ES2238525T3 - Procedimiento, catalizado con poliaminoacidos, para la epoxidacion enantioselectiva de enonas alfa,beta-insaturadas y de sulfonas alfa,beta-insaturadas. - Google Patents

Procedimiento, catalizado con poliaminoacidos, para la epoxidacion enantioselectiva de enonas alfa,beta-insaturadas y de sulfonas alfa,beta-insaturadas.

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ES2238525T3 ES02015587T ES02015587T ES2238525T3 ES 2238525 T3 ES2238525 T3 ES 2238525T3 ES 02015587 T ES02015587 T ES 02015587T ES 02015587 T ES02015587 T ES 02015587T ES 2238525 T3 ES2238525 T3 ES 2238525T3
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Abstract

Procedimiento para la epoxidación de enonas alfa beta-insaturada y de sulfona alfa beta-insaturada en presencia de (1) una base soluble en agua, (2) un agente oxidante, en la que (3) un homo-poliaminoácido enriquecido de manera diastereómera y enriquecido de manera enantiómera a modo de catalizador, (4) agua y (5) un disolvente no miscible con agua o únicamente miscible con agua de manera limitada, caracterizado porque, además, se trabaja en presencia (6) de un catalizador de transferencia de fases de la fórmula /(I), **(Fórmula)** en la que A significa N o P, X- significa un anión inorgánico u orgánico, R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y significan restos alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o etarilo, que pueden estar substituidos por uno o varios restos de halógeno, iguales o diferentes o, respectivamente, dos restos pueden formar, con enlazado de A, un anillo de cicloalquilo con 4 a 6 átomos de carbono, y donde (i) la suma de los átomos de carbono y de los heteroátomos, contenidos en los restos R1, R2, R3 y R4 sea, al menos de 13 y (ii) la accesibilidad q del catalizador de transferencia de fases se encuentre en le intervalo desde 0, 6 hasta 1, 3, deduciéndose q por medio de la fórmula siguiente **(Fórmula)** (suma de los átomos de carbono y de los heteroátomos en Rx)].

Description

Procedimiento, catalizado con poliaminoácidos, para la epoxidación enantioselectiva de enonas \alpha,\beta-insaturadas y de sulfonas \alpha,\beta-insaturadas.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento para la epoxidación enantioselectiva de enonas \alpha,\beta-insaturadas y de sulfonas \alpha,\beta-insaturadas con empleo de poliaminoácidos especiales como catalizadores en presencia de co-catalizadores especiales.
Los epóxidos quirales, no racémicos, son conocidos como componentes valiosos para la fabricación de productos activos ópticamente activos y materiales (por ejemplo a) Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 2145-2156; b) Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5421-5424). Estos epóxidos pueden prepararse mediante epoxidación enantioselectiva de dobles enlaces. En éste caso se forman dos estereocentros en una etapa de síntesis. Por lo tanto no es sorprendente que se haya desarrollado una pluralidad de métodos para la epoxidación enantioselectiva de dobles enlaces. Sin embargo existe todavía una gran necesidad de nuevos métodos, mejorados, para la epoxidación enantioselectiva.
Entre los métodos para la epoxidación, que están limitados respectivamente a substratos especiales, se encuentran también métodos para la epoxidación enantioselectiva de enonas \alpha,\beta-insaturadas.
De éste modo se describió, por ejemplo, el empleo de catalizadores de transferencia de fases quirales, no racémicos, a bases de alcaloides para la epoxidación de enonas en las publicaciones Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7563-7566, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 1599-1602 y Tetrahedron Lett., 1976, 21, 1831-1834.
En las publicaciones Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7353-7356, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7321-7322 y Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1997, 36, 410-412 se describen, además, posibilidades para la epoxidación asimétrica de enonas, catalizada por medio de metales, con ayuda de hidroperóxidos orgánicos.
En la publicación WO-99/52886 se describe, además, que es posible una epoxidación enantioselectiva de enonas en presencia de catalizadores, que están basados sobre azúcares. Otro método para la epoxidación con empleo de organilos de Zn y de hidrógeno en presencia de un derivado de efedrina fue dado a conocer en la publicación Liebigs Ann./Recueil, 1997, 1101-1113.
En las publicaciones Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1980, 19, 929-930, Tetrahedron, 1984, 40, 5207-5211 y J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 1317-24 se describen los métodos para la epoxidación de Juliá, según el cual poliaminoácidos enriquecidos de manera enantiómera y de manera diastereómera son capaces, en presencia de solución acuosa de peróxido de hidrógeno y de NaOH así como de un aromato o bien de un hidrocarburo halogenado a modo de disolvente, de catalizar la epoxidación enantioselectiva de las enonas \alpha,\beta-insaturadas. Desarrollos posteriores de éstas condiciones denominadas 3-fásicas se encuentran en la publicación Org. Synth.; Mod. Trends, Proc. IUPAC Symp. 6th., 1986, 275. El método se denomina actualmente en general como epoxidación de Juliá-Colonna.
Según la publicación EP-A-0 403 252 es posible emplear en ésta epoxidación de Juliá-Colonna ventajosamente también hidrocarburos alifáticos en lugar de los disolventes originales.
En la publicación WO-A-96/33183 se describe, como forma especial de realización, que la epoxidación enantioselectiva de enonas puede llevarse a cabo, también, en presencia del catalizador de transferencia de fases Aliquat® 336 ([(CH_{3})(C_{8}H_{17})_{3}N^{+}]Cl^{-}), cuando se añadan, simultáneamente, un poliaminioácido, un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, diclorometano, perborato de sodio difícilmente soluble en agua, a modo de agente oxidante, así como álcali (por ejemplo NaOH).
A pesar de estas mejoras, las condiciones 3-fásicas tiene claros inconvenientes. Los tiempos de reacción se encuentran según las condiciones originales, incluso para substratos reactivos, en el orden de magnitud de días. Para una trans-calcona se necesitarían, por ejemplo, de 1 a 6 días en función del poliaminoácido empleado (Tetrahedron, 1984, 40, 5207-5211). Una activación previa de los poliaminoácidos, realizada en el recipiente de la reacción, mediante agitación durante 12 a 48 horas en el disolvente con adición de solución de NaOH, reduce el tiempo de la reacción de muchos substratos a 1 a 3 días. En éste caso no se requiere una elaboración intermedia del catalizador (EP-A-0 403 252). En presencia del sistema NaOH/peróxido de hidrógeno puede reducirse el tiempo para la activación previa hasta un mínimo de 6 horas (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1995, 1467-1468).
A pesar de ésta mejora, el método trifásico no puede emplearse en el caso de substratos que sean sensibles a los iones hidróxido (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 3501-3507). Otro inconveniente de éstas condiciones clásicas consiste en que los poliaminoácidos forman un gel durante la reacción (o bien ya durante la activación previa). Éste gel limita el removido deseado durante la reacción y dificulta la elaboración de la mezcla de la reacción.
Por la publicación Tetrahedron Lett., 2001, 42, 3741-43 se sabe, que bajo las condiciones 3-fásicas, la adición del catalizador de transferencia de fases Aliquat® 336, en la epoxidación de la fenil-E-estirilsulfona se consigue, únicamente, una velocidad de la reacción muy baja (tiempo de la reacción: 4 días) y un exceso en enantiómeros muy malo (21% de ee). No existe hasta ahora ningún ejemplo para el empleo de catalizadores de transferencia de fases (PTC) para la epoxidaicón de las enonas \alpha,\beta-insaturadas bajo las condiciones clásicas 3-fásicas de Juliá-Colonna.
La epoxidación de Juliá-Colonna ha sido mejorada, todavía más, por modificación de la conducción de la reacción. Según la publicación Chem. Commun., 1997, 739-740 pueden realizarse condiciones de la reacción (pseudo)-exentas de agua mediante el empleo de THF, de 1,2-dimetoxietano, de terc.-butilmetiléter o de acetato de etilo a modo de disolventes, de una base no nucleófila (por ejemplo DBU) y del complejo de urea-peróxido de hidrógeno a modo de agente oxidante. Bajo estas condiciones de la reacción, denominadas 2-fásicas, se lleva a cabo la epoxidación de una manera claramente más rápida. Por ésta vía es posible por lo tanto, según la publicación J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 3501-3507, por primera vez también la epoxidación enantioselectiva de enonas sensibles al hidróxido bajo las condiciones de Juliá-Colonna.
Como claro inconveniente se ha revelado sin embargo la observación de que tiene que activarse previamente el poliaminoácido en un procedimiento separado cuando se utilizan las condiciones difásicas para conseguir tiempos de reacción rápidos y elevados excesos en enantiómeros. Para ésta activación previa, que se lleva a cabo mediante agitación del poliaminoácido en una solución de tolueno-NaOH, se necesitan varios días. Según la publicación Tetrahedron Lett., 1998, 39, 9297-9300 se obtiene el catalizador previamente activado, necesario, tras un procedimiento de lavado y de secado. Estos poliaminoácidos activados forman, sin embargo, bajo las condiciones de 2-fases, una pasta, que dificulta el removido durante la reacción así como la elaboración subsiguiente. Según la publicación EP-A-1 006 127 puede resolverse éste problema mediante una adsorción de los poliaminoácidos activados sobre un soporte sólido. Los poliaminoácidos soportados sobre gel de sílice se denominan SCAT (silica adsorbed catalysts).
Otro inconveniente de las condiciones de 2-fases tradicionales consiste en que es necesario el empleo de bases no nucleófilas caras (por ejemplo DBU) para posibilitar la reacción.
Según la publicación EP-A-1 006 111 otra variante de la epoxidación de Juliá-Colonna consiste en que los poliaminoácidos activados catalizan la epoxidación enantioselectiva en presencia de agua, de un disolvente miscible con agua (por ejemplo el 1,2-dimetoxietano) y de un percarbonato de sodio. Debido al empleo de disolventes miscibles con agua la elaboración (extracción) es molesta en éste procedimiento.
En el caso de la epoxidación de Juliá-Colonna la velocidad de la reacción y el exceso alcanzable en enantiómeros (ee) depende en gran medida de los poliaminoácidos y de la forma de su obtención (Chirality, 1997, 9, 198-202). Con el fin de alcanzar resultados comparables aproximadamente se emplea un sistema normalizado con poli-L-leucina (pll) como catalizador y trans-calcona como educto para el desarrollo y la descripción de nuevos métodos en la literatura, de manera general. Además de las D- o de la L-polileucina se emplean, con éxito, sin embargo también otros poliaminoácidos tales como por ejemplo D- o L-neopentilglicina (EP-A-1 006 127).
La tarea de la presente invención consistía en poner a disposición un procedimiento, que posibilitase la epoxidación enantioselectiva, catalizada con poliaminoácidos, de enonas \alpha,\beta-insaturadas y de sulfonas \alpha,\beta-insaturadas, pero que no estuviese sometido a los inconvenientes de las variantes anteriormente descritas de la epoxidación de Juliá-Colonna. Especialmente debería encontrarse un método rápido, ampliamente empleable, que evitase la activación previa, a ser realizada de manera separada, de los poliaminoácidos, el empleo de bases y de agentes oxidantes caros así como potenciales tipos problemáticos de la conducción de la reacción así como de la elaboración. Al mismo tiempo el procedimiento debería presentar ventajas en lo relativo al rendimiento espacio/tiempo, a la posibilidad de manipulación, a la economía y a la ecología a escala industrial.
Sorprendentemente se ha encontrado ahora, que puede llevarse a cabo la epoxidación de las enonas \alpha,\beta-insaturadas y de las sulfonas \alpha,\beta-insaturadas bajo condiciones trifásicas con tiempos para la reacción substancialmente, simultáneamente con excesos en enantiómeros aún mayores, bajo condiciones trifásicas.
Así pues el objeto de la invención es un procedimiento para la epoxidación de enonas \alpha,\beta-insaturadas o de sulfonas \alpha,\beta-insaturadas en presencia de
(1)
una base soluble en agua,
(2)
un agente oxidante,
(3)
un homo-poliaminoácido enriquecido de manera diastereómera y enriquecido de manera enantiómera a modo de catalizador,
(4)
agua y
(5)
un disolvente no orgánico no miscible con agua o únicamente miscible con agua de manera limitada,
caracterizado porque
(6)
se trabaja en presencia de un catalizador de transferencia de fases de la fórmula (I)
(I)(R^{1}R^{2}R^{3}R^{4}A)^{+}X^{-}
en la que
A
significa N o P,
X^{-}
significa un anión inorgánico u orgánico,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan restos alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o etarilo, que pueden estar substituidos por uno o varios restos de halógeno, iguales o diferentes o, respectivamente, dos restos pueden formar, con enlazado de A, un anillo de cicloalquilo con 4 a 6 átomos de carbono,
\quad
donde
(i)
la suma de los átomos de carbono y de los heteroátomos, contenidos en los restos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} sea, al menos de 13 y
(ii)
la accesibilidad q del catalizador de transferencia de fases se encuentre en le intervalo desde 0,6 hasta 1,3, deduciéndose q por medio de la fórmula siguiente
q=\sum\limits^{4}_{x=1} 1/(suma de los átomos de carbono y de los heteroátomos en R^{x})]
Como característica esencial el procedimiento según la invención abarca el empleo de catalizadores de transferencia de fases especiales.
La magnitud de la denominada accesibilidad q es un parámetro empírico de un catalizador de transferencia de fases dado de la fórmula general (I), que se ha descrito ya en la literatura para las sales de tetraalquilamonio (ACS Symp. Ser., 1997, 659, 100-102).
Los catalizadores de transferencia de fases, empleados en el procedimiento según la invención, tienen una accesibilidad q en el intervalo desde 0,6 hasta 1,3, preferentemente en el intervalo desde 0,7 hasta 1,3 y, especialmente en el intervalo desde 0,8 hasta 1,2.
En la fórmula general (I), X^{-} significa, preferentemente F^{-}, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, OH^{-}, NO_{3}^{-}, HSO_{4}^{-}, SO_{4}^{-}, CH_{3}COO^{-}, CF_{3}COO^{-}, C_{2}H_{5}COO^{-}, C_{3}H_{7}COO^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-} o C_{4}F_{9}SO_{3}^{-}.
Se han acreditado aquellos catalizadores de transferencia de fases de la fórmula general (I), en los que A y X^{-} tienen los significados anteriormente indicados, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan alquilo con 1 a 18 átomos de carbono, arilo con 6 a 18 átomos de carbono, aralquilo con 7 a 19 átomos de carbono, cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono o heteroarilo con 3 a 18 átomos de carbono y que cumplan, al mismo tiempo, con las condiciones (i) y (ii) anteriormente indicadas.
Son especialmente adecuados como catalizadores de transferencia de fases ((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}Hal^{-}, en particular ((C_{4}H_{9})_{4}
N)^{+}Br^{-}, ((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Hal^{-}, en particular ((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Br^{-}o ((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}HSO_{4}^{-}.
Los catalizadores de transferencia de fases, tales como Aliquat® 336 [(CH_{3})(C_{8}H_{17})_{3}N^{+}]Cl^{-} y Aliquat® 175 [(CH_{3})(C_{4}H_{9})_{3}N^{+}]Cl^{-}, cuya accesibilidad se encuentra fuera del intervalo de valores desde 0,6 hasta 1,3, o bien los catalizadores de transferencia de fases tal como el PEG 400 no conducen, por el contrario, a la ventajas del procedimiento según la invención. Cuando son utilizados, se obtienen los productos finales, únicamente con malos excesos en enantiómeros, o bien con malos rendimientos espacio/tiempo.
Los catalizadores de transferencia de fases, a ser empleados según la invención, son adquiribles usualmente en el comercio o pueden prepararse según métodos conocidos por el técnico en la materia.
La cantidad del catalizador de transferencia de fases, a ser añadida, no es crítica y se encuentra usualmente comprendida en el intervalo desde 0,1 hasta 20% en moles, preferentemente en el intervalo desde 0,5 hasta 15% en moles, de forma especialmente preferente en el intervalo desde 0,5 hasta 11% en moles, referido respectivamente a la enona \alpha,\beta-insaturada o a la sulfona \alpha,\beta-insaturada, empleadas. En el caso de cantidades, que sean incluso menores que el 0,1% en moles, se observa, sin embargo, que disminuye claramente la velocidad de la reacción con un exceso en enantiómeros invariablemente elevado.
Como enonas \alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas \alpha,\beta-insaturadas pueden emplearse compuestos de la fórmula general (II)
1
en la que
X
significa (C=O) o (SO_{2}) y
R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y significan alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 18 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 18 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), aralquilo (con 7 a 19 átomos de carbono), heteroarilo (con 1 a 18 átomos de carbono) o heteroaralquilo (con 2 a 19 átomos de carbono),
pudiendo estar substituidos los restos, citados para R^{5} y R^{6}, una o varias veces con restos iguales o diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, PO_{0-3}R^{7}R^{8}, SO_{0-3}R^{7}, OR^{7}, CO_{2}R^{7}, CONHR^{7}o COR^{7} y, en caso dado, están substituidos uno o varios grupos CH_{2} en los restos R^{5} y R^{6} por O, SO_{0-2}, NR^{7} o PO_{0-2}R^{7},
siendo R^{7} y R^{8} iguales o diferentes y significan H, alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 18 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 18 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), heteroarilo (con 1 a 18 átomos de carbono), alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono)-arilo (con 6 a 8 átomos de carbono), alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono)-heteroarilo (con 1 a 19 átomos de carbono), alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono)-cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) y éstos restos R^{7} y R^{8} pueden estar substituidos una o varias veces por restos halógeno iguales o diferentes.
En el ámbito de la invención se entenderá por un resto alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) un resto con 1 a 18 átomos de carbono saturado, que puede presentar cualquier tipo de ramificación. Entre éste grupo deben tomarse especialmente los restos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo y hexilo.
Un resto alquenilo (con 2 a 18 átomos de carbono) presenta las características citadas para el resto alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono), debiendo encontrarse dentro del resto al menos un doble enlace.
Un resto alquinilo (con 2 a 18 átomos de carbono) presenta las mismas características que el resto alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono), debiendo encontrarse dentro del resto al menos un triple enlace.
Se entenderá por un resto cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono), un resto alquilo cíclico con 3 a 8 átomos de carbono y en caso dado cualquier tipo de ramificación. Especialmente pertenecen a éstos los restos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En éste resto pueden estar presentes uno o varios dobles enlaces.
Se entenderá por un resto arilo (con 6 a 18 átomos de carbono) un resto aromático con 6 a 18 átomos de carbono. Especialmente pertenecen en éste caso los restos tales como fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo.
Se entenderá por un resto aralquilo (con 7 a 19 átomos de carbono) un resto alquilo (con 6 a 18 átomos de carbono) enlazado con la molécula a través de un resto alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono).
Un resto heteroarilo (con 1 a 18 átomos de carbono) designa en el ámbito de la invención un sistema anular de cinco miembros, de seis miembros o de siete miembros aromático con 1 a 18 átomos de carbono, que presente en el anillo uno o varios heteroátomos, preferentemente N, O ó S. A éstos restos heteroarilo pertenecen, por ejemplo, 1-, 2-, 3-furilo, 1-, 2-, 3-pirrol, 1-, 2-, 3-tienilo, 2-, 3-, 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indolilo, 3-, 4-, 5-pirazolilo, 2-, 4-, 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-triazolilo, 1-, 4-, 5-tetrazolilo, acridinilo, quinolinilo, fenantridinilo, 2-, 4-, 5-, 6-pirimidinilo y 4-, 5-, 6-, 7-(1-aza)-indolizinilo.
Se entenderá por un resto heteroaralquilo (con 2 a 19 átomos de carbono) un sistema heteroaromático correspondiente al resto aralquilo (con 7 a 19 átomos de carbono).
Se entenderá por halógeno o también por Hal en el contexto de ésta invención, flúor, cloro, bromo y yodo.
Como substratos del procedimiento según la invención se emplearán, preferentemente, enonas \alpha,\beta-insaturadas o sulfonas \alpha,\beta-insaturadas de la fórmula general (II), en las cuales
R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y significan alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 5 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) o heteroarilo (con 1 a 12 átomos de carbono), pudiendo estar substituidos los restos citados precedentemente una o varias veces con restos iguales o diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, PO_{0-3}R^{7}R^{8} o OR^{7} y R^{7} y R^{8} tienen los significados anteriormente indicados en el caso de la fórmula general (II).
Como substratos del procedimiento según la invención se emplearán, de forma especialmente preferente, las enonas \alpha,\beta-insaturadas o las sulfonas \alpha,\beta-insaturadas de la fórmula general (II), en las que
\newpage
R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y significan alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 5 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) o heteroarilo (con 1 a 12 átomos de carbono), pudiendo estar substituidos los restos precedentemente indicados una o varias veces con restos iguales o diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, PO_{0-3}R^{7}R^{8} o OR^{7} y R^{7} y R^{8} tienen los significados indicados precedentemente en el caso de la fórmula general (II),
con la condición de que al menos uno de los restos R^{5} o R^{6} signifique un resto alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), un resto alquinilo (con 2 a 12 átomos de carbono), un resto arilo (con 6 a 12 átomos de carbono), un resto heteroarilo (con 1 a 12 átomos de carbono).
En particular, es preferente someter a la epoxidación según la invención a los substratos de la fórmula general (III):
2
en la que
n y m son iguales o diferentes y significan los números 0, 1, 2 o 3,
y
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes y significan NR^{7}R^{8}, NO_{2}, OR^{7}, alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 5 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) o heteroarilo (con 1 a 12 átomos de carbono), pudiendo estar substituidos los restos R^{9} y R^{10} una o varias veces con restos halógeno iguales o diferentes y R^{7} y R^{8} tienen los significados citados precedentemente para la fórmula (II).
El procedimiento según la invención para la obtención de los epóxidos enriquecidos en enantiómeros se lleva a cabo en presencia de homo-poliaminoácidos enriquecidos en diastereómeros y enriquecidos en enantiómeros, a modo de catalizadores. En este caso pueden emplearse los homo-poliaminoácidos enriquecidos en diastereómeros y enriquecidos en enantiómeros más diversos. Preferentemente se emplearán homo-poliaminoácidos del grupo formado por la polineopentilglicina, la polileucina, la poliisoleucina, la polivalina y la polialanina así como por la polifenilalanina. Entre éste grupo son preferentes, en el mejor de los casos, la polineopentilglicina y la polileucina.
La longitud de la cadena de los poliaminoácidos debe elegirse de tal manera que, por un lado, no se perjudique la inducción quiral durante la reacción y que, por otro lado, no sean demasiado elevado los costes para la síntesis de los poliaminoácidos. Preferentemente la longitud de la cadena de los homo-poliaminoácidos está comprendida entre 5 y 100, preferentemente entre 7 y 50 aminoácidos. Una longitud de cadena muy especialmente preferente es de 10 hasta 40 aminoácidos.
Los homo-poliaminoácidos a ser empleados no son sometidos, como paso previo a la epoxidación, a cualquier tipo de activación previa, por separado, con aislamiento intermedio ni, tampoco, son aplicados sobre un soporte inorgánico. Esto aumenta, considerablemente, el atractivo económico del procedimiento y facilita, también, la realización industrial.
Los homo-poliaminoácidos pueden emplearse bien como tales sin modificación en la reacción o bien pueden someterse, previamente, a una reticulación con aminas polifuncionales o pueden someterse a una prolongación de la cadena con otros polímeros orgánicos. Para una reticulación se emplean, ventajosamente, como aminas reticulantes, diaminoalcanos, preferentemente 1,3-diaminopropano o hidroxi- o aminopoliestireno reticulados (CLAMPS, obtenible en el comercio). Como aumentadores del tamaño del polímero entran en consideración preferentemente nucleófilos basados en polietilenglicol o en poliestireno. Tales poliaminoácidos modificados están descritos en las publicaciones Chem. Commun., 1998, 1159-1160 y Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 3163-3173.
Los propios homo-poliaminoácidos, a ser empleados en la epoxidación según procedimientos del estado de la técnica (J. Org. Chem. 1993, 58, 6247-6254 o Chirality, 1997, 9, 198-202). El procedimiento es aplicable a ambos antípodas ópticos de los amoniácidos. el empleo de un determinado antípoda de un poliaminoácido va en relación con la estereoquímica del epóxido, es decir que un poli-L-aminoácido conduce a un antípoda óptico del epóxido, que se obtiene con un poli-D-aminoácido
La cantidad de los homo-poliaminoácidos empleados no es crítica y se encuentra, usualmente, en el intervalo desde un 0,0001 hasta un 40% en moles, preferentemente en el intervalo desde un 0,001 hasta un 20% en moles, de forma especialmente preferente en el intervalo desde un 0,01 hasta un 15% en moles y, especialmente, desde un 1 hasta un 15% en moles, referido respectivamente a la enona \alpha,\beta-insaturada o a la sulfona \alpha,\beta-insaturada empleada.
Como agentes oxidantes sirven, por regla general, peróxidos, perácidos o agentes oxidantes inorgánicos tales como hipoclorito de sodio o percarbonato de sodio. Son preferentes peróxidos, perácidos o hipoclorito de sodio. De forma especialmente preferente se empleará una solución acuosa de H_{2}O_{2}. Ésta solución acuosa puede tener en éste caso todas las concentraciones usuales. Otros agentes oxidantes, a ser empleados en ésta reacción, son los compuestos citados en la publicación Methoden Org. Chem. (Houben-Weyl), tomo 4/1a+b, 59-319 así como en la publicación Oxidation in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, Washington DC, 1990, 1-47.
La cantidad del agente oxidante empleado puede variar dentro de amplios límites desde 1 hasta 40 equivalentes. De manera sorprendente y ventajosa se consigue la reacción según la invención con tiempos de reacción todavía más pequeños y con elevados excesos en enantiómeros incluso con cantidades relativamente pequeñas de agentes oxidantes en el intervalo desde 1 hasta 10 equivalentes, preferentemente desde 1 hasta 3 equivalentes, de forma especialmente preferente desde 1,1 hasta 2,5 equivalentes.
El procedimiento según la invención se lleva a cabo en presencia de una base soluble en agua. En éste caso se ha acreditado el empleo de hidróxidos de metales alcalinos, tales como NaOH, KOH o LiOH. La base se emplea usualmente en forma de una solución acuosa.
La cantidad de la base empleada puede variar dentro de amplios límites desde 0,1 hasta 10 equivalentes. De manera sorprendente y ventajosa se consigue la reacción según la invención con tiempos de reacción todavía más pequeños y con un elevado exceso en enantiómeros también con cantidades relativamente pequeñas en el intervalo desde 0,5 hasta 5 equivalentes, preferentemente desde 0,8 hasta 2 equivalentes.
El procedimiento según la invención se lleva a cabo con empleo de un disolvente no miscible con agua o únicamente miscible con agua de manera limitada. Se considerará, en el contexto de ésta invención, que un disolvente es miscible en agua de manera limitada cuando una mezcla formada por el disolvente orgánico y por agua, a 20ºC, no pueda contener más de un 20% en peso, preferentemente no más de un 10% en peso y, especialmente, no más de un 8% en peso, para permanecer monofásico.
Como disolventes orgánicos entran en consideración, en general, hidrocarburos aromáticos insubstituidos o substituidos, hidrocarburos alifáticos, halogenoalcanos así como éteres. Son especialmente adecuados el tolueno, el xileno, el hexano, el terc.-butilmetiléter, el dietiléter, el cloroformo y el cloruro de metileno.
Cuando se efectúa la optimación del exceso en enantiómeros y de la velocidad de reacción en función del disolvente empleado, se observan efectos similares a los que se consiguen con las condiciones 3-fásicas clásicas, es decir que se obtienen elevados excesos en enantiómeros especialmente en hidrocarburos aromáticos tal como el tolueno, mientras que se alcanzan tiempos de reacción pequeños en éteres, tal como el terc.-butilmetiléter, o en halógenoalcanos, tal como el cloroformo.
Además, se ha encontrado que los homo-poliaminoácidos pll se agregan en terc.-butilmetiléter. Por lo tanto el terc.-butilmetiléter es un disolvente interesante y adecuado para una conducción en continuo de la reacción.
La temperatura, que se emplea durante la epoxidación, se encuentra comprendida, en general, en el intervalo desde -10 hasta +50ºC, preferentemente en el intervalo desde 0 hasta +40ºC y, especialmente, desde +10 hasta +30ºC.
El valor del pH, que se establece durante la reacción, puede elegirse de tal manera que esté presente un exceso de H_{2}O_{2} desprotonizado en comparación con H_{2}O_{2} no desprotonizado. Por otro lado, el valor del pH tampoco debe elegirse, durante la reacción, tan elevado como para que sufran deterioros los compuestos orgánicos empleados. Preferentemente el valor del pH está comprendido en el intervalo desde 7 hasta 14, preferentemente en el intervalo desde 7,5 hasta 13.
La proporción en agua del sistema resulta preponderantemente de que, como ya se ha descrito, los componentes individuales de la reacción del sistema, tales como las bases y los agentes oxidantes, se emplean en forma de soluciones acuosas. En total, la cantidad de agua de la mezcla de la reacción se encuentra en el intervalo desde un 1 hasta un 70% en peso, preferentemente en el intervalo desde un 5 hasta un 50% en peso, referido al conjunto de la mezcla de la reacción.
Con relación a la realización de la reacción se procederá, usualmente, de tal manera, que se combinan la base, el homo-poliaminoácido, el catalizador de transferencia de fases, el disolvente, el agua y el substrato y, a continuación, se añade el agente oxidante.
El procedimiento según la invención se caracteriza por tiempos de reacción fuertemente reducidos. En lugar de días son suficientes ya algunas horas o incluso únicamente minutos para alcanzar la epoxidación de las enonas \alpha,\beta-insaturadas y de las sulfonas \alpha,\beta-insaturadas con elevada conversión y con elevada enantioselectividad.
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El empleo de catalizador de transferencia de fases, según la invención, a modo de co-catalizador permite, además, reducir claramente la cantidad necesaria de agente oxidante así como de la base, sin que se influya negativamente por ello sobre la velocidad de la reacción, sobre la conversión o sobre el exceso en enantiómeros. Además, constituye una ventaja el que pueden emplearse bases y agentes oxidantes especialmente económicos.
Debido a los tiempos de reacción muy cortos puede accederse, mediante el procedimiento según la invención, por primera vez, también, a una epoxidación enantioselectiva, bajo condiciones acuosas tri-fásicas, los substratos sensibles al hidróxido, que no podían epoxidarse, con éxito, según las condiciones clásicas 3-fásicas (JCS., Perkin Trans, 1, 1997, 3501-3507).
Ejemplos
El procedimiento de obtención de poliaminoácidos proporciona, frecuentemente, catalizadores para la epoxidación de Juliá-Colonna, que presentan una activada catalítica fuertemente variable (Chirality, 1997, 9, 198-202). La conversión por unidad de tiempo y el exceso en enantiómeros pueden compararse únicamente para un substrato determinado, cuando se haya utilizado la misma carga de poliaminoácido para la reacción de epoxidación. Por éste motivo no es posible una comparación directa de los nuevos resultados con los resultados publicados en la literatura, puesto que se han utilizado precisamente diferentes cargas catalíticas, por obligación. Por éste motivo se utilizaron en los grupos de ejemplos siguientes I-VIII respectivamente cargas unitarias de polileucina (tanto en los ejemplos según la invención como también en los correspondientes ejemplos comparativos).
En todos los ejemplos siguientes se determinó la conversión y el exceso en enantiómeros (valor ee) según los procedimientos conocidos por la literatura mediante HPLC sobre una fase quiral, no racémica (detección mediante UV).
Grupo de ejemplos I
Ejemplos 1 - 3 así como ejemplos comparativos VB 4 - 9
Epoxidación de trans-calcona con diferentes catalizadores de transferencia de fases
En los ejemplos siguientes se demuestra el influjo de diversos catalizadores de transferencia de fases (PTC) con diferentes accesibilidades sobre la epoxidación de la trans-calcona (1) para dar epoxicalcona (2) bajo condiciones de reacción trifásicas.
Esquema 1
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3 
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Se suspendieron 100 mg de poliaminoácido no activado previamente pll (11% en moles), 0,24 mmoles de trans-calcona así como 8,5 mg de (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} (u 11% en moles de otro PTC) en una mezcla formada por 0,6 ml de tolueno y 0,2 ml de NaOH (empleado como solución 5 molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes). A continuación se añaden 0,7 ml de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 28,5 equivalentes). La mezcla se hace reaccionar, a continuación, a temperatura ambiente, bajo agitación. Una vez concluida la reacción (o bien una vez transcurrido un tiempo elegido para la reacción) se diluye la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y, seguidamente, se centrifuga. A continuación, se introduce el sobrenadante lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo y agitada (4 ml, solución al 20%). Tras la separación de las fases se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación bajo presión reducida. Los resultados de esta epoxidación se han reunido en la tabla 1 siguiente.
TABLA 1 Influjo de los PTC como co-catalizadores
4
q accesibilidad del catalizador de transferencia de fases
C# \begin{minipage}[t]{135mm}suma de los átomos de carbono y de los heteroátomos en el catalizador de transferencia de fases empleado \end{minipage}
Bn bencilo
Me metilo
Et etilo
Bu n-butilo
Oct- n-octilo
PEG polietilenglicol.
Grupo de ejemplos II
Ejemplos 10 - 13
Ensayo del influjo de la solubilidad sobre la epoxidación en presencia de (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} como catalizador de transferencia de fases
Se suspenden 100 mg de poliaminoácido no activado previamente pll (al 11% en moles), 0,24 mmoles de trans-calcona así como 8,5 mg de (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} (u 11% en moles de otro PTC) en 0,8 ml del disolvente indicado y 0,2 ml de NaOH (empleado como solución 5 molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes). A continuación se añaden 0,7 ml de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 28,5 equivalentes). Esta mezcla se hace reaccionar, a continuación, a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 1 hora se diluye la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se centrifuga. El sobrenadante se introduce a continuación, lentamente, en una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo, agitada (4 ml, solución al 20%). Tras la separación de las fases se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación bajo presión reducida. Los resultados de estos ejemplos están reunidos en la tabla 2 siguiente.
TABLA 2 Influjo del disolvente sobre la epoxidación de la trans-calcona en presencia de (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} como PTC
6
Grupo de ejemplos III
Ejemplos 14 - 17
Epoxidación de la trans-calcona en presencia de cantidades variables de (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} a modo de catalizador de transferencia de fases
Se suspenden 0,27 g de poliaminoácido, no activado previamente, pll (0,3% en moles), 5,0 g de trans-calcona así como (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} en cantidades variables (véase la tabla 3) en 20 ml de tolueno y 7,2 ml de NaOH (empleado como solución 5 molar, lo que corresponde a 1,5 equivalentes). A continuación se añaden 3,7 ml de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 1,5 equivalentes). Esta mezcla se hace reaccionar, a continuación, bajo agitación a temperatura ambiente. Al cabo de un tiempo de reacción de 2 horas se diluye la mezcla de la reacción con 50 ml de acetato de etilo y, a continuación, se centrifuga. El sobrenadante se introduce lentamente en una solución de NaHSO_{3} acuosa, refrigerada con hielo, agitada (100 ml, solución al 20%). Tras la separación de las fases se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación bajo presión reducida. Los resultados de estos ejemplos están reunidos en la tabla 3 siguiente.
TABLA 3 Influjo de cantidades variables del catalizador de transferencia de fases sobre la epoxidación de la trans-calcona 
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7 
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Grupo de ejemplos IV
Ejemplo 18 y ejemplo comparativo VB 19
Epoxidación de la trans-calcona (1) para dar epoxicalcona (2) según el esquema 1 con NaOCl a modo de agente oxidante
Se hace reaccionar trans-calcona en presencia de poliaminoácidos, no activados, pll (11% en moles), (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} al 11% en moles (únicamente en el ejemplo 14), 6 ml de NaOCl (empleado como solución acuosa al 7,5%) y tolueno a modo de disolvente durante 1,5 horas a temperatura ambiente para dar la epoxicalcona. La elaboración se llevó a cabo mediante dilución con 2 ml de acetato de etilo, centrifugación así como subsiguiente secado sobre sulfato de sodio y concentración por evaporación del sobrenadante. Los resultados obtenidos están contenidos en la tabla 4.
TABLA 4 Epoxidación de la trans-calcona con solución acuosa de NaOCl 
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Ejemplo 20 Epoxidación de (E)-1,2-dibenzoiletileno (3) para dar (4) (condiciones trifásicas con PTC)
Esquema 2
9 
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Se suspendieron 100 mg de pll no activado previamente (11% en moles), 57 mg de (E)-1,2-dibenzoiletileno así como 8,5 mg de (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} (11% en moles) en una mezcla constituida por 0,8 ml de tolueno y 63 \mul de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 1,3 equivalentes). A continuación se añadieron 32 \mul de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 1,3 equivalentes). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 5 minutos, se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se introdujo lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras separación por filtración del polímero se secó la fase orgánica de filtrado sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida. Se obtiene una conversión del 100% y un exceso en enantiómeros del 72% ee (determinado según el experimento Shift-^{1}H-NMR con Eu(tfc)_{3} como reactivo de Shift).
Ejemplo 21 Epoxidación de (E)-1-fenil-3-(2-piridinil)-2-propen-1-ona (5) para dar (6) (condiciones trifásicas con PTC)
Esquema 3
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10 
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Se suspendieron 9 mg de pll no activado previamente (0,5% en moles), 100 mg de (E)-1-fenil-3-(2-piridinil)-2-propen-1-ona así como 8,5 mg de (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} (0,3% en moles) en una mezcla formada por 0,2 ml de tolueno y 0,14 ml de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 1,5 equivalentes). A continuación se añadieron 74 \mul de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 1,5 equivalentes). Esta mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 30 minutos se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se introdujo lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). A continuación se separó por filtración. Tras centrifugación se separó el sobrenadante por filtración y se concentró por evaporación bajo presión reducida. Se alcanzó una conversión de > 99% y un exceso en enantiómeros del 84% ee (determinado por medio de la GC
quiral).
En todos los grupos de ejemplos siguientes se compara nuevamente el procedimiento según la invención con las condiciones conocidas por la literatura, en las cuales no se añade un catalizador de transferencia de fases. Para ello se copiaron las mejores condiciones publicadas para las reacciones ejemplificativas seleccionadas con la misma carga de poliaminoácido, que se emplea también para la realización del procedimiento según la invención.
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Grupo de ejemplos V
Ejemplo 22 y ejemplos comparativos 23 - 25
Epoxidación de la trans-calcona (1) para dar epoxicalcona (2) según el esquema 1 bajo condiciones trifásicas
Ejemplo 22
Condiciones 3-fásicas con PTC
Se suspendieron 100 mg de pll no activado previamente, 50 mg de trans-calcona así como 8,5 mg de (Bu_{4}
N)^{+}Br^{-}, en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno y 62 \mul de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 1,3 equivalentes). A continuación se añadieron 32 \mul de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 1,3 equivalentes). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 10 minutos se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y a continuación se introdujo lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3} refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras centrifugación se secó el sobrenadante sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo VB23
Condiciones 3-fásicas sin PTC
Se suspendieron 100 mg de pll no activado previamente en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno, 0,2 ml de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes) y 0,2 ml de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%). Esta mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 6 horas bajo agitación. A continuación se añadieron 50 mg de trans-calcona y otros 0,5 ml de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a una cantidad total empleada de H_{2}O_{2} de 28,5 equivalentes). Al cabo de un tiempo de reacción de 1 hora se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se introdujo lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3}, enfriada con hielo, refrigerada (4 ml, al 20%). Tras centrifugación se secó el sobrenadante sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo VB24
Condiciones 2-fásicas sin PTC a) Activación previa por separado del pll
Se suspendió 1 g del polímero en una mezcla formada por 5 ml de tolueno y 10 ml de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar) y se agitó durante 5 días. Durante este tiempo se formó un gel. Para la elaboración se aisló el polímero mediante decantación, se diluyó con 20 ml de etanol y, a continuación, se separó por filtración. La torta de filtración (polímero) se lavó hasta neutralidad con agua. A continuación se lavó el polímero otras tres veces con acetona y, a continuación, se secó en vacío sobre P_{2}O_{5}.
b) Epoxidación bajo condiciones 2-fásicas
Se mezclaron 50 mg de trans-calcona, 25 mg del complejo de urea-peróxido de hidrógeno (UHP, 0,26 mmoles, 1,1 equivalentes) y 94,5 mg de pll, activado previamente por separado (11% en moles, para la activación previa véase el punto a)), se suspendieron con 2,7 ml de THF anhidro y se combinaron con 40 \mul de DBU (1,1 equivalentes). La mezcla de la reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 10 minutos se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se centrifugó. El sobrenadante se introdujo a continuación, lentamente, en una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo, agitad (4 ml, al 20%). Tras la separación de las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo VB25
Condiciones SCAT a) Obtención del SCAT
Se mezclaron 1 g de pll, activado previamente por separado (la activación previa se llevó a cabo según el punto a) de la rutina del ejemplo comparativo VB18) y 3,4 g de gel de sílice 60 (230-400 mallas, Merck), se suspendieron en 30 ml de THF anhidro y se agitaron lentamente en ausencia de luz, durante 48 horas. La suspensión se filtró y el residuo se lavó dos veces con 10 ml, cada vez, de THF anhidro. El material (SCAT) se secó en vacío sobre P_{2}O_{5}.
b) Epoxidación bajo condiciones SCAT
Se mezclaron 50 g de trans-calcona, 25 mg del complejo de urea-peróxido de hidrógeno (UHP, 0,26 mmoles, 1,1 equivalentes) y 419 mg de SCAT (11% en moles), se suspendieron con 2,7 ml de THF anhidro y se combinaron con 40 \mul de DBU (1,1 equivalentes). La mezcla de la reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 10 minutos se filtró la mezcla de la reacción. El filtrado se combinó con 2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se introdujo lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras la separación de las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Los resultados del ejemplo 22 así como de los ejemplos comparativos VB 23-25 se han reunido en la tabla 5 siguiente.
TABLA 5
11
Grupo de ejemplos VI
Ejemplo 26 y ejemplos comparativos 27 - 29
Epoxidación de la (E)-1-(2-aminofenil)-3-fenil-3-propen-1-ona (7) para dar (8)
Esquema 4
12
Ejemplo 26
Condiciones 3-fásicas con PTC
Se suspendieron 100 mg de pll, no activado previamente, 54 mg de trans-aminocalcona así como 8,5 mg de (Bu_{4}
N)^{+}Br^{-} en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno y 200 \mul de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes). A continuación se añadieron 125 \mul de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 5 equivalentes). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 10 minutos se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se centrifugó. El sobrenadante se introdujo a continuación lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras la separación de las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo VB 27
Condiciones 3-fásicas sin PTC
Se suspendieron 100 mg de pll, no activado previamente, en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno, 0,2 ml de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes) y 0,2 ml de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%). Esta mezcla se hizo reaccionar durante 6 horas bajo agitación. A continuación se añadieron 54 mg de trans-aminocalcona y otros 0,5 ml de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a una cantidad total añadida de H_{2}O_{2} de 28,5 equivalentes). Al cabo de un tiempo de reacción de 1 hora se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y se introdujo lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). A continuación se centrifugó la mezcla. El sobrenadante se secó a continuación sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo VB28
Condiciones 2-fásicas a) Activación previa por separado del pll
Se suspendió 1 g del polímero en una mezcla formada por 5 ml de tolueno y 10 ml de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar) y se agitó durante 5 días. Durante este tiempo se formó un gel. Para la elaboración se aisló el polímero mediante decantación, se agitó con 20 ml de etanol y, a continuación, se separó por filtración. La torta de filtración (polímero) se lavó hasta neutralidad con agua. A continuación se lavó el polímero otras tres veces con acetona y, finalmente, se secó en vacío sobre P_{2}O_{5}.
b) Epoxidación bajo condiciones 2-fásicas
Se mezclaron 54 mg de trans-aminocalcona, 25 mg del complejo de urea-peróxido de hidrógeno (UHP, 0,26 mmoles, 1,1 equivalentes) y 94,5 mg de pll, activado previamente por separado (11% en moles, la activación previa se llevó a cabo como se ha descrito en a)), se suspendieron en 2,7 ml de THF anhidro y se combinaron con 40 \mul de DBU (1,1 equivalentes). La mezcla de la reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 10 minutos se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y a continuación se centrifugó. El sobrenadante se introdujo lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3} refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras la separación de las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo VB29
Condiciones SCAT a) Obtención del SCAT
Se mezclaron 1 g de pll, activado previamente por separado (para la rutina véase el punto a) del ejemplo comparativo VB18) y 3,4 g de gel de sílice 60 (230-400 mallas, Merck), en 30 ml de THF anhidro y se agitó lentamente en ausencia de la luz durante 48 horas. La suspensión se filtró y el residuo se lavó dos veces con 10 ml cada vez de THF anhidro. El material (SCAT) se secó en vacío sobre P_{2}O_{5}.
b) Epoxidación bajo condiciones SCAT
Se mezclaron 54 mg de trans-aminocalcona, 25 mg del complejo de urea-peróxido de hidrógeno (UHP, 0,26 mmoles, 1,1 equivalentes) y 419 mg de SCAT (11% en moles), se suspendieron en 2,7 ml de THF anhidro y se combinaron con 40 \mul de DBU (1,1 equivalentes). La mezcla de la reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 10 minutos se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y a continuación se centrifugó. El sobrenadante se introdujo lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3} refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras la separación de las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Los resultados del ejemplo 26 así como de los ejemplos comparativos 27-29 se han reunido en la tabla 6 siguiente.
TABLA 6
13
Grupo de ejemplos VII
Ejemplo 30 y ejemplo comparativo 31
Epoxidación de la (E)-1-ciclopropil-3-fenil-2-propen-1-ona (9) para dar (10)
Esquema 5
14
Ejemplo 30
Condiciones 3-fásicas con PTC
Se suspendieron 100 m de pll, no activado previamente, 41 mg de la (E)-1-ciclopropil-3-fenil-2-propen-1-ona, así como 7,7 mg de (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno y 200 \mul de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes). A continuación se añadieron 700 \mul de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 28,5 equivalentes). Esta mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 5 horas se diluyó la mezcla de la reacción con 1 ml de acetato de etilo y a continuación se separó por filtración. La fase orgánica del filtrado se introdujo a continuación lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3} refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras la separación de las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo 31
Condiciones 3-fásicas sin PTC
Se suspendieron 100 mg de pll, no activado previamente, en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno, 0,2 ml de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes) y 0,2 ml de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa el 30%). Esta mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación se añadieron 41 mg de la (E)-1-ciclopropil-3-fenil-2-propen-1-ona y 0,5 ml más de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a una cantidad total añadida de H_{2}O_{2} de 28,5 equivalentes). Al cabo de un tiempo de reacción de 5 horas se diluyó la mezcla de la reacción con 1 ml de acetato de etilo y, a continuación, se introdujo lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3} refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras filtración se secó la fase orgánica del filtrado sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Los resultados del ejemplo 30 y del ejemplo comparativo 31 se han reunido en la tabla 7 siguiente.
TABLA 7
15
Grupo de ejemplos VIII
Ejemplo 32 y ejemplo comparativo 33
Epoxidación de fenil-E-estirilsulfona (11) para dar (12)
Esquema 6
16
Ejemplo 32
Condiciones 3-fásicas con PTC
Se suspendieron 100 mg de pll, no activado previamente, 59 mg de la fenil-E-estirilsulfona así como 8,5 mg de (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno y 200 \mul de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes). A continuación se añadieron 125 \mul de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 5 equivalentes). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 2 horas se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se centrifugó. El sobrenadante se introdujo a continuación, lentamente, en 2 ml de agua. Tras la separación de las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo 33
Condiciones 3-fásicas con Aliquat® 336 como PTC (accesibilidad q = 1,38)
Se suspendieron 100 mg de pll, no activado previamente, 59 mg de la fenil-E-estirilsulfona así como 11 mg de Aliquat® 336 en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno y 200 \mul de NaOH 8empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes). A continuación se añadieron 125 \mul de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 5 equivalentes). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 2 horas se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se centrifugó. El sobrenadante se introdujo a continuación lentamente en 2 ml de agua. Tras la separación de las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Los resultados del ejemplo 32 y del ejemplo comparativo 33 están reunidos en la tabla 8 siguiente.
TABLA 8
17

Claims (21)

1. Procedimiento para la epoxidación de enonas \alpha,\beta-insaturadas y de sulfonas \alpha,\beta-insaturadas en presencia de
(1)
una base soluble en agua,
(2)
un agente oxidante,
(3)
un homo-poliaminoácido enriquecido de manera diastereómera y enriquecido de manera enantiómera a modo de catalizador,
(4)
agua y
(5)
un disolvente no miscible con agua o únicamente miscible con agua de manera limitada,
caracterizado porque, además, se trabaja en presencia
(6)
de un catalizador de transferencia de fases de la fórmula /(I),
(I)(R^{1}R^{2}R^{3}R^{4}A)^{+}X^{-}
en la que
A
significa N o P,
X^{-}
significa un anión inorgánico u orgánico,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan restos alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o etarilo, que pueden estar substituidos por uno o varios restos de halógeno, iguales o diferentes o, respectivamente, dos restos pueden formar, con enlazado de A, un anillo de cicloalquilo con 4 a 6 átomos de carbono,
y donde
(i)
la suma de los átomos de carbono y de los heteroátomos, contenidos en los restos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} sea, al menos de 13 y
(ii)
la accesibilidad q del catalizador de transferencia de fases se encuentre en le intervalo desde 0,6 hasta 1,3, deduciéndose q por medio de la fórmula siguiente
q=\sum\limits^{4}_{x=1} 1/(suma de los átomos de carbono y de los heteroátomos en R^{x})]
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea un catalizador de transferencia de fases, cuya accesibilidad q se encuentra en el intervalo desde 0,7 hasta 1,3 y, preferentemente en el intervalo desde 0,8 hasta 1,2.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque en la fórmula general (I), X significa F^{-}, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, OH^{-}, NO_{3}^{-}, HSO_{4}^{-}, SO_{4}^{-}, CH_{3}COO^{-}, CF_{3}COO^{-}, C_{2}H_{5}COO^{-}, C_{3}H_{7}COO^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-} o C_{4}F_{9}SO_{3}^{-}.
4. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se emplean aquellos catalizadores de transferencia de fases de la fórmula general (I), en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} sean iguales o diferentes y signifiquen alquilo con 1 a 18 átomos de carbono, arilo con 6 a 18 átomos de carbono, aralquilo con 7 a 19 átomos de carbono, cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono o heteroarilo con 3 a 18 átomos de carbono.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como catalizador de transferencia de fases se emplean ((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}Hal^{-}, preferentemente ((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}Br^{-}, ((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Hal^{-}, preferentemente ((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Br^{-}, ((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}HSO_{4}^{-}.
6. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el catalizador de transferencia de fases se emplea en una cantidad comprendida en el intervalo desde 0,1 hasta 20% en moles, preferentemente en el intervalo desde 0,5 hasta 15% en moles, de forma especialmente preferente en el intervalo desde 0,5 hasta 11% en moles, referido a la enona \alpha,\beta-insaturada o a la sulfona \alpha,\beta-insaturada, empleadas respectivamente.
7. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque como enonas \alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas \alpha,\beta-insaturadas se emplean compuestos de la fórmula general (II)
18
en la que
X
significa (C=O) o (SO_{2}) y
R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y significan alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 18 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 18 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), aralquilo (con 7 a 19 átomos de carbono), heteroarilo (con 1 a 18 átomos de carbono) o heteroaralquilo (con 2 a 19 átomos de carbono),
\quad
pudiendo estar substituidos los restos, citados para R^{5} y R^{6}, una o varias veces con restos iguales o diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, PO_{0-3}R^{7}R^{8}, SO_{0-3}R^{7}, OR^{7}, CO_{2}R^{7}, CONHR^{7}o COR^{7} y, en caso dado, están substituidos uno o varios grupos CH_{2} en los restos R^{5} y R^{6} por O, SO_{0-2}, NR^{7} o PO_{0-2}R^{7},
siendo R^{7} y R^{8} iguales o diferentes y significan H, alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 18 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 18 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), heteroarilo (con 1 a 18 átomos de carbono), alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono)-arilo (con 6 a 8 átomos de carbono), alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono)-heteroarilo (con 1 a 19 átomos de carbono), alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono)-cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) y éstos restos R^{7} y R^{8} pueden estar substituidos una o varias veces por restos halógeno iguales o diferentes.
8. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se emplean como enonas \alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas \alpha,\beta-insaturadas, compuestos de la fórmula general (II), en los cuales R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y significan alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 5 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 12 átomos de carbono)o heteroarilo (con 1 a 12 átomos de carbono), pudiendo estar substituidos los restos indicados precedentemente, una o varias veces con restos iguales o diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, PO_{0-3}R^{7}R^{8} o OR^{7} y R^{7} y R^{8} tienen los significados indicados para la fórmula general (II).
9. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se emplean como enonas \alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas \alpha,\beta-insaturadas de la fórmula general (II), en las cuales R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y significan alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 5 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 12 átomos de carbono)o heteroarilo (con 1 a 12 átomos de carbono), pudiendo estar substituidos los restos indicados precedentemente, una o varias veces con restos iguales o diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, PO_{0-3}R^{7}R^{8} o OR^{7} y R^{7} y R^{8} tienen los significados indicados para la fórmula general (II), con la condición de que al menos uno de los restos R^{5} o R^{6} signifique un resto alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), un resto alquinilo (con 2 a 12 átomos de carbono), un resto arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) o un resto heteroarilo (con 1 a 12 átomos de carbono).
10. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se emplean como enonas \alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas \alpha,\beta-insaturadas, compuestos de la fórmula general (III),
19
en la que
n y m son iguales o diferentes y significan los números 0, 1, 2 o 3,
y
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes y significan NR^{7}R^{8}, NO_{2}, OR^{7}, alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 5 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) o heteroarilo (con 1 a 12 átomos de carbono), pudiendo estar substituidos los restos R^{9} y R^{10} una o varias veces con restos halógeno iguales o diferentes y R^{7} y R^{8} tienen los significados citados precedentemente para la fórmula (II).
11. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se emplean como homo-poliaminoácidos enriquecidos de manera diastereómera o de manera enantiómera, aquellos del grupo formado por polineopentilglicina, polileucina, poliisoleucina, polivalina, polialanina y polifenilalanina.
12. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la longitud de la cadena de los poliaminoácidos se encuentra en el intervalo desde 5 hasta 100, preferentemente en el intervalo desde 7 hasta 50 y, especialmente, en el intervalo desde 10 hasta 40 unidades recurrentes de aminoácidos.
13. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque los homo-poliaminoácidos no son sometidos a una activación previa, por separado, con aislamiento intermedio, como paso previo a su empleo a modo de catalizadores de la epoxidación y no se disponen sobre un soporte inorgánico.
14. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque los homo-poliaminoácidos se emplean en el intervalo desde 0,0001 hasta 40% en moles, preferentemente en el intervalo desde 0,001 hasta 20% en moles, de forma especialmente preferente en el intervalo desde 0,01 hasta 15% en moles y, en particular, en el intervalo desde 1 hasta 15% en moles, referido, respectivamente, a la enona \alpha,\beta-insaturada o a la sulfona \alpha,\beta-insaturada, empleadas.
15. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se emplean, como agentes oxidantes, peróxidos, perácidos o agentes oxidantes inorgánicos tales como hipoclorito de sodio o percarbonato de sodio.
16. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque como agente oxidante se emplea solución acuosa de H_{2}O_{2}.
17. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el agente oxidante se emplea en una cantidad desde 1 hasta 40 equivalentes, preferentemente desde 1 hasta 10 equivalentes, de forma especialmente preferente desde 1 hasta 3 equivalentes y, especialmente, desde 1,1 hasta 2,5 equivalentes.
18. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque se emplea, como base soluble en agua, un hidróxido de metal alcalino, preferentemente NaOH, KOH o LiOH.
19. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque la base se emplea en una cantidad desde 0,1 hasta 10 equivalentes, preferentemente desde 0,5 hasta 5 equivalentes y, de forma especialmente preferente, desde 0,8 hasta 2 equivalentes.
20. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque se emplean, como disolventes orgánicos, hidrocarburos aromáticos insubstituidos o substituidos, preferentemente tolueno o xileno, hidrocarburos alifáticos, preferentemente hexano, halogenoalcanos, preferentemente cloroformo o cloruro de metileno, o éteres, preferentemente terc.-butilmetiléter y dietiléter.
21. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque la temperatura de la reacción se encuentra en el intervalo desde -10 hasta +50ºC, preferentemente en el intervalo desde 0 hasta +40ºC y, especialmente, entre +10 hasta +30ºC.
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