ES2238702T3 - Utilizacion de ciertos compuestos de isoquinolinsulfonilo en el tratamiento de glaucomas y de isquemias oculares. - Google Patents
Utilizacion de ciertos compuestos de isoquinolinsulfonilo en el tratamiento de glaucomas y de isquemias oculares.Info
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Abstract
SE UTILIZAN COMPUESTOS DE TIPO ISOQUINOLINSULFONILO EN COMPOSICIONES OFTALMICAS PARA TRATAR EL GLAUCOMA U OTROS TRASTORNOS OCULARES LIGADOS A ISQUEMIA TALES COMO RETINOPATIAS O NEUROPATIAS OPTICAS. ESTOS COMPUESTOS VASODILATAN LOS VASOS SANGUINEOS OCULARES, DISMINUYEN EL IOP Y EVITAN O REDUCEN LA PROGRESION DE LA PERDIDA DE CAMPO VISUAL.
Description
Utilización de ciertos compuestos de
isoquinolinsulfonilo en el tratamiento de glaucomas y de isquemias
oculares.
La presente invención se relaciona, en general,
con el campo de la oftalmología. Concretamente, la invención se
relaciona con el tratamiento de los trastornos oculares, incluyendo
la pérdida del campo visual y el glaucoma, utilizando un compuesto
isoquinolinasulfonílico, que disminuye la presión intraocular (PIO)
y produce dilatación de los vasos sanguíneos oculares.
Aunque las causas subyacentes del glaucoma no
están totalmente comprendidas en el momento presente, el glaucoma
se caracteriza por lesión de la cabeza del nervio óptico,
acompañada de una reducción en el campo visual normal. Un factor de
riesgo para la pérdida glaucomatosa del campo visual es una PIO
elevada. Ciertamente, el glaucoma ha sido históricamente tratado
mediante terapia farmacológica y/o quirúrgica para reducir la PIO
elevada. Aunque se ha correlacionado positivamente la PIO elevada
con la velocidad de progresión de la pérdida del campo visual en el
glaucoma, la pérdida del campo visual puede ocurrir a niveles de
PIO que se consideran dentro del rango normal. Así, otros factores,
solos o además de la PIO elevada, pueden influir en la aparición y
velocidad de progresión de la pérdida del campo visual.
Para permanecer saludable y funcionar
normalmente, la retina y las fibras de la cabeza del nervio óptico
(neuronas) deben recibir un aporte apropiado de nutrientes y de
oxígeno y deben eliminar el dióxido de carbono y otros productos de
desecho metabólico. Se consigue esto mediante la microcirculación en
estos tejidos. Tal como se usa aquí, el término
"microcirculación" se refiere al flujo de sangre a través de
los vasos sanguíneos nutritivos, a través de cuyas paredes se
desplazan los nutrientes, los bases y los productos de desecho. El
flujo sanguíneo al ojo depende de la presión de perfusión (la
presión sanguínea sistémica menos la PIO). Algunos tejidos tienen
la capacidad de mantener (es decir, de autorregular) el flujo
sanguíneo a través de un rango de presiones de perfusión, de tal
forma que un aumento en la presión sanguínea sistémica puede causar
una reducción en el calibre de la luz de los vasos sanguíneos. Por
el contrario, una reducción en la presión sistémica en tales
tejidos puede dar lugar a dilatación de los vasos; sin embargo,
existe un punto en el que la presión de perfusión cae a tal nivel
que el vaso tiene una dilatación máxima. Cualquier otra caída en la
presión de perfusión da lugar a una reducción del flujo de sangre
en el tejido (isquemia). La isquemia puede también ser el resultado
de obstrucción, vasoespasmo, aumento de la resistencia vascular u
otras interferencias con la microcirculación. Una isquemia
prolongada puede dar lugar en último lugar a necrosis del tejido o
a apoptosis de las células nerviosas. En el caso de la cabeza del
nervio óptico o de la retina, un estado de disfunción visual puede
preceder a la muerte de las neuronas. Por ello, si hay implicación
de la isquemia en la muerte de las fibras del nervio óptico debido
a glaucoma o a alguna otra retinopatía de origen isquémico o
neuropatía óptica, entonces su prevención podría proteger a las
neuronas de la muerte o de la pérdida de función.
Las actividades vasodilatadoras y espasmolíticas
de determinados compuestos isoquinolinasulfonílicos han sido
descritas con respecto a tejidos no oculares. Véase, por ejemplo,
EP 0.187.371 B1, que corresponde a la Patente EE.UU. Nº 4.678.783.
Estos atributos vasculares están probablemente asociados a
inhibición de la actividad de la kinasa de las cadenas ligeras de
la miosina. La kinasa de las cadenas ligeras de la miosina es una
enzima necesaria para el acoplamiento de
excitación-contracción de la actividad contráctil en
el músculo liso vascular. La inhibición de esta enzima da lugar a
relajación del músculo liso vascular (es decir, a vasodilatación),
que puede producir un aumento del flujo sanguíneo.
WO93/23082 describe composiciones oftálmicas
tópicas útiles en el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión
ocular. Las composiciones contienen una combinación de al menos un
antagonista de los canales del calcio para prevenir o reducir la
pérdida de campo visual y al menos un compuesto que reduce la
presión intraocular para mantener la presión intraocular a niveles
normales. JP-A-07.277.979 describe
derivados de isoquinolinasulfonamida substituidos que son útiles
para tratar y prevenir los síntomas cardiovasculares, los síntomas
oculares, la hemofilia y los síntomas nerviosos debidos al aumento
de la viscosidad de la sangre.
WO95/15958 describe compuestos que tienen una
potente actividad antagonista del calcio y antioxidante. Los
compuestos y las composiciones farmacéuticas asociadas que se
describen son útiles para prevenir o aliviar las lesiones en
diversos tipos de tejido, en particular en el tejido oftálmico.
Los inventores creen que probablemente están
implicadas en la progresión de la pérdida del campo visual
alteraciones microcirculatorias que restringen el flujo sanguíneo
nutritivo a la coroides, a la retina y a la cabeza del nervio
óptico. Aunque no se inclinan por teoría alguna, los inventores
postulan que los compuestos que aumentan el suministro de oxígeno y
de nutrientes aumentando el flujo de sangre ocular pueden ser
beneficiosos en la prevención de la lesión de la cabeza del nervio
óptico y pueden después prevenir o alterar la velocidad de
progresión de la pérdida del campo visual con las neuropatías
ópticas del glaucoma e isquémicas.
La presente invención proporciona composiciones
oftálmicas tópicas según se define en la reivindicación 1 para el
tratamiento del glaucoma (con o sin hipertensión ocular) y de la
isquemia ocular, que pueden dar lugar a retinopatías y a
neuropatías ópticas. Estas composiciones son efectivas en la
reducción o prevención de la lesión de la cabeza del nervio óptico o
de la retina, así como en la reducción de la PIO hacia niveles
normales y por, lo tanto, en la reducción o prevención de la
pérdida de campo visual.
La invención proporciona también el uso de
composiciones, según se define más adelante, en la fabricación de
medicamentos para tratar el glaucoma, la hipertensión ocular y los
trastornos isquémicos oculares y trastornos relacionados en un
paciente con una o más de dichas condiciones. El glaucoma (que
puede producirse con o sin hipertensión ocular) y la isquemia ocular
pueden dar lugar a retinopatías y a neuropatías ópticas.
En una realización alternativa de las
composiciones y usos de la presente invención, las anteriores
composiciones pueden además incluir un polímero mucomimético, un
polisacárido gelificante, un substrato de soporte de fármaco
finamente dividido (definido a continuación) o una combinación de
estos componentes. Estos componentes adicionales proporcionan
composiciones que aumentan la comodidad y permiten la liberación y
la administración mantenidas del fármaco en el ojo.
La elevación de la PIO se asocia a
manifestaciones clínicas características de la neuropatía óptica
glaucomatosa. La disfunción del nervio óptico puede ser el
resultado de cambios inducidos por la presión en la estructura de la
cabeza del nervio óptico y/o de una circulación reducida a la
cabeza del nervio óptico y a la retina. Además de afectar a la
resistencia vascular y al flujo de sangre, los inventores han
descubierto que determinados compuestos isoquinolinasulfonílicos
también reducen la presión intraocular.
Las composiciones empleadas en los usos de la
presente invención incluyen, como único ingrediente
terapéuticamente activo, una cantidad oftálmicamente efectiva de un
compuesto isoquinolinasulfonílico de fórmula (I) mostrado a
continuación, así como de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
donde R^{1} representa un átomo
de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo hidroxilo y, cuando
R^{1} representa un átomo de
hidrógeno,
- A
- representa un grupo etileno sin substituir o substituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo o un grupo bencilo;
R^{2} y R^{3} se unen
directamente entre sí, formando de este modo un grupo trimetileno
no substituido o substituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, un grupo fenilo o un grupo bencilo,
y
- R^{4}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y
cuando R^{1} representa un átomo
de cloro o un grupo
hidroxilo,
- A
- representa un grupo alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está sin substituir o substituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} y R^{3} no se unen entre
sí y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R^{2} y R^{3} se
unen directamente entre sí, formando de este modo un grupo etileno
no substituido o substituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono o un grupo trimetileno no substituido o substituido con
un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
y
- R^{4}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo amidino;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables. Alternativamente, cuando el compuesto de fórmula (I) no
es el único ingrediente terapéuticamente activo, se excluye el
compuesto de fórmula (II) definido más adelante. Con respecto a los
grupos alquilo antes mencionados, pueden ser un grupo de cadena
lineal o un grupo de cadena ramificada. Estos compuestos y los
métodos de síntesis de los mismos están descritos en la Patente
EE.UU. Nº 4.678.783, cuyos contenidos completos son aquí
incorporados como referencia. Se describen otros derivados
isoquinolinasulfonílicos y sus métodos de síntesis en la patente
EE.UU. Nº 4.525.589, cuyos contenidos completos son igualmente aquí
incorporados como
referencia.
El compuesto isoquinolinasulfonílico preferido
empleado en las diversas realizaciones de la presente invención es
la
hexahidro-1-(5-isoquinolinilsulfonil)-1H-1,4-diazepina,
también conocida como
1-(5-isoquinolina-sulfonil)homopiperazina
y mostrado a continuación como Compuesto (II), así como sus sales
farmacéuticamente aceptables.
La más preferida es la sal clorhidrato del
Compuesto (II). La sal clorhidrato del Compuesto (II), conocida
como fasudil, AT-877 y HA-1077, es
fabricada por Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japón).
Alternativamente, el Compuesto (II) y un
metabolito preferido del mismo pueden ser representados por la
fórmula siguiente:
donde R = H o
OH.
En general, para administración tópica, se usa
una cantidad de un compuesto isoquinolinasulfonílico de entre un
0,001 y un 10,0 por ciento en peso (% peso) en las composiciones de
la presente invención. Se prefiere usar entre un 0,01 y un 3,0% en
peso y se prefiere especialmente usar una cantidad de entre un 0,1 y
un 2,0% en peso.
Las composiciones de la presente invención pueden
incluir adicionalmente componentes para permitir una liberación
mantenida y/o comodidad. Dichos componentes incluyen polímeros
mucomiméticos, polisacáridos gelificantes y substratos soporte de
fármacos finamente divididos. Estos componentes están discutidos
con mayor detalle en la Patente EE.UU. Nº 4.911.920, concedida el 27
de Marzo de 1990, y en la Patente EE.UU. Nº 5.212.162, concedida el
18 de Mayo de 1993. Los contenidos de estas dos patentes son aquí
incorporados en su totalidad como referencia. Para los fines de
esta invención, el término "polímeros mucomiméticos" incluye
carbómeros (discutidos a continuación), mucopolisacáridos (por
ejemplo, ácido hialurónico y sulfato de condroitina) y polímeros
celulósicos (por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa e
hidroxipropilcelulosa).
Los polímeros mucomiméticos preferidos útiles en
la presente invención son aniónicos y tienen un peso molecular de
entre aproximadamente 50.000 y 6 millones de daltons. Estos
polímeros preferidos se caracterizan por tener grupos funcionales
ácido carboxílico y preferiblemente contienen entre 2 y 7 átomos de
carbono por grupo funcional. Los geles que se forman durante la
preparación de la dispersión del polímero oftálmico tienen una
viscosidad de entre aproximadamente 1.000 y aproximadamente 300.000
centipoises (cps). Son polímeros adecuados los polímeros
carboxivinílicos, preferiblemente los llamados carbómeros, por
ejemplo, CARBOPOL® (Goodrich Co., Cleveland, Ohio). Son
especialmente preferidos el CARBOPOL® 934 y el 940. Dichos polímeros
serán típicamente empleados en una cantidad de entre
aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 8,0% en peso,
dependiendo de la viscosidad deseada de la composición. Las
composiciones líquidas vertibles contienen generalmente una
cantidad del polímero de entre el 0,05 y el 2,0% en peso.
Tal como se usa aquí, el término "substrato
soporte de fármaco finamente dividido" (o "SSF") significa
sólidos finamente divididos, partículas coloidales o polímeros y/o
polielectrolitos solubles que son capaces de adsorción selectiva o
de unión a moléculas de fármaco. Como ejemplos de SSF, se incluyen,
aunque sin limitación: sílice finamente dividida, tal como sílice
ahumada, silicatos y bentonitas; resinas de intercambio iónico, que
pueden ser de naturaleza aniónica, catiónica o no iónica, y
polímeros solubles, tales como ácido algínico, pectina,
carrageninas solubles, CARBOPOL® y ácido poliestirensulfónico. En
general, el componente SSF es usado a un nivel del 0,05 al 10,0% en
peso. Para SSF particulados, el diámetro medio del tamaño de
partícula varía entre 1 y 20 \mum. La cantidad de SSF y sus
características (por ejemplo, la cantidad de entrecruzamiento, el
tamaño de partícula) pueden variar para producir el perfil deseado
de liberación en el tiempo para el fármaco escogido.
Los SSF preferidos son resinas de intercambio
iónico. Algunas resinas que pueden ser usadas en cromatografía
constituyen SSF ideales para unirse a fármacos en las composiciones
de la presente invención. Dichas resinas son de fácil adquisición,
por ejemplo, de Rohm & Haas (Philadelphia, Pennsylvania) bajo la
denominación AMBERLITE® y de Dow Chemical Co. (Midland, Michigan)
bajo la denominación DOWEX®. El diámetro medio del tamaño de
partícula de las formas comerciales de las resinas es de 40 a 150
\mum. Dichas partículas comerciales se reducen más
convenientemente a un rango de tamaño de partícula de 1,0 a 25
\mum por molienda de bolas según técnicas conocidas. Al menos un
95% de las partículas esferoidales resultantes tendrán
preferiblemente un diámetro menor de 20 \mum. Las resinas de
intercambio iónico estarán típicamente presentes en una cantidad de
entre el 0,05 y el 10,0% en peso y tendrán un diámetro medio de
tamaño de partícula de entre 1 y 20 \mum.
Además de los ingredientes principales antes
descritos, las composiciones de la presente invención pueden además
incluir diversos ingredientes de formulación, tales como
conservantes antimicrobianos y agentes de tonicidad. Como ejemplos
de conservantes antimicrobianos adecuados, se incluyen: cloruro de
benzalconio, timerosal, clorobutanol, metilparabén, propilparabén,
alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico,
policuaternio 1 y otros agentes igualmente bien conocidos para los
expertos en la técnica. Dichos conservantes, si se utilizan, serán
típicamente empleados en una cantidad de entre el 0,001 y el 1,0% en
peso. Como ejemplos de agentes adecuados que pueden ser utilizados
para ajustar la tonicidad u osmolalidad de las formulaciones, se
incluyen: cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, dextrosa,
glicerina y propilenglicol. Dichos agentes, si se utilizan, serán
típicamente empleados en una cantidad de entre el 0,1 y el 10,0% en
peso.
Como apreciarán los expertos en la técnica, las
composiciones pueden ser formuladas en diversas formas de
dosificación adecuadas para administración oftálmica tópica,
incluyendo soluciones, suspensiones, emulsiones, geles e
inserciones oculares sólidas erosionables. Las composiciones son
preferiblemente acuosas y tienen un pH de entre 3,5 y 8,0 y una
osmolalidad de entre 280 y 320 miliOsmoles por kilogramo
(mOsm/kg).
Las composiciones de la presente invención pueden
contener también formulaciones no acuosas tales como: líquidos
substancialmente no acuosos, composiciones semisólidas
substancialmente no acuosas y composiciones o dispositivos sólidos.
La primera clase, la de los líquidos substancialmente no acuosos,
incluye un compuesto isoquinolinasulfonílico disuelto o suspendido
en uno o más de los siguientes: aceites vegetales y minerales,
tales como vaselina líquida, aceite de maíz, aceite de ricino,
aceite de sésamo y aceite de cacahuete; triglicéridos, tales como
los triglicéridos cáprico/caprílico comúnmente usados en alimentos
y cosméticos; lanolina líquida y derivados de lanolina, y
perfluorohidrocarburos. La segunda clase, la de las composiciones
semisólidas, consiste en un compuesto isoquinolinasulfonílico
disuelto o suspendido en uno o más de los siguientes: diversos
tipos de vaselina, tales como la blanca, la amarilla, la roja,
etc.; lanolina y derivados de lanolina; aceite mineral gelificado
con una base hidrocarbonada, tal como PLASTIBASE®; mezclas de
vaselina y carbonato de etileno; vaselina en combinación con
surfactantes y poliglicol, tal como estearato de polioxilo 40 y
polietilenglicol.
La tercera clase, la de las composiciones o
dispositivos sólidos, incluye un compuesto isoquinolinasulfonílico
en asociación con (i) dispositivos no erosionables que se insertan
en el saco conjuntival del ojo y se retiran posteriormente, tales
como las membranas poliméricas controladas por difusión de tipo
Alza o por presión osmótica, y (ii) polímeros bioerosionables que no
tienen que ser retirados del saco conjuntival, tales como polímeros
y resinas esencialmente anhidros, pero hidrosolubles (por ejemplo,
celulosas, ácidos policarboxílicos, etc.). Son esencialmente
preferidas las inserciones bioerosionables descritas y detalladas
en EE.UU. 4.540.408 (Lloyd) y EE.UU. 4.730.013 (Bondi y col.),
donde los compuestos isoquinolinasulfonílicos de la presente
invención serían vehiculizados en una matriz no acuosa consistente
esencialmente en alcohol polivinílico. Los contenidos de estas dos
patentes son aquí incorporados en su totalidad como referencia.
Como apreciarán además los expertos en la
técnica, los medicamentos fabricados según la presente invención
pueden ser también administrados intraocular, periocular o
sistémicamente (por ejemplo, parenteral u oralmente).
Se puede efectuar la administración intraocular o
periocular incorporando un compuesto isoquinolinasulfonílico en una
solución de irrigación quirúrgica usada en cirugía oftálmica o,
preferiblemente, por inyección intravítrea o periocular. Dicha
terapia de inyección requerirá típicamente de 0,1 nM a 1 mM
(aproximadamente 0,02 ng a 500 \mug) de un compuesto
isoquinolinasulfonílico para cada ojo tratado. Se prefiere usar
entre 200 nM y 160 \muM (aproximadamente 40 ng a 80 \mug) por
ojo en dicha terapia.
Las vías preferidas de administración sistémica
son la oral y la intravenosa. La dosificación oral de un compuesto
isoquinolinasulfónico según esta invención variará típicamente
entre 1,0 y 1.000 mg de una a cuatro veces al día. El margen de
dosificación preferido para la administración oral es de 10 a 250 mg
de dos a tres veces al día. La dosificación intravenosa de un
compuesto isoquinolinasulfonílico según esta invención variará
típicamente entre 0,01 y 100 mg de una a cuatro veces al día. El
margen de dosificación preferido para la administración intravenosa
es de 1,0 a 30 mg de dos a tres veces al día.
Las composiciones de la presente invención son
útiles en métodos de tratamiento del glaucoma y de otras
enfermedades y anormalidades oftálmicas asociadas a la pérdida del
campo visual. El tratamiento puede ser efectuado administrando una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
isoquinolinasulfonílico tópica, intraocular, periocular o
sistémicamente. Los métodos preferidos consisten en aplicar
tópicamente al/a los ojo(s) afectado(s) del paciente
una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición según la
presente invención. La frecuencia y la cantidad de dosificación
serán determinadas por el clínico en base a diversos factores
clínicos. Los métodos preferidos consistirán típicamente en la
aplicación tópica de una o dos gotas (o una cantidad equivalente de
una forma de dosificación sólida o semisólida) al ojo afectado
según sea necesario, preferiblemente de una a tres veces al día.
Los siguientes ejemplos son presentados para dar
una mayor ilustración de los diversos aspectos de la presente
invención.
Se administró tópicamente la sal clorhidrato del
Compuesto II, también conocida como clorhidrato de fasudil, o sólo
fasudil, a los ojos de monos, conejos albinos de Nueva Zelanda
(NZA) y Dutch Belted (DB) con hipertensión ocular. En la Tabla 1 se
presentan los resultados. Como se muestra, el Compuesto II redujo
de manera efectiva la PIO en primates normotensos e hipotensos
oculares (inducción con láser). En conejos NZA, la PIO se redujo
marcadamente por debajo de la línea basal para la
dosis-respuesta de las cuatro horas. El Compuesto II
también redujo la PIO en el conejo DB; sin embargo, la reducción de
la PIO no se mantuvo como en el estudio con conejos NZA.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\begin{minipage}[t]{147mm} Todos los fármacos fueron
administrados a los ojos de forma tópica a una dosis = 500 \mu g
(2 x 25 \mu l). Se formuló el fasudil en solución salina tamponada
con fosfatos que contenía un 0,01% de cloruro de benzalconio.
\dagger No se observó ningún cambio significativo en la PIO con
respecto a los valores de la línea basal en el ojo normotenso no
tratado contralateral o en un ojo hipertenso tratado con vehículo.
\dagger \dagger No se observó ningún cambio significativo en la
PIO con respecto a los valores de la línea basal en el ojo no
tratado contralateral. PIOM = presión intraocular en mono. n =
número de animales en el
estudio.\end{minipage} \cr}
Se administró tópicamente el Compuesto II
(clorhidrato) a los ojos de conejos Dutch Belted (DB) en dosis de
75 y 150 \mug. En la Tabla 2 se presentan los resultados.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\begin{minipage}[t]{147mm} Todos los fármacos fueron
administrados a los ojos de forma tópica (1 x 30 \mu l). Todos los
compuestos fueron formulados en una solución salina tamponada con
fosfatos que contenía un 0,01% de cloruro de benzalconio. N = 6
animales/grupo. OD = ojo tratado con fármaco. OS = ojo
contralateral tratado con
vehículo.\end{minipage} \cr}
Se llevó a cabo un estudio de dosis similar al
descrito en el Ejemplo 2 con conejos NZA. Se administró el
Compuesto II (clorhidrato) de una forma ocular tópica en dosis de
50, 125 y 250 \mug. En la Tabla 3 se presentan los resultados de
este estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\begin{minipage}[t]{147mm} Todos los fármacos fueron
administrados a los ojos de forma tópica (1 x 30 \mu l). Todos los
compuestos fueron formulados en una solución salina tamponada con
fosfatos que contenía un 0,01% de cloruro de benzalconio. N = 6
animales/grupo. OD = ojo tratado con fármaco. OS = ojo
contralateral tratado con
vehículo.\end{minipage} \cr}
Se evaluó el efecto de dosis repetidas del
Compuesto II sobre la magnitud y la duración de la reducción de la
PIO en monos normotensos oculares. Como se muestra en la Tabla 4,
un total de 900 \mug de Compuesto II (clorhidrato) administrados
en tres dosis, con diez minutos de intervalo, dieron lugar a una
reducción significativa de la PIO.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administro el fasudil a 3 x 30 \mul
tópicamente (1 x 30 \mul, 10 minutos de intervalo). N = 10 para
los tratados con el fármaco y N = 5 para el vehículo. Se formuló el
fasudil en una solución salina tamponada con fosfatos que contenía
un 0,01% de cloruro de benzalconio.
Preparación: Se mezcla bien la composición seca y
se obtienen tabletas taladrando la mezcla resultante, teniendo cada
tableta un tamaño tal que contenga 10 mg de Compuesto II
(clorhidrato).
Se trata a un paciente que sufre de PIO elevada
y/o pérdida de campo visual mediante administración tópica de la
formulación del Ejemplo 5. Se administra una gota de 30 \mul de
la formulación de una a cuatro veces al día al/a los
ojo(s)
afectado(s), reduciendo así la PIO y/o la progresión de la pérdida del campo visual.
afectado(s), reduciendo así la PIO y/o la progresión de la pérdida del campo visual.
Se trata a un paciente que sufre de PIO elevada
y/o pérdida de campo visual mediante administración oral de la
formulación del Ejemplo 7. Se administran una o más tabletas de la
formulación oralmente de 1 a 4 veces al día, reduciendo así la PIO
y/o la progresión de la pérdida de campo visual.
Se trata a un paciente que sufre de PIO elevada
y/o pérdida de campo visual mediante administración intravítrea o
periocular de la formulación del Ejemplo 8. Se administran de diez
a veinticinco microlitros de la formulación una vez al mes al/a los
ojo(s) afectado(s), reduciendo así la PIO y/o la
progresión de la pérdida de campo visual.
Se administraron tópicamente otras
isoquinolinasulfonamidas a los ojos de conejos albinos de Nueva
Zelanda (NZA). En la Tabla 5 siguiente se presentan los
resultados.
Todos los fármacos fueron administrados a los
ojos de forma tópica a una dosis = 500 \mug (2 x 25 \mul).
Todos los compuestos fueron formulados en solución salina tamponada
con fosfatos que contenía un 0,01% de cloruro de benzalconio y, en
todos los casos, N = 7.
Claims (20)
1. Una composición oftálmica tópica para el
tratamiento del glaucoma, de la hipertensión ocular, de la isquemia
ocular y de trastornos relacionados, que incluye, como único
ingrediente terapéuticamente activo, una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R = H o OH, y sus sales
farmacéuticamente aceptables y un vehículo oftálmicamente aceptable
para el
mismo.
2. La composición de la reivindicación 1, donde
la concentración de la composición final del compuesto es de entre
aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 10,0% en peso.
3. La composición de la reivindicación 2, donde
la concentración de la composición final del compuesto es de entre
aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 3,0% en peso y la sal
farmacéuticamente aceptable es el clorhidrato.
4. La composición de la reivindicación 3, donde
la concentración de la composición final del compuesto es de entre
aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 2,0% en peso.
5. La composición de la reivindicación 1, donde
la composición es una composición tópica que además incluye un
componente seleccionado entre el grupo consistente en un polímero
mucomimético aniónico y un substrato soporte del fármaco finamente
dividido.
6. La composición de la reivindicación 5, donde:
la concentración de la composición final del compuesto es de entre
aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 10,0% en peso, están
presentes tanto un polímero mucomimético aniónico como un substrato
soporte del fármaco finamente dividido, la concentración de la
composición final del polímero mucomimético aniónico es de entre
aproximadamente el 0,05 y aproximadamente el 8,0% en peso y la
concentración de la composición final del substrato soporte del
fármaco finamente dividido es de entre aproximadamente el 0,05 y
aproximadamente el 10,0% en peso.
7. La composición de la reivindicación 1, donde
la composición es una composición tópica que además incluye al
menos un componente seleccionado entre el grupo consistente en un
polisacárido gelificante y un substrato soporte del fármaco
finamente dividido.
8. La composición de la reivindicación 7, donde:
la concentración de la composición final del compuesto es de entre
aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 10,0% en peso, están
presentes tanto un polisacárido gelificante como un substrato
soporte del fármaco finamente dividido, la concentración de la
composición final del polisacárido gelificante es de entre
aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 3,0% en peso y la
concentración de la composición final del substrato soporte del
fármaco finamente dividido es de entre aproximadamente el 0,05 y
aproximadamente el 10,0% en peso.
9. Uso, en la fabricación de un medicamento para
tratar el glaucoma, la hipertensión ocular, la isquemia ocular y
trastornos relacionados en un paciente con una o más de dichas
condiciones, de una composición que contiene, como único
ingrediente terapéuticamente activo, una cantidad oftálmicamente
efectiva de un compuesto de la fórmula:
donde R^{1} representa un átomo
de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo hidroxilo y, cuando
R^{1} representa un átomo de
hidrógeno,
- A
- representa un grupo etileno sin substituir o substituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo o un grupo bencilo;
R^{2} y R^{3} se unen
directamente entre sí, formando de este modo un grupo trimetileno
no substituido o substituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, un grupo fenilo o un grupo bencilo,
y
- R^{4}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y
cuando R^{1} representa un átomo
de cloro o un grupo
hidroxilo,
- A
- representa un grupo alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está sin substituir o substituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} y R^{3} no se unen entre
sí y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R^{2} y R^{3} se
unen directamente entre sí, formando de este modo un grupo etileno
no substituido o substituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono o un grupo trimetileno no substituido o substituido con
un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
y
- R^{4}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo amidino;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, y un vehículo oftálmicamente aceptable para los
mismos.
10. Uso, en la fabricación de un medicamento para
tratar el glaucoma, la hipertensión ocular, la isquemia ocular y
trastornos relacionados en un paciente con una o más de dichas
condiciones, de una composición que contiene, como único
ingrediente terapéuticamente activo, una cantidad oftálmicamente
efectiva de un compuesto de la fórmula:
donde R = H o OH, y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
11. El uso de la reivindicación 10, donde la
composición es una composición tópica.
12. El uso de la reivindicación 10, donde R =
H.
13. El uso de la reivindicación 12, donde la
concentración de la composición final del compuesto es de entre
aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 10,0% en peso.
14. El uso de la reivindicación 13, donde la
concentración de la composición final del compuesto es de entre
aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 3,0% en peso.
15. El uso de la reivindicación 14, donde la
concentración de la composición final del compuesto es de entre
aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 2,0% en peso y la sal
farmacéuticamente aceptable es el clorhidrato.
16. El uso de la reivindicación 10, donde la
composición incluye además un componente de liberación
mantenida.
17. El uso de la reivindicación 16, donde el
componente de liberación mantenida es seleccionado entre el grupo
consistente en polímeros mucomiméticos, polisacáridos gelificantes,
substratos soporte del fármaco finamente divididos y sus
combinaciones.
18. Uso, en la fabricación de un medicamento para
tratar el glaucoma, la hipertensión ocular, la isquemia ocular y
trastornos relacionados en un paciente con una o más de dichas
condiciones, de una composición que contiene una cantidad
oftálmicamente efectiva de un compuesto de la fórmula:
donde R^{1} representa un átomo
de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo hidroxilo y, cuando
R^{1} representa un átomo de
hidrógeno,
- A
- representa un grupo etileno sin substituir o substituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo o un grupo bencilo;
R^{2} y R^{3} se unen
directamente entre sí, formando de este modo un grupo trimetileno
no substituido o substituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, un grupo fenilo o un grupo bencilo,
y
- R^{4}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; con la condición de que se excluya el compuesto siguiente
y
cuando R^{1} representa un átomo
de cloro o un grupo
hidroxilo,
- A
- representa un grupo alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está sin substituir o substituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} y R^{3} no se unen entre
sí y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R^{2} y R^{3} se
unen directamente entre sí, formando de este modo un grupo etileno
no substituido o substituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono o un grupo trimetileno no substituido o substituido con
un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
y
- R^{4}
- representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo amidino;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, y un vehículo oftálmicamente aceptable para los
mismos.
19. El uso de la reivindicación 18, donde la
composición es una composición tópica.
20. El uso de la reivindicación 19, donde la
concentración de la composición final del compuesto es de entre
aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 10,0% en peso.
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