de 6 ml de hidruro de diisobutilaluminio 1M/tolueno a -78ºC con 869 mg (1,97 mmol) de 5-{3-[2-(3,5-bisetoxi-metoxifenil)vinil]fenil}pent-4-enoato de metilo en 20 ml de tolueno, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 30 - heptano 70), se obtiene una pasta amarilla (m=381 mg; R=47%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22-1,27 (6H, t), 1,72-1,83 (2H, m), 2,29-2,38 (2H, m), 3,71-3,79 (6H, m), 5,24 (4H, s), 6,22-6,34 (1H, m), 6,41-6,47 (1H, d, J=15,9Hz), 6,66-6,67 (1H, t), 6,86-6,87 (2H, d, J=1,94Hz), 7,05 (2H, s), 7,22-7,36 (3H, m), 7,47 (1H, s).
c) 5-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}pent-4-enal
De forma análoga al ejemplo 46(a), por reacción de 1,38 g (3,68 mmol) de dicromato de piridinio con 380 mg (0,92 mmol) de 5-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}pent-4-en-1-ol en 10 ml de diclorometano, después de purificar en columna de sílice (diclorometano), se obtiene una pasta amarilla (m=245 mg; R=65%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22-1,27 (6H, t), 2,56-2,66 (4H, m), 3,71-3,79 (4H, c), 5,24 (4H, s), 6,19-6,31 (1H, m), 6,42-6,48 (1H, d, J=15,9Hz), 6,66-6,68 (1H, t), 6,86-6,87 (2H, d, J=2,1Hz), 7,04 (2H, s), 7,20-7,37 (3H, m), 7,46 (1H, s), 9,84 (1H, s).
d) 7-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-2-metilhept-6-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 46(b), por reacción de 0,58 ml (1,16 mmol) de cloruro de isopropilmagnesio 2M/éter con 239 mg (0,58 mmol) de 5-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}pent-4-enal en 2,5 ml de éter, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 15 - heptano 85), se obtiene un aceite amarillo (m=137 mg; R=52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,92-0,94 (6H, m), 1,25 (6H, s), 1,62-1,73 (2H, m), 2,26-2,45 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,71-3,79 (4H, c), 5,24 (4H, s), 6,24-6,35 (1H, m), 6,42-6,48 (1H, d, J=15,9Hz), 6,66-6,67 (1H, t), 6,86-6,87 (2H, d, J=2,08Hz, 7,05 (2H, s), 7,22-7,36 (3H, m), 7,47 (1H, s).
e) 5-{2-[3-(5-Hidroxi-6-metilhept-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 1(j), por reacción de 0,3 ml de ácido sulfúrico concentrado en 2,8 ml de metanol con 140 mg (0,31 mmol) de 7-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-2-metilhept-6-en-3-ol en 2,8 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60), se obtiene un polvo blanco (m=80 mg; R=77%). Tf=51-60ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,85-0,88 (6H, d), 1,58-1,63 (2H, m), 2,23-2,37 (2H, m), 3,37-3,46 (1H, m), 6,16-6,37 (3H, m), 6,52 (2H, s), 6,88 (2H, m), 7,13-7,22 (3H, m), 7,31 (2H, s).
Ejemplo 49 5-{2-[3-(6-Hidroxi-7-metiloct-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol a) 6-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hex-5-en-1-ol
De forma análoga al ejemplo 1(e), por reacción de 3,9 ml de hidruro de diisobutilaluminio 1M/tolueno a -78ºC con 581 mg (1,28 mmol) de 6-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hex-5-enoato de metilo en 15 ml de tolueno, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 30 - heptano 70), se obtiene un aceite amarillo (m=290 mg; R=53%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22-1,27 (6H, t), 1,57-1,68 (4H, m), 2,23-2,31 (2H, m), 3,71-3,79 (6H, m), 5,24 (4H, s), 6,20-6,32 (1H, m), 6,38-6,45 (1H, d, J=15,9Hz), 6,66-6,67 (1H, t), 6,86-6,87 (2H, d, J=2Hz), 7,05 (2H, s), 7,22-7,36 (3H, m), 7,47 (1H, s).
b) 6-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hex-5-enal
De forma análoga al ejemplo 46(a), por reacción de 1,02 g (2,7 mmol) de dicromato de piridinio con 290 mg (0,68 mmol) de 6-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hex-5-en-1-ol en 10 ml de diclorometano, después de purificar en columna de sílice (diclorometano), se obtiene una pasta amarillenta (m=202 mg; R=70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22-1,27 (6H, t), 1,78-1,90 (2H, m), 2,24-2,33 (2H, m), 2,49-2,54 (2H, m), 3,71-3,79 (4H, c), 5,24 (4H, s), 6,16-6,28 (1H, m), 6,39-6,45 (1H, d, J=15,9Hz), 6,66-6,68 (1H, t), 6,87 (2H, d, J=2,1Hz), 7,05 (2H, s), 7,20-7,37 (3H, m), 7,47 (1H, s), 9,80 (1H, s).
c) 8-{3-[2-(3,5-Bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-2-metiloct-7-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 46(b), por reacción de 0,47 ml (0,94 mmol) de cloruro de isopropilmagnesio 2M/éter con 198 mg (0,47 mmol) de 6-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}hex-5-enal en 2 ml de éter, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 15 - heptano 85), se obtiene un aceite amarillo (m=107 mg; R=49%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,90-0,94 (6H, dd), 1,22-1,27 (6H, t), 1,42-1,74 (4H, m), 2,23-2,28 (2H, m), 3,40 (1H, s), 3,71-3,79 (4H, c), 5,24 (4H, s), 6,21-6,33 (1H, m), 6,38-6,44 (1H, d, J=15,9Hz), 6,66-6,67 (1H, t), 6,86-6,87 (2H, d, J=2,1Hz), 7,05 (2H, s), 7,22-7,36 (3H, m), 7,47 (1H, s).
d) 5-{2-[3-(6-Hidroxi-7-metiloct-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 1(j), por reacción de 0,3 ml de ácido sulfúrico concentrado en 2,5 ml de metanol con 126 mg (0,27 mmol) de 8-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-2-metiloct-7-en-3-ol en 2,5 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60), se obtiene un polvo beige (m=60 mg; R=63%). Tf=115-20ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,91-0,94 (6H, d), 1,50-1,69 (4H, m), 2,24 (2H, m), 3,43-3,54 (1H, m), 6,17-6,40 (3H, m), 6,59 (2H, s), 6,95 (2H, s), 7,20-7,31 (3H, m), 7,38 (1H, s), 7,59 (2H, s).
Ejemplo 50 5-{2-[3-(1,6-Dihidroxi-1,6-dimetilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 1(j), por reacción de 0,6 ml de ácido sulfúrico concentrado en 7,5 ml de metanol con 369 mg (0,65 mmol) de 2-{3-[2-(3,5-bisetoximetoxifenil)vinil]fenil}-7-metil-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)octan-2-ol en 7,4 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 70 - heptano 30), se obtiene una pasta amarillenta (m=220 mg; R=92%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,16 (6H, s), 1,28-1,39 (6H, m); 1,57 (3H, s), 1,77-1,84 (2H, m), 6,35-6,37 (1H, t), 6,58-6,59 (2H, d), 6,92-7,06 (2H, dd, J=16,4Hz, 2,4Hz), 7,27-7,38 (3H, m), 7,59 (1H, s), 7,83 (2H, OH, s).
Ejemplo 51 5-{2-[3-(6-Hidroxi-1,6-dimetilhept-1-enil)fenil]vinil}-benceno-1,3-diol
De forma análoga al ejemplo 1(j), por reacción de 0,09 ml de ácido sulfúrico concentrado en 3 ml de THF con 152 mg (0,41 mmol) de 5-{2-[3-(1,6-dihidroxi-1,6-dimetilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol en 1,5 ml de THF, después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 50 - heptano 50), se obtiene un polvo amarillo (m=65 mg; R=45%). Tf=55-60ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21 (3H, s), 1,24 (6H, s), 1,45-1,55 (4H, m), 2,23 (1H, m), 2,54 (1H, m), 5,80 (1H, t), 6,34 (1H, s), 6,59 (2H, s), 6,92-7,08 (2H, dd, J=16,3Hz, J'=6Hz), 7,28-7,33 (3H, m), 7,45 (1H, m).
Ejemplo 52 6-{[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-2-metilhexan-2-ol a) 6-{[3-(p-Toluensulfoniloxi)fenil]carbometoxiamino}pentanoato de etilo
Se disuelve 1 g (3,1 mmol) de 3-p-toluensulfoniloxi-N-carbometoxianilina y 1,9 ml (12 mmol) de 5-bromovalerato de etilo en 25 ml de DMF anhidra. Se añaden entonces 140 mg (4,5 mmol) de hidruro de sodio al 75% y se agita el medio de reacción durante 6 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer con diclorometano, y de secar luego y evaporar los solventes de la fase orgánica, se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite incoloro (m=1,35 g; R=97%).
b) 6-{[3-(p-Toluensulfoniloxi)fenil]carbometoxiamino}-2-metilhexan-2-ol
Se disuelven 500 mg de 6-{[3-(p-toluensulfoniloxi)fenil]carbometoxiamino}pentanoato de etilo (1,2 mmol) en 20 ml de THF. Se añade entonces 1 ml de una solución de bromuro de metilmagnesio 3,0M (3,0 mmol) y se agita el medio de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio, de secar y de evaporar los solventes de la fase orgánica, y de purificar luego por cromatografía en columna de sílice, se obtiene un aceite incoloro (m=480 mg; R=92%).
c) 6-[(3-Hidroxifenil)metilamino]-2-metilhexan-2-ol
Se disuelven 300 mg de 6-{[3-(p-toluensulfoniloxi)fenil]carbometoxiamino}-2-metilhexan-2-ol (0,69 mmol) en 10 ml de THF anhidro. Se añaden entonces 80 mg (2,1 mmol) de hidruro doble de litio y de aluminio y se calienta luego el medio de reacción a reflujo durante dos horas. Después de enfriar, se añaden 80 \mul de agua, luego 80 \mul de una solución de NaOH al 15% y luego 240 \mul de agua secuencialmente; después de agitar durante 1 h, se filtra entonces el medio de reacción y se evapora luego el solvente. Se disuelve entonces el residuo obtenido en una mezcla compuesta por 5 ml de agua y 5 ml de etanol y se añaden 200 mg de KOH. Se calienta entonces el medio de reacción durante 12 horas a 70ºC, se enfría después y se trata con una mezcla de HCl 1N y diclorometano. Después de la separación, se seca entonces la fase orgánica y se evaporan los solventes. Tras la purificación por cromatografía en columna de sílice, se obtiene un aceite incoloro (m=125 mg; R=79%).
d) 6-{[3-(3,4-Biscarboximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-2-metilhexan-2-ol
Se añaden 90 mg (0,38 mmol) de 6-[(3-hidroxifenil)metilamino]-2-metilhexan-2-ol a una solución de bromuro de 3-(3,4-dicarboximetil)bencilo (132 mg, 0,46 mmol) en 2-butanona. Se añaden entonces 64 mg (0,46 mmol) de carbonato de potasio antes de calentar el medio de reacción a reflujo durante 6 horas. Después de filtrar y de evaporar el solvente y de purificar por cromatografía en gel de sílice (heptano 60 - acetato de etilo 40), se obtiene un aceite amarillo (m=67 mg; R=40%).
e) 6-{[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-2-metilhexan-2-ol
Se disuelven 30 mg de 6-{[3-(3,4-biscarboxi-metilbenciloxi)fenil]metilamino}-2-metilhexan-2-ol (0,07 mmol) en 3 ml de THF anhidro y se añaden luego 20 mg (1 mmol) de borohidruro de litio antes de llevar el medio de reacción a reflujo durante 3 horas. Después de tratar el medio de reacción con una solución saturada de cloruro de amonio y de secar luego, evaporar y purificar por cromatografía en columna de sílice (heptano 30 - acetato de etilo 70), se obtiene un aceite claro (m=19 mg; R=72%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19 (s, 6H), 1,26-1,59 (m, 6H), 2,89 (s, 3H), 3,27 (t, 2H, J=7,2Hz), 4,70 (s, 4H), 5,04 (s, 2H), 6,28-6,34 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J=7,9Hz), 7,34 (s, 2H), 7,40 (s, 1H).
Ejemplo 53 5-{[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-2-metilpentan-2-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 80 mg (0,18 mmol) de 5-{[3-(3,4-biscarboximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-2-metilpentan-2-ol (preparado de manera análoga a los ejemplos 52(a-d)) con 16 mg (0,75 mmol) de borohidruro de litio y después de purificar en columna de sílice, se obtiene un aceite incoloro (m=50 mg; R=76%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,18 (s, 6H), 1,37-1,43 (m, 2H), 1,54-1,63 (m, 2H), 1,70 (s amplio, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H, J=7,4Hz), 3,38 (s amplio, 2H), 4,69 (s, 4H), 5,05 (s, 2H), 6,28-6,34 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J=8,0Hz), 7,35 (s, 2H), 7,39 (s, 1H).
Ejemplo 54 6-{[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-3-etilhexan-3-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 250 mg (0,45 mmol) de 6-{[3-(3,4-biscarboximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-3-etilhexan-3-ol (preparado de forma análoga a los ejemplos 52(a-d)) con 40 mg (1,8 mmol) de borohidruro de litio y después de purificar en columna de sílice, se obtiene un aceite incoloro (m=160 mg; R=88%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,82 (t, 6H, J=7,6Hz), 1,26-1,56 (m, 8H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H, J=6,9Hz), 3,46 (s amplio, 2H), 4,67 (s, 4H), 5,04 (s, 2H), 6,27-6,33 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J=8,1Hz), 7,33 (m, 2H), 7,38 (s, 1H).
Ejemplo 55 7-{[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-3-etilheptan-3-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 370 mg (0,8 mmol) de 7-{[3-(3,4-biscarboximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-3-etilheptan-3-ol (preparado de forma análoga a los ejemplos 52(a-d)) con 80 mg (3,5 mmol) de borohidruro de litio y después de purificar en columna de sílice, se obtiene un aceite incoloro (m=266 mg; R=80%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,84 (t, 6H, J=7,6Hz), 1,23-1,55 (m, 10H), 1,7 (s amplio, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,26 (t, 2H, J=7,6Hz), 3,35 (s amplio, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,29-6,34 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J=8,0Hz), 7,34 (m, 2H), 7,39 (s, 1H).
Ejemplo 56 5-{[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]etilamino}-2-metilpentan-2-ol a) 5-[(3-Terc-butildimetilsililoxifenil)etilamino]-5-oxopentan-2-ona
Se disuelve 1 g (4 mmol) de (3-terc-butildimetilsililoxi)-N-etilanilina en 40 ml de diclorometano a 0ºC y se añaden luego 511 mg (4,4 mmol) de ácido levulínico y 595 mg (4,4 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol al medio de reacción. Se añaden entonces 908 mg (4,4 mmol) de diciclohexilcarbodiimida en porciones. Se calienta el medio de reacción hasta la temperatura ambiente, se agita durante 1 hora y se filtra después. Se agita entonces el filtrado durante 12 h, se trata después con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con diclorometano. Después de secar y de purificar en columna de sílice, se obtiene un aceite incoloro (m=1,27 g; R=91%).
b) 5-[(3-Terc-butildimetilsililoxifenil)etilamino]-5-oxo-2-metilpentan-2-ol
Se disuelven 700 mg (2 mmol) de 5-[(3-terc-butildimetilsililoxifenil)etilamino]-5-oxopentan-2-ona en 20 ml de THF anhidro y se enfría el medio de reacción a 0ºC. Se añaden entonces lentamente 0,66 ml (2 mmol) de una solución de bromuro de metilmagnesio y se agita el medio de reacción durante 4 horas a esta temperatura. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio, de extraer con acetato de etilo, de secar y luego de evaporar, se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice para obtener un aceite incoloro (m=610 mg; R=86%).
c) 5-{[3-(3,4-Biscarboximetilbenciloxi)fenil]etilamino}-5-oxo -2-metilpentan-2-ol
Se disuelven 710 mg de 5-[(3-terc-butildimetilsililoxifenil)etilamino]-5-oxo-2-metilpentan-2-ol (2 mmol) en 20 ml de THF y se añaden luego gota a gota 2,4 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se trata el medio de reacción con una solución de cloruro de amonio y se extrae luego con acetato de etilo. Después de concentrar a presión reducida, se añade el residuo obtenido a una solución de bromuro de 3-(3,4-dicarboximetil)bencilo (750 mg, 2,6 mmol) en 2-butanona (25 ml). Se añaden entonces 305 mg (2,2 mmol) de carbonato de potasio antes de calentar el medio de reacción a reflujo durante 6 horas. Después de la filtración, de la evaporación del solvente y de la purificación por cromatografía en gel de sílice (heptano 60 - acetato de etilo 40), se obtiene un aceite amarillo (m=760 mg; R=83%).
d) 5-{[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]etilamino}-2-metilpentan-2-ol
Se disuelven 350 mg (0,76 mmol) de 5-{[3-(3,4-biscarboximetilbenciloxi)fenil]etilamino}-5-oxo-2-metilpentan-2-ol en 10 ml de THF anhidro y se añaden luego 120 mg de hidruro doble de litio y aluminio (3,1 mmol) en dos porciones iguales. Después de 4 horas de calentamiento a reflujo, se enfría el medio de reacción y se trata luego secuencialmente con 120 \mul de agua, 120 \mul de una solución de NaOH al 15% y luego 360 \mul de agua. Después de 1 hora de agitación, se filtra el medio de reacción, se concentra y luego se purifica por cromatografía en gel de sílice. Se obtiene un aceite incoloro (m=280 mg; R=95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,12 (t, 3H, J=7,0Hz), 1,18 (s, 6H), 1,38-1,45 (m, 2H), 1,56-1,63 (m, 3H), 3,20 (t, 2H, J=7,5Hz), 3,31 (c, 2H, J=7,0Hz), 4,69 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,24-6-32 (m, 3H), 7,10 (t, 1H, J=8,1Hz), 7,34 (m, 2H), 7,40 (s, 1H).
Ejemplo 57 6-{[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]amino}-3-etilhexan-3-ol a) 6-{[3-(3,4-Biscarboximetilbenciloxi)fenil]-N-benzoilamino}-3-etilhexan-3-ol
De forma análoga al ejemplo 52(d), por reacción de 130 mg (0,38 mmol) de 6-[(3-hidroxifenil)-N-benzoilamino-3-etilhexan-3-ol (preparado de forma análoga a los ejemplos 52(a-c)) con una solución de bromuro de 3-(3,4-dicarboximetil)bencilo (133 mg, 0,46 mmol) en 2-butanona (5 ml) y 60 mg (0,42 mmol) de carbonato de potasio, tras la filtración y evaporación del solvente y la purificación por cromatografía en gel de sílice (heptano 60 - acetato de etilo 40), se obtiene un aceite amarillo (m=104 mg; R=50%).
b) 6-{[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]amino}-3-etilhexan-3-ol
De forma análoga al ejemplo 56(d), por tratamiento de 6-{[3-(3,4-biscarboximetilbenciloxi)fenil]-N-benzoilami-
no}-3-etilhexan-3-ol (100 mg, 0,18 mmol) con 40 mg (1 mmol) de hidruro doble de litio y aluminio y purificación después en columna de sílice, se obtiene un aceite incoloro (m=75 mg; R=87%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,86 (t, 6H, J=7,5Hz), 1,43-1,70 (m, 9H), 3,1 (s amplio, 1H), 3,2 (s amplio, 1H), 3,90 (t, 2H, J=6,3Hz), 4,31 (s, 2H), 4,70 (s, 4H), 6,14-6,28 (m, 3H), 7,04 (t, 1H, J=8,1Hz), 7,30 (s, 2H), 7,34 (s, 1H).
Ejemplo 58 (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etilocta-4,6-dien-3-ol a) 3-(2-Metil[1,3]dioxolan-2-il)benzaldehído
Se disuelven 5 g (25 mmol) de 3-bromoacetofenona en 40 ml de tolueno y se añaden luego 15 ml de etilenglicol y 500 mg de ácido para-toluensulfónico. Se lleva entonces el medio de reacción a reflujo equipado con un montaje de destilación de Dean-Stark. Después de 12 horas, se enfría el medio, se trata luego con agua y se extrae con diclorometano. Después de secar y de concentrar, se purifica el residuo en columna de sílice para obtener el 3-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)-1-bromobenceno deseado (R=85%). Se disuelve entonces este producto (4 g, 16,4 mmol) en THF anhidro y se enfría la mezcla a -78ºC. Se añaden entonces gota a gota 7,2 ml (18 mmol) de una solución 2,5M de butil-litio. Después de 1 hora de agitación a la misma temperatura, se añaden 1,9 ml (18 mmol) de dimetilformamida. Se mantiene la mezcla a -78ºC durante 30 minutos y se devuelve luego a la temperatura ambiente. Se trata entonces el medio de reacción con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo 10/heptano 90), se obtiene un aceite incoloro (m=3,09 g; R=98%).
b) 4-{(E)-2-[3-(2-Metil[1,3]dioxolan-2-il)fenil]vinil}ftalato de dimetilo
Se disuelve 4-(dietoxifosforilmetil)ftalato de dimetilo (2 g, 5,8 mmol) en 30 ml de THF anhidro y se enfría después a 0ºC. Se añaden entonces 2,8 ml (5,6 mmol) de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio gota a gota y se agita luego el medio de reacción a esta temperatura durante 30 minutos. Se añade después una solución de 3-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)benzaldehído (1,02 g, 5,3 mmol) en 10 ml de THF por medio de una cánula. Se lleva entonces el medio a temperatura ambiente y se agita después durante 12 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer con acetato de etilo, se seca la fase orgánica y se evaporan luego los solventes. Después de purificar en columna de sílice (acetato de etilo 30-heptano 70), se obtiene un aceite incoloro (m=1,68 g;
R=83%).
c) 4-{2-[3-(2-Metil[1,3]dioxolan-2-il)fenil]etil}ftalato de dimetilo
Se disuelven 1,8 g (4,7 mmol) de 4-{(E)-2-[3-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)fenil]vinil}ftalato de dimetilo en 50 ml de acetato de etilo. Se desgasifica la solución durante 30 minutos y se añade luego Pd/C al 5% (200 mg). Se fija entonces un matraz de hidrógeno (1 bar) al montaje y se agita el medio de reacción durante 4 horas. La pérdida de fluorescencia en los análisis de CCM (\mu = 254 nm) indica el fin de la reacción: se filtra entonces el medio de reacción y se concentra después a presión reducida para obtener un aceite incoloro (m=1,78 g; R=98%).
d) 1-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)etil]fenil}etanona
Se disuelve 4-{2-[3-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)fenil]etil}ftalato de dimetilo (1,78 g, 4,6 mmol) en 20 ml de THF anhidro. Se añaden entonces 530 mg de hidruro doble de litio y aluminio (14 mmol) en tres fracciones iguales y se lleva luego el medio de reacción a reflujo durante 4 horas. Se enfría entonces el medio y se trata luego secuencialmente con 530 \mul de agua, 530 \mul de NaOH al 15% y después 1,6 ml de agua. Después de 1 hora de agitación, se filtra la mezcla y se concentra luego a presión reducida. Se disuelve entonces el residuo obtenido en 10 ml de acetona a los cuales se añaden 5 ml de agua y 100 mg de ácido para-toluensulfónico. Se agita el medio de reacción a 70ºC durante 12 h y se vierte después en 50 ml de acetato de etilo. Tras separar y secar la fase orgánica, se evaporan los solventes y se purifica luego el residuo por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo 50-heptano 50), para obtener un semisólido blanco (m=1,18 g; R=90%).
e) 1-(3-{2-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]etil}fenil)etanona
Se disuelven 1,15 g de 1-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}etanona (4,04 mmol) en 20 ml de DMF y 20 ml de diclorometano. Se enfría la mezcla a 0ºC y se añaden luego 1,7 ml de trietilamina (12 mmol), seguidos de 1,35 g de cloruro de terc-butildimetilsilano (8,9 mmol). Se agita el medio a temperatura ambiente durante 12 h, se trata luego con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con éter etílico. Se lava la fase orgánica con agua, se seca después y se concentra a presión reducida, para obtener un aceite incoloro (m=2,07 g; R=100%).
f) (2E,4E)-5-(3-{2-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]etil}fenil)hexa-2,4-dienoato de etilo
Se disuelven 850 ml (3,9 mmol) de 4-dietil-fosfonocrotonato de etilo en 5 ml de THF. Se añaden a esta mezcla 10 ml de DMPU (1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona) y luego, tras enfriar a 0ºC, 1,85 ml (3,7 mmol) de una solución de diisipropilamiduro de litio 2M. Se agita la mezcla durante 30 minutos a esta misma temperatura y se añade luego gota a gota una solución de 1 g (1,95 mmol) de 1-(3-{2-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]etil}fenil)etanona en 5 ml de THF. Se lleva entonces la mezcla a temperatura ambiente y se agita luego durante 48 horas. Después de tratar con una solución de cloruro de amonio y de extraer con acetato de etilo, se seca la fase orgánica y se concentra a presión reducida. Después de cromatografiar en columna de sílice, se obtiene un aceite amarillo claro (m=1,46 g; R=81%).
g) (4E,6E)-7-(3-{2-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]etil}fenil)-3-etilocta-4,6-dien-3-ol
Se disuelven 500 mg de (2E,4E)-5-(3-{2-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]etil}fenil)hexa-2,4-dienoato de etilo (0,82 mmol) en 10 ml de THF anhidro y se enfría la mezcla a -78ºC. Se añaden entonces gota a gota 5,4 ml (4 mmol) de una solución de etil-litio recién preparada (0,75M) y se lleva luego la mezcla a 0ºC. Después de 1 hora de agitación, se trata el medio de reacción con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Tras purificar por cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo 5 - heptano 95), se obtiene el isómero enteramente trans en forma de aceite incoloro (m=350 mg; R=70%).
h) (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etilocta-4,6-dien-3-ol
Se disuelven 340 mg de (4E,6E)-7-(3-{2-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]etil}fenil)-3-etilocta-4,6-dien-3-ol (0,5 mmol) en 10 ml de THF y se añaden gota a gota 1,5 ml (1,5 mmol) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF). Después de 30 minutos, se añaden 10 ml de metanol y se concentra la mezcla a presión reducida. Después de purificar por cromatografía en columna de sílice el residuo, se obtiene un aceite incoloro (m=163 mg; R=88%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,90 (t, 6H, J=7,4Hz), 1,61 (c, 4H, J=7,5Hz), 2,17 (s, 3H), 2,92 (s amplio, 2H), 2,92 (s, 4H), 4,71 (s, 4H), 5,77 (d, 1H, J=15,1Hz), 6,42 (d, 1H, J=11Hz), 6,63 (dd, 1H, J_{1}=15,1Hz, J_{2}=11Hz), 7,08-7,29 (m, 7H).
Ejemplo 59 (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)etil]fenil}-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol
De forma análoga al ejemplo 58(h), por reacción de 410 mg (0,7 mmol) de (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-bis-(terc-butildi-
metilsilaniloximetil)fenil)etil]fenil}-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol (preparado de forma análoga a los ejemplos 52(a-g) con 2 ml(2 mmol) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF), se obtiene un aceite incoloro (m=230 mg; R=96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,39 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,91 (s, 4H), 2,92 (s amplio, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,94 (d, 1H, J=15,1Hz), 6,36 (d, 1H, J=10,9Hz), 6,62 (dd, 1H, J_{1}=15,1Hz, J_{2}=10,9Hz), 7,06-7,28 (m, 7H).
Ejemplo 60 (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-3-etilocta-4,6-dien-2-ol
De forma análoga al ejemplo 58(h), por reacción de 320 mg (0,5 mmol) de (4E,6E)-7-(3-{2-[3,4-bis(terc-butildime-
tilsilaniloximetil)fenil]vinil}fenil-3-etilocta-4,6-dien-3-ol (preparado de forma análoga a los ejemplos 52(a-b, d-g)) con 1,5 ml (1,5 mmol) de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio, se obtiene un aceite incoloro (m=184 mg; R=100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,91 (t, 6H, J=7,4Hz), 1,62 (c, 4H, J=7,4Hz), 2,22 (s, 3H), 4,13 (s amplio, 1H), 4,21 (s amplio, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,82 (d, 1H, J=14,9Hz), 6,52 (d, 1H, J=11Hz), 6,65 (dd, 1H, J_{1}=14,9Hz, J_{2}=11Hz), 7,13 (s, 2H), 7,29-7,57 (m, 7H).
Ejemplo 61 (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-Bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol
De forma análoga al ejemplo 58(h), por reacción de 450 mg (0,75 mmol) de (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-bis(terc-butildi-
metilsilaniloximetil)fenil)vinil]fenil}-2-metilhetpa-3,5-dien-2-ol (preparado de forma análoga a los ejemplos 58 (a-b, d-g)) con 2 ml (2 mmol) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF), se obtiene un aceite incoloro (m=270 mg; R=99%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,40 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,35 (s amplio, 1H), 4,20-4,40 (s amplio, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,98 (d, 1H, J=15Hz), 6,47 (d, 1H, J=10,9Hz), 6,67 (dd, 1H, J_{1}=15,0Hz, J_{2}=10,9Hz), 7,13 (s, 2H), 7,31-7,55 (m, 7H).
Ejemplo 62 (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilfeniletinil)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol a) 1-(3-Etinilfenil)etanona
Se disuelven 4 g de 3-bromoacetofenona (20 mmol) y 4,23 ml (30 mmol) de trimetilsililacetileno en 50 ml de trietilamina. Se añade CuI (760 mg, 4 mmol) y se desgasifica el medio de reacción durante 10 minutos mediante un flujo de argón. Se añade entonces tetrakis-trifenilfosfinapaladio (1,4 g, 2 mmol) en una fracción y se agita el medio de reacción durante 12 horas a temperatura ambiente. Se trata entonces el medio con agua y se extrae con diclorometano. Después de secar y de concentrar a presión reducida, se disuelve el residuo en 100 ml de THF, a los cuales se añaden 100 ml de etanol y 10 ml de agua. Se añaden dos fracciones de 1,4 g (24 mmol) de fluoruro de potasio con 9 horas de intervalo y se agita después el medio de reacción durante 24 h, antes de concentrarlo a presión reducida. Se recoge entonces el residuo en una mezcla de diclorometano y de una solución saturada de cloruro de amonio. Se seca la fase orgánica y se concentra después. Tras la cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90), se obtiene un aceite claro (m=2,68 g; R=93%).
b) 1-{3-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)feniletinil]fenil}etanona
A 850 mg (1,7 mmol) de 1,2-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)-4-yodobenceno en 6 ml de pirrolidina, se añaden sucesivamente 100 mg (0,1 mmol) de tetrakistrifenilfosfinapaladio, 35 mg (0,2 mmol) de CuI y 250 mg (1,7 mmol) de 1-(3-etinilfenil)etanona. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se filtra el medio de reacción, se recoge luego el filtrado con diclorometano y se lava con agua. Se obtiene un aceite amarillo (m=770 mg; R=89%).
c) (2E,4E)-5-{3-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)feniletinil]fenil}hexa-2,4-dienoato de etilo
Se disuelven 0,6 ml (2,7 mmol) de 4-dietil-fosfonocrotonato de etilo en 20 ml de THF anhidro y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añaden gota a gota 1,27 ml (2,54 mmol) de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio. Después de 1 hora de agitación a la misma temperatura, se añade una solución de 680 mg (1,34 mmol) de 1-{3-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)feniletinil]fenil}etanona en 5 ml de THF lentamente por medio de una cánula. Se lleva el medio de reacción a temperatura ambiente y se agita luego durante 18 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer con acetato de etilo, se seca la fase orgánica y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice: se obtiene un aceite amarillo (m=480 mg; R=60%).
d) (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilfeniletinil)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol
Se disuelven 470 mg de (2E,4E)-5-{3-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)feniletinil]fenil}-hexa-2,4-dienoato de etilo (0,77 mmol) en 10 ml de THF anhidro. Se añaden gota a gota 0,8 ml (2,4 mmol) de una solución 3M de bromuro de etilmagnesio. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se trata el medio de reacción con una solución de cloruro de amonio y se extrae luego con acetato de etilo. Se disuelve entonces el residuo obtenido tras el secado y la concentración de la fase orgánica en 10 ml de THF y se añaden 3 ml (3 mmol) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF). Después de 15 minutos, se diluye el medio de reacción con 10 ml de etanol y luego se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo 40 - heptano 60). Se obtiene un aceite incoloro (m=55 mg; R=18%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,93 (t, 6H, J=6,7Hz), 1,58 (c, 4H, J=6,7Hz), 2,07 (s, 3H), 2,92 (s amplio, 2H), 4,75 (s, 4H), 5,81 (d, 1H, J=14,8Hz), 6,51 (d, 1H, J=10,9Hz), 6,65 (dd, 1H, J_{1}=14,8Hz, J_{2}=10,9Hz), 7,26-7,62 (m, 7H).
Ejemplo 63
(Comparativo)
7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-3-octanol a) 5-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]hexa-2,4-dienoato de etilo
Se añaden gota a gota 4,3 g de 4-dietilfosfonocrotonato de etilo a una solución de 19 mmol de diisopropilamiduro de litio en 150 ml de THF anhidro enfriada a 0ºC. Después de 1 hora de agitación a esta temperatura, se añaden gota a gota 2 g (8 mmol) de 3-(terc-butildimetilsilaniloxi)acetofenona disueltos en 20 ml de THF por medio de una cánula. Se lleva el medio de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 15 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer con diclorometano, se seca la fase orgánica y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m=1,39 g; R=50%).
b) 5-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]hexanoato de etilo
Se disuelven 600 mg (1,7 mmol) de 5-[3-terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]hexa-2,4-dienoato de etilo en 40 ml de acetato de etilo y se desgasifica la solución mediante un flujo de argón durante 10 minutos. Se añaden entonces 100 mg de Pd/C al 5% y se equipa el medio de reacción con un matraz de hidrógeno (1 bar). Después de 6 horas a temperatura ambiente, se filtra el medio de reacción sobre un tapón de celita y se concentra luego el filtrado a presión reducida para obtener un aceite incoloro (m=580 mg; R=97%).
c) 3-(5-Etil-5-hidroxi-1-metilheptil)fenol
Se disuelven 580 mg (1,66 mmol) de 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]hexanoato de etilo en 25 ml de éter etílico y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añaden entonces gota a gota 1,9 ml de una solución de bromuro de etilmagnesio 3M (5,8 mmol) y se agita el medio durante 3 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer con éter etílico, se seca la fase orgánica y se concentra luego a presión reducida. Se disuelve entonces el medio de reacción en 20 ml de THF, se añaden luego 2,5 ml (2,5 mmol) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF) en una porción y se agita el medio de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se concentra entonces el medio de reacción a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite incoloro (m=400 mg; R=96%).
d) 4-[3-(5-Etil-5-hidroxi-1-metilheptil)fenoximetil]ftalato de dimetilo
Se disuelven 450 mg de 3-(5-etil-5-hidroxi-1-metilheptil)fenol (1,8 mmol) y 620 mg (2,16 mmol) de 4-bromometilftalato de dimetilo en 20 ml de 2-butanona. Se añade una cantidad catalítica de 18-crown-6, seguido de 300 mg (2,16 mmol) de carbonato de potasio. Se lleva el medio de reacción a reflujo durante 15 h, se enfría después y se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida y se purifica luego el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m=220 mg; R=27%).
e) 7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-3-octanol
Se disuelven 220 mg (0,48 mmol) de 4-[3-(5-etil-5-hidroxi-1-metilheptil)fenoximetil]ftalato de dimetilo en 15 ml de THF anhidro. Se añaden entonces 42 mg (1,9 mmol) de borohidruro de litio y se lleva el medio de reacción a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar, de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer con acetato de etilo, se seca la fase orgánica y se concentra a presión reducida. Se purifica entonces el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite incoloro (m=132 mg; R=75%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,79 (t, 6H, J=7,5Hz), 1,13-1,57 (m, 13H), 1,72 (s amplio, 1H), 1,65 (m, 1H), 3,44 (s amplio, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,77-6,79 (m, 3H), 7,19 (t, 1H, J=8,5Hz), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,40
(s, 1H).
\newpage
Ejemplo 64 (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol a) 7-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol
De forma análoga al ejemplo 62(d), por reacción de 700 mg (2 mmol) de 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]hexa-2,4-dienoato de etilo (preparado en el ejemplo 63(a)) con 2,7 ml (8 mmol) de una solución de bromuro de etilmagnesio (3M), se obtienen, tras purificación en columna de sílice (pentano-acetato de etilo 90-10), 121 mg (17%) de (Z)-7-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol y 146 mg (20%) de (E)-7-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol.
b) (4E,6E)-7-[3-hidroxifenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol
De forma análoga al ejemplo 58(h), a partir de 205 mg (0,57 mmol) de (E)-7-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol, se obtienen 140 mg (100%) del producto esperado en forma de aceite.
c) 4-[3-((1E,3E)-5-Etil-5-hidroxi-1-metilhepta-1,3-dienil)fenoximetil]ftalato de dimetilo
De forma análoga al ejemplo 63(d), por reacción de 140 mg (0,57 mmol) del producto anterior con 196 mg (0,68 mmol) de 4-bromometilftalato de dimetilo, se obtienen 154 mg (60%) del producto esperado en forma de aceite.
d) (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 150 mg (0,34 mmol) de 4-[3-((1E,3E)-5-etil-5-hidroxi-1-metilhepta-1,3-dienil)fenoximetil]ftalato de dimetilo con 30 mg (1,35 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=56 mg; R=42%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,89 (t, 6H, J=7,5Hz), 1,59 (c, 4H, J=7,5Hz), 2,15 (s, 3H), 3,57 (s amplio, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,76 (d, 1H, J=14,9Hz), 6,46 (d, 1H, J=10,9Hz), 6,62 (dd, 1H, J_{1}=14,9Hz, J_{2}=10,9Hz), 6,82 (dd, 1H, J_{1}=1,9Hz, J_{2}=7,6Hz), 7,05 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J=8,2Hz), 7,30-7,38 (m, 3H).
Ejemplo 65 (4E,6Z)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol a) (4E,6Z)-7-[3-Hidroxifenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol
De forma análoga al ejemplo 58(h), a partir de 202 mg (0,56 mmol) de (Z)-7-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol (obtenido en el ejemplo 65(a), se recogen 138 mg (100%) del producto esperado en forma de aceite.
b) 4-[3-((1Z,3E)-5-Etil-5-hidroxi-1-metilhepta-1,3-dienil)fenoximetil]ftalato de dimetilo
De forma análoga al ejemplo 63(d), por reacción de 138 mg (0,56 mmol) del producto anterior con 196 mg (0,68 mmol) de 4-bromometilftalato de dimetilo, se obtienen 152 mg (60%) del producto esperado en forma de aceite.
c) (4E,6Z)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 106 mg (0,23 mmol) de 4-[3-((1Z,3E)-5-etil-5-hidroxi-1-metilhepta-1,3-dienil)fenoximetil]ftalato de dimetilo con 20 mg (0,94 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=50 mg; R=55%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,80 (t, 6H, J=7,5Hz), 1,49 (c, 4H, J=7,5Hz), 2,10 (s, 3H), 3,21 (s amplio, 1H), 4,73 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 5,61 (d, 1H, J=14,9Hz), 6,12 (d, 1H, J=10,9Hz), 6,24 (dd, 1H, J_{1}=14,9Hz, J_{2}=10,9Hz), 6,83-6,98 (m, 3H), 7,18-7,42 (m, 4H).
Ejemplo 66 7-[4-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-3-octanol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 607 mg (1,33 mmol) de 4-[4-(5-etil-5-hidroxi-1-metilheptil)fenoximetil]ftalato de dimetilo (preparado de forma análoga a los ejemplos 63(a-d)) con 116 mg (5,32 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=421 mg, R=79%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,73 (t, 6H, J=7,5Hz), 1,09-1,47 (m, 13H), 2,56 (m, 1H), 3,2 (s amplio, 1H), 4,62 (s, 4H), 4,94 (s, 2H), 6,80 (d, 2H, J=8,6Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,6Hz), 7,24-7,30 (m, 3H).
Ejemplo 67 (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 122 mg (0,26 mmol) de 4-[3-((1E,3E)-5-etil-5-hidroxi-1-etilhepta-1,3-dienil)fenoximetil]ftalato de dimetilo (preparado de forma análoga a los ejemplos 64(a-c)) con 17 mg (0,78 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=91 mg; R=85%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,81 (t, 6H, J=7,6Hz), 0,96 (t, 3H, J=7,5Hz), 1,52 (c, 4H, J=7,6Hz), 2,56 (c, 2H, J=7,5Hz), 3,21 (s amplio, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,67 (d, 1H, J=15,1Hz), 6,25 (d, 1H, J=11Hz), 6,53 (dd, 1H, J_{1}=15,1Hz, J_{2}=11Hz), 6,75 (dd, 1H, J_{1}=1,7Hz, J_{2}=8,0Hz), 6,94-6,96 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J=8,1Hz), 7,26-7,30 (m, 3H).
Ejemplo 68 (4E,6Z)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 72 mg (0,15 mmol) de 4-[3-((1Z,3E)-5-etil-5-hidroxi-1-etilhepta-1,3-dienil)fenoximetil]ftalato de dimetilo (preparado de forma análoga a los ejemplos 65 (a-b)) con 10 mg (0,46 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=62 mg; R=100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,80 (t, 6H, J=7,6Hz), 0,99 (t, 3H, J=7,5Hz), 1,48 (c, 4H, J=7,6Hz), 2,41 (c, 2H, J=7,5Hz), 3,71 (s amplio, 2H), 4,64 (s, 4H), 5,06 (s, 2H), 5,63 (d, 1H, J=14,7Hz), 6,08 (d, 1H, J=10,8Hz), 6,19 (dd, 1H, J_{1}=14,7Hz, J_{2}=10,8Hz), 6,78-6,88 (m, 3H), 7,23 (t, 1H, J=8,2Hz), 7,29-7,37 (m, 3H).
Ejemplo 69 (E)-6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhept-3-en-2-ol a) 3-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]butirato de etilo
Se añaden gota a gota 3 g (12 mmol) de 3-(terc-butildimetilsilaniloxi)acetofenona en 20 ml a una solución a 0ºC de 5 g (26,4 mmol) de dietilfosfonoacetato de etilo y 24 mmol de diisopropilamiduro de litio en 100 ml de THF. Se agita el medio de reacción durante 15 horas a temperatura ambiente, se trata luego con una solución de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica después a presión reducida. Se disuelve entonces el residuo obtenido en 100 ml de acetato de etilo. Se desgasifica la mezcla con un flujo de argón y se añaden después 300 mg de Pd/C al 5%. Se equipa entonces la mezcla con un matraz de hidrógeno (1 bar) y se agita el medio de reacción durante 4 horas. Después de filtrar y de concentrar, se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite incoloro (m=3,15 g; R=82%).
b) (E)-5-[3-Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]hex-2-enoato de metilo
Se disuelven 3,15 g (9,8 mmol) de 3-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]butirato de etilo en 150 ml de éter etílico anhidro. Se enfría la mezcla a 0ºC y se añade después hidruro doble de litio y aluminio (1,12 g, 29,4 mmol) en 4 porciones iguales. Se lleva el medio de reacción a reflujo durante 4 h y se vuelve a llevar después a la temperatura ambiente. Después de tratar con 1,12 ml de agua, 1,12 ml de una solución de NaOH al 15% y luego 3,4 ml de agua, se agita el medio durante 1 h y se filtra después. Se concentra el filtrado a presión reducida. Se disuelve entonces el residuo obtenido en 50 ml de diclorometano.
En un matraz de 500 ml, se disuelven 2,28 g de cloruro de oxalilo (18 mmol) en 100 ml de diclorometano y se enfría la mezcla a -78ºC. Se añaden entonces 2,6 ml (36 mmol) de DMSO en 10 ml de diclorometano y se agita después la mezcla durante 15 minutos a -78ºC. Se añade entonces lentamente la solución del alcohol obtenido anteriormente por medio de una cánula y después se agita aún el medio de reacción durante 30 minutos. Se añaden entonces 10 ml (72 mmol) de trietilamina y se lleva el medio de reacción a la temperatura ambiente. Después de 1 hora de agitación, se trata el medio con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con éter etílico. Se aclara la fase orgánica con agua, se seca después y se concentra a presión reducida. Se utiliza el aldehído obtenido inmediatamente tal cual.
Se disuelve el residuo en 120 ml de THF anhidro y se añaden después 6,4 g (19 mmol) de (trifenilfosfanilideno)acetato de metilo. Se agita el medio de reacción durante 12 horas a reflujo, se trata después con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Después de purificar por cromatografía en columna de sílice, se obtiene un aceite amarillo (m=2,67 g; R=82%).
c) 3-((E)-5-Hidroxi-1,5-dimetilhex-3-enil)fenol
Se disuelven 800 mg (2,4 mmol) de (E)-5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]hex-2-enoato de metilo en 50 ml de THF anhidro. Se enfría la mezcla a 0ºC y se añaden después 4,5 ml (7,2 mmol) de una solución 1,6M de metil-litio gota a gota. Se agita el medio de reacción durante 2 horas a 0ºC, se trata después con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Después de secar y de concentrar a presión reducida la fase orgánica, se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se disuelve entonces el alcohol obtenido (600 mg, 1,8 mmol) en 10 ml de THF y se añaden 2 ml (2 mmol) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF). Después de 15 minutos, se concentra el medio de reacción a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m=358 mg; R=68%).
d) (E)-6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhept-3-en-2-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 517 mg (1,2 mmol) de 4-[3-((E)-5-hidroxi-1,5-dimetilhex-3-enil)fenoximetil]ftalato de dimetilo (preparado por reacción del producto anterior con 4-bromometilftalato de dimetilo, de forma análoga al ejemplo 63(d)) con 80 mg (3,6 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=430 mg; R=97%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,18 (s, 6H), 1,22 (d, 3H, J=3,7Hz), 2,19-2,25 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 5,43-5,46 (m, 2H), 6,71-6,77 (m, 3H), 7,14 (t, 1H, J=7,8Hz), 7,28-7,34 (m, 3H).
Ejemplo 70 (E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-4-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por tratamiento de 63 mg (0,14 mmol) de 4-[3-((E)-5-etil-5-hidroxi-1-metilhept-3-enil)fenoximetil]ftalato de dimetilo (preparado de forma análoga al ejemplo 69) con 10 mg (0,4 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=54 mg; R=97%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,70 (t, 3H, J=7,5Hz), 0,73 (t, 3H, J=7,5Hz), 1,25 (d, 3H, J=3,7Hz), 1,42 (m, 4H), 2,29 (t, 2H, J=7Hz), 2,74 (m, 1H), 3,8 (s amplio, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,23-5,47 (m, 2H), 6,74-6,78 (m, 3H), 7,17 (t, 1H, J=7,8Hz), 7,30-7,38 (m, 3H).
Ejemplo 71 (E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol a) 5-(3-Hidroxifenil)hex-4-enoato de metilo
Se añaden 3,54 g de bromuro de (3-carboxipropil)trifenilfosfonio (8,25 mmol) a una solución de hidruro de sodio (400 mg, 16,5 mmol) en 15 ml de DMSO. Después de 20 minutos, se añade 1 g (5,5 mmol) de 1-(3-metoximetoxifenil)etanona en 5 ml de DMSO por medio de una cánula y se agita luego el medio de reacción durante 15 horas a temperatura ambiente. Después de tratar con 50 ml de agua y 50 ml de tolueno, se separa la fase acuosa y se acidifica luego con una solución 2M de HCl y finalmente se extrae con acetato dd etilo. Se seca entonces la fase orgánica y se concentra después a presión reducida. Se disuelve entonces el residuo obtenido en 50 ml de etanol y se lleva después la mezcla a reflujo tras la adición de 1 ml de ácido sulfúrico. Tras 2 horas de agitación, se vierte el medio de reacción en una mezcla de agua/diclorometano y se separan las fases. Se seca la fase orgánica y se concentra a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite incoloro (m=260 mg; R=22%).
b) 3-Etil-7-(3-hidroxifenil)oct-6-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 64(a), a partir de 443 mg (2 mmol) del producto anterior, se obtienen 237 mg (48%) de (Z)-3-etil-7-(3-hidroxifenil) oct-6-en-3-ol y 112 mg (23%) de (E)-3-etil-7-(3-hidroxifenil)oct-6-en-3-ol.
c) 4-[3-((E)-5-Etil-5-hidroxi-1-metilhept-1-enil)fenoximetil]ftalato de dimetilo
De forma análoga al ejemplo 63(d), por reacción de 112 mg (0,39 mmol) de (E)-3-etil-7-(3-hidroxifenil)oct-6-en-3-ol con 145 mg (0,51 mmol) de 4-bromometil-ftalato de dimetilo, se obtienen 131 mg (74%) del producto esperado en forma de aceite.
d) (E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 131 mg (0,29 mmol) de 4-[3-((E)-5-etil-5-hidroxi-1-metilhept-1-enil)fenoximetil]ftalato de dimetilo con 25 mg (1,15 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=89 mg; R=78%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,88 (t, 6H, J=7,5Hz), 1,45-1,57 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 2,03-2,20 (m, 2H), 3,78 (s amplio, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,76 (t, 1H, 7,1Hz), 6,79 (m, 1H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,15-7,36 (m, 4H).
Ejemplo 72 (Z)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol a) 4-[3-((Z)-5-Etil-5-hidroxi-1-metilhept-1-enil)fenoximetil]ftalato de dimetilo
De forma análoga al ejemplo 63(d), por reacción de 234 mg (0,95 mmol) de (Z)-3-etil-7-(3-hidroxife-nil)oct-6-en-3-ol con 356 mg (1,24 mmol) de 4-bromometil-ftalato de dimetilo, se obtienen 398 mg (92%) del producto esperado en forma de aceite.
b) (Z)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 431 mg (0,95 mmol) de 4-[3-((Z)-5-etil-5-hidroxi-1-metilhept-1-enil)fenoximetil]ftalato de dimetilo con 83 mg (3,8 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=286 mg; R=76%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,74 (t, 6H, J=7,5Hz), 1,22-1,42 (m, 6H), 1,84-1,94 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 4 (s amplio, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,41 (t, 1H, J=7,1Hz), 6,75-6,84 (m, 3H), 7,17-7,35 (m, 4H).
Ejemplo 73 (E)-8-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilnon-7-en-2-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 204 mg (0,46 mmol) de 4-[3-((E)-7-hidroxi-1,7-dimetiloct-1-enil)fenoximetil]ftalato de dimetilo (preparado de forma análoga a los ejemplos 71(a-c)) con 30 mg (1,4 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=146 mg; R=82%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,18 (s, 6H), 1,18-1,51 (m, 6H), 1,99 (s, 3H), 2,16-2,22 (m, 2H), 3,7 (s amplio, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,76 (t, 1H), 6,77-6,81 (m, 1H), 6,96-6,99 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 4H).
Ejemplo 74 (Z)-8-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilnon-7-en-2-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 790 mg (1,8 mmol) de 4-[3-((Z)-7-hidroxi-1,7-dimetiloct-1-enil)fenoximetil]ftalato de dimetilo (preparado de forma análoga al ejemplo 72(a)) con 118 mg (5,4 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=621 mg; R=86%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,11 (s, 6H), 1,17-1,36 (m, 6H), 1,98 (s, 3H), 1,90-1,99 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,41 (t, 1H), 6,75-6,82 (m, 3H), 7,17-7,35 (m, 4H).
Ejemplo 75 (E)-9-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etildec-8-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 397 mg (0,85 mmol) de 4-[3-((E)-7-etil-7-hidroxi-1-metilnon-1-enil)fenoximetil]ftalato de dimetilo (preparado de forma análoga a los ejemplos 71(a-c)) con 55 mg (2,5 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=323 mg; R=92%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,78 (t, 6H, J=7,5Hz), 1,20-1,42 (m, 10H), 1,99 (s, 3H), 1,91-1,99 (m, 2H), 4,38 (s amplio, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,42 (t, 1H, J=6,9Hz), 6,76-6,82 (m, 3H), 7,17-7,35 (m, 4H).
Ejemplo 76 (Z)-9-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etildec-8-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 1,21 g (2,58 mmol) de 4-[3-((Z)-7-etil-7-hidroxi-1-metilnon-1-enil)fenoximetil]ftalato de dimetilo (preparado de forma análoga al ejemplo 72(a)) con 170 mg (7,76 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=865 mg; R=81%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,84 (t, 6H, J=7,5Hz), 1,30-1,48 (m, 10H), 1,99 (s, 3H), 2,16-2,23 (m, 2H), 4,1 (s amplio, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,76 (t, 1H, J=6,2Hz), 6,76-6,82 (m, 2H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 4H).
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Ejemplo 77 8-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metil-2-nonanol a) 3-(7-Hidroxi-1,7-dimetiloctil)fenol
Se disuelven 125 mg (0,32 mmol) de (Z)-8-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilnon-7-en-2-ol (obtenido en el ejemplo 74) en 25 ml de metanol. Se añade entonces NaNO_{2} (620 mg, 9 mmol) a la solución y luego 50 mg de Pd/C al 5%. Se equipa entonces el montaje con un matraz de hidrógeno (1 bar) y se agita el medio de reacción durante 5 horas. Se filtra entonces el medio de reacción, se añade después el filtrado a 50 ml de agua y se extrae luego con diclorometano. Se seca entonces la fase orgánica y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo 20 - heptano 80 y luego acetato de etilo 50 - heptano 50). Se obtiene un aceite incoloro (m=50 mg; R=95%).
b) 8-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metil-2-nonanol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 97 mg (0,21 mmol) de 4-[3-(7-hidroxi-1,7-dimetiloctil)fenoximetil]ftalato de dimetilo (preparado a partir del producto anterior de forma análoga al ejemplo 63(d)) con 14 mg (0,63 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=83 mg; R=99%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,09 (s, 6H), 1,10-1,18 (m, 9H), 1,26-1,31 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H), 2,51-2,58 (m, 1H), 3,0 (s amplio, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,68-6,73 (m, 3H), 7,08-7,32 (m, 4H).
Ejemplo 78 9-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etildecan-3-ol
De forma análoga al ejemplo 77, a partir de (Z)-9-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etildec-8-en-3-ol (preparado en el ejemplo 76), se obtiene 9-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etildecan-3-ol en forma de aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,74 (t, 6H, J=7,6Hz), 1,12-1,38 (m, 15H), 1,44-1,47 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 1H), 4,70 (s amplio, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,66-6,72 (m, 3H), 7,07-7,29 (m, 4H).
Ejemplo 79 (E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-4-in-3-ol a) 1-Metoximetoxi-3-((E)-1-metilbut-1-en-3-inil)benceno
Se disuelven 2,47 g (9,9 mmol) de (3-trimetilsilanilprop-2-inil)fosfonato de dietilo en 20 ml de THF anhidro y se enfría después la solución a -78ºC. Se añade gota a gota una solución de 1,94 g (10,6 mmol) de bistrimetilsililamiduro de litio en 10 ml de THF. Después de 30 minutos de agitación a -78ºC, se añaden gota a gota 1,2 g (6,6 mmol) de 3-metoximetoxiacetofenona en 10 ml de THF por medio de una cánula. Se agita el medio de reacción durante 30 minutos a -78ºC, se devuelve luego a la temperatura ambiente y se agita durante 24 horas. Se trata entonces el medio de reacción con agua y se extrae después con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica, se concentra luego a presión reducida y se filtra después el residuo en un tapón de sílice. Se disuelve entonces el residuo obtenido en 25 ml de THF y se añaden 8 ml (8 mmol) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF). Después de 15 minutos a temperatura ambiente, se concentra el medio de reacción y se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo 5 - heptano 95). Se obtiene un aceite amarillo (m=1,11 g; R=83%).
b) (E)-5-(3-Metoximetoxifenil)hex-4-en-2-inoato de etilo
Se disuelven 764 mg (3,78 mmol) de 1-metoximetoxi-3-((E)-1-metilbut-1-en-3-inil)benceno en 20 ml de THF anhidro y se enfría la solución a -78ºC. Se añaden entonces gota a gota 1,8 ml (4,5 mmol) de una solución 2,5M de butillitio y se agita el medio de reacción durante 30 minutos a esta temperatura. Se añaden entonces gota a gota 0,43 ml (4,5 mmol) de cloroformiato de etilo, se lleva de nuevo luego el medio de reacción a la temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer con acetato de etilo, se seca la fase orgánica y se concentra después a presión reducida. Después de purificar por cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo 10 - heptano 90), se obtiene un aceite amarillo (m=836 mg; R=81%).
c) (E)-5-(3-Hidroxifenil)hex-4-en-2-inoato de etilo
Se disuelven 800 mg (2,9 mmol) de (E)-5-(3-metoximetoxifenil)hex-4-en -2-inoato de etilo en 50 ml de etanol y se añade luego 1 ml de ácido sulfúrico a la solución. Se agita el medio de reacción durante 14 horas, se trata con agua y se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica, se concentra a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía (acetato de etilo 10 - heptano 90 y luego acetato de etilo 20 - heptano 80). Se obtiene un aceite amarillo (m=676 mg; R=100%).
d) (E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-4-in-3-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 390 mg (0,87 mmol) de 4-[3-((E)-5-etil-5-hidroxi-1-metilhept-1-en-3-inil)fenoximetil]ftalato de dimetilo (preparado a partir del producto anterior de forma análoga al ejemplo 63(d)) con 56 mg (2,6 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=248 mg; R=72%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,09 (t, 6H, J=7,6Hz), 1,70-1,79 (m, 4H), 2,27 (d, 3H, J=1Hz), 3,14 (s amplio, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,89 (d, 1H, J=1Hz), 6,86-6,91 (m, 1H), 7,01-7,05 (m, 2H), 7,21-7,41 (m, 4H).
Ejemplo 80 (3E,5E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2,7-di-metilocta-3,5-dien-2-ol a) 2-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-2-metilpropionato de metilo
Se añaden 2 g (7,1 mmol) de [3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]acetato de metilo a una solución de diisopropilamiduro de litio (20,6 mmol) en 100 ml de THF a 0ºC y se agita luego el medio durante 30 minutos. Se añaden entonces gota a gota 2,2 ml (35,5 mmol) de yoduro de metilo y se lleva el medio de reacción a la temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. Se trata el medio de reacción con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae después con éter etílico. Se somete el residuo obtenido a las mismas condiciones descritas anteriormente. A las 12 horas, se trata el medio de reacción con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae después con éter etílico. Se seca la fase orgánica y se concentra después a presión reducida. Se purifica entonces el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice, para obtener un aceite incoloro (m=1,526 g; R=70%).
b) 2-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-2-metilpro-pionaldehído
Se disuelven 1,53 g (4,9 mmol) de 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-2-metilpropionato de metilo en 100 ml de éter etílico anhidro. Se enfría la mezcla a 0ºC y se añade luego hidruro doble de litio y aluminio (760 mg, 20 mmol) en 2 porciones iguales. Se lleva el medio de reacción a reflujo durante 4 horas y se devuelve luego a la temperatura ambiente. Después de tratar con 0,76 ml de agua, 0,76 ml de una solución de NaOH al 15% y luego 2,3 ml de agua, se agita el medio durante 1 hora y luego se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida. Se disuelve entonces el residuo obtenido en 20 ml de diclorometano.
En un matraz de 100 ml, se disuelven 0,95 g de cloruro de oxalilo (7,5 mmol) en 20 ml de diclorometano y se enfría la mezcla a -78ºC. Se añaden entonces 1,06 ml (15 mmol) de DMSO en 5 ml de diclorometano y se agita después la mezcla durante 15 minutos a -78ºC. Se añade entonces lentamente la solución del alcohol obtenido anteriormente por medio de una cánula y se agita después el medio de reacción aún durante 30 minutos. Se añaden entonces 4,2 ml (30 mmol) de trietilamina y se lleva el medio de reacción a la temperatura ambiente. Después de 1 hora de agitación, se trata el medio con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con éter etílico. Se aclara la fase orgánica con agua, se seca después y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo 5 - heptano 95). Se obtiene un aceite incoloro (m=1,08 g; R=75%).
c) (2E,4E)-6-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-6-metilhepta-2,4-dienoato de etilo
Se disuelven 1,7 ml (7,5 mmol) de 4-dietilfosfonocrotonato de etilo en 50 ml de THF y se enfría después al mezcla a 0ºC. Se añaden 3,4 ml (6,8 mmol) de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio gota a gota y se agita el medio de reacción durante 30 minutos. Se añade entonces 1 g (3,4 mmol) de 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-2-metilpropionaldehído en 10 ml de THF lentamente por medio de una cánula. Se lleva el medio de reacción a la temperatura ambiente y se agita luego durante 4 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio, se seca la fase orgánica y se concentra a presión reducida. Se filtra el residuo en un tapón de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m=1,26 g; R=99%).
c) (2E,4E)-6-[3-Hidroxifenil]-6-metilhepta-2,4-dienoato de etilo
De forma análoga al ejemplo 58(h), a partir de 568 mg (1,5 mmol) del producto anterior se obtienen 284 mg (75%) del producto esperado en forma de aceite.
d) (3E,5E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2,7-dimetilocta-3,5-dien-2-ol
De forma análoga al ejemplo 52(e), por reacción de 360 mg (0,8 mmol) de 4-[3-((2E,4E)-6-hidroxi-1,1,6-trimetilhepta-2,4-dienil)fenoximetil]ftalato de dimetilo (preparado a partir del producto anterior de forma análoga al ejemplo 63(d)) con 70 mg (3,2 mmol) de borohidruro de litio, se obtiene un aceite incoloro (m=220 mg; R=70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,33 (s, 6H), 1,40 (s, 6H), 2,27 (s amplio, 2H), 4,35 (s amplio, 1H), 4,71 (s, 4H), 5,04 (s, 2H), 5,75-5,87 (m, 2H), 6,02 (dd, 1H, J_{1}=15,3Hz, J_{2}=10Hz), 6,22 (dd, 1H, J_{1}=15,3Hz, J_{2}=10Hz), 6,78 (dd, 1H, J_{1}=1,6Hz, J_{2}=8,2Hz), 6,92-6,95 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J=8,2Hz), 7,37 (s, 2H), 7,44 (s, 1H).
Ejemplo 81 (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol a) (4E,6E)-7-{3-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]fenil}-3-etilocta-4,6-dien-3-ol
Se disuelve 5-{3-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]fenil}hexa-2,4-dienoato de etilo (preparado en el ejemplo 6(i)) (800 mg, 1,3 mmol) en 10 ml de THF y se enfría a 0ºC. Se añaden lentamente 9 ml (13 mmol) de una solución 1,5M de etil-litio y se mantiene la agitación durante 3 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer luego con éter etílico, se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran luego a presión reducida. Después de purificar por cromatografía en columna de sílice (eluyente: heptano), se obtiene el producto esperado en forma de aceite incoloro (m=410 mg; R=50%).
b) (4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol
De forma análoga al ejemplo 56(c), por reacción de 520 mg (0,83 mol) de (4E,6E)-7-{3-[3,4-bis(terc-butildimetil-
silaniloximetil)fenoximetil]fenil}-3-etiloc-ta-4,6-dien-3-ol con 2,5 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1N en THF), se obtiene un aceite incoloro (m=164 mg; R=50%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,90 (t, 6H, J=7,4Hz), 1,57 (c, 4H, J=7,4Hz), 2,19 (s, 3H), 2,6 (s amplio, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,79 (d, 1H, J=14,9Hz), 6,49 (d, 1H, J=10,9Hz), 6,65 (dd, 1H, J_{1}=14,9Hz, J_{2}=10,9Hz), 6,90 (dd, 1H, J_{1}=2,6Hz, J_{2}=8,2Hz), 7,03 (m, 1H), 7,25-7,50 (m, 5H).
Ejemplo 82 (3E,5E)-6-[3-(3,4-Bishidroximetilfenoximetil)fenil]-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol a) (3E,5E)-6-{3-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]fenil}-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol
Se disuelve 5-{3-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]fenil}hexa-2,4-dienoato de etilo (preparado en el ejemplo 6(i)) (417 mg, 0,7 mmol) en 6 ml de THF y se enfría a 0ºC. Se añaden 2 ml (2,8 mmol) de una solución 1,4M de metil-litio lentamente y se continúa agitando después durante 3 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer luego con éter etílico, se juntan las fases orgánicas, se secan y se concentran después a presión reducida. Tras la purificación por cromatografía en columna de sílice (eluyente: heptano), se obtiene el producto esperado en forma de aceite incoloro (m=120 mg; R=30%).
b) (3E,5E)-6-[3-(3,4-Bishidroximetilfenoximetil)fenil]-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol
De forma análoga al ejemplo 56(c), por reacción de 120 mg (0,2 mmol) de (3E,5E)-6-{3-[3,4-bis(terc-butildime-
tilsilaniloximetil)fenoximetil]fenil}-2-metilhepta-2,5-dien-2-ol con 0,6 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1N en THF), se obtiene un aceite incoloro (m=30 mg; R=41%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,39 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,9 (s amplio, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,07 (s, 2H); 5,96 (d, 1H, J=15Hz), 6,44 (d, 1H, J=10,9Hz), 6,64 (dd, 1H, J_{1}=15Hz, J_{2}=10,9Hz), 6,89 (dd, 1H, J_{1}=2,7Hz, J_{2}=8,2Hz), 7,02 (m, 1H), 7,24-7,49 (m, 5H).
Ejemplo 83 (Z)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnon-6-en-3-ol a) (Z)-5-(3-Hidroxifenil)hex-4-enoato de etilo
Se secan 5,3 g (12,4 mmol) de bromuro de (3-carboxipropil)trifenilfosfonio a vacío durante 1 h por calentamiento a 130ºC, se llevan luego a la temperatura ambiente y se disuelven en 100 ml de THF anhidro. Se añaden entonces lentamente 2,75 g (25 mmol) de terc-butilato de potasio en 50 ml de THF y se agita después la mezcla de color rojo anaranjado durante 15 minutos. Se añade entonces gota a gota una solución de 1,2 g (6,2 mmol) de 1-(3-metoximetoxifenil)-1-propanona en 50 ml de THF y se agita el medio de reacción durante 15 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer con acetato de etilo y de secar luego y evaporar los solventes de la fase orgánica, se disuelve entonces el residuo en 50 ml de etanol y se añade después 1 ml de ácido sulfúrico. Se lleva el medio de reacción a reflujo y se agita durante 2 horas. Después de tratar con agua, se extrae el medio con acetato de etilo y se reúnen luego las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice (eluyente: heptano 95 - acetato de etilo 5), para obtener un aceite amarillo (m=670 mg; R=43%).
b) (Z)-5-{3-[3,4-Bis(1-fenilmetanoiloximetil)]fenil]hept-4-enoato de etilo
Se disuelven 670 mg (2,7 mmol) de (Z)-5-(3-hidroxifenil)hex-4-enoato de etilo, 1,42 g (3,2 mmol) de bromuro de (3,4-bisbenzoiloximetil)bencilo y 450 mg (3,2 mmol) de carbonato de potasio en 20 ml de 2-butanona. Se lleva la mezcla a reflujo (80ºC) y se agita después durante 4 horas. Después de enfriar, se filtra el medio de reacción y se concentra luego a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice (m=1,18 g; R=73%).
c) (Z)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnon-6-en-3-ol
Se disuelven 800 mg (1,32 mmol) de (Z)-5-{3-[3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)]fenil}hept-4-enoato de etilo en 30 ml de THF anhidro y se enfría después la mezcla a 0ºC. Se añaden entonces 4,4 ml (13 mmol) de una solución de bromuro de etilmagnesio 3M, se lleva luego el medio de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer luego con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Después de purificar por cromatografía en columna de sílice, se obtiene un aceite incoloro (m=309 mg; R=57%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,74 (t, 6H, J=7,5Hz), 0,95 (t, 3H, 7,4Hz), 1,25-1,40 (m, 6H), 1,78-1,90 (m, 2H), 2,29 (c, 2H, J=7,4Hz), 3,5 (s amplio, 2H), 4,68 (s, 4H), 5,07 (s, 2H), 5,38 (t, 1H, J=7,3Hz), 6,70-6,85 (m, 2H), 7,18-7,39 (m, 5H).
Ejemplo 84 (Z)-6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metiloct-5-en-2-ol
De forma análoga al ejemplo 83(c), por reacción de 380 mg (0,63 mmol) de (Z)-5-{3-[3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)]fenil}hept-4-enoato de etilo (preparado de forma análoga a los ejemplos 83(a-b)) con 2,1 ml (6,3 mmol) de una solución de bromuro de metilmagnesio 3,0M, se obtiene un aceite incoloro (m=178 mg; R=74%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,87 (t, 3H, 7,4Hz), 0,98 (s, 6H), 1,32-1,39 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 2H), 2,17-2,24 (m, 2H), 3,7 (s amplio, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,28 (t, 1H), 6,63-6,78 (m, 2H), 7,11-7,30 (m, 5H).
Ejemplo 85 (Z)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etildec-6-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 83(c), por reacción de 1 g (1,6 mmol) de (Z)-5-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]oct-4-enoato de etilo (preparado de forma análoga a los ejemplos 83(a-b)) con 5,4 ml (16 mmol) de una solución de bromuro de etilmagnesio 3,0M, se obtiene un aceite incoloro (m=480 mg; R=70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,70 (t, 6H, J=7,5Hz), 0,81-0,91 (m, 5H), 1,25-1,37 (m, 6H), 1,45-1,54 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,40-2,45 (m, 2H), 3,5 (s amplio, 1H), 3,69 (s amplio, 1H), 4,66 (s, 4H), 5,06 (s, 2H), 5,39 (t, 1H, J=7,3Hz), 6,70-6,85 (m, 2H), 7,18-7,39 (m, 5H).
Ejemplo 86 (Z)-6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilnon-5-en-2-ol
De forma análoga al ejemplo 83(c), por reacción de 1 g (1,6 mmol) de (Z)-5-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]oct-4-enoato de etilo (preparado de forma análoga a los ejemplos 83(a-b)) con 5,4 ml (16 mmol) de una solución de bromuro de metilmagnesio 3,0M, se obtiene un aceite incoloro (m=516 mg; R=81%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,84 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,06 (s, 6H), 1,28-1,47 (m, 4H), 1,84-1,90 (m, 2H), 2,26 (t, 2H, J=6,7Hz), 3,5 (s amplio, 2H), 4,69 (s, 4H), 5,08 (s, 2H), 5,38 (t, 1H), 6,70-6,85 (m, 2H), 7,18-7,40 (m, 5H).
Ejemplo 87 (Z)-8-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnon-7-en-3-ol a) 6-(3-Hidroxifenil)hept-5-enoato de etilo
Se secan 21,6 g (48,7 mmol) de bromuro de (4-carboxibutil)trifenilfosfonio a vacío durante 1 hora por calentamiento a 130ºC, se llevan después a temperatura ambiente y se disuelven en 300 ml de THF anhidro. Se añaden entonces lentamente 10,9 g (97 mmol) de terc-butilato de potasio en 100 ml de THF y se agita después la mezcla de color rojo anaranjado durante 15 minutos. Se añade entonces gota a gota una solución de 6,3 g (32,5 mmol) de 1-(3-metoximetoxifenil)-1-etanona en 50 ml de THF y se agita el medio de reacción durante 15 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer con acetato de etilo y de secar luego y evaporar los solventes de la fase orgánica, se disuelve entonces el residuo en 50 ml de etanol y se añade después 1 ml de ácido sulfúrico. Se lleva el medio de reacción a reflujo y se agita durante 2 horas. Después de tratar con agua, se extrae el medio con acetato de etilo y se reúnen luego las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice (eluyente: heptano 80 - acetato de etilo 20), para obtener 1 g (12%) de (Z)-6-(3-hidroxi-fenil)hept-5-enoato de etilo y 1,3 g (16%) de (E)-6-(3-hidroxifenil)hept-5-enoato de etilo.
b) (Z)-6-{3-[3,4-Bis(1-fenilmetanoiloximetil)]fenil}hept-5-enoato de etilo
Se disuelve 1 g (4 mmol) de (Z)-6-(3-hidroxi-fenil)hept-5-enoato de etilo en 20 ml de DMF y se añaden 180 mg de NaH (60% en aceite). Se agita el medio de reacción hasta cesar el desprendimiento gaseoso y se añade entonces una solución de 1,9 g (4,4 mmol) de bromuro de (3,4-bisbenzoiloximetil)bencilo en 100 ml de DMF. Se agita la mezcla durante 14 horas, se extrae entre agua y acetato de etilo y se decanta. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se evaporan. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice (heptano 80 - acetato de etilo 20) (m=2,2 g; R=90%).
c) (Z)-8-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnon-7-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 83(c), por reacción de 2,2 g (3,6 mmol) de (Z)-6-{3-[3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)]fenil}hept-5-enoato de etilo con 9,7 ml (29 mmol) de una solución de bromuro de etilmagnesio 3M, se obtiene un aceite incoloro (m=1,1 g; R=74%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,82 (t, 6H, J=7,5Hz), 1,23-1,28 (m, 4H), 1,41 (c, 4H, J=7,5Hz), 1,87-1,90 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 3,1 (s amplio, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,42 (t, 1H, J=5,9Hz), 6,76-6,88 (m, 3H), 7,22-7,43 (m, 4H).
Ejemplo 88 (E)-8-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnon-7-en-3-ol a) 4-Hidroximetilftalato de dimetilo
Se disuelve anhídrido 1,2,4-bencenotricarbo-xílico (50 g, 260 mmol) en 800 ml de dioxano anhidro a temperatura ambiente. Se añade entonces BH_{3}.THF (260 mmol, 1 eq.) gota a gota por medio de una ampolla de vertido a lo largo de un período de aproximadamente 1 h 30 min. Se mantiene la agitación durante 12 h y se vierte luego el medio de reacción en una mezcla que contiene 600 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl y 2 L de diclorometano. Después de la separación, se seca la fase orgánica y se evaporan los solventes a presión reducida. Se disuelve el residuo obtenido entonces en 1 L de metanol y se calienta a reflujo después de añadir 5 ml de ácido sulfúrico. Tras 18 h de reflujo, se enfría el medio de reacción a la temperatura ambiente y se vierte directamente en una mezcla de agua/éter etílico (1 L/2 L). Tras la separación, se extrae de nuevo la fase acuosa con dos fracciones de éter etílico (700 ml aproximadamente), se juntan luego las fases orgánicas y se secan y se concentran después a presión reducida. Se obtiene una mezcla de triéster-diéster/alcohol con un rendimiento del 80%, que contiene un 65% del producto deseado.
b) 4-(Terc-butildimetilsilaniloximetil)ftalato de dimetilo
Se disuelve la mezcla obtenida anteriormente, que contiene aproximadamente 135 mmol del producto deseado, en 400 ml de DMF anhidra. Se añade entonces cloruro de terc-butildimetilsilano (22,5 g, 150 mmol) en una sola porción. Se añade después en tres porciones (ligera exotermia) un total de 13,5 g (195 mmol) de imidazol. Se agita el medio de reacción durante 36 horas y se concentra después a presión reducida. Se disuelve entonces el residuo en 500 ml de éter etílico y se filtra después para eliminar el clorhidrato de imidazol formado. Se aclara la sal con 2 fracciones de 150 ml de éter etílico y se secan después las fases orgánicas y se concentran a presión reducida. Se purifica entonces el residuo por cromatografía: el primer producto recogido (eluyente: AcOEt 10 - heptano 90) es el 4-(terc- butildimetilsilaniloximetil)-ftalato de dimetilo deseado. Rendimiento: 87%; rendimiento global a partir del ácido de partida: 45%.
c) [5-(Terc-butildimetilsilaniloximetil)-2-hidroximetil-fenil]metanol
Se disuelve el diéter obtenido anteriormente (75 g, 220 mmol) en 1 L de éter etílico y se enfría a 0ºC bajo una presión positiva de nitrógeno. Se añaden con precaución 4 fracciones de 5 g de LiAlH_{4} (527 mmol) y se calienta luego la mezcla a 50ºC. Después de 1 h 30 min. de agitación, se enfría de nuevo el medio de reacción a 0ºC y se trata luego sucesivamente con 20 ml de agua, 20 ml de NaOH al 15% y después 60 ml de agua. Se agita el medio de reacción durante 30 minutos, hasta que se observa la desaparición completa de las sales de aluminio gris y su precipitación en copos blancos. Se filtra entonces el medio y, después de aclarar las sales con tres fracciones de acetato de etilo (200 ml), se juntan las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. El producto obtenido representa un rendimiento del 97%.
d) Benzoato de 2-benzoiloximetil-4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)bencilo
Se disuelve el diol bruto obtenido anteriormente (60 g, 212 mmol) en 600 ml de THF anhidro y se enfría a 0ºC. Se añaden entonces 74 ml (530 mmol) de trietilamina, seguidos de 52 ml (448 mmol) de cloruro de benzoílo. Se añade entonces DMAP (500 mg) en una sola porción y se agita la mezcla durante 30 minutos a 0ºC y luego durante 12 horas a temperatura ambiente. Se filtra entonces el medio de reacción para eliminar las sales de trietilamonio precipitadas, se aclaran las sales con dos fracciones de 200 ml de acetato de etilo, se concentra después la mezcla de las fases orgánicas a presión reducida, se recoge en diclorometano y se aclara con una solución saturada de NH_{4}Cl y finalmente con una fracción de agua. Después de secar, se concentra la fase orgánica a presión reducida, obteniéndose un residuo amarillo obscuro, utilizado tal cual para la etapa siguiente.
e) Benzoato de 2-benzoiloximetil-4-hidroximetilbencilo
Se disuelve el residuo obtenido anteriormente en 600 ml de acetato de etilo y se añaden 220 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF) en una sola fracción. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se vierte el medio de reacción en una ampolla de decantación que contiene 1 L de NH_{4}Cl saturado. Tras la separación, se extrae de nuevo la fase acuosa con 500 ml de acetato de etilo y se juntan, secan y evaporan después las fases orgánicas. Se purifica entonces el producto por cromatografía (acetato de etilo 30/heptano 70). Se obtiene un sólido blanco (p.f: 91-93ºC).
f) Bromuro de (3,4-bisbenzoiloximetil)bencilo
Se disuelve el alcohol anterior (65 g, 172 mmol) en 350 ml de diclorometano y se añade CBr_{4} (67,7 g, 202 mmol). Se enfría el medio a 0ºC y se añade luego una solución de trifenilfosfina (53 g, 202 mmol) en 250 ml de diclorometano gota a gota. Se calienta entonces el medio de reacción a temperatura ambiente y se agita después durante 2 horas. Se trata entonces el medio con 500 ml de agua y se extrae luego con diclorometano. Después de secar y concentrar las fases orgánicas, se purifica el producto por cromatografía (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc), para obtener un sólido blanco (p.f.: 83ºC), con un rendimiento del 93%.
g) (E)-6-{3-[3,4-Bis(1-fenilmetanoiloximetil)]fenil}hept-5-enoato de etilo
Se disuelven 500 mg (2 mmol) de (E)-6-(3-hidroxifenil)hept-5-enoato de etilo (obtenido en el ejemplo 87(a)) en 20 ml de DMF y se añaden 90 mg de NaH (60% en aceite). Se agita el medio de reacción hasta el cese del desprendimiento gaseoso y se añade luego una solución de 950 mg (2,2 mmol) de bromuro de (3,4-bisbenzoiloxime-til)bencilo (obtenido anteriormente) en 50 ml de DMF. Se agita la mezcla durante 14 horas y se extrae entre agua y acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se evaporan. Se purifica el producto obtenido por cromatografía en columna de sílice (heptano 80 - acetato de etilo 20) (m=1,1 g; R=90%).
h) (E)-8-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnon-7-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 83(c),l por reacción de 1,1 g (1,8 mmol) de (E)-6-{3-[3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)]fenil}hept-5-enoato de etilo con 4,8 ml (14,5 mmol) de una solución de bromuro de etilmagnesio 3M, se obtiene un aceite incoloro (m=470 mg; R=64%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,86 (t, 6H, J=7,5Hz), 1,38-1,57 (m, 8H), 2,00 (s, 3H), 2,16-2,22 (m, 2H), 2,8 (s amplio, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,76 (t, 1H, J=7,2Hz), 6,81-6,85 (m, 1H), 6,97-7,00 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J=8,2Hz), 7,39 (s, 2H), 7,45 (s, 1H).
Ejemplo 89 8-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnonan-3-ol a) 6-(3-Hidroxifenil)heptanoato de etilo
De forma análoga al ejemplo 63(b), a partir de 6-(3-hidroxifenil)hept-5-enoato de etilo, obtiene 6-(3-hidroxifenil)heptanoato de etilo en forma de aceite.
b) 6-{3-[3,4-Bis(1-fenilmetanoiloximetil)]fenil}heptanoato de etilo
De forma análoga al ejemplo 88(a), por reacción de 6-(3-hidroxifenil)heptanoato de etilo con bromuro de (3,4-bisbenzoiloximetil)bencilo, se obtiene 6-{3-[3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)]fenil}heptanoato de etilo en forma de aceite.
c) 8-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnonan-3-ol
Se obtiene el producto de forma análoga al ejemplo 83(c) por adición de 4,5 ml de una solución 3,0M de bromuro de etilmagnesio a 1 g (1,6 mmol) de 6-{3-[3,4-bis(1-fenilmetanoiloximetil)]fenil}heptanoato de etilo. Se obtiene un aceite incoloro (m=490 mg; R=66%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,82 (t, 6H, J=7,5Hz), 1,14-1,33 (m, 9H), 1,42 (c, 4H, J=7,5Hz), 1,46-1,62 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,08 (s amplio, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,77-6,80 (m, 3H), 7,20 (t, 1H, J=8,2Hz), 7,37 (s, 2H), 7,42 (s, 1H).
Ejemplo 90 (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)-2-metoxifenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol a) 5-Metoximetoxi-2-metoxibenzaldehído
A 9,6 g (63 mmol) de 5-hidroxi-2-metoxibenzaldehído en 150 ml de DMF, se añaden 3 g (7,6 mmol) de NaH (60% en aceite) y se agita hasta el cese del desprendimiento de gas. Se añaden entonces 5,3 ml (70 mmol) de cloruro de metoximetilo y se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Después del tratamiento habitual y de la cromatografía en sílice, se obtienen 12,3 g del producto esperado (100%).
b) 3-(5-Metoximetoxi-2-metoxifenil)-3-propanol
Se hacen reaccionar 12,3 g (63 mmol) del producto anterior en THF con 31 ml de una solución 3M de bromuro de etilmagnesio (93 mmol). Después de una hora de agitación y del tratamiento habitual, se purifica el residuo por cromatografía en sílice (acetato de etilo 20/heptano 80). Se obtienen 13,2 g (92%) de 3-(5-metoximetoxi-2-metoxifenil)-3-propanol.
c) 3-(5-Metoximetoxi-2-metoxifenil)-3-propanona
Se disuelven 4,04 ml (43,3 mmol) de cloruro de oxalilo en 150 ml de diclorometano y se enfría luego la mezcla a -78ºC. Se añade entonces lentamente una solución de 6,58 ml (92,7 mmol) de DMSO en 20 ml de diclorometano. Cuando finaliza el desprendimiento de gas (después de aproximadamente 15 minutos), se añade gota a gota una solución de 5,3 g (23,1 mmol) de 3-(5-metoximetoxi-2-metoxifenil)-3-propanol y 3,3 ml de trietilamina (23 mmol) en 50 ml de diclorometano. Al cabo de 20 minutos, se añaden 22,5 ml (162 mmol) de trietilamina, se lleva después el medio de reacción a la temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se trata entonces el medio con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae después con éter etílico. Se lava la fase orgánica con agua, se seca y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en sílice (acetato de etilo 20/heptano 80) y se recogen 5,2 g (100%) de la cetona esperada.
d) 5-(5-Hidroxi-2-metoxifenil)hepta-2,4-dienoato de etilo
De forma análoga al ejemplo 62(c), por reacción de 3,9 g (17 mmol) de 3-(5-metoximetoxi-2-metoxifenil)-3-propanona con 8,7 g (34,8 mmol) de 4-dietilfosfo-nocrotonato de etilo, se obtiene 5-(5-metoximetoxi-2-metoxifenil)hepta-2,4-dienoato de etilo, que se transforma en 5-(5-hidroxi-2-metoxifenil)hepta-2,4-dienoato de etilo con ácido sulfúrico concentrado en etanol, 800 mg (17%).
e) (4E,6E)-7-(5-Hidroxi-2-metoxifenil)-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
De forma análoga al ejemplo 81(a), a partir de 520 mg (1,9 mmol) de 5-(5-hidroxi-2-metoxifenil)hepta-2,4-dienoato de etilo, se obtienen 350 mg (64%) de (4E,6E)-7-(5-hidroxi-2-metoxifenil)-3-etilnona-4,6-dien-3-ol en forma de aceite.
f) (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bisbenzoiloximetilbenciloxi)-2-metoxifenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
De forma análoga al ejemplo 88(g), por reacción de 350 mg (1,2 mmol) del producto anterior con 630 mg (1,44 mmol) de bromuro de (3,4-bisbenzoiloximetil)bencilo, se obtienen 581 mg (75%) del producto esperado.
g) (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)-2-metoxifenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
Se disuelven 581 mg de 7-[5-(3,4-bisbenzoil-oximetilbenciloxi)-2-metoxifenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol (0,89
mmol) en 20 ml de una solución de carbonato de potasio al 2% en metanol y se luego el medio de reacción durante 5 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m=284 mg; R=72%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,80 (t, 6H, J=7,6Hz), 0,97 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,47 (c, 4H, J=7,6Hz), 2,41 (c, 2H, J=7,4Hz), 3,25 (s amplio, 1H), 3,35 (s amplio, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,71 (s, 4H), 5,05 (s, 2H), 5,60 (d, 1H, J=15,3Hz), 5,94 (dd, 1H, J_{1}=15,3Hz, J_{2}=10,7Hz), 6,14 (d, 1H, J=10,7Hz), 6,67-6,88 (m, 3H), 7,34-7,56 (m, 3H).
Ejemplo 91 (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)-2-metilfenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
De forma análoga al ejemplo 90, a partir de 5-hidroxi-2-metilbenzaldehído, se obtiene (4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2-metilfenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol en forma de aceite claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,83-0,97 (m, 9H), 1,60 (c, 4H, J=7,6Hz), 2,20 (s, 3H), 2,49 (c, 2H, J=7,4Hz), 2,83 (s amplio, 2H), 3,10 (s amplio, 1H), 4,75 (s, 4H), 5,03 (s, 2H), 5,65 (d, 1H, J=15,3Hz), 5,87 (d, 1H, J=11Hz), 6,58 (dd, 1H, J_{1}=15,3Hz, J_{2}=11Hz), 6,74-6,81 (m, 2H), 7,06-7,09 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 3H).
Ejemplo 92 (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)-5-metoxifenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
De forma análoga a los ejemplos 90(c-g), a partir de (3-metoxi-5-metoximetoxifenil)etanona, se obtiene (4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-5-metoxifenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol en forma de aceite claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,87 (t, 6H, J=7,6Hz), 1,60 (c, 4H, J=7,6Hz), 2,16 (m, 3H), 2,88 (s amplio, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,78 (d, 1H, J=15Hz), 6,44-6,68 (m, 5H), 7,33-7,45 (m, 3H).
Ejemplo 93 (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)-2-metoxifenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
De forma análoga al ejemplo 90, a partir de 3-hidroxi-2-metoxibenzaldehído, se obtiene (4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2-metoxifenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol en forma de aceite claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,90-1,01 (m, 9H), 1,61 (c, 4H, J=7,6Hz), 2,66 (c, 2H, J=7,6Hz), 2,75 (s amplio, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,78 (s, 4H), 5,12 (s, 2H), 5,68 (d, 1H, J=15,3Hz), 6,09 (d, 1H, J=11Hz), 6,62 (dd, 1H, J_{1}=15,3Hz, J_{2}=11Hz), 6,77-6,96 (m, 3H), 7,40-7,46 (m, 3H).
Ejemplo 94 (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)-4-metilfenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
De forma análoga a los ejemplos 90(c-g), a partir de (3-metoximetoxi-4-metilfenil)etanona, se obtiene (4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-4-metilfenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol como un aceite claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,90 (t, 6H, J=7,5Hz), 1,49 (s amplio, 1H), 1,60 (c, 4H, J=7,5Hz), 2,04 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,08 (s amplio, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,76 (d, 1H, J=15Hz), 6,41 (d, 1H, 10,9Hz), 6,62 (dd, 1H, J_{1}=15Hz, J_{2}=10,9Hz), 6,96-6,99 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,35-7,45 (m, 3H).
Ejemplo 95 O-(2-Hidroxi-2-metilpropil)oxima de 1-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]etanona a) Oxima de 1-(3-metoximetoxifenil)etanona
Se disuelven 360 mg (2 mmol) de 1-(3-metoximetoxifenil)etanona en 30 ml de etanol anhidro. Se añaden 417 mg (6 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina, seguidos de 6 ml de una solución 1N de hidróxido de sodio. Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horas y se concentra después el medio de reacción a presión reducida. Se recoge el residuo en una mezcla de éter etílico y de una solución de cloruro de amonio. Después de extraer con éter, se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m=342 mg; R=88%).
b)O-(2-Hidroxi-2-metilpropil)oxima de 1-(3-metoximetoxifenil)etanona
Se disuelven 330 mg de oxima de 1-(3-metoximetoxifenil)etanona (1,7 mmol) en 10 ml de THF anhidro. Se añaden entonces 180 mg (1,87 mmol) de terc-butilato de sodio y se agita la mezcla durante 1 hora. Se añaden entonces 690 \mul (7,6 mmol) de óxido de isobutileno y se calienta la mezcla a reflujo durante 15 horas. Después de tratar con agua, se extrae el medio de reacción con éter etílico y se reúnen luego las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m=215 mg; R=48%).
c)O-(2-Hidroxi-2-metilpropil)oxima de 1-(3-hidroxifenil)etanona
Se disuelven 210 mg (0,78 mmol) de O-(2-hidroxi-2-metilpropil)oxima de 1-(3-metoximetoxifenil)etanona en 10 ml de metanol. Se añaden 200 \mul de ácido sulfúrico y se agita el medio de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de tratar con agua y de extraer con éter etílico, se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran luego a presión reducida. Se purifica el residuo en cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite amarillo claro (m=175 mg; R=100%).
\newpage
d)O-(2-Hidroxi-2-metilpropil)oxima de 1-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]etanona
De forma análoga a los ejemplos 83 b y 90 b, a partir de 170 mg (0,76 mmol) de O-(2-hidroxi-2-metilpropil)oxima de 1-(3-hidroxifenil)etanona, se obtienen 197 mg (74%) de O-(2-hidroxi-2-metilpropil)oxima de 1-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]etanona en forma de aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,44 (t amplio, 1H), 3,58 (s, 1H), 4,71 (t, 4H, J=5,6H), 5,15 (s, 2H), 6,99-7,15 (m, 3H), 7,25-7,39 (m, 4H).
Ejemplo 96 1-{1-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]propoxi}-3-etilpentan-3-ol a) 1-(3-Metoximetoxifenil)propan-1-ol
Se disuelven 11,6 g (69,8 mmol) de 3-metoximetoxibenzaldehído en 40 ml de THF anhidro. Se enfría la mezcla a 0ºC y se añade después a una solución de bromuro de etilmagnesio (139 mmol) en 100 ml de éter etílico. Se lleva el medio de reacción a temperatura ambiente y se agita luego durante 4 horas. Después de tratar con una solución de cloruro de amonio y de extraer con éter etílico, se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se filtra el residuo sobre una capa de sílice y se concentra después de nuevo, para obtener un aceite amarillo (m=12,9 g; R=94%).
b) 3-[1-(3-Metoximetoxifenil)propoxi]propionato de etilo
Se disuelven 2,9 g (9,8 mmol) de 1-(3-metoximetoxifenil)propan-1-ol y 4,24 ml (39 mmol) de acrilato de etilo en 10 ml de THF anhidro. Se añade entonces esta solución a una suspensión de hidruro de sodio al 60% (390 mg, 9,8 mmol) en 5 ml de THF mantenida a 0ºC. Se lleva el medio a la temperatura ambiente y se agita después durante 48 horas. Se trata entonces el medio con una solución de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran después a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice (eluyente: heptano). Se obtiene un aceite amarillo (m=700 mg; R=24%).
c) 3-[1-(3-Hidroxifenil)propoxi]propionato de etilo
Se disuelven 1,09 g (36,8 mmol) de 3-[1-(3-metoximetoxifenil)propoxi]propionato de etilo en 30 ml de etanol. Se añaden entonces 500 \mul de ácido sulfúrico y se agita el medio a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de la hidrólisis y la extracción con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m=520 mg; R=56%).
d) 1-{1-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]propoxi}-3-etilpentan-3-ol
De forma análoga a los ejemplos 83 (b, c), se convierten 520 mg de 3-[1-(3-hidroxifenil)propoxi]propionato de etilo (2,06 mmol) en 1-{1-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]propoxi}-3-etilpentan-3-ol en forma de aceite amarillo claro (m=260 mg; R=30%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,64-0,74 (m, 9H), 1,24-1,42 (m, 4H), 1,47-1,63 (m, 4H), 3,16 (s amplio, 3H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,69-6,78 (m, 3H), 7,08-7,29 (m, 4H).
Ejemplo 97 (E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilnon-6-en-3-ol a) (E)-(5-(3-Bromofenil)hept-4-enoato de metilo
Se secan 19,3 g (44,9 mmol) de bromuro de (3-carboxipropil)trifenilfosfonio a vacío durante 1 h por calentamiento a 130ºC, se llevan luego a la temperatura ambiente y se disuelven en 200 ml de THF anhidro. Se añaden entonces lentamente 10,1 g (89,8 mmol) de tercbutilato de potasio en 100 ml de THF y se agita después la mezcla de color rojo anaranjado durante 15 minutos. Se Se añade entonces una solución de 6,4 g (29,9 mmol) de 1-(3-bromofenil)propanona en 100 ml de THF gota a gota y se agita el medio de reacción durante 15 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer con acetato de etilo y de secar luego y evaporar los solventes de la fase orgánica, se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m=6,2 g; R=74%). Se disuelve entonces este producto en 100 ml de metanol y se añaden luego 2 ml de ácido sulfúrico. Se lleva el medio de reacción a reflujo y se agita durante 2 horas. Después de tratar con agua, se extrae el medio con acetato de etilo y se reúnen luego las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice (eluyente: heptano 95 - acetato de etilo 5), para obtener el isómero trans puro en forma de aceite amarillo (m=6,5 g; R=74% total).
b) (E)-7-(3-Bromofenil)-3-etilnon-6-en-3-ol
Se disuelven 6,49 g de (E)-5-(3-bromofenil)-hept-4-enoato de etilo (21,8 mmol) en 100 ml de éter etílico. Se añaden entonces gota a gota 29 ml de una solución 3,0M de bromuro de etilmagnesio (87 mmol) y se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio, de extraer con éter etílico y de secar luego y evaporar los solventes de la fase orgánica, se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice; se obtiene un aceite incoloro (m=6,79 g; R=97%).
c) [(E)-5-(3-Bromofenil)-1,1-dietilhept-4-eniloxi]trietilsilano
Se disuelven 6,79 g (20,9 mmol) de (E)-7-(3-bromofenil)-3-etilnon-6-en-3-ol en 100 ml de diclorometano. Se añaden 75 mg (0,6 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 14,5 ml de trietilamina (104 mmol) y se enfría el medio de reacción a 0ºC. Se añaden gota a gota 11,8 ml (52 mmol) de trietilsililtrifluorometanosulfonato. Después de la adición, se lleva el medio de reacción a temperatura ambiente, se trata luego con agua y se extrae con diclorometano. Después de secar y de concentrar a presión reducida las fases orgánicas, se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice; se obtiene un aceite amarillo (m=9,1 g; R=99%).
d) [3-((E)-1,5-Dietil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)fenil]metanol
Se disuelven 9,1 g (20,5 mmol) de [(E)-5-(3-bromofenil)-1,1-dietilhept-4-eniloxi]trietilsilano en 130 ml de THF anhidro y se enfría luego la mezcla a -78ºC. Se añaden entonces 9,18 ml (23 mmol) de una solución de butil-litio 2,5M y se agita el medio de reacción durante 15 minutos. Se añaden entonces 1,78 ml de DMF anhidra (23 mmol), se lleva después el medio de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer luego con acetato de etilo, se juntan las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se disuelve entonces el residuo que contiene el (E)-5-etil-1-etil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)benceno-2-carbalde-hído deseado en 100 ml de metanol anhidro y se añaden luego 760 mg (20 mmol) de borohidruro de sodio en dos porciones. Después de 10 minutos de agitación, se trata el medio mediante una solución de cloruro de amonio y se extrae con éter etílico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Después de purificar por cromatografía en columna de sílice, se obtiene un aceite amarillo (m=2 g; R=25%).
e) 4-[3-((E)-1,5-Dietiltrietilsilaniloxihept-1-enil)fenilmetoxi]ftalato de dimetilo
Se añaden 300 mg (0,77 mmol) de [3-((E)-1,5-dietil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)fenil]metanol en 20 ml de diclorometano y se enfrían a 0ºC. Se añaden 0,16 ml (1,1 mmol) de trietilamina, seguidos de 65 \mul de cloruro de metilsulfonato (0,85 mmol). Después de 20 minutos de agitación, se trata el medio de reacción con una solución de cloruro de amonio y se extrae con diclorometano. Se juntan las fases orgánicas, se secan y e concentran a presión reducida. Se disuelve entonces el residuo obtenido en 20 ml de 2-butanona y se añaden 244 mg de 4-hidroxiftalato de dimetilo (1,16 mmol), 160 mg de carbonato de potasio (1,16 mmol) y 10 mg de yoduro de sodio. Se calienta la mezcla a reflujo durante 6 horas, se enfría después y se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida y se purifica después por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m=355 mg; R=79%).
f) {4-[3-((E)-1,5-Dietil-5-trietilsilanoxihept-1-enil)fenoximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol
Se disuelven 1,28 g (2,2 mmol) de 4-[3-((E)-1,5-dietil-5-hidroxihept-1-enil)fenilmetoxi]ftalato de dimetilo en 40 ml de éter etílico anhidro. Se añaden 200 mg (5,3 mmol) de hidruro doble de litio y de aluminio y se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añaden entonces lentamente 200 \mul de agua, 200 \mul de NaOH al 15% y 600 \mul de agua y se filtra el medio. Se concentra el filtrado a presión reducida y se purifica luego el residuo por cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo 70 - heptano 30). Se obtiene un aceite incoloro (m=1,03 mg; R=89%).
g) (E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilnon-6-en-3-ol
Se disuelven 1,03 g (1,96 mmol) de {4-[3-((E)-1,5-dietil-5-trietilsilanoxihept-1-enil)fenoximetil]-2-hidroximetilfenil}metanol en 30 ml de THF. Se añaden 3,9 ml (3,9 mmol) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF) y se calienta el medio de reacción a 60ºC durante 3 horas. Después de tratar con una solución de cloruro de amonio y de extraer con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite incoloro (m=198 mg; R=24%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,69 (t, 6H, J=7,6Hz), 0,91 (t, 3H, 7,5Hz), 1,40-1,50 (m, 6H), 2,14 (c, 2H, J=7,6Hz), 2,45 (c, 2H, J=7,5Hz), 2,8 (s amplio, 1H), 3,15 (s amplio, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,57 (t, 1H, J=7,3Hz), 6,79-6,95 (m, 2H), 7,10-7,31 (m, 5H).
Ejemplo 98 (E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbencilsulfanil)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol a) Ácido (E)-5-(3-dimetilcarbamoilsulfanilfenil)hex-4-enoico
Se someten 4 g (17,9 mmol) de éster S-(3-acetilfenílico) del ácido dimetiltiocarbámico a las mismas condiciones descritas en el ejemplo 97(a) y, después de la cromatografía en gel de sílice, se obtiene el ácido en forma de aceite espeso (m=3 g; R=56%).
b) (E)-5-{3-[3-(4-Metoxicarbonil-1-metilbut-1-enil)fenildisulfanil]fenil}hex-4-enoato de metilo
Se añaden 1,5 g de ácido (E)-5-(3-dimetilcarbamoilsulfanilfenil)hex-4-enoico en 30 ml de una mezcla 1:1 de agua y etanol. Se añaden 400 mg de NaOH y se calienta el medio de reacción a reflujo durante 18 horas. Se trata entonces el medio con una solución 1N de cloruro de hidrógeno y se extrae después con acetato de etilo. Se reúnen entonces las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se disuelve entonces el residuo en 30 ml de metanol y se añade 1 ml de ácido sulfúrico. Se agita entonces el medio de reacción a reflujo durante 15 horas, se enfría después y se trata con agua. Después de extraer con acetato de etilo, de secar y de concentrar las fases orgánicas, se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m=360 mg; R=30%).
c) (E)-5-[3-(3,4-Bishidroximetilbencilsulfanil)fenil]hex-4-enoato de metilo
Se disuelven 200 mg (0,4 mmol) de (E)-5-{3-[3-(4-metoxicarbonil-1-metilbut-1-enil)fenildisulfanil]fenil}hex-4-enoato de metilo y 370 mg (0,84 mmol) de 4-bromometilftalato de dimetilo en 10 ml de diclorometano. Se añaden entonces 140 mg (2,1 mmol) de polvo de zinc y 100 \mul de ácido acético. Se agita entonces el medio de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente, se trata después con agua y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Tras la purificación por cromatografía en gel de sílice, se obtiene un aceite amarillo (m=100 mg; R=40%).
d) (E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilbencilsulfanil)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 83(c), se tratan 140 mg (0,24 mmol) de (E)-5-[3-(3,4-bishidroximetilbencilsulfanil)fenil]hex-4-enoato de metilo con 1 ml (2 mmol) de una solución de cloruro de etilmagnesio. Después de purificar en columna de sílice, se obtiene un aceite incoloro (m=70 mg; R=70%).
^{1}H RMN (DMSO): 0,84 (t, 6H, J=7,3Hz), 1,37-1,48 (m, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,14-2,19 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,53 (t, 4H, J=5,2Hz), 5,08 (t, 1H, J=5,2Hz), 5,14 (t, 1H, J=5,2Hz), 5,83 (t, 1H), 7,20-7,48 (m, 7H).
Ejemplo 99 (E)-7-{3-[(3,4-Bishidroximetilbencil)metilamino]fenil}-3-etiloct-6-en-3-ol a) 4-({Metoxicarbonil[3-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)fenil]amino}metil)ftalato de dimetilo
Se disuelven 4 g (22,3 mmol) de 3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)fenilamina en 30 ml de tolueno anhidro. Se suspenden 1,85 ml (24 mmol) de cloroformiato de metilo y 1,57 g (24 mmol) de polvo de zinc en 30 ml de tolueno y se agitan a temperatura ambiente.
Se añade entonces la solución antes preparada gota a gota por medio de una cánula y se agita después el medio de reacción durante 1 hora. Se filtra entonces el medio de reacción y se aclara el residuo sólido con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secan después y se concentran a presión reducida. Se disuelve el residuo en 50 ml de DMF anhidra y enfría la mezcla a 0ºC. Se añaden entonces 1,04 g (24 mmol) de hidruro de sodio y se continúa agitando durante 30 minutos. Se añade entonces una solución de 4-bromometilftalato de dimetilo (26 mmol) en 10 ml de DMF, se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se trata después con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m=6,5 g; R=67%).
b) 1-{3-[(3,4-Bishidroximetilbencil)metilamino]fenil}etanona
Se disuelven 6,5 g de 4-({metoxicarbonil[3-(2-metil[1,3]dioxolan-2-il)fenil]amino}metil)ftalato de dimetilo (14,6 mmol) en 200 ml de THF anhidro y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añaden 2,8 g (74 mmol) de hidruro doble de litio y aluminio en tres porciones y se calienta la mezcla a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, se trata el medio de reacción sucesivamente con 2,8 ml de agua, 2,8 ml de NaOH al 15% y 8,4 ml de agua. Se diluye el medio con 200 ml de éter etílico, se agita durante 1 hora y se filtra después. Se evapora el filtrado a presión reducida y se disuelve el residuo en 100 ml de metanol. Se añaden 5 g de gel de sílice, así como 100 \mul de ácido sulfúrico, y se agita el medio de reacción durante 24 horas, se filtra después y se aclara con una solución 0,5M de NaOH. Se seca la fase orgánica y se concentra a presión reducida. Se obtiene un aceite incoloro (m=3,98 mg; R=91%).
c) 1-(3-{[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)bencil]metilamino}fenil)etanona
Se disuelven 3,89 g (13 mmol) de 1-{3-[(3,4-bishidroximetilbencil)metilamino]fenil}etanona en 20 ml de DMF anhidra. Se añade cloruro de terc-butildimetilsilano (4,7 g; 31 mmol) y se añaden luego 2,48 g (36,4 mmol) de imidazol. Se agita el medio a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluye después con 100 ml de éter etílico y se filtra. Se lava el filtrado con una solución de cloruro de amonio y luego con agua y se seca la fase orgánica y se concentra después a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice, para obtener un aceite incoloro muy espeso (m=5,83 g; R=85%).
d) Ácido (E)-5-{3-[(3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)bencil)metilamino]fenil}hex-4-enoico
Se secan a vacío 2,85 g (6,6 mmol) de bromuro de (3-carboxipropil)trifenilfosfonio a 130ºC durante 1 hora y se disuelven luego en 50 ml de THF anhidro. Se añaden 1,48 g (13,3 mmol) de terc-butilato de potasio y se agita la mezcla de color rojo-anaranjado durante 15 minutos.
Se disuelve 1 g (1,9 mmol) de 1-(3-{[3,4-bis-(terc-butildimetilsilaniloximetil)bencil]metilamino}fenil)etanona en 10 ml de THF y se añade gota a gota a la suspensión anterior. Se agita entonces el medio durante 5 horas, se trata después con una solución 1N de ácido clorhídrico y se extrae con éter etílico. Se secan las fases orgánicas y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite incoloro (m=570 mg; R=49%).
e) (E)-7-{3-[(3,4-Bishidroximetilbencil)metilamino]fenil}-3-etiloct-6-en -3-ol
Se disuelven 550 mg (0,9 mmol) de ácido (E)-5-{3-[(3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)bencil)metilamino]fenil}hex-4-enoico en 20 ml de metanol anhidro, se añaden luego 0,5 ml de ácido sulfúrico y se calienta la mezcla a reflujo durante 24 horas. Se trata entonces el medio de reacción con agua y se extrae con diclorometano. Se secan las fases orgánicas y se concentran después a presión reducida. Se disuelve el residuo en 10 ml de THF y se trata con 1,5 ml (4,5 mmol) de una solución de bromuro de etilmagnesio. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se trata después con una solución de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas y se concentran a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite incoloro (m=277 mg; R=71%).
^{1}H RMN (DMSO): 0,66 (t, 6H, J=7,3Hz), 1,19-1,28 (m, 6H), 1,76 (s, 3H), 1,90-2,00 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 4,09 (d, 2H, J=5,7Hz), 4,37 (t, 4H, J=5,2Hz), 4,88 (t, 1H, J=5,2Hz), 4,94 (t, 1H, J=5,2Hz), 5,60 (t, 1H), 6,05 (t, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,81 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,27 (s, 1H).
Ejemplo 100 (E)-6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-6-metilhept-4-en-3-ol a) 2-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-2-metilpropionato de metilo
Se disuelven 10 g de [3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]acetato de metilo (35,6 mmol) en 200 ml de THF anhidro. Se añaden 35,6 ml de una solución 2,0M de diisopropilamiduro de litio y se agita después el medio durante 30 minutos. Se añaden 8,9 ml (142 mmol) de yoduro de metilo y se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 40 horas. Después de tratar con una solución de cloruro de amonio y de extraer luego con éter etílico, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan y se concentran a presión reducida. Se obtiene un aceite incoloro (m=10,8 g; R=98%).
b) 2-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-2-metilpropan-1-ol
Se disuelven 10,8 g de 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-2-metilpropionato de metilo (35 mmol) en 150 ml de THF anhidro. Se añaden 4 porciones de 500 mg cada una de hidruro doble de litio y aluminio (52,5 mmol) y se agita el medio a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de tratar sucesivamente con 2 ml de agua, 2 ml de NaOH al 15% y luego 6 ml de agua, se diluye el medio de reacción por adición de 200 ml de éter etílico y se filtra después y se concentra el filtrado a presión reducida. Se obtiene un aceite incoloro (m=9,7 g; R=99%).
c) (E)-4-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-4-metilpent-2-enoato de etilo
Se disuelven 4,04 ml (43,3 mmol) de cloruro de oxalilo en 150 ml de diclorometano y se enfría después la mezcla a -78ºC. Se añade entonces lentamente una solución de 6,58 ml (92,7 mmol) de DMSO en 20 ml de diclorometano. Cuando cesa el desprendimiento de gas (después de aproximadamente 15 minutos), se añade gota a gota una solución de 6,5 g (23,1 mmol) de 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-2-metilpropan-1-ol y 3,3 ml de trietilamina (23 mmol) en 50 ml de diclorometano. Al cabo de 20 minutos, se añaden 22,5 ml (162 mmol) de trietilamina, se lleva después el medio de reacción a la temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se trata entonces el medio con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae después con éter etílico. Se lava la fase orgánica con agua, se seca y se concentra a presión reducida. Se disuelve entonces el residuo obtenido en 100 ml de THF anhidro.
En otro matraz, se disuelven 9,2 ml (46,3 mmol) de fosfonoacetato de trietilo en 100 ml de THF anhidro y se enfría después la mezcla a 0ºC. Se añaden entonces 22 ml (44 mmol) de una solución 2,0M de diisopropilamiduro de litio y se agita el medio a 0ºC durante 30 minutos. Se añade entonces la solución preparada anteriormente con ayuda de una cánula y se lleva el medio de reacción a temperatura ambiente y se agita después durante 15 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extracción luego con éter etílico, se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite incoloro (m=6,28 g; R=78%).
d) (E)-4-(3-Hidroxifenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo
Se disuelven 400 mg (1,14 mmol) de (E)-4-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-4-metilpent-2-enoato de etilo en 20 ml de THF anhidro y se añaden después 1,5 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF) (1,5 mmol). Se concentra inmediatamente el medio de reacción a presión reducida y se purifica por cromatografía. Se obtiene un aceite incoloro (m=262 mg; R=98%).
e) (E)-6-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-6-metilhept-4-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 83(b, c), a partir de 262 mg de (E)-4-(3-hidroxifenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo (1,12 mmol), se obtiene (E)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-6-metilhept-4-en-3-ol en forma de aceite incoloro (m=355 mg; R=79%).
^{1}H RMN (DMSO): 0,71 (t, 6H, J=7,3Hz), 1,25 (s, 6H), 1,36 (c, 4H, J=7,3Hz), 4,03 (s, 1H), 4,47 (t, 4H, J=4,7Hz), 4,96 (s, 2H), 5,02 (t, 1H, J=4,7Hz), 5,06 (t, 1H, J=4,7Hz), 5,23 (d, 1H, J=15,9Hz), 5,64 (d, 1H, J=15,9Hz), 6,72-6,87 (m, 3H), 7,13 (t, 1H, J=7,8Hz), 7,22 (d, 1H, 7,7Hz), 7,31 (d, 1H, J=7,7Hz), 7,40 (s, 1H).
Ejemplo 101 7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-7-metiloctan-3-ol a) 4-[3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-4-metilpentan-1-ol
Se disuelven 6,15 g (17,6 mmol) de (E)-4-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-4-metilpent-2-enoato de etilo (101 c) en 150 ml de metanol anhidro y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añaden 1,28 g (52,8 mmol) de virutas de magnesio y se agita el medio de reacción durante 4 horas a 0ºC. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de amonio y de extraer luego con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se disuelve entonces el residuo en 100 ml de THF anhidro y se añade 1 g (26,4 mmol) de hidruro doble de litio y aluminio. Tras 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se trata el medio sucesivamente con 1 ml de agua, 1 ml de NaOH al 15% y 3 ml de agua y se diluye por adición de 150 ml de éter etílico. Después de filtrar, se concentra el filtrado a presión reducida. Se obtiene un aceite incoloro (m=3,8 g; R=70%).
b)Terc-butil[3-(4-[1,3]ditian-2-ilideno-1,1-dimetilbutil)fenoxi]dimetilsilano
Se disuelven 1,94 ml (22,2 mmol) de cloruro de oxalilo en 100 ml de diclorometano y se enfría después la mezcla a -78ºC. Se añade entonces lentamente una solución de 3,15 ml (44,4 mmol) de DMSO en 10 ml de diclorometano. Cuando cesa el desprendimiento de gas (después de aproximadamente 15 minutos), se añade gota a gota una solución de 3,43 g (11,1 mmol) de 4-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)fenil]-4-metilpentan-1-ol y 1,6 ml de trietilamina (11,1 mmol) en 50 ml de diclorometano. Al cabo de 20 minutos, se añaden 10,8 ml (77,7 mmol) de trietilamina, se lleva después el medio de reacción a la temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se trata entonces el medio con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae después con éter etílico. Se lava la fase orgánica con dos fracciones de cloruro de amonio y luego con agua, se seca y se concentra a presión reducida. Se disuelve luego el residuo obtenido en 100 ml de THF anhidro.
En otro matraz, se disuelven 2,31 ml (12,2 mmol) de 2-trimetilsilil-1,3-ditiano en 50 ml de THF anhidro y se enfría la mezcla a -78ºC. Se añaden 4,88 ml de una solución 2,5M de butil-litio (12,2 mmol). Se agita el medio de reacción durante 30 minutos a -78ºC y se añade después la solución anteriormente preparada gota a gota. Se agita aún el medio durante 4 horas a -78ºC, se lleva después a la temperatura ambiente y se trata con una solución de cloruro de amonio. Tras extracción con éter etílico, se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m=3,54 g; R=78%).
c) 5-(3-Hidroxifenil)-5-metilhexanoato de metilo
Se disuelven 3,4 g (8,4 mmol) de terc-butil-[3-(4-[1,3]ditian-2-ilideno-1,1-dimetilbutil)fenoxi]dimetilsilano en 200 ml de acetonitrilo y 50 ml de agua. Se añaden 2,1 g (21 mmol) de carbonato de calcio y luego 5 g (18,5 mmol) de dicloruro de mercurio. Después de 48 horas de agitación a temperatura ambiente, se trata el medio de reacción con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae luego con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan después con una solución de ácido clorhídrico 1N y con agua y finalmente se secan y se concentran a presión reducida. Se disuelve el residuo en 150 ml de metanol y se añaden 2 ml de ácido sulfúrico. Se calienta el medio de reacción a reflujo durante 15 horas, se trata después con agua y se extrae con éter etílico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite incoloro (m=1,1 g; R=56%).
d) 7-[3-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-7-metiloctan-3-ol
De forma análoga al ejemplo 100(e), se convierte 1 g de 5-(3-hidroxifenil)-5-metilhexanoato de metilo (4,2 mmol) en 7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-7-metiloctan-3-ol en forma de sólido cristalino blanco (p.f.=88-89ºC; m=700 mg; R=40%).
^{1}H RMN (DMSO): 0,50 (t, 6H, J=7,3Hz), 0,78-0,84 (m, 2H), 0,96-1,07 (m, 12H), 1,30-1,36 (m, 2H), 3,50 (s, 1H), 4,35 (t, 4H, J=4,9Hz), 4,86 (s, 2H), 4,90 (t, 1H, J=4,9Hz), 4,94 (t, 1H, J=4,9Hz), 6,60-6,73 (m, 3H), 7,01 (t, 1H, J=7,8Hz), 7,11 (d, 1H, 7,7Hz), 7,20 (d, 1H, J=7,7Hz), 7,29 (s, 1H).
Ejemplo 102 (E)-3-Etil-7-[3-(4-hidroximetil-3-metilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol a) 4-Yodo-3-metilfenol
Se disuelven 15 g (122 mmol) de 4-hidroxi-2-metilanilina en 180 ml de ácido sulfúrico al 20% y se enfría luego el medio de reacción a 0ºC. Se añade entonces gota a gota una solución de nitrito de sodio (11,3 g, 163 mmol) en 60 ml de agua y se agita después el medio durante 20 minutos. Se añade entonces esta solución lentamente a una solución a 0ºC de CuI (32,5 g, 170 mmol) y KI (31,9 g, 193 mmol) en 180 ml de ácido sulfúrico al 20%. Se calienta el medio de reacción a reflujo durante 3 horas, se vierte en 1 L de agua y se extrae con éter etílico. Se lavan las fases orgánicas con una solución saturada de tiosulfato de sodio y agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. Después de la purificación en columna de sílice (acetato de etilo 30 - heptano 70), se obtiene un aceite marrón (m=4,2 g; R=15%).
b) 4-Hidroxi-2-metilbenzoato de metilo
Se disuelven 4,2 g (18 mmol) de 4-yodo-3-me-tilfenol en 90 ml de metanol anhidro y se ponen después en un reactor de acero. Se añaden 5 ml (35 mmol) de tri- etilamina y 400 mg (1,8 mmol) de diacetato de paladio, se somete el medio de reacción a una presión de monóxido de carbono de 3 bares y se calienta a 80ºC durante 5 horas. Se lleva entonces el medio a la presión y a la temperatura ambiente, se disuelve después en diclorometano y se filtra sobre celita. Tras la evaporación, se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un polvo naranja (m=1,8 g; R=61%).
c) (E)-3-Etil-7-[3-(4-hidroximetil-3-metilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol
De forma idéntica a los ejemplos 97 e, f y g, por reacción de 4-hidroxi-2-metilbenzoato de metilo con [3-((E)-5-etil-1-metil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)fenil]metanol (obtenido en el ejemplo 97 d) y tratamiento sucesivo después con hidruro doble de litio y aluminio y luego con fluoruro de tetrabutilamonio, se obtiene un aceite espeso blanco.
^{1}H RMN (DMSO): 0,64 (t, 6H, J=7,5Hz), 0,77 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,18-1,29 (m, 6H), 1,94-2,03 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,28-2,38 (m, 2H), 3,74 (s, 1H), 4,24 (d, 2H, J=5,2Hz), 4,73 (t, 1H, J=5,2Hz), 4,90 (s, 2H), 5,52 (t, 1H, J=7,3Hz), 6,60-6,65 (m, 2H), 7,03-7,17 (m, 4H), 7,26 (s, 1H).
Ejemplo 103 (E)-3-Etil-7-[3-(3-hidroximetil-4-metilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol a) 2-Metil-5-nitrobenzoato de metilo
Se disuelven 23,2 g (88 mmol) de 2-yodo-4-nitrotolueno en 400 ml de metanol anhidro y se ponen después en un reactor de acero. Se añaden 25 ml (177 mmol) de trietilamina, 1,97 g (8,8 mmol) de diacetato de paladio y 7,3 g de difenilfosfinopropano y se somete el medio de reacción a una presión de monóxido de carbono de 4 bares y se calienta a 110ºC durante 18 horas. Se lleva entonces el medio a presión y temperatura ambiente, se disuelve en diclorometano y se filtra sobre celita. Tras la evaporación, se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un polvo naranja (m=6,3 g; R=37%).
b) 3-Amino-6-metilbenzoato de metilo
Se disuelven 6,3 g (32 mmol) de 2-metil-5-nitrobenzoato de metilo en 80 ml de metanol anhidro y se transfieren después a un reactor de acero. Se desgasifica la mezcla con nitrógeno y luego se añaden 630 mg de Pd/C (5%). Se somete entonces el medio de reacción a una presión de hidrógeno de 4 bares y a una temperatura de 80ºC durante 14 horas, se lleva después a la presión y temperatura ambiente y se filtra. Se purifica el residuo tras la evaporación por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite marrón (m=4,6 g; R=86%).
c) 3-Hidroxi-6-metilbenzoato de metilo
Se disuelven 4,6 g (28 mmol) de 3-amino-6-metilbenzoato de metilo en 50 ml de THF y 50 ml de ácido sulfúrico 1M y se enfría después el medio de reacción a 0ºC. Se añade entonces una solución de nitrito de sodio (2,3 g, 33,6 mmol) en 10 ml de agua gota a gota y se agita después el medio durante 20 minutos. Se añaden entonces 15 ml de ácido sulfúrico puro y se calienta el medio de reacción a reflujo durante 2 horas, se vierte en 500 ml de agua y se extrae con éter etílico. Se secan las fases orgánicas, se concentran a presión reducida y se disuelve el residuo obtenido en 100 ml de metanol. Se añaden 3 ml de ácido sulfúrico y se lleva el medio de reacción a reflujo durante 14 horas, se enfría y se trata con agua y éter etílico. Tras extraer con éter etílico, se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. Tras purificar en columna de sílice (acetato de etilo 30 - heptano 70), se obtiene un aceite marrón (m=1,2 g; R=25%).
c) (E)-3-Etil-7-[3-(3-hidroximetil-4-metilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol
De forma idéntica a los ejemplos 97 e, f y g, por reacción de 3-hidroxi-6-metilbenzoato de metilo con [3-((E)-5-etil-1-metil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)fenil]metanol (obtenido en el ejemplo 97 d) y luego tratamiento sucesivo con hidruro doble de litio y aluminio y después fluoruro de tetrabutilamonio, se obtiene un aceite incoloro.
^{1}H RMN (DMSO): 0,73 (t, 6H, J=7,5Hz), 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,26-1,38 (m, 6H), 2,02-2,12 (m, 5H), 2,38-2,46 (m, 2H), 3,82 (s, 1H), 4,36 (d, 2H, J=5,4Hz), 4,98-5,03 (m, 3H), 5,61 (t, 1H, J=7,2Hz), 6,68-6,72 (m, 1H), 6,93-6,96 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, 3H), 7,35 (s, 1H).
Ejemplo 104 (E)-7-[3-(3,4-Bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol
De forma análoga al ejemplo 97, se obtiene (E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol en forma de polvo blanco (p.f.=89-91ºC).
^{1}H RMN (DMSO): 0,67 (t, 6H, J=7,4Hz), 1,21-1,33 (m, 6H), 1,86 (d, 3H, J=2,2Hz), 1,94-2,06 (m, 2H), 3,78 (s, 1H), 4,30 (d, 2H, J=5,3Hz), 4,40 (d, 2H, J=5,3Hz), 4,80 (t, 1H, J=5,3Hz), 4,95-5,00 (m, 3H), 5,70 (t, 1H, J=7,4Hz), 6,69-6,73 (m, 1H), 6,94-6,95 (m, 1H), 7,09-7,20 (m, 4H), 7,33 (s, 1H).
Ejemplo 105 (E)-3-Etil-7-[3-(3-hidroximetilfenoximetil)fenil]-non-6-en-3-ol
De forma idéntica a los ejemplos 97 e, f y g, por reacción de 3-hidroxibenzaldehído con [3-((E)-5-etil-1-metil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)fenil]metanol (obtenido en el ejemplo 97 d) y luego tratamiento sucesivo con hidruro doble de litio y aluminio y después fluoruro de tetrabutilamonio, se obtiene un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,88 (t, 6H, J=7,5Hz), 0,98 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,26 (s, 1H), 1,48-1,60 (m, 6H), 2,17-2,27 (m, 2H), 2,53 (c, 2H, J=7,3Hz), 4,62 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,65 (t, 1H, J=7,2Hz), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 5H), 7,39 (s, 1H).
Ejemplo 106 (E)-3-Etil-7-[3-(4-hidroximetilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol
De forma idéntica a los ejemplos 97 e, f y g, por reacción de 4-hidroxibenzaldehído con [3-((E)-5-etil-1-metil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)fenil]metanol (obtenido en el ejemplo 97 d) y luego tratamiento sucesivo con hidruro doble de litio y aluminio y después fluoruro de tetrabutilamonio, se obtiene un polvo blanco (p.f. 67-70ºC).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,86 (t, 6H, J=7,5Hz), 0,98 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,26 (s, 1H), 1,47-1,60 (m, 6H), 2,17-2,27 (m, 2H), 2,53 (c, 2H, J=7,3Hz), 4,66 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,65 (t, 1H, J=7,2Hz), 6,89-7,03 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 107 Ejemplos de formulación 1) Vía oral
(a) Se prepara la composición siguiente en forma de comprimido de 0,2 g.
Compuesto del ejemplo 1 0,005 g
Almidón pregelatinizado 0,065 g
Celulosa microcristalina 0,075 g
Lactosa 0,050 g
Estearato de magnesio 0,005 g
Para el tratamiento de la ictiosis, se administran a un individuo adulto de 1 a 3 comprimidos al día durante 1 a 12 meses según la gravedad del caso tratado.
(b) Se prepara una suspensión bebible, destinada a ser acondicionada en ampollas de 5 ml.
Compuesto del ejemplo 2 0,050 mg
Glicerina 0,500 g
Sorbitol al 70% 0,500 g
Sacarinato de sodio 0,010 g
Parahidroxibenzoato de metilo 0,040 g
Aroma c.s.
Agua purificada c.s.p. 5 ml
Para el tratamiento del acné, se administra a un individuo adulto una ampolla al día durante 1 a 12 meses según la gravedad del caso tratado.
(c) Se prepara la formulación siguiente destinada a ser acondicionada en cápsulas.
Compuesto del ejemplo 4 0,0001 mg
Almidón de maíz 0,060 g
Lactosa c.s.p. 0,300 g
Las cápsulas utilizadas están constituidas por gelatina, óxido de titanio y un conservante.
En el tratamiento de la psoriasis, se administra a un individuo adulto 1 cápsula al día durante 1 a 12 meses.
(d) Se prepara la formulación siguiente destinada a ser acondicionada en cápsulas:
Compuesto del ejemplo 5 0,02 mg
Ciclosporina 0,050 g
Almidón de maíz 0,060 g
Lactosa c.s.p. 0,300 g
Las cápsulas utilizadas están constituidas por gelatina, óxido de titanio y un conservante.
En el tratamiento de la psoriasis, se administra a un individuo adulto 1 cápsula al día durante 1 a 12 meses.
2) Vía tópica
(a) Se prepara la crema de agua-en-aceite no iónica siguiente:
Compuesto del ejemplo 9 0,100 g
\begin{minipage}[b]{105mm} Mezcla de alcoholes de lanolina emulsivos, de ceras y de aceites refinados, vendida por la Sociedad BDF bajo la denominación "Eucérine anhydre" \end{minipage} 39,900 g
Parahidroxibenzoato de metilo 0,075 g
Parahidroxibenzoato de propilo 0,075 g
Agua desmineralizada estéril c.s.p. 100,000 g
Se aplica esta crema a una piel psoriásica de 1 a 2 veces al día durante 1 a 12 meses.
(b) Se prepara un gel utilizando la formulación siguiente:
Compuesto del ejemplo 18 0,001 g
Eritromicina base 4,000 g
Butilhidroxitolueno 0,050 g
\begin{minipage}[b]{105mm} Hidroxipropilcelulosa vendida por la Sociedad Hercules bajo la denominación "KLUCEL HF" \end{minipage} 2,000 g
Etanol (de 95º) c.s.p. 100,000 g
Se aplica este gel a una piel afectada de dermatosis o a una piel acneica de 1 a 3 veces al día durante 6 a 12 semanas según la gravedad del caso tratado.
(c) Se prepara una loción antiseborreica procediendo a la mezcla de los ingredientes siguientes:
Compuesto del ejemplo 12 0,030 g
Propilenglicol 5,000 g
Butilhidroxitolueno 0,100 g
Etanol (de 95º) c.s.p. 100,000 g
Se aplica esta loción dos veces al día sobre un cuero cabelludo seborreico y se constata una mejoría significativa en un plazo comprendido entre 2 y 6 semanas.
(d) Se prepara una composición cosmética contra los efectos nefastos del sol procediendo a la mezcla de los ingredientes siguientes:
Compuesto del ejemplo 27 1,000 g
Bencilidenalcanfor 4,000 g
Triglicéridos de ácidos grasos 31,000 g
Monoestearato de glicerol 6,000 g
Ácido esteárico 2,000 g
Alcohol cetílico 1,200 g
Lanolina 4,000 g
Conservantes 0,300 g
Propilenglicol 2,000 g
Trietanolamina 0,500 g
Perfume 0,400 g
Agua desmineralizada c.s.p. 100,000 g
Esta composición es aplicada cotidianamente y permite luchar contra el envejecimiento fotoinducido.
(e) Se prepara la crema de aceite-en-agua no iónica siguiente:
Compuesto del ejemplo 38 0,500 g
Ácido retinoico 0,020 g
Alcohol cetílico 4,000 g
Monoestearato de glicerol 2,500 g
Estearato de PEG 50 2,500 g
Manteca de karité 9,200 g
Propilenglicol 2,000 g
Parahidroxibenzoato de metilo 0,075 g
Parahidroxibenzoato de propilo 0,075 g
Agua desmineralizada estéril c.s.p. 100,000 g
Se aplica esta crema a una piel psoriásica de 1 a 2 veces al día durante 30 días para el tratamiento de ataque e indefinidamente para mantenimiento.
(f) Se prepara un gel tópico procediendo a la mezcla de los ingredientes siguientes:
Compuesto del ejemplo 48 0,050 g
Etanol 43,000 g
\alpha-Tocoferol 0,050 g
\begin{minipage}[b]{105mm} Polímero carboxivinílico vendido bajo la denominación "Carbopol 941" por la Sociedad "Goodrich" \end{minipage} 0,500 g
Trietanolamina en solución acuosa al 20% en peso 3,800 g
Agua 9,300 g
Propilenglicol c.s.p. 100,000 g
Se aplica este gel en el tratamiento del acné de 1 a 3 veces al día durante 6 a 12 semanas según la gravedad del caso tratado.
(g) Se prepara una loción capilar anticaída y para el rebrote del cabello procediendo a la mezcla de los ingredientes siguientes:
Compuesto del ejemplo 33 0,05 g
Compuesto vendido bajo la denominación "Minoxidil" 1,00 g
Propilenglicol 20,00 g
Etanol 34,92 g
Polietilenglicol (masa molecular = 400) 40,00 g
Butilhidroxianisol 0,01 g
Butilhidroxitolueno 0,02 g
Agua c.s.p. 100,00 g
Se aplica esta loción de 1 a 2 veces al día durante 3 meses sobre un cuero cabelludo que ha sufrido una caída del cabello e indefinidamente para el tratamiento de mantenimiento.
(h) Se prepara una crema antiacneica procediendo a la mezcla de los ingredientes siguientes:
Compuesto del ejemplo 50 0,050 g
Ácido retinoico 0,010 g
\begin{minipage}[b]{108mm} Mezcla de estearatos de glicerol y de polietilenglicol (75 moles) vendida bajo la denominación "Gelot 64" por la Sociedad "GATTEFOSSE" \end{minipage} 15,000 g
\begin{minipage}[b]{108mm} Aceite de hueso polioxietilenado con 6 moles de óxido de etileno vendido bajo la denominación "Labrafil M2130 CS" por la Sociedad "GATTEFOSSE" \end{minipage} 8,000 g
Perhidroescualeno 10,000 g
Conservantes c.s.
Polietilenglicol (masa molecular = 400) 8,000 g
Sal disódica del ácido etilendiaminatetraacético 0,050 g
Agua purificada c.s.p. 100,000 g
Esta crema es aplicada a una piel afectada de dermatosis o a una piel acneica de 1 a 3 veces al día durante 6 a 12 semanas.
(i) Se prepara una crema de aceite-en-agua utilizando la formulación siguiente:
Compuesto del ejemplo 43 0,020 g
17-Valerato de betametasona 0,050 g
S-carboximetilcisteína 3,000 g
\begin{minipage}[b]{108mm} Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno) vendido bajo la denominación "Myrj 52" por la Sociedad "ATLAS" \end{minipage} 4,000 g
\begin{minipage}[b]{108mm} Monolaurato de sorbitán polioxietilenado con 20 moles de óxido de etileno vendido bajo la denominación "Tween 20" por la Sociedad "ATLAS" \end{minipage} 1,800 g
\begin{minipage}[b]{108mm} Mezcla de mono- y diestearato de glicerol vendida bajo la denominación "Géléol" por la Sociedad "GATTEFOSSE" \end{minipage} 4,200 g
Propilenglicol 10,000 g
Butilhidroxianisol 0,010 g
Butilhidroxitolueno 0,020 g
(continuación)
Alcohol cetoestearílico 6,200 g
Conservantes c.s.
Perhidroescualeno 18,000 g
\begin{minipage}[b]{105mm} Mezcla de triglicéridos caprílicocáprico vendida bajo la denominación "Miglyol 812" por la Sociedad "DYNAMIT NOBEL" \end{minipage} 4,000 g
Trietanolamina (99% en peso) 2,500 g
Agua c.s.p. 100,000 g
Se aplica esta crema 2 veces al día a una piel afectada de dermatosis inflamatoria durante 30 días.
(j) Se prepara la crema de tipo aceite-en-agua siguiente:
Ácido láctico 5,000 g
Compuesto del ejemplo 8 0,020 g
\begin{minipage}[b]{105mm} Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno) vendido bajo la denominación "Myrj 52" por la Sociedad "ATLAS" \end{minipage} 4,000 g
\begin{minipage}[b]{105mm} Monolaurato de sorbitán polioxietilenado con 20 moles de óxido de etileno vendido bajo la denominación "Tween 20" por la Sociedad "ATLAS" \end{minipage} 1,800 g
\begin{minipage}[b]{105mm} Mezcla de mono- y diestearato de glicerol vendida bajo la denominación "Géléol" por la Sociedad "GATTEFOSSE" \end{minipage} 4,200 g
Propilenglicol 10,000 g
Butilhidroxianisol 0,010 g
Butilhidroxitolueno 0,020 g
Alcohol cetoestearílico 6,200 g
Conservantes c.s.
Perhidroescualeno 18,000 g
\begin{minipage}[b]{105mm} Mezcla de triglicéridos caprílicocáprico vendida bajo la denominación "Miglyol 812" por la Sociedad "DYNAMIT NOBEL" \end{minipage} 4,000 g
Agua c.s.p. 100,000 g
Se aplica esta crema 1 vez al día y ayuda a luchar contra el envejecimiento, ya sea fotoinducido o cronológico.
(k) Se prepara el ungüento anhidro siguiente:
Compuesto del ejemplo 19 5,000 g
Aceite de vaselina 50,00 g
Butilhidrotolueno 0,050 g
Vaselina blanca c.s. 100 g
Se aplica este ungüento 2 veces al día a una piel afectada de dermatosis escamosa durante 30 días.
3) Vía intralesional
(a) Se prepara la composición siguiente:
Compuesto del ejemplo 6 0,002 g
Oleato de etilo c.s. 10 g
En el tratamiento del melanoma maligno, se inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(b) Se prepara la composición siguiente:
Compuesto del ejemplo 11 0,050 g
Aceite de oliva c.s. 2 g
En el tratamiento del carcinoma basocelular, se inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(c) Se prepara la composición siguiente:
Compuesto del ejemplo 36 0,1 mg
Aceite de sésamo c.s. 2 g
En el tratamiento del carcinoma espinocelular, se inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(d) Se prepara la composición siguiente:
Compuesto del ejemplo 24 0,001 mg
Benzoato de metilo c.s. 10 g
En el tratamiento del carcinoma de colon, se inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
4) Vía intravenosa
(a) Se prepara la emulsión lipídica inyectable siguiente:
Compuesto del ejemplo 46 0,001 mg
Aceite de soja 10,000 g
Fosfolípido de huevo 1,200 g
Glicerina 2,500 g
Agua para inyectable c.s.p. 100,000 g
En el tratamiento de la psoriasis, se inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(b) Se prepara la emulsión lipídica inyectable siguiente:
Compuesto del ejemplo 13 0,010 g
Aceite de algodón 10,000 g
Lecitina de soja 0,750 g
Sorbitol 5,000 g
DL, \alpha-Tocoferol 0,100 g
Agua para inyectable c.s.p. 100,000 g
En el tratamiento de la ictiosis, se inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(c) Se prepara la emulsión lipídica inyectable siguiente:
Compuesto del ejemplo 29 0,001 g
Aceite de soja 15,000 g
Monoglicéridos acetilados 10,000 g
Pluronic F-108 1,000 g
Glicerol 2,500 g
Agua para inyectable c.s.p. 100,000 g
En el tratamiento de la leucemia, se inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(d) Se prepara la composición micelar mixta siguiente:
Compuesto del ejemplo 22 0,001 g
Lecitina 16,930 g
Ácido glicocólico 8,850 g
Agua para inyectable c.s.p. 100,000 g 
\newpage
En el tratamiento del melanoma maligno, se inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(e) Se prepara la composición de ciclodextrina siguiente:
Compuesto del ejemplo 31 0,1 mg
\beta-Ciclodextrina 0,100 g
Agua para inyectable c.s.p. 10,000 g
En el tratamiento del rechazo de injerto, se inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(f) Se prepara la composición de ciclodextrina siguiente:
Compuesto del ejemplo 4 0,010 g
2-Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina 0,100 g
Agua para inyectable c.s.p. 10,000 g
En el tratamiento del cáncer de riñón, se inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
Ejemplo 108 Ejemplo de ensayo de evaluación de la actividad biológica de los compuestos de la invención
La actividad agonista de los receptores de la vitamina D de los compuestos de la invención puede ser también evaluada "in vivo" por inducción de la 24-hidroxilasa en ratones SKH. (Voorhees y col., 1997, 108: 513-518).
El protocolo de ensayo utilizado es el siguiente:
Ratones SKH reciben una aplicación tópica única de un compuesto según la invención en solución en etano a concentraciones crecientes. Se aplica un volumen de 50 \mul del producto de ensayo o del vehículo solo sobre el dorso de los ratones con ayuda de una pipeta.
Otros ratones SKH reciben una aplicación tópica única de 1,25(OH)_{2}-vitamina D_{3} en solución en etanol a concentraciones crecientes. Se aplica un volumen de 50 \mul del producto de ensayo o del vehículo solo sobre el dorso de los ratones con ayuda de una pipeta.
Ocho horas después de la aplicación tópica, se sacrifican los ratones, se extirpa la piel tratada y se separa la epidermis de la dermis. Se realiza la cuantificación del ARNm de la 24-hidroxilasa por PCR semicuantitativa. Los resultados son normalizados con respecto a la expresión del ARNm de GAPDH y los valores para las diferentes concentraciones de 1,25(OH)_{2}-vitamina D_{3} estudiadas y para los diferentes compuestos de la invención estudiados son expresados como factor de inducción con respecto al vehículo.
En la siguiente tabla se resumen los resultados:
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(Tabla pasa a página siguiente)
Expresión del ARNm de la 24-hidroxilasa
4
Estos resultados muestran que la 1,25(OH)_{2}-vitamina D_{3} administrada en aplicación tópica única induce en el ratón, de forma dosis-dependiente, la expresión del ARNm de la 24-hidroxilasa.
La actividad biológica de los compuestos de la invención es evaluada por comparación entre los factores de inducción obtenidos para los compuestos de la invención y los factores de inducción obtenidos para la 1,25(OH)_{2}-vitamina D_{3}.
Así, el compuesto 6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-etilhepta-3,5-dien-2-ol (ejemplo 4) presenta, a la concentración del 1%, una actividad comparable a la de la 1,25(OH)_{2}-vitamina D_{3} al 0,001%.

Claims (15)

1. Compuestos caracterizados por responder a la fórmula general (I) siguiente:
5
donde:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical -(CH_{2})_{n}-OR_{7};
- R_{2} representa un radical -(CH_{2})_{n}-OR_{8}; teniendo n, R_{7} y R_{8} los significados que se darán a continuación;
- X-Y representa una unión seleccionada entre las uniones de fórmulas (a) y (b) siguientes, que pueden ser leídas de izquierda a derecha o a la inversa:
6
teniendo R_{9} y W los significados que se darán a continuación;
- R_{3} representa la cadena de la vitamina D_{2} o de la vitamina D_{3},
7
representando los trazos discontinuos la unión que une la cadena al anillo bencénico representado en la figura (I);
o R_{3} representa una cadena de 4 a 8 átomos de carbono substituida por uno o varios grupos hidroxilo, pudiendo estar protegidos los grupos hidroxilo en forma de acetoxi, metoxi, etoxi, trimetilsililoxi, terc-butil-dimetilsililoxi o tetrahidroxipiraniloxi, y eventualmente además:
-
substituida por uno o varios grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo y/o
-
substituida por uno o varios átomos de halógeno y/o
-
substituida por uno o varios grupos CF_{3} y/o
-
en la cual uno o varios átomos de carbono de la cadena están substituidos por uno o varios átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, pudiendo estar los átomos de nitrógeno eventualmente substituidos por radicales alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, y/o
-
en la cual una o varias uniones simples de la cadena están substituidos por una o varias uniones dobles y/o triples;
- pudiendo estar situado R_{3} sobre el anillo bencénico en la posición para o meta de la unión X-Y;
- R_{4}, R_{5} y R_{6}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un radical -OR_{10} o un radical poliéter de 2 a 5 átomos de carbono interrumpidos por al menos 2 átomos de oxígeno;
teniendo R_{10} el significado que se dará a continuación;
- siendo n 0, 1 ó 2;
- R_{7} y R_{8}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical acetilo, un radical trimetilsililo, un radical terc-butildimetilsililo o un radical tetrahidropiranilo;
- R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono;
- W representa un átomo de oxígeno o de azufre, un radical -CH_{2}- o un radical -NH-, pudiendo estar eventualmente substituido por un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y
- R_{10} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono.
y los isómeros ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula (I), así como sus sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por presentarse en forma de sales de un ácido mineral u orgánico, en particular ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, fumárico, hemisuccínico, maleico y mandélico.
3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados por seleccionar los radicales alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono entre radicales metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y hexilo.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados por corresponder el radical cicloalquilo a un radical adamantilo o a un radical 1-metilciclohexilo.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados por corresponder el átomo de halógeno a un átomo de flúor, de cloro o de bromo.
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados por corresponder el radical poliéter a un radical metoximetoxi, metoxietoxi o metoxietoximetoxi.
7. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por ser tomados, solos o en mezclas, entre el grupo constituido por:
3-hidroximetil-5-{2-[3-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol,
3-hidroximetil-5-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol,
3-[3-(5-hidroxi-1,5-dimetilhexil)fenoximetil]-5-hidroximetilfenol,
6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol,
6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhexan-2-ol,
6-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-2-metilheptan-2-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etiloctan-3-ol,
5-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]etil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[4-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[4-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]etil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]etil}benceno-1,3-diol,
2-hidroximetil-4-{2-[3-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol,
2-hidroximetil-4-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol,
2-hidroximetil-4-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol,
2-hidroximetil-4-{2-[4-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol,
2-hidroximetil-4-{2-[3-(5-hidroxi-5-metilheptil)fenil]etil}fenol,
2-hidroximetil-4-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]etil}fenol,
2-hidroximetil-4-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]etil}fenol,
2-hidroximetil-4-{2-[4-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]etil}fenol,
2-hidroximetil-5-{2-[4-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}fenol,
6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilheptan-2-ol,
4-[3-(5-hidroxi-1,5-dimetilhexil)fenoximetil]-2-hidroximetilfenol,
6-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhexan-2-ol,
7-{4-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol,
6-{4-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhexan-2-ol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]-1-metilvinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hidroxi-5-metilhexil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenoximetil]benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(7-hidroxi-7-metiloct-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(7-hidroxi-7-metiloctil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
4-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,2-diol,
3-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}fenol,
6-{3-[2-(3,5-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhexan-2-ol,
3-{2-[3-(7-hidroxi-7-metiloctil)fenil]vinil}fenol,
7-{3-[2-(3,5-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol,
7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol,
7-{3-[2-(4-hidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilheptan-2-ol,
4-{2-[3-(7-hidroxi-7-metiloct-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,2-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-6-metilhept-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(7-etil-7-hidroxinon-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(7-hidroxi-1-metoxi-1,7-dimetiloctil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-1-metoxi-1,6-dimetilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hidroxipentil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-7-metiloctil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hidroxi-6-metilhept-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-7-metiloct-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(1,6-dihidroxi-1,6-dimetilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-1,6-dimetilhept-1-enil)fenil]vinil}-benceno-1,3-diol,
6-{[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-2-metilhexan-2-ol,
5-{[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-2-metilpentan-2-ol,
6-{[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-3-etilhexan-3-ol,
7-{[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]metilamino}-3-etilheptan-3-ol,
5-{[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]etilamino}-2-metilpentan-2-ol,
6-{[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]bencilamino}-3-etilhexan-3-ol,
(4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol,
(4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-3-octanol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
(4E,6Z)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
7-[4-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-3-octanol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6Z)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(E)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhept-3-en-2-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-4-en-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(Z)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-8-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilnon-7-en-2-ol,
(Z)-8-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilnon-7-en-2-ol,
(E)-9-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etildec-8-en-3-ol,
(Z)-9-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etildec-8-en-3-ol,
8-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metil-2-nonanol,
9-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etildecan-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-4-in-3-ol,
(3E,5E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2,7-dimetilocta-3,5-dien-2-ol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol,
5-{2-[3-(5-hidroxipentil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hidroxi-6-metilheptil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-7-metiloctil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hidroxi-6-metilhept-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hidroxi-7-metiloct-1-enil)fenil]vinil}benceno-1,3-diol,
(Z)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnon-6-en-3-ol,
(Z)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metiloct-5-en-2-ol,
(Z)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etildec-6-en-3-ol,
(Z)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilnon-5-en-2-ol,
(Z)-8-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnon-7-en-3-ol,
(E)-8-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnon-7-en-3-ol,
8-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnonan-3-ol,
(4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2-metoxifenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2-metilfe-il]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-5-metoxifenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2-metoxifenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-4-metilfenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
O-(2-hidroxi-2-metilpropil)oxima de 1-[3-(3,4-bishidroxi-metilbenciloxi)fenil]etanona,
1-{1-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]propoxi}-3-etilpentan-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilnon-6-en-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbencilsulfanil)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-7-{3-[(3,4-bishidroximetilbencil)metilamino]fenil}-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-6-metilhept-4-en-3-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-7-metiloctan-3-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3,7-dietilnonan-3-ol,
(E)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometiloct-5-en-2-ol,
2-{4-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]hexil}-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-4,4-difluoronon-6-en-3-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-4,4-difluoro-7-metiloctan-3-ol,
(E)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metiloct-5-en-3-ol,
(E)-6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metiloct-5-en-3-ol,
(E)-4-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-1-ciclopropilhex-3-en-1-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-4-metilnon-6-en-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-4-metildec-6-en-3-ol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(E)-7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etilnon-6-en-3-ol,
(E)-3-etil-7-[3-(3-hidroximetilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol,
(E)-3-etil-7-[3-(4-hidroximetilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol,
(E)-3-etil-7-[(E)-3-(3-hidroximetil-4-metilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol,
(E)-3-etil-7-[(E)-3-(4-hidroximetil-3-metilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol,
2-{4-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-4-metilpentil}-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-4,4-difluoro-7-metiloctan-3-ol,
7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3,7-dietilnonan-3-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-7-metiloctano-3,4-diol,
7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3,7-dietilnonano-3,4-diol,
7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etil-7-metiloctano-3,4-diol,
(E)-4-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-1-ciclopropilhex-3-en-1-ol,
(4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etil-4-metilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-4-metilnona-4,6-dien-3-ol,
(E)-3-etil-7-[3-(4-hidroximetil-3-metilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol,
(E)-3-etil-7-[3-(3-hidroximetil-4-metilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-3-etil-7-[3-(3-hidroximetilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol y
(E)-3-etil-7-[3-(4-hidroximetilfenoximetil)fenil]non-6-en-3-ol.
8. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por presentar al menos una de las características siguientes:
- R_{1} representa el radical -(CH_{2})_{n}OH,
- R_{2} representa el radical -(CH_{2})_{n}OH,
- X-Y representa una unión de fórmula (a) o (b) y
- R_{3} representa una cadena de 4 a 8 átomos de carbono substituida por al menos un radical hidroxilo y/o un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono.
9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes a modo de medicamento.
10. Utilización de un compuesto según la reivindicación 9 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las afecciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la diferenciación o de la proliferación de los queratinocitos o de los sebocitos, para tratar los acnés vulgares, los comedonianos, los polimorfos, las rosáceas, los acnés noduloquísticos, los conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios, el acné solar, el medicamentoso o el profesional; las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darier, las queratodermias palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes y el liquen cutáneo o mucoso (bucal); afecciones dermatológicas ligadas a un problema de la queratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico, todas las formas de psoriasis, ya sean cutáneas, mucosas o ungueales, el reumatismo psoriásico, la atopia cutánea, el eccema, la atopia respiratoria, la hipertrofia gingival; afecciones inflamatorias que no presentan problemas de la queratinización; las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, ya sean o no de origen vírico, las verrugas vulgares, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas y las proliferaciones que pueden ser inducidas por los ultravioletas, los epiteliomas baso y espinocelulares; las dermatosis bullosas y las enfermedades del colágeno; el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, pigmentaciones y queratosis actínicas, todas las patologías asociadas al envejecimiento cronológico o actínico; problemas de la cicatrización o equimosis; problemas de la función sebácea, la hiperseborrea del acné, la seborrea simple, el eccema seborreico; problemas oftalmológicos, corneopatías; estados cancerosos o precancerosos de cánceres que presentan o que pueden ser inducidos para presentar receptores de vitamina D, el cáncer de mama, la leucemia, los síndromes mielodisplásicos y los linfomas, los carcinomas de las células del epitelio malpighiano y los cánceres gastrointestinales, los melanomas y el osteosarcoma; afecciones inflamatorias, artritis o poliartritis reumatoide; afecciones de origen vírico a nivel cutáneo o general; la alopecia de distintos orígenes, la alopecia debida a quimioterapia o a radiación; afecciones dermatológicas o generales con componente inmunológico; afecciones inmunitarias, enfermedades autoinmunes, diabetes mellitus de tipo I, esclerosis en placas, lupus y afecciones de tipo lupus, asma o glomerulonefritis; disfunciones selectivas del sistema inmunitario; afecciones endocrinas; afecciones caracterizadas por una gestión anormal del calcio intracelular; carencias de vitamina D y afecciones de la homeostasis de los minerales en el plasma y el hueso, raquitismo, osteomalacia, osteoporosis, osteoporosis de las mujeres menopáusicas, osteodistrofia renal o problemas de la función paratiroidea.
11. Composición farmacéutica, caracterizada por contener, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos uno de los compuestos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada por estar comprendida la concentración de compuesto(s) según una de las reivindicaciones 1 a 8 entre el 0,0001% y el 5% en peso con respecto al peso total de la composición.
13. Composición cosmética, caracterizada por contener, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos uno de los compuestos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
14. Composición según la reivindicación 13, caracterizada por estar comprendida la concentración de compuesto(s) entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.
15. Utilización de una composición cosmética tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 13 ó 14 para la higiene corporal o capilar.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE356113T1 (de) 1997-05-14 2007-03-15 Atherogenics Inc Probucolbernsteinsäureester zur hemmung der expression von vcam-1
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
FR2801307B1 (fr) 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US7321050B2 (en) 1999-12-06 2008-01-22 Welichem Biotech Inc. Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxy stilbenes and novel stilbene derivatives and analogues
JP4880847B2 (ja) * 1999-12-06 2012-02-22 ウェリケム，バイオテック インコーポレーテッド ヒドロキシルスチルベンならびに新規スチルベン誘導体および類似体による抗炎症治療および乾癬治療ならびにプロテインキナーゼ阻害
US6552085B2 (en) 2000-08-16 2003-04-22 Insmed Incorporated Compositions containing hypoglycemically active stilbenoids
US6410596B1 (en) * 2000-08-16 2002-06-25 Insmed Incorporated Compositions containing hypoglycemically active stillbenoids
MXPA03003511A (es) * 2000-10-27 2004-05-04 Leo Pharma As Composicion topica que contiene al menos una vitamina d o un analogo de vitamina de y al menos un corticosteroide.
US20040102517A1 (en) * 2001-01-18 2004-05-27 Genhui Chen Novel1,2-diphenylethene derivatives for treatment of immune diseases
FR2825087B1 (fr) * 2001-05-22 2005-01-14 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
MXPA04005260A (es) * 2001-12-03 2005-03-23 Novacea Inc Composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos activos de vitamina d.
FR2833841B1 (fr) * 2001-12-21 2005-07-22 Galderma Res & Dev Gel comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzoyle
FR2843962B1 (fr) * 2002-08-27 2005-12-02 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
WO2004020379A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-11 Galderma Research & Development, Snc Analogues of vitamin d
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
WO2004101483A1 (ja) * 2003-05-14 2004-11-25 Riken 新規３置換ベンゼン誘導体、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物
US20060189586A1 (en) * 2003-06-11 2006-08-24 Cleland Jeffrey L Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
WO2004110380A2 (en) * 2003-06-11 2004-12-23 Novacea, Inc. Treatment of immune-mediated disorders with active vitamin d compounds alone or in combination with other therapeutic agents
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US7288253B2 (en) 2003-08-08 2007-10-30 Amgen Fremont, Inc. Antibodies directed to parathyroid hormone (PTH) and uses thereof
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
DE602004012440T2 (de) 2003-11-21 2009-03-26 Galderma Research & Development Sprühbare zusammensetzung zur verabreichung von vitamin d derivaten
FR2862540B1 (fr) * 2003-11-21 2007-03-30 Galderma Res & Dev Composition sous forme de spray comprenant un actif pharmaceutique, au moins un silicone volatile et une phase non polaire non volatile
FR2867682B1 (fr) * 2004-03-22 2009-06-05 Galderma Res & Dev Composition pharmaceutique anhydre associant un agent silicone et un principe actif solubilise.
EP1748784A4 (en) * 2004-05-26 2008-02-13 Cedars Sinai Medical Center INDUCTION OF IMMUNITY IN VITAMIN D3 AND ITS ANALOGUES
US8158136B2 (en) 2004-08-18 2012-04-17 L'oréal Emulsification system for use in cosmetics
FR2878245B1 (fr) * 2004-11-19 2007-02-16 Galderma Res & Dev Nouveau procede de preparation du 3-(5'-(3,4-bis hydroxymethyl-benzyloxy)-2'-ethyl-2-propyl-biphenyl-4-yl)- penta-3ol
FR2892936A1 (fr) 2005-11-10 2007-05-11 Galderma Res & Dev Composition pharmaceutique ou cosmetique, et procede de solubilisation mixte pour preparer la composition.
EP2139320A4 (en) 2007-03-26 2010-09-08 Salutria Pharmaceuticals Llc METHODS AND COMPOSITIONS OF PROBUCOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
FR2928542B1 (fr) 2008-03-13 2011-12-09 Oreal Procede de maquillage des levres
AU2010208323B2 (en) 2009-01-27 2016-03-10 Berg Llc Vitamin D3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy
US8470304B2 (en) * 2009-08-04 2013-06-25 Avidas Pharmaceuticals Llc Therapeutic vitamin D sun-protecting formulations and methods for their use
EP2464357B1 (en) 2009-08-14 2019-05-22 Berg LLC Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia
ES2524127T3 (es) 2009-11-20 2014-12-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidinodiamina y sus profármacos y sus usos
FR2953716B1 (fr) 2009-12-16 2015-03-27 Oreal Kit de formulation d'un produit cosmetique
CA2792278C (en) 2010-04-13 2019-05-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
US9949897B2 (en) 2012-04-11 2018-04-24 L'oreal Self-standing cosmetic sheet
DE102012014042A1 (de) 2012-07-14 2014-01-16 Friedrich Haas Nahrungsergänzungsmittel und dessen Verwendung
FR2994088B1 (fr) 2012-08-02 2019-07-05 L'oreal Composition de coloration comprenant au moins un compose sulfonique, un polymere epaississant, procede de coloration et dispositif approprie
WO2014020146A2 (en) 2012-08-02 2014-02-06 L'oreal Dyeing composition comprising at least one fatty substance, at least one oxidizing agent and at least one non-ionic, anionic and amphoteric surfactant
FR2994091B1 (fr) 2012-08-02 2014-08-01 Oreal Composition de coloration comprenant de la gomme de guar non ionique ou l'un de ses derives non ionique, procede et dispositif
ES2640469T3 (es) 2012-08-02 2017-11-03 L'oreal Composición de teñido que comprende una sustancia grasa, una goma guar no iónica, un tensioactivo anfótero y un tensioactivo no iónico o aniónico, y un agente oxidante, proceso de teñido y dispositivo adecuado
FR2994084B1 (fr) 2012-08-02 2014-10-31 Oreal Composition de coloration sous forme de creme comprenant au moins une huile, pas ou peu d'alcool gras solide, procede de coloration et dispositif approprie
WO2014164630A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-09 Avon Products, Inc Cosmetic use of salicylic acid derivatives
SG10201709894RA (en) 2013-05-29 2018-01-30 Berg Llc Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d
CN107666902B (zh) 2015-05-21 2021-09-21 德玛万科学有限责任公司 局部药物组合物
US11617724B2 (en) 2015-05-21 2023-04-04 Dermavant Sciences GmbH Topical pharmaceutical compositions
CN108366941B (zh) * 2015-12-18 2021-06-18 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 新颖的化合物
CN108430439B (zh) 2015-12-18 2021-03-02 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 联芳香族维生素d类似物
KR102827471B1 (ko) * 2015-12-18 2025-07-01 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 이중방향족 비타민 d 유사체
EP3389607B1 (en) * 2015-12-18 2020-07-15 DSM IP Assets B.V. Biaromatic vitamin d analogs
FR3061002B1 (fr) 2016-12-23 2019-05-24 L'oreal Composition comprenant de l’acide hydroxyethylpiperazine ethane sulfonique et au moins un alkylpolyglucoside
JP6912664B2 (ja) 2017-11-10 2021-08-04 ダーマヴァント サイエンシーズ ゲーエムベーハー タピナロフを調製するためのプロセス
US11497718B2 (en) 2018-11-13 2022-11-15 Dermavant Sciences GmbH Use of tapinarof for the treatment of atopic dermatitis
US11434196B2 (en) * 2019-01-15 2022-09-06 Laurus Labs Limited Process for preparation of 2-Amino-5-hydroxy propiophenone
CN118344242A (zh) * 2024-03-07 2024-07-16 上海拜思丽实业有限公司 基于计算机辅助获得的美白小分子化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4778931A (en) * 1982-12-01 1988-10-18 Usv Pharmaceutical Corporation Certain [3-(1-hydroxy hexyl-tetrahydro)naphthalenes], the corresponding naphthalenes having anti-inflammatory and anti-allergic activity
US4567184A (en) * 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
FR2741876B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en para, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations

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Publication number Publication date
CA2348725A1 (fr) 2000-05-11
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BR9915247B1 (pt) 2012-05-29
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