ES2239134T3 - Inhibidores de trombina. - Google Patents
Inhibidores de trombina.Info
- Publication number
- ES2239134T3 ES2239134T3 ES01925739T ES01925739T ES2239134T3 ES 2239134 T3 ES2239134 T3 ES 2239134T3 ES 01925739 T ES01925739 T ES 01925739T ES 01925739 T ES01925739 T ES 01925739T ES 2239134 T3 ES2239134 T3 ES 2239134T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amino
- tetrahydro
- het
- pyrrolidinecarboxamide
- fragment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 title description 13
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 106
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- -1 for example Chemical group 0.000 claims description 78
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 52
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 50
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 31
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 9
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 9
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 9
- XZSAVYJAPIZAPG-VNCAGCHFSA-N (2s)-1-[(2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-cyclohexylpropanoyl]-n-(4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(NCC1CC2=CNN=C2CC1)=O)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 XZSAVYJAPIZAPG-VNCAGCHFSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 6
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- MNCDWOKBOXERJA-VNCAGCHFSA-N (2s)-n-[(2-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-6-yl)methyl]-1-[(2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC1CC2=CN=C(N=C2CC1)N)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MNCDWOKBOXERJA-VNCAGCHFSA-N 0.000 claims description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 5
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- DXSFBWPPNZBQDY-VGAJERRHSA-N (2r)-n-[2-[(2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)amino]-2-oxoethyl]-2-(benzylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)NC1CCC=2N=C(SC=2C1)N)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DXSFBWPPNZBQDY-VGAJERRHSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- WFOISWYQSFBGNC-MGURPGMTSA-N (2s)-1-[(2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-cyclohexylpropanoyl]-n-(4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(NC1CC2=CNN=C2CC1)=O)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 WFOISWYQSFBGNC-MGURPGMTSA-N 0.000 claims description 2
- FUSSUKRVZOTIPU-LVSLPKHJSA-N (2s)-1-[(2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-cyclohexylpropanoyl]-n-(4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(NC1CC2=CNC=C2CC1)=O)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 FUSSUKRVZOTIPU-LVSLPKHJSA-N 0.000 claims description 2
- KMKOOIHDZYTZFQ-MGURPGMTSA-N (2s)-1-[(2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-phenylpropanoyl]-n-(4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(NC1CC2=CNN=C2CC1)=O)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KMKOOIHDZYTZFQ-MGURPGMTSA-N 0.000 claims description 2
- DNOFJMQGKASOHH-ZGJSPQBLSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3,3-diphenylpropanoyl]-n-(4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1CC2=CNN=C2CC1)C1=CC=CC=C1 DNOFJMQGKASOHH-ZGJSPQBLSA-N 0.000 claims description 2
- XVUJANJIMMOTDM-SFVHFJDNSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3,3-diphenylpropanoyl]-n-(4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC1CC2=CNN=C2CC1)C1=CC=CC=C1 XVUJANJIMMOTDM-SFVHFJDNSA-N 0.000 claims description 2
- NKHZBGRMXRZEEK-SFVHFJDNSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3,3-diphenylpropanoyl]-n-[(2-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-6-yl)methyl]pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC1CC2=CN=C(N)N=C2CC1)C1=CC=CC=C1 NKHZBGRMXRZEEK-SFVHFJDNSA-N 0.000 claims description 2
- JKKOKANLGRIBLQ-WLLKDGGQSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoyl]-n-(2-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-6-yl)pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1CC2=CN=C(N)N=C2CC1)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKKOKANLGRIBLQ-WLLKDGGQSA-N 0.000 claims description 2
- VTZAMAXAWXBACS-URTRBSDVSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoyl]-n-[(2-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-6-yl)methyl]pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC1CC2=CN=C(N)N=C2CC1)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTZAMAXAWXBACS-URTRBSDVSA-N 0.000 claims description 2
- DEMCUCCBEWGVSQ-LBFZAEDHSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-(2-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-6-yl)pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1CC2=CN=C(N)N=C2CC1)C1=CC=CC=C1 DEMCUCCBEWGVSQ-LBFZAEDHSA-N 0.000 claims description 2
- DNOFJMQGKASOHH-WFAURCHSSA-N (2s)-1-[(2s)-2-amino-3,3-diphenylpropanoyl]-n-(4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1CC2=CNN=C2CC1)C1=CC=CC=C1 DNOFJMQGKASOHH-WFAURCHSSA-N 0.000 claims description 2
- BDGHXOGDPFEFMB-XRVPCZGUSA-N (2s)-n-(2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)-1-[(2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1CCC=2N=C(SC=2C1)N)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BDGHXOGDPFEFMB-XRVPCZGUSA-N 0.000 claims description 2
- NDUXGCVVZVFTSJ-RSOKHERMSA-N (2s)-n-(2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)-1-[(2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-cyclohexylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1CCC=2N=C(SC=2C1)N)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 NDUXGCVVZVFTSJ-RSOKHERMSA-N 0.000 claims description 2
- WKEBLXPAYTYDKY-VNCAGCHFSA-N (2s)-n-(2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)-1-[(2r)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1CCC=2N=C(SC=2C1)N)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 WKEBLXPAYTYDKY-VNCAGCHFSA-N 0.000 claims description 2
- NDBREZPDKQZQBI-MGURPGMTSA-N (2s)-n-(2-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-6-yl)-1-[(2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-cyclohexylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1CC2=CN=C(N=C2CC1)N)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 NDBREZPDKQZQBI-MGURPGMTSA-N 0.000 claims description 2
- QUWIVXTZQYLBML-MGURPGMTSA-N (2s)-n-(2-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-6-yl)-1-[(2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1CC2=CN=C(N=C2CC1)N)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QUWIVXTZQYLBML-MGURPGMTSA-N 0.000 claims description 2
- JDKGHSDOPNBKNF-GOGAEGRDSA-N (2s)-n-[(2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)methyl]-1-[(2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-cyclohexylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC1CCC=2N=C(SC=2C1)N)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 JDKGHSDOPNBKNF-GOGAEGRDSA-N 0.000 claims description 2
- KXWWDDCROVDWSS-VNCAGCHFSA-N (2s)-n-[(2-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-6-yl)methyl]-1-[(2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-cyclohexylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC1CC2=CN=C(N=C2CC1)N)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 KXWWDDCROVDWSS-VNCAGCHFSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 4
- FZWAGUGAMVPWFK-VNTLTUIWSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoyl]-n-(4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1CC=2C=NNC=2CC1)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FZWAGUGAMVPWFK-VNTLTUIWSA-N 0.000 claims 1
- JKVKJJXRAYQZFE-VFXOEBCRSA-N (2s)-1-[(2s)-2-amino-3,3-diphenylpropanoyl]-n-(2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1CC=2SC(N)=NC=2CC1)C1=CC=CC=C1 JKVKJJXRAYQZFE-VFXOEBCRSA-N 0.000 claims 1
- 125000002436 D-phenylalanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=CC=C1 0.000 claims 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMESMDOZXWVPCL-RRNUJPESSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-[(2s)-2-[(2-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-6-yl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(3,4-dichlorophenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1CC2=CN=C(N)N=C2CC1)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LMESMDOZXWVPCL-RRNUJPESSA-N 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 64
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 59
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 54
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- DRRYZHHKWSHHFT-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine Chemical compound C1C(N)CCC2=C1SC(N)=N2 DRRYZHHKWSHHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 12
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KXBJGRDEMICURJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC=C2CC(N)CCC2=N1 KXBJGRDEMICURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 9
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- WZEMYWNHKFIVKE-UHFFFAOYSA-N n-(4-oxocyclohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCC(=O)CC1 WZEMYWNHKFIVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 8
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XTWQGFNPJUNTFD-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-amine Chemical compound C1C(N)CCC2=C1C=NN2 XTWQGFNPJUNTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HAEGEBQQKQLPRP-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C2CC(CN)CCC2=N1 HAEGEBQQKQLPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- LJBWEZVYRBKOCI-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triaminoquinazoline Chemical compound N1=C(N)N=C(N)C2=CC(N)=CC=C21 LJBWEZVYRBKOCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 6
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- QAXXVSNCADPNGT-UHFFFAOYSA-N n-[(4-oxocyclohexyl)methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1CCC(=O)CC1 QAXXVSNCADPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RNWDENXDCQXZLH-UHFFFAOYSA-N quinazoline-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C(N)C2=CC(N)=CC=C21 RNWDENXDCQXZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 4
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 4
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 4
- 125000000332 coumarinyl group Chemical class O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)C1 LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- ZPRHVPHDENDZTP-CABCVRRESA-N (2s)-1-[(2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZPRHVPHDENDZTP-CABCVRRESA-N 0.000 description 3
- CNZOMYYAHZXOON-NSHDSACASA-N (2s)-n-(4-aminoquinazolin-6-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1=C2C(N)=NC=NC2=CC=C1NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CNZOMYYAHZXOON-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- WHACGQRDMGNJBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-ylmethanamine Chemical compound C1C(CN)CCC2=NNC=C21 WHACGQRDMGNJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHQVWVILFQJKSM-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindol-5-ylmethanamine Chemical compound C1C(CN)CCC2=CNC=C21 AHQVWVILFQJKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJXXNJAGFOHZMB-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2CC(CN)CCC2=N1 OJXXNJAGFOHZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 3
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- YMFBUTYXVRUNAR-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxocyclohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCCCC1=O YMFBUTYXVRUNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- ICFOBMSVJMGIMX-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ICFOBMSVJMGIMX-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- AIEZTKLTLCMZIA-CZSXTPSTSA-N (2r,4r)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)sulfonylamino]pentanoyl]-4-methylpiperidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NCC(C)C2 AIEZTKLTLCMZIA-CZSXTPSTSA-N 0.000 description 2
- KWPACVJPAFGBEQ-IKGGRYGDSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-[(3s)-1-chloro-6-(diaminomethylideneamino)-2-oxohexan-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)CCl)C1=CC=CC=C1 KWPACVJPAFGBEQ-IKGGRYGDSA-N 0.000 description 2
- FONWTNNEOJDGQA-RBUKOAKNSA-N (2s)-1-[(2r)-3-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1CCCCC1 FONWTNNEOJDGQA-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 2
- HYBCFWFWKXJYFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2,6-diamine Chemical compound C1=C(N)C=C2SC(N)=NC2=C1 HYBCFWFWKXJYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUVBJSPUCMUOSD-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazole Chemical compound C1=NNC2=C1CCC2 TUVBJSPUCMUOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIQDERIUJKTLRA-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[d]imidazole Chemical compound N1=CNC2=C1CCC2 IIQDERIUJKTLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXKHYOYHHMPFGM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound N1C=C2CCCC2=C1 VXKHYOYHHMPFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAZOMJIYYHHUBH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5,6-dihydro-4h-1,3-benzothiazol-7-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1N=C(N)S2 JAZOMJIYYHHUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYSCUQOLIIAARX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6,7-dihydro-5h-1,3-benzothiazol-4-one Chemical compound S1C(N)=NC2=C1CCCC2=O AYSCUQOLIIAARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHYDDHBIIOLLFP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 WHYDDHBIIOLLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQZLNUUHMZTQKE-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,4-diamine Chemical compound NC1CCCC2=C1N=C(N)S2 SQZLNUUHMZTQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXKHIRULXSAEIF-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindol-4-amine Chemical compound NC1CCCC2=CNC=C12 CXKHIRULXSAEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBDQFINPZKKLIK-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound NCC1CCCC2=C1N=C(N)S2 VBDQFINPZKKLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQCDCCSBNXFASP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d][1,3]oxazole Chemical compound N1=COC2=C1CCC2 WQCDCCSBNXFASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCCKBDNIBZPFCH-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d][1,3]thiazole Chemical compound N1=CSC2=C1CCC2 QCCKBDNIBZPFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUWFVMHHNPEPHD-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-4-chloroquinazoline Chemical compound C1=C(CBr)C=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 FUWFVMHHNPEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFQJLOWUGTQCV-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)-2-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC(CBr)=CC2=NC(Cl)=NC=C21 CUFQJLOWUGTQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 2
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1=O FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- IHPWPDMAFNIVMF-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-6-yl)acetamide Chemical compound NC1=NC=C2CC(NC(=O)C)CCC2=N1 IHPWPDMAFNIVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNLOHSUPXSWSRX-UHFFFAOYSA-N n-(3-oxocyclopentyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCC(=O)C1 YNLOHSUPXSWSRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 2
- RMXINVVKGGVSGD-PFEQFJNWSA-N (2r)-2-amino-n-[2-[(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)amino]-2-oxoethyl]-3-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N)C(=O)NCC(=O)NC=1C=C2C(N)=NC(N)=NC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 RMXINVVKGGVSGD-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- VKENXFFZSIOYAD-OAQYLSRUSA-N (2r)-n-[2-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)amino]-2-oxoethyl]-2-(benzylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)NC1=CC=C2N=C(SC2=C1)N)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VKENXFFZSIOYAD-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ADFRFYZDFBQWPT-GOYNOUNHSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoyl]-n-(2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1CC=2SC(N)=NC=2CC1)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ADFRFYZDFBQWPT-GOYNOUNHSA-N 0.000 description 1
- GKQFCIZXAFZNJA-WLLKDGGQSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoyl]-n-(4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1CC2=CNN=C2CC1)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GKQFCIZXAFZNJA-WLLKDGGQSA-N 0.000 description 1
- GEIBGVIEQGLASX-URTRBSDVSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoyl]-n-(4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC1CC2=CNN=C2CC1)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GEIBGVIEQGLASX-URTRBSDVSA-N 0.000 description 1
- IYSNCYCRSNZFEE-LBVBGPOBSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-(2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1CC=2SC(N)=NC=2CC1)C1=CC=CC=C1 IYSNCYCRSNZFEE-LBVBGPOBSA-N 0.000 description 1
- SGHKTAIVHQQDIW-QHHOEAELSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-(2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1CC=2SC(N)=NC=2CC1)C1=CC=CC=C1 SGHKTAIVHQQDIW-QHHOEAELSA-N 0.000 description 1
- YDMBNDUHUNWWRP-VJBWXMMDSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 YDMBNDUHUNWWRP-VJBWXMMDSA-N 0.000 description 1
- ORTHGCRMPOVRAC-NJQIVQNZSA-N (2s)-1-[(2s)-2-amino-3,3-diphenylpropanoyl]-n-(2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1CC=2SC(N)=NC=2CC1)C1=CC=CC=C1 ORTHGCRMPOVRAC-NJQIVQNZSA-N 0.000 description 1
- AIZCWLSFUBHNMN-WFAURCHSSA-N (2s)-1-[(2s)-2-amino-3,3-diphenylpropanoyl]-n-(2-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-6-yl)pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NC1CC2=CN=C(N)N=C2CC1)C1=CC=CC=C1 AIZCWLSFUBHNMN-WFAURCHSSA-N 0.000 description 1
- MCVGMBYUWVRXSK-QHCPKHFHSA-N (2s)-1-[2-(tritylamino)acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MCVGMBYUWVRXSK-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- CLUIWXNVNYFJFG-WMLDXEAASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CLUIWXNVNYFJFG-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- DXFMCSCJFULYBW-JTQLQIEISA-N (2s)-n-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DXFMCSCJFULYBW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OUVCSSRWMIBGJA-RPWUZVMVSA-N (2s)-n-(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)-1-[(2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C2N=C(SC2=C1)N)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OUVCSSRWMIBGJA-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- IOBRKPJMHIDTCO-VIFPVBQESA-N (2s)-n-(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1=C2SC(N)=NC2=CC=C1NC(=O)[C@@H]1CCCN1 IOBRKPJMHIDTCO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UWXVISSHLULZEZ-WWPIYYJJSA-N (2s)-n-(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C2SC(N)=NC2=CC=C1NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UWXVISSHLULZEZ-WWPIYYJJSA-N 0.000 description 1
- MWYKLGLHYXSXDN-RSOKHERMSA-N (2s)-n-(2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)-1-[(2r)-2-(benzylsulfonylamino)-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1CCC=2N=C(SC=2C1)N)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MWYKLGLHYXSXDN-RSOKHERMSA-N 0.000 description 1
- BQIYOWLMISZFHI-RXBHZZDJSA-N (2s)-n-(2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)-1-[2-(tritylamino)acetyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NC2CCC=3N=C(SC=3C2)N)CCN1C(=O)CNC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BQIYOWLMISZFHI-RXBHZZDJSA-N 0.000 description 1
- PYCQYFSFTYTUQQ-PMERELPUSA-N (2s)-n-(4-aminoquinazolin-6-yl)-1-[2-(tritylamino)acetyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NC2=CC=C3N=CN=C(C3=C2)N)CCN1C(=O)CNC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PYCQYFSFTYTUQQ-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CN1 DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZDVVLXYAOVNRW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C(Cl)C2=CC(C)=CC=C21 VZDVVLXYAOVNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMIRNBNLOBXVPJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7-methylquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC2=CC(C)=CC=C21 BMIRNBNLOBXVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUXRXWLKUYPGMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(tritylamino)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 XUXRXWLKUYPGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKYODIBWNIWDK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-nitrobenzonitrile Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C#N WLKYODIBWNIWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCGMYPNXAFGFA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-nitrobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C#N MGCGMYPNXAFGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QECSGTHYJAPXMH-UHFFFAOYSA-N 2-azidocyclohexan-1-ol Chemical compound OC1CCCCC1N=[N+]=[N-] QECSGTHYJAPXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRNCALGXJQCJP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=CC2=CC(C)=CC=C21 BLRNCALGXJQCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDWUAQJWLZLOAM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-methylquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=NC2=CC(C)=CC=C21 CDWUAQJWLZLOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZMRPOAHZITKBV-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclohex-2-en-1-one Chemical compound NC1=CC(=O)CCC1 ZZMRPOAHZITKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCVOHQHKKGDISI-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1C(N)CCC2=C1SC(N)=N2 KCVOHQHKKGDISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADMTQKJABHKBM-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,7-diamine Chemical compound NC1CCCC2=C1SC(N)=N2 JADMTQKJABHKBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPXIOARQDHUIK-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1CCCC2=C1N=C(N)O2 WHPXIOARQDHUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLAUCKAVWSHFD-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzoxazole-2,6-diamine Chemical compound C1C(N)CCC2=C1OC(N)=N2 FXLAUCKAVWSHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWVIJQGOHONSD-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-benzimidazole-2,4-diamine Chemical compound NC1CCCC2=C1N=C(N)N2 AHWVIJQGOHONSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMKSYSZDGNFLNL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-4-amine Chemical compound NC1CCCC2=C1C=NN2 RMKSYSZDGNFLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KETFCTIGJCFXDH-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindol-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCC2=CNC=C12 KETFCTIGJCFXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPAFMHUJYQTHQ-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindol-5-amine Chemical compound C1C(N)CCC2=CNC=C21 NSPAFMHUJYQTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZDNVAKWUDIKT-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-2,5-diamine Chemical compound C1C(N)CCC2=C1N=C(N)N2 UHZDNVAKWUDIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URMVFILWXLQJIP-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical group C1NCCC2=C1NC=N2 URMVFILWXLQJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNILKVADCMYCQT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methylquinazoline Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(C)=CC=C21 XNILKVADCMYCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCHWJELTXIZAIN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methylquinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(C)=CC=C21 OCHWJELTXIZAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PETPOZGBCOLJLZ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4,5-triamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2C(N)CCCC2=N1 PETPOZGBCOLJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIPXZWJHMPYPNA-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4,8-triamine Chemical compound N1=C(N)N=C2C(N)CCCC2=C1N YIPXZWJHMPYPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXTYEZQLPUKPP-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,5-diamine Chemical compound NC1=NC=C2C(N)CCCC2=N1 FSXTYEZQLPUKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLKXDKYAVOBML-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,8-diamine Chemical compound N1=C(N)N=C2C(N)CCCC2=C1 KLLKXDKYAVOBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCIRPJMDRDNRNE-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1C(CN)CCC2=C1SC(N)=N2 PCIRPJMDRDNRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKSZLVMKHDSGI-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)quinazolin-2-amine Chemical compound N1=C(N)N=CC2=CC(CN)=CC=C21 YIKSZLVMKHDSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWQUDYGLPUGCLK-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C(N)C2=CC(CN)=CC=C21 UWQUDYGLPUGCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZVZMGNVBKHJKH-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)quinazoline-2,4-diamine Chemical compound N1=C(N)N=C(N)C2=CC(CN)=CC=C21 UZVZMGNVBKHJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTCCAUEGSUZDL-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-2,4-dichloroquinazoline Chemical compound C1=C(CBr)C=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 PFTCCAUEGSUZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYHPGJCQDRDJCV-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-2-chloroquinazoline Chemical compound C1=C(CBr)C=CC2=NC(Cl)=NC=C21 WYHPGJCQDRDJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPNAVOJCQIEKQF-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2SC(N)=NC2=C1 GPNAVOJCQIEKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMJNZRTRWPJFY-UHFFFAOYSA-N 6-nitroquinazoline-2,4-diamine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=NC(N)=NC(N)=C21 YZMJNZRTRWPJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTXSLQQBCPDCCK-UHFFFAOYSA-N 7-(aminomethyl)quinazolin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC2=CC(CN)=CC=C21 LTXSLQQBCPDCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWYWVZGUUCHBL-UHFFFAOYSA-N 7-(aminomethyl)quinazolin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=CC(CN)=CC=C21 WFWYWVZGUUCHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVUWPDYTMLUZSP-UHFFFAOYSA-N 7-(aminomethyl)quinazoline-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC2=CC(CN)=CC=C21 VVUWPDYTMLUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLWAMBHLKAVJI-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)-2,4-dichloroquinazoline Chemical compound C1=CC(CBr)=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 QKLWAMBHLKAVJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXMZSPUJMICFKD-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)-4-chloroquinazoline Chemical compound BrCC1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 YXMZSPUJMICFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMYOFFRHFZRDFR-UHFFFAOYSA-N 8-(aminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-amine Chemical compound N1=C(N)N=C2C(CN)CCCC2=C1 GMYOFFRHFZRDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXSWSYWIAPUNI-UHFFFAOYSA-N 8-(aminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diamine Chemical compound N1=C(N)N=C2C(CN)CCCC2=C1N STXSWSYWIAPUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITKHSMVUYWNJIW-UHFFFAOYSA-N 8-(aminomethyl)spiro[4.5]decane-1,4-dione Chemical compound C1CC(CN)CCC21C(=O)CCC2=O ITKHSMVUYWNJIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTUPOKHATNSWCY-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NTUPOKHATNSWCY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010039286 S 2238 Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010644 ester aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- NNEBHSVVRNIDMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC2=C1N=C(N)S2 NNEBHSVVRNIDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)acetamide Chemical compound CC(=O)N=C(N)N NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPCUUMJCCCQVFF-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylaminomethylidene)-4-oxocyclohexyl]acetamide Chemical compound CN(C)C=C1CC(NC(C)=O)CCC1=O JPCUUMJCCCQVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009024 positive feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- TUNAEQJUVKPZRK-UHFFFAOYSA-N quinazoline-4,7-diamine Chemical compound NC1=NC=NC2=CC(N)=CC=C21 TUNAEQJUVKPZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Las composiciones farmacéuticas que constituyen el objeto de la invención aquí descrita se pueden formular como formulaciones inyectables u orales. Además del ingrediente activo, las mismas contienen diferentes aditivos estándar en función del uso contemplado. Las composiciones farmacéuticas se preparan de acuerdo con procedimientos estándar. La dosificación, la frecuencia y modo de uso dependerán de diversos factores, dependiendo también del ingrediente activo individual y de sus propiedades farmacocinéticas y del estado del paciente. Estas composiciones pueden incluir opcionalmente agentes trombolíticos, anticoagulantes y agentes antiplaquetas. Los compuestos descritos en la presente invención tienen uno o más centros estereogénicos en donde la configuración absoluta es R o S, y pueden estar presentes en forma de racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros, mezclas de diastereomeros o en forma de diastereomeros puros. Los compuestos heterocíclicos de partida para la preparación de los compuestos, que constituyen el objeto de la presente invención, se preparan como se indica en los esquemas I y II o de acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía al respecto.
Description
Inhibidores de trombina.
La invención pertenece al campo de la industria
farmacéutica y se refiere a nuevos derivados heterocíclicos de
dipéptidos y miméticos de dipéptidos en forma de una mezcla de
diastereomeros y en forma de diastereomeros puros, a métodos para su
preparación y a composiciones farmacéuticas que contienen tales
derivados. Los nuevos derivados heterocíclicos de dipéptidos y
miméticos de dipéptidos son inhibidores de trombina y otras serina
proteasas que pueden jugar un papel en la coagulación de la sangre y
que pueden tener actividad anticoagulante en mamífe-
ros.
ros.
Las heparinas y cumarinas que predominantemente
se emplean para la inhibición de la coagulación in vivo,
tienen un número de efectos desfavorables e inesperados. La heparina
se emplea parenteralmente y actúa potenciando el efecto de
inhibición del inhibidor fisiológico de trombina: antitrombina
endógena III. La cantidad de antitrombina III en plasma puede variar
en gran medida y la inhibición de la trombina unida no es factible
por vía del mecanismo indirecto descrito. El tratamiento con
heparinas puede resultar ineficaz. Las heparinas tienen pobre
biodisponibilidad y un estrecho campo terapéutico. Las cumarinas
inhiben la síntesis de trombina al bloquear la
\gamma-carboxilación de glutamato en la síntesis
de protrombina y factores VII, IX y X. Por tanto, el efecto se puede
retardar durante algunos días. El tratamiento con cumarinas deberá
ser controlado regularmente mediante ensayos de coagulación. Debido
a los inconvenientes de las heparinas y cumarinas en la terapia
anticoagulante, existe la necesidad de disponer de nuevas sustancias
con un inicio rápido del efecto anticoagulante independiente de
antitrombina III y que también puedan ser eficaces en la
administración oral. Los inhibidores de trombina de bajo peso
molecular están adquiriendo al parecer una importancia cada vez
mayor en este campo.
La serina proteasa, trombina, es una enzima clave
en los procesos de la coagulación sanguínea y, de este modo, en el
desarrollo de trombosis. Su principal acción es la de convertir
fibrinógenos soluble en fibrina insoluble que forma una matriz
mecánica para el coagulo en desarrollo. Además, fortalece
mecánicamente al coágulo al activar el factor XIII que se enlaza
covalentemente a monómeros de fibrina y estimula la agregación de
plaquetas. Mediante un mecanismo de realimentación positiva por vía
de la activación de los factores V y VIII, aumenta la concentración
de trombina en el sitio del daño. Con el papel anterior jugado en la
hemostasis, la trombina se ha convertido en una molécula diana en la
investigación de nuevos anticoagulantes (Sanderson P.E.J.,
Naylor-Olsen A.M. Curr. Med. Chem. 1998, 5,
289-304; Menear K. Curr. Med. Chem. 1998, 5,
4578-468; Breznik M., Peèar S. Farm. vestn.
1997, 48, 545-560; Sanderson P.E.J. Med. Res.
Rev. 1999, 19, 179-197).
El sitio activo de trombina con la triada
catalítica característica (Asp 189, His 57, Ser 195) puede dividirse
en tres áreas de unión: la cavidad S1 que proporciona la
especificidad de la enzima por la parte básica de la molécula
inhibidora (P1), el área hidrófoba S2 que evita el acceso de los
inhibidores y del sustrato al sitio activo y un área hidrófoba S3
más grande (Bode W., Mayr I., Baumann U. et al. The EMBO
Journal 1998, 8, 3467-3475).
En base al conocimiento de la estructura
cristalina de la trombina, se han desarrollado ahora varios
inhibidores de bajo peso molecular que actúan en el sitio activo de
la trombina. Un inhibidor de trombina ideal deberá tener buena
biodisponibilidad, una larga vida media y ser adecuado para
administración oral. La consecución de estos objetivos está limitada
por un grupo guanidina o amidina básico, presente en muchos
inhibidores de trombi a conocidos o por un grupo electrófilo
reactivo, presente en inhibidores electrófilos de trombina, por
ejemplo, efegatran, PPACK. Un criterio importante a la hora de
diseñar inhibidores de trombina es también la selectividad a otras
serina proteasas, tales como tripsina, factor Xa, uroquinasa,
activador de plasminógeno tisular y plasmita (Kimball S.D. Current
Pharmaceutical Design 1995, 1, 441-468; Das
J., Kimball S.D. Bioorg. Med. Chem. 1995, 3,
999-1007).
Los inhibidores de bajo peso molecular del sitio
activo de la trombina mimetizan una secuencia tripéptida
D-Phe-Pro-Arg del
sustrato de fibrinógeno natural. La primera fase del desarrollo son
inhibidores irreversibles que reaccionan covalentemente con Ser 195
en el sitio activo. PPACK es un prototipo de este tipo de inhibidor.
A pesar del hecho de que los inhibidores de este tipo son muy
eficaces, como consecuencia de una alta reactividad los mismos son
potencialmente tóxicos y de baja selectividad, y su uso es
contestable. Argatroban es el primer inhibidor reversible altamente
eficaz y selectivo disponible en el mercado en Japón y en USA
(Novastan® y Slonnon®). En Europa, se encuentra en fase de pruebas
clínicas. Hasta la fecha se ha sintetizado un gran número de
inhibidores reversibles activos, estructuralmente diferentes, con
grupos básicos hidrófilos, que tienen una baja biodisponibilidad
después de la administración oral (Menear K. Curr. Med. Chem.
1998, 5, 457-468).
Mediante la modificación extensiva de la parte P1
de los inhibidores de trombina, principalmente sustituyendo los
grupos guanidina o amidina básicos con grupos neutros o débilmente
básicos, se puede aumentar su biodisponibilidad. Los grupos más
grandes en esta parte de la molécula conducen a una mayor
selectividad de los inhibidores para trombina dado que, en
comparación con la mayoría de otras serina proteasas, la trombina
tiene una cavidad S1 relativamente grande. La selectividad de los
inhibidores de trombina es estimada en general con respecto a su
capacidad para inhibir tripsina la cual, por forma y tamaño del
sitio activo, es la más relacionada estrechamente con trombina y
tiene una cavidad S1 más pequeña. La modificación de las otras
partes de la molécula (P2 y P3), especialmente la sustitución de los
enlaces éster y amida puede aumentar adicionalmente la estabilidad
de los inhibidores de trombina en el cuerpo. Dichos inhibidores de
trombina son menos sensibles a proteasas no específicas y a
hidrólisis y, en consecuencia, aumenta su vida media. (Menear K.
Curr. Med. Chem. 1998, 5, 457-468; Tucker
T.J., Brady S.F., Lumma W.C. et al. J. Med. Chem.
1998, 41, 3210-3219).
La invención se refiere a nuevos compuestos de
fórmula general (I)
(I)D-CO-B-A-Het
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
Het se elige entre:
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{1}
- se elige entre H y NH_{2} y
- R^{2}
- se elige entre H y NH_{2},
- A:
- - un grupo -CONH- o -CH_{2}NH- enlazado a Het por el fragmento NH,
- \quad
- - un grupo -CONHCH_{2}- o -CH_{2}NHCH_{2}- enlazado a Het por el fragmento CH_{2},
- \quad
- - un grupo -CH_{2}NHCONH-, -CH_{2}NHCH_{2}CONH- o -CH_{2}NHCOCH_{2}NH- enlazado a Het por el fragmento NH,
- \quad
- - un grupo -CH_{2}NHCONHCH_{2}-, -CH_{2}NHCH_{2}CONHCH_{2}- o -CH_{2}NHCOCH_{2}NHCH_{2}- enlazado a Het por el fragmento CH_{2},
- B
- se elige entre las siguientes estructuras:
en
donde:
- Z
- es CH_{2}, S o CH-OH
- R^{3}
- es H, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- R^{4}
- es H, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{7}.
En compuestos preferidos (2.1) Z es CH_{2}.
D es de la estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{d} es H, CH_{2}OH,
CH_{2}SH o un
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{a} y R^{b} se eligen independientemente
entre los siguientes grupos:
- H,
- alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado que puede estar
sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{7} o con 1
a 9 átomos de halógeno seleccionados entre F, Cl, Br, I,
- cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
- bicicloalquilo
C_{9}-C_{10},
- un anillo heterocíclico monocíclico
de 5 a 7 miembros, saturado o insaturado, estable, o un anillo
heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros que, además de átomos de
carbono, contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S
en donde N o S puede estar oxidado o N puede estar cuaternizado,
- arilo (por ejemplo, fenilo,
naftilo) que puede estar insustituido u opcionalmente sustituido en
cualquier posición con uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno o hidroxi. En compuestos preferidos, R^{a} puede ser
fenilo, diclorofenilo, por ejemplo 3,4-diclorofenilo
o ciclohexilo, y R^{b} puede ser H. Alternativamente, R^{a} y
R^{b} pueden ser independientemente fenilo o ciclohexilo.
En compuestos preferidos, R^{d} puede ser un
grupo 3.0.1.
R^{c} se elige entre los
grupos:
-
NH_{2},
- - NH(CH_{2})_{n}CH_{3},
- en donde n es 0, 1, 2 ó 3,
- - NH(CH_{2})_{m}OH,
- en donde m es 2, 3 ó 4,
- - NH(CH_{2})_{k}COOH,
- en donde k es 1, 2 ó 3,
- - NH(CH_{2})_{n}COOR^{5},
- en donde n es 0, 1, 2 ó 3 y R^{5} representa alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
- - NH(CH_{2})_{k}CONR^{6}R^{7},
- en donde k es 1, 2 ó 3 y R^{6} y R^{7} son independientemente H o alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, o bien R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{4-5}-, -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2} NH(CH_{2})_{2}-,
- - NHO_{2}S(CH_{2})_{n}-W,
- en donde n es 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- W representa fenilo, naftilo, un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado o un anillo heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S en donde N o S pueden estar oxidados o N puede estar cuaternizado; estando cada anillo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, ciano, halógeno o hidroxi,
- N[O_{2}S(CH_{2})_{n}-W][CH_{2})_{k}COOH]
- en donde n es 0, 1, 2 ó 3 y en donde k es 1, 2 ó 3,
- - NH(CH_{2})_{k}NH_{2},
- en donde k es 1, 2 ó 3,
-
NHC(Ph)_{3},
- - N[COOR']_{2}
- en donde R' es alquilo C_{1-4}, preferentemente CMe_{3}.
En compuestos preferidos, R^{c} es NH_{2},
NHCOOR (en donde R es alquilo C_{1-4},
preferentemente CMe_{3} o bencilo),
-NHSO_{2}(CH_{2})_{0-2}-W
(en donde R es fenilo, bencilo o naftilo), alquilo (en particular
Me, Et, bencilo o CPh_{3}), -NH(CH_{2})_{k}COOH
o
N[SO_{2}(CH_{2})_{0-2}-W][(CH_{2})_{1-2}COOH]
o
-NH(CH_{2})_{1-3}NH_{2}.
En los compuestos antes mencionados, se pueden
emplear sales de amino-derivados, por ejemplo, sales
hidrocloruro.
La invención se refiere también a las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) con
actividad anticoagulante y a composiciones farmacéuticas que
contienen tales sales. La invención se refiere también a
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula general
(I).
Los nuevos compuestos son inhibidores de trombina
y se pueden emplear por vía oral y parenteral. Son útiles para
inhibir trombina y la formación de fibrina y también para prevenir e
inhibir la formación de trombos en el hombre y otros mamíferos. Se
emplean en cirugía cardiovascular, para el tratamiento de
coagulación intravascular diseminada en tromboembolismo,
hemodiálisis, angina de pecho inestable, enfermedad hisquémica
cerebral y como alternativa a heparina en pacientes con
trombocitopenia inducida por heparina.
En infarto de miocardio agudo, los nuevos
compuestos se pueden emplear como un auxiliar a la terapia
trombolítica.
Las composiciones farmacéuticas que constituyen
el objeto de la invención aquí descrita se pueden formular como
formulaciones inyectables u orales. Además del ingrediente activo,
las mismas contienen diferentes aditivos estándar en función del uso
contemplado. Las composiciones farmacéuticas se preparan de acuerdo
con procedimientos estándar. La dosificación, la frecuencia y modo
de uso dependerán de diversos factores, dependiendo también del
ingrediente activo individual y de sus propiedades farmacocinéticas
y del estado del paciente. Estas composiciones pueden incluir
opcionalmente agentes trombolíticos, anticoagulantes y agentes
antiplaquetas.
Los compuestos descritos en la presente invención
tienen uno o más centros estereogénicos en donde la configuración
absoluta es R o S, y pueden estar presentes en forma de racematos,
mezclas racémicas, enantiómeros puros, mezclas de diastereomeros o
en forma de diastereomeros puros.
Los compuestos heterocíclicos de partida para la
preparación de los compuestos, que constituyen el objeto de la
presente invención, se preparan como se indica en los esquemas I y
II o de acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía al
respecto.
\newpage
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol
(6) se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en la
bibliografía (Bach N.J., Komfeld E.C., Jones N.D. et al. J.
Med. Chem. 1980, 23, 481). La
2,6-diamino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(5) se prepara por ciclocondensación de la enaminocetona adecuada
(2) (Bach N.J., Komfeld E.C., Jones N.D. et al. J. Med. Chem.
1980, 23, 481) con hidrocloruro de guanidina en presencia de
etóxido sódico y posterior hidrólisis alcalina. La
2,4,6-triammino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(3) se prepara por ciclocondensación de cianoguanidina y
N-(4-oxociclohexil)acetamida (1) de acuerdo
con el procedimiento descrito en los artículos: Modest E.J.,
Chatterjee S., Protopapa H.K. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87,
1837) en Gangjee A., Zaveri N., Queener S.F. et al. J.
Heterocycl. Chem. 1995, 32, 243) y posterior hidrólisis
alcalina. El
2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol
(4) se prepara a partir de
N-(4-oxociclohexil)acetamida (1) después de
bromación y ciclación con tiourea, e hidrólisis en ácido bromhídrico
(Schneider C.S., Mierau J. J. Med. Chem. 1987, 30,
494-498; Griss G., Schneider C., Hurnaus R. et
al DE 3447075). El
2,7-diamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol
se prepara por reducción de la oxima adecuada, la cual se prepara a
partir de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-7-ona
después de reacción con hidrocloruro de hidroxilamina como se
describe, por ejemplo, en: Becker D.P., Flynn D.L. Synthesis
1992, 1080-1082. La
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-7-ona
se prepara a partir de 1,3-ciclohexanodiona por
bromación y posterior ciclación con tiourea de acuerdo con el
procedimiento descrito en la patente (Yoo H.Y., Cheng K.J., Chai
J.P. et al. WO97/03076). Los compuestos
2,4,5-triamino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina,
2,5-diamino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina,
4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol
y
4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol
se preparan a partir de 1,3-ciclohexanodiona y un
reactivo adecuado para la ciclación de acuerdo con procedimientos
análogos descritos en los artículos: Bach N.J., Komfeld E.C., Jones
N.D. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 481; Modest E.J.,
Chatterjee S., Protopapa H.K. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87,
1837; Gangjee A., Zaveri N., Queener S.F. et al. J.
Heterocycl. Chem. 1995, 32, 243 y posterior conversión del
grupo ceto al grupo amino, por ejemplo, por aminación reductiva
(Abdel-Magid A.F., Carson K.G., Harris B.D. et
al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849).
El
2,4-diamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol
se prepara a partir de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-4-ona
con amoniaco en presencia de un catalizador de acuerdo con un
procedimiento análogo descrito en la patente (Schönwald K., Meyer
Th., Eishold K.W. DE 2845857). La preparación de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-4-ona
a partir de
1-amino-ciclohexen-3-ona
con rodamina se describe en los artículos: Schmitz E., Striegler H.
J. Prakt. Chem. 1971, 1125-1130 y Schmitz E.,
Striegler H. J. Prakt. Chem. 1970, 359-365.
Alternativamente, se puede proceder también a partir de
2-azidociclohexanol que, mediante reducción,
acetilación de los grupos amino e hidroxi, hidrólisis selectiva del
grupo éster y oxidación, realizada por ejemplo con CrO_{3} según
un procedimiento análogo descrito en: Curtin D.Y., Schmukler S. J.
Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1105, se convierte a
2-acetamidociclohexanona, y esta última, después de
bromación, ciclación con tiourea e hidrólisis, se convierte a
2,4-diamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol.
Después de la ciclación de
2-acetamidodiciclohexanona con reactivos adecuados,
de acuerdo con procedimientos análogos descritos en los artículos:
Bach N.J., Komfeld E.C., Jones N.D. et al. J. Med. Chem.
1980, 23, 481; Modest E.J., Chatterjee S., Protopapa H.K. J.
Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1837; Gangjee A., Zaveri N., Queener
S.F. et al. J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 243 y
posterior hidrólisis, se obtienen los compuestos
2,4,8-triamino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina,
2,8-diamino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina,
7-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol
y
7-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol.
El
2,6-diamino-1,3-benzotiazol
se prepara por reducción de
2-amino-6-nitro-1,3-benzotiazol
de acuerdo con los procedimientos descritos en: Hays S.J., Rice
M.J., Ortwine D.F. et al. J. Pharm. Sci. 1994, 83,
1425-1432 y Abdelaal S.M., Kong S.B., Bauer L. J.
Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1069-1076.
El
2,5-diamino-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol
se prepara a partir de
N-(4-oxociclohexil)-acetamida y
N-acetilguanidina de acuerdo con el procedimiento
descrito para la preparación de 2-aminoimidazoles
(Little T.L., Webber S.E. J. Org. Chem. 1994, 59,
7299-7305) y posterior hidrólisis del grupo
acetamida. De acuerdo con un procedimiento análogo, se prepara
2,4-diamino-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol
a partir de
N-(2-oxociclohexil)-acetamida.
El
2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzoxazol
se prepara a partir de
N-(4-oxociclohexil)-acetamida por
ciclación con tiourea según el procedimiento descrito para la
síntesis de
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzoxazol
(Nayer H., Giudicelli R., Menin J. Bull. Soc. Chim. 1967,
2040-2043) y posterior hidrólisis del grupo
acetamida. Según el procedimiento análogo, se prepara
2,4-diamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzoxaol
a partir de
N-(2-oxociclohexil)-acetamida.
A partir de
ciclopentano-1,3-diona,
monoetilenacetal de
ciclopentano-1,3-diona y
N-(3-oxociclopentil)acetamida según
procedimientos análogos como los descritos anteriormente, se
preparan los amino-derivados de
6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina,
1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol,
5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]-tiazol,
5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]-oxazol,
2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirrol
y
2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol.
Como se muestra en el esquema II, se prepara
(1,4-dioxoespiro[4.5]decan-8-il)metanamina
a partir de monoetilenacetal de 1,4-ciclohexanodiona
(Becker D.P., Flynn D.L. Synthesis, 1992, 1080) y, después de la
acetilación con acetan hidruro y separación de la protección cetal,
se convierte entonces con DMFDMA a la enaminocetona (8). La
6-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-quinazolinamina
(9) se prepara por ciclocondensación de la enaminocetona (8) con
hidrocloruro de guanidina y posterior hidrólisis alcalina. A partir
de la enaminocetona adecuada (8), según procedimientos análogos como
los descritos en el artículo de Bach N.J., Komfeld E.C., Jones N.D.
et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 481, se preparan
4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-5-ilmetanamina
(10) y
4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetanamina
(11). La
6-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,4-quinazolindiamina
(13) se prepara por ciclocondensación de cianoguanidina con
N-[(4-oxociclohexil)metil]acetamida
(7) según el procedimiento análogo descrito en: Modest E.J.,
Chatterjee S., Protopapa H.K. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87,
1837; Gangjee A., Zaveri N., Queener S.F. et al. J.
Heterocycl. Chem. 1995, 32, 243, y posterior hidrólisis
alcalina.
Esquema
II
Mediante bromación y ciclación de
N-[(4-oxociclohexil)metil]acetamida
(7) con tiourea, se prepara
6-(aminometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina
(12). La
4-(aminometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina
se prepara según el procedimiento análogo descrito en el artículo de
Maillard J., Delaunay P., Langlois M. et al. Eur. J. Med.
Chem. 1984, 19, 457-460 a partir de
2-oxociclohexanocarboxilato de etilo, el cual se
somete primero a bromación y ciclación con tiourea. El
2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-4-carboxilato
de etilo generado se reduce al alcohol adecuado, el cual es tosigado
entonces en el grupo hidroxilo y, después de la reacción con
amoniaco, se prepara
4-(aminometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina.
Empleando los procedimientos anteriormente descritos, a partir de
2-oxociclohexanocarboxilato de etilo, se pueden
preparar
4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-7-ilmetanamina,
4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-7-ilmetanamina,
8-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,4-quinazolindiamina
y
8-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-quinazolinamina.
A partir de
ciclopentano-1,3-diona,
monoetilenacetal de
ciclopentano-1,3-diona y
N-(3-oxociclopentil)acetamida, según
procedimientos análogos a los descritos anteriormente y mostrados en
el esquema II, se preparan aminometil-derivados de
6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina,
1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]-imidazol,
5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]-tiazol,
5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]-oxazol,
2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirrol
y
2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol.
Esquema
III
A partir de
1-bencil-4-piperidinona,
de acuerdo con los procedimientos de ciclación mostrados en el
esquema I, seguido por separación del grupo bencilo por
hidrogenación catalítica, se preparan
5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinas
sustituidas (14, R^{1} = NH_{2}, R^{2} = NH_{2}; 15, R^{1}
= NH_{2}, R^{2} = H), enlazadas al grupo A por la posición 6;
4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[4,5-c]piridina
sustituida (16, X = S, R^{1} = H o NH_{2});
4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina
sustituida (17, X = NH, R^{1} = H o
NH_{2});4,5,6,7-tetrahidro-[1,3]oxazol[4,5-c]piridina
sustituida (18, X = O, R^{1} = H o NH_{2});
4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazol[4,3-c]piridina
(19, Y = NH); y
4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirrol[3,4-c]piridina
(20, Y = CH) (Esquema III).
Esquema
IV
Se preparan 4,6-quinazolindiamina
(21) y 2,4,6-quinazolintriamina (22) de acuerdo con
el método descrito en la bibliografía (Victory P., Borrell J.I.,
Vidal-Ferran A., Montenegro E., Jimeno M.L.
Heterocycles 1993, 36, 2273-2279; Yan S.J.,
Weinstock L.T., Cheng C.C. J. Heterocycl. Chem. 1979, 16,
541-544 (Esquema IV). Según el mismo método, se
preparan 4,7-quinazolindiamina y
2,4,7-quinazolintriamina a partir de
2-amino-4-nitro-benzonitrilo
[Houben-Weyl: Hetarenes IV: Vol. E 9b/parte 2. 4th
ed., Thieme, Stuttgart, New York (1998), p.
1-192].
Se preparan
6-(aminometil)-4-quinazolinamina,
7-(aminometil)-4-quinazolinamina,
6-(aminometil)-2-quinazolinamina,
7-(aminometil)-2-quinazolinamina,
6-(aminometil)-2,4-quinazolindiamina
y
7-(aminometil)-2,4-quinazolindiamina
a partir de
6-(bromometil)-4-cloroquinazolina,
7-(bromometil)-4-cloroquinazolina,
6-(bromometil)-2-cloroquinazolina,
7-(bromometil)-2-cloroquinazolina,
6-(bromometil)-2,4-dicloroquinazolina
o
7-(bromometil)-2,4-dicloroquinazolina
y amoniaco en disolventes polares a presión y temperatura elevadas.
Dichas 6-bromometil- y
7-bromometilcloroquinazolinas se preparan por
bromación de
6-metil-4-cloroquinazolina,
6-metil-2-cloroquinazolina,
7-metil-4-cloroquinazolina,
7-metil-2-cloroquinazolina,
6-metil-2,4-dicloroquinazolina
y
7-metil-2,4-dicloroquinazolina,
por ejemplo, como se describe para la preparación de
6-bromometil-4-cloroquinazolina
en la solicitud de patente EP 566226. La preparación de
imidazo[1,2-]piridina-6-ilmetanamina
se describe en la solicitud de patente WO9961442.
Los compuestos de fórmula general (I), en donde A
representa el grupo -CONH- enlazado a Het
con el fragmento NH o el grupo -CONHCH_{2}-
enlazado a Het con el fragmento CH_{2} se preparan por
condensación del fragmento B que tiene un grupo protector P o el
fragmento D-CO enlazado al átomo de N y el grupo
COOH enlazado al carbono (que en la mayoría de los casos es un
centro estereogénico) adyacente a nitrógeno y enlazado con el
fragmento Het-NH_{2} o
Het-CH_{2}NH_{2} (Esquema V, Esquema VI). Cuando
un grupo protector P está enlazado al átomo de N del fragmento B,
después de la condensación se separa el grupo protector y el
compuesto obtenido se condensa con el fragmento
D-COOH (Esquema VI). Para la condensación, en ambos
ejemplos, se pueden emplear reactivos convencionales para la
formación del enlace péptido tal como, por ejemplo,
diciclohexilcarbodiimida,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), difenilfosforilazida, cloroformatos de alquilo, etc (véase,
por ejemplo, Bodanszky M., Bodanszky A. The Practice of Peptide
Synthesis, Springer, Berlin, 1994). Para la separación de grupos
protectores, se pueden emplear procedimientos convencionales como
los descritos, por ejemplo, en los libros: (Green T.W. Protective
groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1980;
Kocienski P.J. Protecting groups, Thieme Verlag, Stuttgart,
1994).
Esquema
V
\vskip1.000000\baselineskip
D-CO-B(COOH) +
H_{2}N-(CH_{2})_{n}-Het
\longrightarrow
D-CO-B-CO-NH-(CH_{2})_{n}-Het
\hskip7cm n=0,1
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VI
El fragmento
B-A-Het, en donde A es el grupo
-CH_{2}NH- enlazado a Het con el fragmento
NH o A es el grupo -CH_{2}NHCH_{2}-
enlazado a Het con el fragmento CH_{2}, se prepara por aminación
reductiva de aldehídos B-CHO en donde un grupo
protector adecuado está enlazado al átomo de N (la preparación de
estos compuestos se describe, por ejemplo, en el artículo de Avenell
K.Y., Boyfield I., Hadley M.S. et al. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1999, 9, 2715), el cual se introduce y se separa, una
vez finalizada la reacción, de acuerdo con el método
tradicionalmente usado en este campo técnico (Green T.W. Protective
groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1980;
Kocienski P.J. Protecting groups, Thieme Verlag, Stuttgart, 1994),
con aminas Het-NH_{2} o HetCH_{2}NH_{2}. La
aminación reductiva es una reacción bien conocida descrita, por
ejemplo, en los artículos: Lane C.F., Synthesis 1975, 135;
Abdel-Magid A.F., Carson K.G., Harris B.D. et
al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849).
El fragmento
B-A-Het en donde A es el grupo
-CH_{2}NHCONH- enlazado a Het con el
fragmento -NH- como se prepara a partir del
aldehído B-CHO (en donde un grupo protector adecuado
P está enlazado a N y se introduce y se separa, una vez finalizada
la reacción, de acuerdo con los métodos tradicionalmente usados en
este campo técnico) para someterse entonces a aminación reductiva
con acetato amónico, como ya se ha descrito, y luego conversión de
la amina obtenida con cloroformato de etilo, lo cual se efectúa de
acuerdo con el procedimiento análogo descrito en el libro: Bodanszky
M., Bodanszky A. The Practice of Peptide Synthesis, Springer,
Berlin, 1994, 92-93. Se obtiene un compuesto del
tipo P-B-CH_{2}NHCOOEt que está
enlazado a Het-NH_{2} por el procedimiento
convencional. El fragmento B-A-Het,
en donde A es el grupo
-CH_{2}NHCH_{2}CONH-enlazado a Het con el
fragmento -NH-, se prepara de acuerdo con el
procedimiento análogo pero en lugar de cloroformato de etilo, se
utiliza bromoacetato de etilo. En el caso de que A sea un grupo
-CH_{2}NHCOCH_{2}NH- enlazado a Het con
el fragmento -NH-, primero se realiza la reacción entre
Het-NH_{2} y bromoacetato de etilo de acuerdo con
procedimientos convencionales, y luego el éster obtenido
Het-NH-CH_{2}COOEt se convierte a
un compuesto B-CH_{2}NHCOCH_{2}NHHet empleando
un compuesto B-CH_{2}NH_{2}, obtenido según el
procedimiento anteriormente descrito. Los fragmentos
B-A-Het en donde A representa el
grupo -CH_{2}NHCONHCH_{2}-,
-CH_{2}NHCH_{2}CONHCH_{2}-, -CH_{2}NHCOCH_{2}NHCH_{2}-,
enlazado a Het por el fragmento -CH_{2}-, se preparan
de acuerdo con procedimientos análogos pero en lugar de
Het-NH_{2} se emplea
Het-CH_{2}NH_{2}.
Los compuestos del tipo
NH(R^{3})CH(R^{4})COOR, que sirven
para introducir el fragmento B, se preparan por aminación reductiva
de aldehídos o cetonas con ésteres de aminoácidos empleando
cianoborohidruro sódico (Stanton J.L., Gruenfeld N., Babiarz J.E.
et al. J. Med. Chem. 1983, 26, 1967) o
triacetoxiborohidruro sódico (Abdel-Magid A.F.,
Carson K.G., Harris B.D. et al. J. Org. Chem. 1996,
61, 3849-3862). Cuando R en el tipo anterior de
compuestos representa un grupo alquilo o bencilo, se pueden obtener
los ácidos adecuados por hidrólisis alcalina o por hidrogenación
catalítica.
Los compuestos del tipo D-COOH,
en donde R^{a}, R^{b} y R^{d} en la fórmula (I) tienen el
significado ya indicado y R^{c} representa el grupo
-NHO_{2}S(CH_{2})_{n}-W, se
preparan por reacción de aminoácidos adecuados y apropiadamente
protegidos con cloruros de sulfonilo
W-(CH_{2})_{n}-SO_{2}Cl de acuerdo con
el método descrito, por ejemplo, en el artículo de FENA D.M.,
Gardell S.J., Lewis S.D. et al. J. Med. Chem. 1997,
40, 3726.
Los compuestos del tipo D-COOH,
en donde R^{a}, R^{b} y R^{d} en la fórmula (I) tienen el
significado ya indicado y R^{c} representa el grupo
N[O_{2}S(CH_{2})_{n}-W][(CH_{2})_{k}COOH],
se preparan por alquilación de sulfonamidas
W-(CH_{2})_{n}-SO_{2}NHCH(R^{d})COOH
descritas en el párrafo anterior, con haloácidos
X-(CH_{2})_{n}-COOH o ésteres de los
mismos (si se emplean ésteres, después de la alquilación deberá
efectuarse una hidrólisis alcalina).
Los compuestos del tipo D-COOH,
en donde R^{a}, R^{b} y R^{d} en la fórmula (I) tienen los
significados ya indicados y R^{c} representa uno de los grupos
-
NH(CH_{2})_{n}CH_{3},
-
NH(CH_{2})_{m}OH,
-
NH(CH_{2})_{k}COOH,
-
NH(CH_{2})_{n}COOR^{5},
-
NH(CH_{2})_{k}CONR^{6}R^{7},
-
NH(CH_{2})_{k}NH_{2},
- NHC(Ph)_{3}
en donde k, m, n, R^{5}, R^{6}
y R^{7} se definen como anteriormente, se prepara por alquilación
de aminoácidos con haluros de alquilo convencionales, haluros de
\omega-hidroxialquilo adecuadamente protegidos,
haluros de \omega-aminoalquilo adecuadamente
protegidos o halocarboxilatos de de alquilo. Los grupos protectores
pueden ser separados de los productos obtenidos empleando métodos en
general conocidos (Green T.W. Protective groups in organic
synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1980; Kocienski P.J.
Protecting groups, Thieme Verlag, Stuttgart, 1994) y de manera
similar, empleando métodos convencionales para la hidrólisis de
ésteres, formación del enlace péptido o aminolisis de ésteres, los
compuestos en donde R^{c} representa
NH(CH_{2})_{n}COOR^{5} se pueden convertir a
ácidos [R^{c} = NH(CH_{2})_{k}COOH] y amidas
[R^{c} =
NH(CH_{2})_{n}CONR^{6}R^{7}].
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I se preparan por tratamiento de los
compuestos I con ácidos o bases en disolventes orgánicos adecuados
tradicionalmente usados en este campo técnico.
El efecto anticoagulante de los inhibidores de
trombina se midió mediante ensayos del tiempo de trombina (TT),
tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) y tiempo de
protrombina (PT). Los inhibidores de añadieron a plasma humano
normal en un intervalo de concentraciones y se anotó la coagulación
en un coagulómetro automatizado (Fibrintimer, Dade/Behring). En cada
ensayo se determinó la concentración de inhibidor que doblaba el
tiempo de coagulación.
En una muestra de plasma, la trombina convierte
fibrinógeno en fibrina y se forma el coágulo. Se midió el tiempo
para la formación del coágulo. El tiempo de trombina se prolonga
debido a trastornos en la polimerización de fibrina o como
consecuencia de la presencia de inhibidores de trombina.
Trombina (Reactivo de Trombina para Ensayos, 1,5
IU/ml, Dade/Behring): se disolvió trombina bovina liofilizada en 5
ml de HEPES (25 mmol/l, pH 7,4). El reactivo se calentó a 37ºC antes
del ensayo.
Plasma normal reunido: se recogió sangre venosa
de 11 voluntarios aparentemente sanos (1 parte de solución de
citrato sódico 0,11 mol/l con 9 partes de sangre) y se centrifugó
inmediatamente a 2.000 x g durante 30 minutos a 4ºC. El plasma fue
retirado, reunido y guardado en partes alícuotas a -70ºC
hasta su empleo.
Inhibidores: se disolvieron en DMSO (solución
madre 10 mM) y se diluyeron con agua destilada hasta obtener las
soluciones de trabajo (concentración más alta: 100 \muM).
Los inhibidores (solución de trabajo 10 \mul,
concentraciones de 2,5 \muM a 100 \muM) y el plasma reunido (90
\mul) fueron incubados a 37ºC durante 5 minutos y luego se añadió
trombina (200 \mul). Se midió la formación de coágulo en un
coagulómetro por duplicado.
La incubación de plasma con la cantidad óptima de
fosfolípidos y un activador de la superficie conduce a la activación
de factores de la vía de coagulación intrínseca. La adición de iones
calcio dispara el proceso de coagulación. Se midió el tiempo para la
formación de coágulo de fibrina. Se utilizó aPTT como un ensayo de
determinación de trastornos de la coagulación de la vía de
coagulación intrínseca. Esta se prolongó debido al déficit de
factores intrínsecos de la coagulación o debido a la presencia de
inhibidores.
Pathromtin SL (Dade/Behring): partículas de
dióxido de silicio, fosfolípidos vegetales, cloruro sódico (2,4
g/l), Hepes (14,3 g/l, pH 7,6), azida sódica (<1 g/l). El
reactivo se utilizó a temperatura ambiente (15-25
C).
Solución de cloruro cálcico: 0,025 mol/l,
calentada a 37ºC.
Plasma reunido normal: se recogió sangre de la
vena de 11 voluntarios aparentemente sanos (1 parte solución de
citrato sódico 0,11 mol/l con 9 partes de sangre) y se centrifugó
inmediatamente a 2.000 x g durante 30 minutos a 4ºC. El plasma fue
retirado, reunido y guardado en partes alícuotas a -70ºC
hasta su empleo.
Inhibidores: se disolvieron en DMSO (solución
madre 10 mM) y se diluyeron con agua destilada hasta obtener las
soluciones de trabajo (concentración más alta: 100 \muM).
El inhibidor (solución de trabajo 10 \mul,
concentraciones de 5 \muM a 100 \muM) y el plasma reunido (90
\mul) se incubaron a 37ºC durante 5 minutos. Se añadió Pathromtin
(100 \mul) y la muestra se incubó durante otros 2 minutos a 37ºC.
La adición de cloruro cálcico (100 \mul) disparó el proceso de
coagulación y se detectó la formación de coágulo por medio de un
coagulómetro por duplicado.
Se añadió una cantidad óptima de tromboplastina y
calcio a la muestra de plasma y se midió el tiempo para la formación
de coágulo de fibrina. El PT es un ensayo sensible y rápido para
determinar los trastornos de coagulación de la vía extrínseca.
Resulta muy adecuado para la inducción y control de la terapia
anticoagulante oral, para el diagnóstico de deficiencias genéticas o
adquiridas en factores de coagulación y para verificar el
comportamiento de síntesis del hígado en enfermedades hepáticas. El
PT se prolonga debido a déficit de factores extrínsecos de la
coagulación o debido a la presencia de inhibidores.
Tromboplastina (Thromborel S, Dade/Behring): se
disolvió en 4 ml de agua destilada. El reactivo estaba a 37ºC antes
de su uso al menos durante 30 minutos.
Plasma reunido normal: se recogió venosa de 11
voluntarios aparentemente sanos (1 parte de solución de citrato
sódico 0,11 mol/l con 9 partes de sangre) y se centrifugó de manera
inmediata a 2.000 x g durante 30 minutos a 4ºC. El plasma fue
retirado, reunido y guardado en partes alícuotas a -70ºC
hasta su empleo.
Inhibidores: se disolvieron en DMSO (solución
madre 10 mM) y se diluyeron con agua destilada hasta obtener las
soluciones de trabajo (concentración más elevada: 100 \muM).
El inhibidor (10 \mul de solución de trabajo,
concentraciones de 5 \muM a 100 \muM) y plasma reunido (90
\mul) se incubaron a 37ºC durante 5 minutos y luego se añadió
Thromborel S (200 \mul). La formación de coágulos se midió con un
coagulómetro por duplicado.
El efecto inhibidor de enzimas de los compuestos
puede ser identificado por determinación de la constante de
inhibición Ki. Esta representa el grado de disociación del complejo
enzima-inhibidor. Una constante de disociación baja
representa una alta potencia del inhibidor. La Ki se puede
determinar durante la reacción de la enzima con un sustrato
cromógeno específico que, bajo hidrólisis por la enzima, desarrolla
color. El tiempo de reacción se registra mediante espectrofotometría
y se calcula Ki a partir de los parámetros cinéticos (Vmax, Km,
velocidad de reacción).
Mediante la determinación de Ki fue evaluada la
capacidad de un compuesto para actuar como inhibidor de la actividad
catalítica de trombina humana.
Tampón: HBSA, pH 7,5 (10 mM Hepes, 150 mM NaCl,
0,1% p/v albúmina de suero bovino).
Sustrato (S-2238:
H-D-Phe-Pip-Arg-pNA
HCl, 25 mg; Chromogenix): se disolvió en agua destilada a una
concentración de 1 mM. (Km es 2,6 \muM).
Trombina humana (308 NIH; Sigma): se disolvió en
salina para obtener una solución madre de 20 NIH/ml.
Inhibidores: se disolvieron en DMSO (solución
madre 10 mM) y se diluyeron con agua destilada hasta obtener
soluciones de trabajo (la concentración final más elevada de DMSO
fue de 3%).
Una mezcla de 50 \mul de tampón, 50 \mul de
inhibidor en agua (concentración final: 10 a 100 \muM) y 50 \mul
de trombina (0,5 NIH U/ml f.c.) se incubó durante 15 minutos a
temperatura ambiente. La reacción se inició con 50 \mul de
S-2238 (20 \muM o 40 \muM f.c.) y se midió la
absorbancia de cada muestra a 405 nm (a 25ºC) por triplicado cada 10
segundos durante un periodo de 15 minutos, empleando un lector de
placas de microvaloración (Tecan Sunrise).
La actividad de trombina fue determinada a partir
del cambio de absorbancia en la parte lineal del gráfico de
velocidad. La Ki se calculó de acuerdo con Cheng y Prussof (Biochem
Pharmacol, 1973) en donde Ki es IC_{50}/(1+S/Km). La Km para el
sustrato se determinó bajo las condiciones de ensayo con al menos 6
concentraciones de sustrato que varían alrededor de Km y se calculó
con la curva del programa de regresión no lineal.
La capacidad de un compuesto para actuar como
inhibidor de la actividad catalítica de tripsina fue evaluada por
determinación de la Ki.
Tampón: HBSA, pH 7,5 (10 mM Hepes, 150 mM NaCl,
0,1% p/v albúmina de suero bovino)
Sustrato (S-222:
N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA
HCl, 25 mg; Chromogenix): se disolvió en agua destilada a una
concentración de 2 mM. (Km es 21 \muM).
Tripsina (6000 E/mg prot.; Sigma): se disolvió en
agua destilada para obtener una solución madre de 300 E/ml.
Inhibidores: se disolvieron en DMSO (solución
madre 10 mM) y se diluyeron con agua destilada hasta obtener la
solución de trabajo (la concentración final más elevada del DMSO fue
de 10%).
Se incubaron durante 15 minutos, a temperatura
ambiente, 50 \mul de tampón, 50 \mul de compuesto de ensayo en
agua (concentraciones finales de 50 a 300 \muM) y 50 \mul de
tripsina (3 mE/ml f.c.). La reacción se inició con 50 \mul de
S-222 (50 \muM o 100 \muM f.c.) y se midió la
absorbancia de cada muestra a 405 nm (a 25ºC) por triplicado cada 10
segundos durante un periodo de 15 minutos, empleando un lector de
placas de microvaloración (Tecan Sunrise).
La actividad de tripsina se determinó a partir
del cambio de absorbancia en la parte lineal del gráfico de
velocidad. La Ki se calculó de acuerdo con Cheng y Prussof (Biochem
Pharmacol, 1973) en donde Ki es IC_{50}/(1+S/Km). La Km para el
sustrato se determinó bajo las condiciones del ensayo con al menos 6
concentraciones de sustrato que varían alrededor de Km y se calculó
con la curva del programa de regresión no lineal.
Mediante el uso de otra serina proteasa de tipo
tripsina con el sustrato cromógeno adecuado, se determinó la
selectividad de inhibidores con respecto a trombina. La selectividad
de un inhibidor se expresa como una relación de Ki para tripsina a
Ki para trombina.
La invención se describe adicionalmente por medio
de los siguientes ejemplos, los cuales no deberán ser considerados
de modo alguno como limitativos.
A una solución de
N-(bencilsulfonil)-D-Phe-OH
(1,56 g, 5,0 mmol) e hidrocloruro de éster metílico de
L-Ala (0,628 g, 4,5 mmol) en 11 ml de DMF, se añadió
HOBt (0,770 g, 5,0 mmol). El pH de la solución se ajustó con
N-metilmorfolina a 8, seguido por adición de EDC
(0,978 g, 5,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente y al residuo se
añadieron EtOAc y una solución saturada de NaHCO_{3}. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
el disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 1,73 g
de un sólido amarillo (95%).
IR(KBr): \nu=3281, 2952, 1736, 1648,
1543, 1456, 1317, 1221, 1151, 1125, 952, 790, 749, 698, 548
cm^{-1}.
MS (El): m/z (%) 405 (MH-, 47), 91 (100).
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,19 (d, 3H, J=7,16 Hz,
AlaCH_{3}), 2,80 (2,92) (ABX_{system}, 2H, J_{AB}=13,56,
J_{AX}=9,04, J_{BX}=6,03, PheCH_{2}), 3,58 (s, 3H,
COOCH_{3}), 4,01 (AB_{system}, 2H, J_{AB}=13,56 Hz,
CH_{2}Ph), 4,15-4,36 (m, 2H, AlaCH, PheCH),
7,19-7,35 (m, 10H, 2 Ph), 7,67 (d, 1H, J= 9,04 Hz,
NH), 8,61 (d, 1H, J= 7,16 Hz, NH).
Se disolvió
N-(bencilsulfonil)-D-Phe-L-Ala-OMe
(1,70 g, 4,21 mmol) en 100 ml de MeOH/H_{2}O (1/1) y se añadieron
gota a gota 2,5 ml de solución 2,2 M de LiOH para ajustar el pH en
12-13. Después de agitar durante la noche, el pH de
la mezcla de reacción se ajustó a 7, empleando solución diluida de
KHSO_{4}. Se evaporó el metanol y la fase acuosa residual se
acidificó con KHSO_{4} a pH = 2, se extrajo con acetato de etilo,
se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó bajo presión reducida. El procedimiento proporcionó 0,950 g
de un sólido de color amarillo débil (58%).
IR (KBr): \nu= 3321, 2930, 1734, 1654, 1541,
1497, 1456, 1321, 1152, 1031. 950, 783. 747, 699, 621, 543
cm^{-1}.
MS (El): m/z (%) 391 (M^{+}, 100).
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,15-1,21
(m, 3H, AlaCH_{3}), 2,80 (2,91) (ABX_{system}, 2H,
J_{AX}=9,04, J_{BX}=6,03, J_{AB}=13,56, PheCH_{2}), 4,03
(AB_{system}, 2H, J_{AB}=13,56 Hz, CH_{2}Ph),
4,17-4,35 (m, 2H, AlaCH, PheCH),
7,20-7,33 (m,10H, 2 Ph), 7,65 (d, J=9,04 Hz, 1H,
NH), 8,50 (d, J= 7,53 Hz, 1H, NH), 12,62 (s, 1H, COOH).
A una solución de N-(tritil)-Gly
(3,11 g, 10 mmol) y L-Pro-OMe (1,16
g, 9,0 mmol) en 22,5 ml de DMF se añadió HOBt (1,55 g, 10 mmol). Se
utilizó N-metilmorfolina para ajustar el pH de la
solución a 8, seguido por la adición de EDC (1,96 g, 10,0 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Se evaporó el disolvente y al residuo se añadieron acetato de etilo
y solución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se
separó bajo presión reducida. El procedimiento proporcionó 3,81 g de
un sólido blanco (91%).
MS (El): m/z (%) 428 (M^{+}, 65), 243
(100).
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,70-2,15
(2*m, 4H, ProCH_{2}\beta, ProCH_{2}\gamma),
2,90-3,40 (2*m, 4H, GlyCH_{2},
ProCH_{2}\delta), 3,59 (s, 3H, CH_{3}),
4,1-4,17 (m, 1H, ProCH\alpha),
7,19-7,42 (m, 16H, 3xPh (tritilo), GlyNH).
\text{*} confórmeros cis/trans
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-(tritil)-Gly-L-Pro-OMe
(3,0 g, 7,0 mmol) en 2000 ml de MeOH y se añadieron 10 ml de agua y
4,1 ml de 2,2 M LiOH gota a gota para ajustar el pH en
12-13. Después de agitar durante la noche, el pH de
la mezcla de reacción se ajustó a 7 con solución diluida de
KHSO_{4}. Se evaporó el metanol bajo presión reducida y la fase
acuosa se acidificó con KHSO_{4} a pH=5, se extrajo con acetato de
etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se evaporó bajo presión reducida, para proporcionar 2,41 g
de un sólido blanco cristalino (83%).
Punto de fusión: 80-83ºC.
IR (KBr): \nu= 3416, 3057, 1734, 1645, 1447,
1194, 1034, 751, 703 cm^{-1}
MS: m/z (%) 413 (MH^{+} 58), 243 (100).
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,90-2,15
(2*m, 4H, ProCH_{2}\beta, ProCH_{2}\gamma),
2,8-3,4 (2*m, 4H, GlyCH_{2}, ProCH_{2}\delta),
4,1-4,17 (m, 1H, ProCH\alpha),
7,19-7,42 (m, 16H, 3xPh (tritilo), GlyNH).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de etóxido sódico (0,437 g, 19
mmoles) en 50 ml de etanol absoluto, se añadió hidrocloruro de
guanidina (1,82 g, 19 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos,
se añadió una solución de
N-[3-[(dimetilamino)metiliden]-4-oxociclohexil]acetamida
(4,0 g, 19 mmoles) en etanol absoluto y la mezcla de reacción se
sometió a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 3 horas. El
sólido separado se recogió por filtración para proporcionar 3,38 g
(87%) de compuesto sólido blanco.
Punto de fusión: 256-258ºC,
IR (KBr): \nu= 3398, 3319, 3212, 3050, 2944,
1647, 1625, 1596, 1558, 1477, 1456 1375, 1287,1192, 1099, 1047, 868,
793 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 207 (MH^ 40), 147 (100).
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,60-1,73
(m, 1H, CH_{2}), 1-80 (s, 3H, NHCOCH_{3}),
1,83-1,94 (m, 1H, CH_{2}),
2,33-2,41 (m, 1H, CH_{2}),
2,60-2,77 (m, 3H, CH_{2}, CH_{2}),
3,82-3,96 (m, 1H, 6-CH), 6,24 (s,
2H, 2-NH_{2}), 7,88 (d, 1H, J=6,78 Hz, NHCO), 7,93
(s, 1H, 4-CH).
Análisis para C_{10}H_{14}N_{4}O:
Calculado: 58,24% C, 6,84% H, 27,18% N.
Encontrado: 57,88% c, 6,77% H, 26,91% N.
Una solución de
N-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)-acetamida
(3,0 g, 14,6 mmoles) e hidróxido sódico (30 g, 0,75 moles) en una
mezcla de agua (30 ml) y metanol (90 ml) se sometió a reflujo
durante 16 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
diclorometano. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó bajo presión
reducida para dar 1,40 g (58%) de sólido blanco.
Punto de fusión: 178-181ºC
IR (KBr): \nu = 3412, 1652, 1602, 1558, 1487,
1428, 1362, 1258, 1209, 1103, 1060, 1013, 952, 805, 786, 752, 719
cm^{-1}.
MS (El): m/z (%) 164(M^{+},100).
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,41-1,55
(m, 1H, CH_{2}), 1,80-1,92 (m, 1H, CH_{2}),
2,16-2,24 (m, 1H, CHz), 2,53-2,69
(m, 3H, CH_{2}, CH_{2}), 2,91-3,02 (m, 1H,
G-CH), 6,18 (s, 2H, 2-NH_{2}),
7,90 (s, 1H, 4-CH).
Análisis para C_{8}H_{11}N_{4}:
Calculado: 58,51% C, 7,37% H, 34,12% N.
Encontrado: 59,09% c, 7,11% H, 33,91% N.
A una solución de
N-(bencilsulfonil)-D-Phe-L-Pro-OH
(219 mg, 0,53 mmol) y
2,6-diamino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(82 mg, 0,50 mmol) en 1,1 ml de DMF se añadió HOBt (80 mg, 0,53
mmol). El pH de la solución se ajustó a 8 con
N-metilmorfolina (papel de pH húmedo) y luego se
añadió EDC (101 mg, 0,53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo
(30 ml) y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} (3 x 10 ml),
salmuera (3 x 10 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se
evaporó bajo presión reducida y el producto se purificó
adicionalmente por cromatografía en columna sobre Florisil empleando
CHCl_{3}/3-5% MeOH como eluyente, para
proporcionar 245 mg (87%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
Punto de fusión: 117-120ºC.
IR (KBr): \nu = 3442, 1636, 1557, 1456, 1318,
1200, 1152, 1125, 945, 784, 699, 545 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 563 (MH^{+}, 53).
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-D-Phe-L-Pro-OH
y
2,6-diamino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 6. El
producto se obtuvo como un sólido blanco.
Rendimiento: 77%
Punto de fusión: 110-113ºC.
IR (KBr): \nu = 3477, 1648, 1541, 1457, 1367,
1252, 1166, 750, 701 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 509 (MH^{+}, 31).
Se burbujeó gas de HCl durante 50 minutos a
través de una solución de
(1R)-2-((2S)-2-{[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)amino]carbonil}pirrolidinil)-1-bencil-2-oxietilcarbamato
de terc-butilo (240 mg, 0,47 mmol) en 15 ml de ácido
acético anhidro a temperatura ambiente. El ácido acético se evaporó
bajo presión reducida y el residuo se trituró varias veces con éter
dietílico para proporcionar 141 mg (62%) del compuesto del título
como un sólido blanco.
Punto de fusión: 205-208ºC.
IR (KBr): \nu = 3421, 1654, 1541, 1456, 1362,
1202, 948, 764, 704 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 409 (MH^{+}, 37).
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blanco a partir de
N-(bencilsulfonil)-D-Phe-L-Pro-OH
e hidrocloruro de
5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol
empleando el procedimiento del ejemplo 6.
Rendimiento: 78%
Punto de fusión: 114-116ºC.
IR (KBr): \nu = 3482, 1651, 1541, 1456, 1318,
1154, 955, 700, 544 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 536 (MH^{+}, 49).
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-D-Phe-L-Pro-OH
y dihidrocloruro de
5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 80%
Punto de fusión: 108-110ºC.
IR (KBr): \nu = 3464, 1636, 1540, 1456, 1367,
1252, 1165, 1089, 957, 749, 702 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 482 (MH^{+}, 66).
El compuesto del título se preparó a partir de
(1R)-1-bencil-2-oxo-2-{(2S)-2-[(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino)carbonil]pirrolidinil}etilcarbamato
de terc-butilo empleando el procedimiento del
ejemplo 8 y se obtuvo como un sólido blanco.
Rendimiento: 77%
Punto de fusión: 203-206ºC.
IR (KBr): \nu = 3417, 1639, 1453, 1362, 1199,
1083, 919, 761, 703 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 382 (MH^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(bencilsulfonil)-D-Phe-L-Pro-OH
y
6-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-quinazolinamina
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 87%
Punto de fusión: 118-121ºC.
IR (KBr): \nu = 3464, 1636, 1558, 1541, 1318,
1125, 952, 699 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 577 (MH^{+}, 47).
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-L-3,3-(Ph)_{2}-Ala-L-Pro-OH
y
2,6-diamino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 98%
Punto de fusión: 127-130ºC.
IR (KBr): \nu = 3418, 1649, 1541, 1457, 1367,
1250, 1166, 864, 752, 701 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 585 (MH^{+}, 52).
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-L-3,4-Cl_{2}-Phe-L-Pro-OH
y
2,6-diamino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 94%
Punto de fusión: 114-117ºC.
IR (KBr): \nu = 3447, 2977, 1648, 1557, 1472,
1251, 1165, 1029, 667 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 577 (MH^{+}, 95).
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-L-3,3-(Ph)_{2}-Ala-L-Pro-OH
y dihidrocloruro de
5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2-indazol
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 73%
Punto de fusión: 127-130ºC.
IR (KBr): \nu = 3448, 1649, 1540, 1454, 1367,
1250, 1166, 1092, 957, 861, 751, 701 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 558 (MH^{+}, 60).
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-D-3,4-Cl_{2}-Phe-L-Pro-OH
y dihidrocloruro de
5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2-indazol
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 54%
Punto de fusión: 116-119ºC.
IR (KBr): \nu = 3419, 2976, 1648, 1540, 1455,
1367, 1251, 1165, 1029, 957, 753, 599 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 550 (MH^{+}, 40).
El compuesto del título se preparó a partir de
(1S)-2-((2S)-2-{[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)amino]carbonil}pirrolidinil)-1-benzhidril-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo empleando el procedimiento del
ejemplo 8 y se obtuvo como un sólido blanco.
Rendimiento: 98%
Punto de fusión: 212-215ºC.
IR (KBr): \nu = 3415, 1645, 1558, 1456, 1397,
1161, 617 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 485 (MH^{+}, 64).
El compuesto del título se preparó a partir de
(1R)-2-((2S)-2-{[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)-amino]carbonil}pirrolidinil)-1-(3,4-diclorobencil)-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo empleando el procedimiento del
ejemplo 8 y se obtuvo como un sólido blanco.
Rendimiento: 93%
Punto de fusión: 201-204ºC.
IR (KBr): \nu = 3417, 1650, 1541, 1472, 1396,
1241, 1032, 828, 593 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 477 (MH^{+}, 50).
El compuesto del título se preparó a partir de
(1S)-1-benzhidril-2-oxo-2-{(2S)-2-[(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino)carbonil]pirrolidinil}-etilcarbamato
de terc-butilo empleando el procedimiento del
ejemplo 8 y se obtuvo como un sólido blanco.
Rendimiento: 95%
Punto de fusión: 195-198ºC.
IR (KBr): \nu = 3415, 2930, 1649, 1541, 1453,
1341, 1237, 1084, 753, 704 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 458 (MH^{+}, 87).
El compuesto del título se preparó a partir de
(1R)-1-(3,4-diclorobencil)-2-oxo-2-{(2S)-2-[(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino)carbonil]pirrolidinil}-etilcarbamato
de terc-butilo empleando el procedimiento del
ejemplo 8 y se obtuvo como un sólido blanco.
Rendimiento: 80%
Punto de fusión: 199-202ºC.
IR (KBr): \nu = 3417, 1645, 1541, 1472, 1263,
1134, 1032, 598 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 450 (MH^{+}, 39).
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(bencilsulfonil)-D-(ciclohexil-Ala)-L-Pro-OH
y
5,6,7,8-tetrahidro-2,6-quinazolindiamina
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 53%
Punto de fusión: 114-117ºC.
IR (KBr): \nu = 3415, 2925, 1641, 1541, 1457,
1149, 615 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 569 (MH^{+}, 55).
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(bencilsulfonil)-D-(ciclohexil-Ala)-L-Pro-OH
y dihidrocloruro de
5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 81%
Punto de fusión: 106-109ºC.
IR (KBr): \nu = 3429, 2925, 2851, 1642, 1544,
1448, 1319, 1154, 954, 786, 698, 545 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 542 (MH^{+}, 46).
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-D-3,3-(Ph)_{2}-ala-L-Pr-OH
y
2,6-diamino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 81%
Punto de fusión: 128-131ºC.
IR (KBr): \nu = 3414, 2974, 1639, 1548, 1452,
1366, 1253, 1166, 1017, 864, 755, 701, 604 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 585 (MH^{+}, 94).
El compuesto del título se preparó a partir de
(1R)-2-((2S)-2-{[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)amino]carbonil}pirrolidinil)-1-benzhidril-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo empleando el procedimiento del
ejemplo 8 y se obtuvo como un sólido blanco.
Rendimiento: 86%
Punto de fusión: 199-202ºC.
IR (KBr): \nu = 3274, 1655, 1527, 1449, 1350,
1244, 1102, 917, 755, 704, 595 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 485 (MH^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Boc-D-Phe-L-Pro-OH
(580 mg, 1,60 mmol) y dihidrobromuro de
4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamina
(482 mg, 1,46 mmol) en 3,7 ml de
N,N-dimetilformamida se añadieron HOBt (247 mg, 1,60
mmol). Se utilizó N-metilmorfolina para ajustar el
pH de la solución en 8 y se añadió EDC (313 mg, 1,60 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante la noche, se evaporó el
disolvente en vacío y el residuo se distribuyó entre EtOAc y
solución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se
evaporó bajo presión reducida. El producto en bruto fue purificado
por cromatografía en columna (gel de sílice, CHCl_{3}/MeOH=9/1)
para proporcionar 480 mg de un sólido cristalino de color marrón
débil (64%).
Punto de fusión: 120-123ºC.
IR (KBr): \nu = 3418, 2975, 1646, 1523, 1448,
1367, 1252, 1167, 860, 752, 702 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 514 (MH^{+}, 59/2,50), 70
(100).
Se burbujeó gas de HCl durante 50 minutos a
través de una solución de
N-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)-N'-Boc-D-fenilalanil-L-prolinamida
(360 mg, 0,70 mmol) en 10 ml de ácido acético anhidro a temperatura
ambiente. El ácido acético se evaporó bajo presión reducida y el
residuo se trituró varias veces con éter dietílico para proporcionar
280 mg del compuesto del título como un sólido de color amarillo
débil (82%).
Punto de fusión: 225-228ºC.
IR (KBr): \nu = 3418, 2970, 1643, 1538, 1454,
1361, 1202, 762, 704 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 414 (MH^{+}, 100).
El compuesto se preparó a partir de
N-(bencilsulfonil)-D-Phe-L-Pro-OH
y dihidrobromuro de
4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamina
empleando el procedimiento del ejemplo 25. El producto se obtuvo
como un sólido de color amarillo débil.
Rendimiento: 49%
Punto de fusión: 126-129ºC.
IR (KBr): \nu = 3362, 3192, 2926, 1646, 1522,
1454, 1315, 1152, 1124, 944, 751, 698, 547 cm^{-1}.
MS (EI): m/z (%) 567 (M^{+}, 27), 371
(100).
MS (FAB): m/z (%) 568 (MH^{+}, 100).
MS (HR): calcd.
C_{28}H_{33}N_{5}O_{4}S_{2}: 567.197399; encontrado
567.195929.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó a partir de
N-bencilsulfonil-(\beta-ciclohexil)-D-Ala-L-Pro-OH
y dihidrobromuro de
4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamina
empleando el procedimiento del ejemplo 25. El producto se obtuvo
como un sólido cristalino de color marrón débil.
Rendimiento: 54%
Punto de fusión: 127-130ºC.
IR (KBr): \nu = 3357, 2924, 2848, 1638, 1523,
1448, 1311, 1125, 754, 697, 546 cm^{-1}.
MS: m/z (%) 574 (MH^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó a partir de
N-bencilsulfonil-(3,4-dicloro)-D-Phe-L-Pro-OH
y dihidrobromuro de
4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamina
empleando el procedimiento del ejemplo 25. El producto se obtuvo
como un sólido blanco.
Rendimiento: 15%
IR (KBr): \nu = 3326, 1654, 1522, 1448, 1317,
1152, 1128, 1031, 697, 544 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 636 (MH^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]-N-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2-pirrolidincarboxamida
(0,38 mmol, 185 mg) en 6 ml de diclorometano bajo una atmósfera de
argón, se añadió cloruro de 2-naftalensulfonilo
(0,38 mmol, 84 mg) y luego trietilamina (1,52 mmol, 0,21 ml). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y luego durante la noche a
temperatura ambiente. Se evaporó el diclorometano, se disolvió el
residuo en acetato de etilo, se añadió diclorometano, tras lo cual
la solución se extrajo con agua, se lavó con solución saturada de
NaHCO y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto fue
purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice
empleando CHCl_{3}/MeOH = 9/1 como eluyente para proporcionar 70
mg de un sólido caso blanco (31%).
Punto de fusión: 128-131ºC.
IR (KBr): \nu = 3363, 1637, 1522, 1438, 1308,
1153, 1074, 962, 861, 816, 750, 656, 547, 479 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 604 (MH^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(bencilsulfonil)-d-Phe-Gly-OH
y dihidrobromuro de
4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamina
de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25 y se obtuvo como un
sólido blanco.
Rendimiento: 37%.
Punto de fusión: 119-122ºC.
IR (KBr): \nu = 3346, 2926, 1655, 1522, 1455,
1371, 1314, 1233, 1126, 956, 750, 698, 543, 487 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 528 (MH^{+}, 88), 91
(100).
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(bencilsulfonil)-D-Phe-L-Ala-OH
y dihidrobromuro de
4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamina
de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25 y se obtuvo como un
sólido blanco.
Rendimiento: 37%
Punto de fusión: 122-125ºC.
IR (KBr): \nu = 3314, 3200, 2929, 1654, 1523,
1455, 1371, 1315, 1231, 1152, 1126, 952, 750, 698, 545
cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 542 (MH^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
(2S)-1-[2-(tritilamino)acetil]-2-pirrolidincarbóxico
y dihidrobromuro de
4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamina
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 25 y se
obtuvo como un sólido cristalino de color amarillo débil.
Rendimiento: 37%
Punto de fusión: 125-128ºC.
IR (KBr): \nu = 3410, 2926, 1660, 1640, 1529,
1444, 1411, 1306, 1206, 1031, 901, 748, 104, 535 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 566 (MH^{+}, 66/10), 243
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-D-3,4-Cl_{2}-Phe-L-Pro-OH
y dihidrobromuro de
4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamina
de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25 y se obtuvo como un
sólido de color amarillo débil.
Rendimiento: 77%
Punto de fusión: 116-119ºC.
IR (KBr): \nu = 3409, 2977, 1637, 1529, 1444,
1367, 1250, 1165, 1029, 753, 679 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 582 (MH^{+}, 49), 70
(100).
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-D-3,3-(Ph)_{2}-Ala-L-Pro-OH
y dihidrobromuro de
4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamina
de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25 y se obtuvo como un
sólido de color amarillo débil.
Rendimiento: 62%
Punto de fusión: 127-130ºC.
IR (KBr): \nu = 3305, 2977, 1634, 1526, 1443,
1368, 1249, 1165, 1018, 862, 753, 700 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 590 (MH^{+}, 35), 70
(100).
El compuesto del título se preparó a partir de
(1R)-2-((2S)-2-{[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}pirrolidinil-1-(3,4-diclorobencil)-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo de acuerdo con el procedimiento del
ejemplo 26. El producto se obtuvo como un sólido de color amarillo
débil.
Rendimiento: 96%
Punto de fusión: 166-169ºC.
IR (KBr): \nu = 2973, 1643, 1469, 1358, 1261,
1132, 878, 826, 713, 586 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 482 (MH^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó a partir de
(1S)-2-((2S)-2-{[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}pirrolidinil)-1-benzhidril-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo de acuerdo con el procedimiento del
ejemplo 26. El producto se obtuvo como un sólido casi blanco.
Rendimiento: 97%
Punto de fusión: 155-158ºC.
IR (KBr): \nu = 3390, 2974, 1641, 1449, 1347,
1242, 1112, 913, 753, 704 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 490 (MH^{+}, 73), 149
(100).
(Ejemplo de referencia al margen
del alcance de la
invención)
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(bencilsulfonil)-d-Phe-OH
y dihidrocloruro de
(2S)-N-(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)-2-pirrolidincarboxamida
de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25 y se obtuvo como un
sólido cristalino de color amarillo débil.
Rendimiento: 33%
Punto de fusión: 130-133ºC.
IR (KBr): \nu = 3314, 1637, 1526, 1466, 1407,
1307, 1227, 1150, 1123, 934, 819, 748, 698, 544, 488 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 564 (MH^{+}, 100).
(Ejemplo de referencia al margen
del alcance de la
invención)
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(bencilsulfonil)-d-Phe-OH
y dihidrocloruro de
2-amino-N-(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)acetamida
de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25 y se obtuvo como un
sólido de color amarillo intenso.
Rendimiento: 29%
Punto de fusión: 127-130ºC.
IR (KBr): \nu = 3351, 1639, 1530, 1466, 1408,
1307, 1123, 958, 818, 697, 539 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 524 (MH^{+}, 100).
(Ejemplo de
referencia)
A una solución enfriada de
Z-L-Pro-OH (1,61 g,
7,5 mmol) en 6 ml de N,N-dimetilformamida, se
añadieron cloroformato de etilo (0,79 ml, 8,25 mmol) y trietilamina
(1,15 ml, 8,25 mmol). Una vez formado el anhídrido mixto se añadió
4,6-quinazolindiamina (1,2 g, 7,5 mmol) y la
solución se agitó durante 12 horas. Se evaporó
N,N-dimetilformamida en vacío. El aceite parduzco
residual se purificó por cromatografía en columna empleando
CHCl_{3}/MeOH (9/1) como eluyente.
Rendimiento: 47%
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,93-1,97;
2,09-2,27 (2*m, 4H, ProCH_{2}\beta,
ProCH_{2}\gamma), 3,46-3,52 (m, 2H,
ProCH_{2}\delta), 4,40-4,46 (m, 1H,
ProCH\alpha), 4,95-5,15
(m(2*AB-system), 2H,
(Z)PhCH_{2})^{*}, 7,07-7,15;
7,23-7,40; 7,50-7,80;
8,30-8,39 (4*m, 11H,
(Z)PhCH-(2-6), QuinCH-(2,5,7,8),
QuinNH_{2}-4), 10,28 (s, 1H, QuinNHCO).
\text{*}confórmeros cis/trans
Análisis para C_{21}H_{21}N_{5}O_{3}*2,25
H_{2}O:
Calculado: 58,40% C, 5,38% H, 16,22% N.
Encontrado: 58,29% C, 5,88% H, 15,98% N.
(Ejemplo de
referencia)
Se disolvió
(2S)-2-{[(4-amino-6-quinazolinil)amino]carbonil}-1-pirrolidincarboxilato
de fenilmetilo (1,97 g, 5 mmol) en 100 ml de metanol. Se añadió
Pd-C al 10% (0,2 g) y la mezcla se hidrogenó a 40
psi (2,76 bar) aproximadamente. Una vez separado el catalizador por
filtración, el disolvente se evaporó para proporcionar un aceite
amarillento.
MS (EI) m/z (%) 257 (M^{+}, 50), 70 (100).
MS (HR): Calcd. C_{13}H_{15}N_{5}O:
257.127660; Encontrado: 257.127060.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,60-1,70;
1,80-1,90; 2,00-2,15 (3*m, 4H,
ProCH_{2}\beta, ProCH_{2}\gamma), 2,90-3,00;
3,54-3,55 (2*m, 2H, ProCH_{2}\delta),
3,70-3,80 (m, 1H, ProCH\alpha), 7,37 (s, 2H,
QinNH_{2}-4), 7,63 (d, 1H, J=9,0 Hz,
QuinCH-8), 8,12 (dd, 1H, J_{1}=9,0 Hz, J_{2}=2,2
Hz, QuinCH-7), 8,24 (d, 1H, J=2,2 Hz,
QuinCH-5), 8,31 (s, 1H, QuinCH-2),
10,18 (s, 1H, QuinNHCO).
Análisis para
C_{13}H_{15}N_{5}O*H_{2}O*MeOH:
Calculado: 54,71% C, 6,89% H, 22,79% N.
Encontrado: 54,72% C, 6,77% H, 22,79% N.
(Ejemplo de
referencia)
Se disolvieron N-tritilglicina
(1,58 g, 5,0 mmol) y
(2S)-N-(4-amino-6-quinazolinil)-2-pirrolidincarboxamida
(1,15 g, 4,5 mmol) en 11 ml de N,N-dimetilformamida
y se enfrió a 0ºC. Se añadió HOBt (0,770 g, 5,0 mmol) y el pH se
ajustó en 8 con N-metilmorfolina. Después de 10
minutos, se añadió EDC (0,978 g, 5,0 mmol) y la mezcla se agitó
durante 12 horas. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se
purificó por cromatografía en columna empleando cloroformo/metanol
(9/1) como eluyente.
Rendimiento:42%.
PF>250ºC.
MS (El): m/z (%) 557 (MH^{+} 25/10), 243
(100).
MS (FAB): m/z (%) 556 (M^{+} 20/400).
^{1}H-MMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,75-2,05
(2* 4H, ProCH2\beta, ProCH_{2}\gamma),
2,85-3,20; 3,40-3,50;
4,20-4,45, (7*m, 5H, ProCH_{2}\delta,
ProCH\alpha, GlyCH_{2}), 7,00-7,40 (4*m, 16H,
3*(tritil)PhCH-(2-6),
QuinCH-5), 7,50-7,66 (2*s+2*d (J=9,0
Hz), 3H; QuinCH-8, QuinNH2-4), 7,73
(dd, 1H, J_{1}=9,0 Hz, J_{2}=2,2 Hz, QuinCH-7),
8,28(8,30) (2*s, 1H, QuinCH-2),
8,33-8,35 (m, 1H, GlyNH), 10,17(10,19) (2*s,
1H, QuinNHCO).
\text{*} confórmeros cis/trans
(Ejemplo de
referencia)
El producto se preparó a partir de
BOC-Cly-OH y
4,6-quinazolindiamina empelando el procedimiento
descrito en el ejemplo 40.
Rendimiento: 50%.
IR (KBr): \nu = 3336, 2977, 1700, 1575, 1540,
1510, 1367, 1164 cm-^{1},
MS(El): m/z (%)317(M^{+},25),
160(100).
MS (FAB): m/z (%) 318 (MH^{+}, 70).
MS (HR): Calcd. C_{15}H_{19}N_{5}O_{3}:
317.148790; Encontrado: 317.148909.
^{1}H-MMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,38-1,40
(2*s, 9H, (CH_{3})_{3}), 3,78 (d, 2H, J=6,2 Hz,
GlyCH_{2}), 7,07 (t, 1H, J=6,2 Hz, GlyNH), 7,60 (s, 2H,
QuinNH_{2}-4), 7,64 (d, 1H, J=9,0 Hz,
QuinCH-8), 7,75-7,80 (dd, 1H,
QuinCH-7), 8,31 (s, 1H; QuinCH-2),
8,33 (d, 1H, J=1,7 Hz, QuinCH-5), 10,11 (s, 1H,
QuinNHCO).
(Ejemplo de
referencia)
Se disolvió
2-[(4-amino-6-quinazolinil)amino]-2-oxoetilcarbamato
de 1,1-dimetiletilo (0,5 g, 1,58 mmol) en 30 ml de
ácido acético y se pasó gas de HCl a través de la solución hasta que
la cromatografía por láser fino indicó una conversión cuantitativa.
Se evaporó el ácido acético en vacío y el producto en bruto se
trituró con éter para obtener un rendimiento cuantitativo de un
sólido de color amarillo pálido.
IR (KBr): \nu = 3458, 1646, 1490, 1244
cm-^{1},
MS (FAB): m/z (%) 218 (MH^{+}, 100).
^{1}H-MMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,90 (d, 2H, J=5 Hz,
GlyCH_{2}), 7,90 (d, 1H, J=9,0 Hz, QuinCH-8), 8,14
(dd, 1H, J_{1}=9,0 Hz, J_{2}=1,9 Hz, QuinCH-7),
8,39 (s, 2H, QuinNH_{2}-4), 8,33 (d, 1H, J=1,9 Hz,
QuinCH-5), 8,76 (s, 1H, QuinCH-2),
9,70 (s, 1H, GlyNH), 9,93 (s, 1H, GlyNH), 11,45 (s, 1H,
QuinNHCO).
(Ejemplo de
referencia)
A una solución de carbonato de guanidina (0,9 g,
5,0 mmol) en 30 ml de metanol se añadió sodio (0,24 g, 10,4 mmol) y
la mezcla se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. El carbonato
sódico precipitado se separó por filtración y se lavó con metanol.
Se añadió
2-amino-5-nitrobenzonitrilo
(0,88 g, 5,4 mmol) a la solución metabólica la cual se calentó
entonces bajo reflujo durante 24 horas más. El disolvente se evaporó
y la
6-nitro-2,4-quinazolindiamina
en bruto se sometió a hidrogenación catalítica como se ha descrito
en el ejemplo 41.
Rendimiento: 45%.
PF: > 250ºC.
MS: m/z (%) 175 (MH^{+}, 100).
^{1}H-MMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 4,75 (s, 1H,
QuinNH_{2}-2), 5,44 (s, 2H,
QuinNH_{2}-6), 6,83 (s, 2H,
QuinNH_{2}-4), 6,95-7,03 (m, 3H,
QuinCH-(5,7,8)).
(Ejemplo de
referencia)
El producto se preparó por condensación de
BOC-D-Phe-OH y
2-amino-N-(2,4-diamino-6-quinazolinil)acetamida
empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 42.
Rendimiento: 40%.
IR (KBr): \nu = 3458, 1648, 1570, 1389, 1242
cm-^{1},
MS: m/z (%) 480 (MH^{+}, 65).
^{1}H-MMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,20-1,31
(m, 9H, (CH_{3})_{3}), 2,73-3,31
(m(Abx), 2H, PheCH_{2}), 3,95 (d, 2H, J=5,2 Hz,
GlyCH_{2}), 4,16-4,23 (m, 1H, PheCH),
7,00-7,72 (3*m, 9H, PheNH, QuinCH-(5,7,8),
(Phe)PhCH-(2-6)); 8,38-8,42
(m, 1H, GlyNH), 10,11 (s, 1H, QuinNHCO).
(Ejemplo de
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se preparó a partir de
(1R)-2-({2-[(2,4-diamino-6-quinazolinil)-amino]-2-oxoetil}amino)-2-oxo-1-(fenilmetil)etilcarbamato
de 1,1-dimetiletilo empleando el procedimiento
descrito en el ejemplo 44.
IR (KBr): \nu = 3382, 3085, 1702, 1601, 1489,
1394, 1311, 1219 cm-^{1},
MS: m/z (%) 380 (MH^{+}, 80).
^{1}H-MMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,03-3,23
(m(Abx), 2H, PheCH_{2}), 3,99-4,06 (m, 2H,
GlyCH_{2}), 4,13-4,18 (m, 1H, PheCH),
7,27-7,33 (m, 5H, (Phe)PhCH-(2,6)), 7,44 (d,
1H, J=9,0 Hz, QuinCH-8), 7,70 (s, 2H,
QuinNH_{2}-4), 7,88-7,91 (m, 1H,
QuinCH-7), 8,39 (m, 1H, QuinCH-5),
8,77 (s, 2H, QuinNH_{2}-2),
9,07-9,11 (m, 1H, GlyNH), 10,45 (s, 1H,
QuinNHCO).
(Ejemplo de
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se preparó a partir de
2,4,6-quinazolintriamina y cloroformato de bencilo
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 40.
IR (KBr): \nu = 3418, 1654, 1560, 1425, 1358,
967 cm-^{1},
MS (EI): m/z (%) 406 (MH^{+}, 35), 91
(100).
MS (FAB): m/z (%) 407 (MH^{+}, 100):
\newpage
(Ejemplo de
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de ácido
(2R)-2-[(bencilsulfonil)amino]3-fenilpropanoico
y
(2S)-N-(2,4-diamino-6-quinazolinil)-2-pirrolidincarboxamida
empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 42.
MS (FAB): m/z (%) 574 (MH^{+}, 100).
^{1}H-NMR* (300 MHz.
DMSO-d_{6}): \delta 1,50-2,60
(6*m, 4H, 1-ProCH_{2}\gamma(1,6),
2-ProCH_{2}\gamma(1,9),
3-ProCH_{2}\beta(1,9),
4-ProCH_{2}\beta(2,2),
5-ProCH_{2}\gamma(2,3),
6-ProCH_{2}\beta(2,6)),
2,70-3,50 (5*m (2*AB_{system}), 4H,
7-PheCH_{2}(2,7),
8-PheCH_{2}(2,8),
9-PheCH_{2}(2,8),
10-ProCH_{2}\delta(2,9),
11-PheCH_{2}(3,0),
12-ProCH_{2}\delta(3,5)),
3,6-4,9 (9*m (3*AB_{system}), 4H,
CH_{2}SO_{2}(1)(3,6-3,8),
13-PheCH(3,9),
14-PheCH(4,0),
CH_{2}SO_{2}(2)(4,0-4,1),
15-ProCH\alpha(4,1),
CH_{2}SO_{2}(3)(4,1-4,3),
16-PheCH(4,2),
17-ProCH\alpha(4,3),
18-ProCH\alpha(4,9)), 6,65 (bs, 2H,
QuinNH_{2}-2), 7,15-7,83 (3*m,
11H, (Phe)PhCH-(2-6),
(BzS02)PhCH-(2-6), PheNH), 7,16 (d,
^{\sim}1H, J=9 Hz, QuinCH-8)*, 7,59 (dd,
^{\sim}1H, Ji=9 Hz, J2=2 Hz,
QuinCH-7)^{#} 7,65 (bs, 2H,
QuinNH_{2}-4), 8,11(8,39)^{#} (d,
1H, J=2Hz, QuinCH-5),
9,89(10,53)^{#} (s, 1H, QuinNHCO).
\text{*} confórmeros cis/trans
^{13}C NMR (75 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 24,9, 30,1, 47,6, 56,7,
56,9, 58,9, 59,4, 60,9, 110,3, 111,2, 115,2, 119,5, 124,5, 127,1,
127,7, 128,7, 128,9, 129,1, 130,3, 130,4, 131,0, 131,5, 131,6,
131,8, 133,7, 137,4, 138,7, 158,1, 163,3, 170,7, 171,0.
DEPT135 (75 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta CH_{2}: 24,9, 30,1, 47,6, 58,9, 59,4; CH: 56,7, 60,9,
115,2, 127,1, 127,7, 128,7, 128,9, 129,1, 130,3, 130,4, 131,0,
131,5, 131,6, 131,8.
HMQC-correlaciones
seleccionadas
\newpage
COSYGS-correlaciones
seleccionadas
(Ejemplo de
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de ácido
(2R)-2-[(bencilsulfonil)amino]-3-fenilpropanoico
y
(2S)-N-(4-amino-6-quinazolinil)-2-pirrolidincarboxamida
empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 42.
MS (FAB): m/z (%) 559 (MH^{+}, 100).
^{1}H-NMR* (300 MHz.
DMSO-d_{6}): \delta 1,55-1,65
(m, 1H, 1-ProCH_{2}\gamma(1,6)),
1,85-1,95 (m, 3H,
2-ProCH_{2}\gamma (1,9), ProCH_{2}\beta),
2,85-3,10 (m, 3H, PheCH_{2},
1-ProCH_{2}\delta(3,0)),
3,55-4,35 (3*m(2*AB_{system}), 4H,
2-ProCH_{2}\delta (3,6),
CH_{2}SO_{2}(1)(3,6-3,8),
CH_{2}SO_{2} (2)(4,22 (AB_{system}, J_{AB}=13,7),
1-PheCH(4,0),
2-PheCH(4,3)), 4,35-4,90 (m,
1H, 1-ProCH\alpha(4,3),
2-ProCH\alpha(4,9)),
6,90-8,48 (5*m, 11H,
(Phe)PhCH-(2-6),
(B_{2}SO_{2})PhCH-(2-6), PheNH), 7,47
(bs, 2H, QuinNH_{2}-4),
7,54(7,71)^{#} (d, 1H, J=9 Hz,
QuinCH-8), 7,77 (dd, 1H, J_{1}=9 Hz, J_{2}=2,1
Hz, QuinCH-7)^{#},
8,25(8,48)^{#} (d, 1H, J=2,1 Hz,
QuinCH-5), 8,28 (s, 1H, QuinCH-2),
10,08(10,70)^{#}(s, 1H, QuinNHCO).
\text{*} confórmeros cis/trans
^{13}C NMR (75 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 25,0, 30,1, 39,1, 47,6,
56,7, 59,5, 58,9, 60,9, 65,8, 113,3, 115,2, 127,6, 127,7, 128,7,
128,8, 129,0, 129,1, 130,3, 131,0, 131,5, 131,5, 131,8, 136,5,
137,4, 147,2, 155,1, 162,1, 170,7,171,2.
DEPT135 (75 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta CHz: 25,0, 30,1, 39,1, 47,6, 59,4; CH: 56,7, 60,9, 113,3,
127,6, 127,7, 128,7, 128,8, 129,0,129,1, 130,3, 131,5, 131,8,
155,1.
\newpage
HMQC-correlaciones
seleccionadas
(Ejemplo de
referencia)
A una solución enfriada de
Boc-L-Pro-OH (7,5
mmol, 1,61 g) en 6 ml de N,N-dimetilformamida, se
añadieron cloroformato de etilo (8,25 mmol, 0,79 ml) y trietilamina
(8,25 mmol, 1,15 ml). Una vez formado el anhídrido mixto, se añadió
1,3-benzotiazol-2,6-diamina
(7,5 mmol, 1,24 g) y la solución se agitó en el baño de hielo
durante 12 horas. La N,N-dimetilformamida se evaporó
en vacío para proporcionar un aceite de color parduzco, el cual se
trituró con éter dietílico para suministrar un sólido de color
parduzco (2,21 g, 81%).
IR (KBr): \nu = 3303, 2974, 1672, 1531, 1472,
1411, 1230, 1159, 1124, 816 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 363 (MH^{+}, 85), (100).
(Ejemplo de
referencia)
Se burbujeó gas de HCl durante 50 minutos a
través de una solución de
(2S)-2-{[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (2,21 g, 6,1 mmol) en 6 ml de ácido
acético anhidro a temperatura ambiente. El ácido acético se evaporó
bajo presión reducida y el residuo se trituró varias veces con éter
dietílico y se secó sobre NaOH para proporcionar 1,35 g (54%) del
compuesto del título como un sólido de color parduzco.
IR (KBr): \nu = 2978, 1696, 1654, 1596, 1560,
1489, 1319, 1233, 838, 669 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 262 (MH^{+}, 9), 70
(100).
(Ejemplo de
referencia)
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-Gly-OH y
1,3-benzotiatol-2,6-diamina
de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 51. El producto se
obtuvo como un sólido amarillo.
Rendimiento: 20%.
IR (KBr): \nu = 3303, 2974, 1672, 1531, 1472,
1230, 1159, 1124, 816 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 323 (MH^{+}, 100).
(Ejemplo de
referencia)
El compuesto del título se preparó a partir de
2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo de acuerdo con el procedimiento del
ejemplo 51; el producto se obtuvo como un sólido amarillo débil.
Rendimiento: 80%.
Punto de fusión: 189-192ºC
IR (KBr): \nu = 3240, 3050, 1697, 1647, 1596,
1560, 1491, 1439, 1318, 1237, 946, 836, 670 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 223 (MH^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-D-3,3-(Ph)_{2}-Ala-L-Pro-OH
y dihidrocloruro de
5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 44%
Punto de fusión: 119-122ºC.
IR (KBr): \nu = 3292, 2933, 1654, 1528, 1450,
1367, 1252, 1178, 755, 702 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 557 (MH^{+}, 34).
El compuesto del título se preparó a partir de
(1R)-1-benzhidril-2-oxo-2-{(2S)-2-[(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino)carbonil]pirrolidinil}etilcarbamato
de terc-butilo empleando el procedimiento del
ejemplo 8 y se obtuvo como un sólido cristalino blanco.
Rendimiento: 99%
Punto de fusión: 190-193ºC.
IR (KBr): \nu = 2930, 1716, 1652, 1538, 1450,
1345, 1242, 1084, 919, 754, 704 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 458 (MH^{+}, 100).
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(bencilsulfonil)-D-(ciclohexil-Ala)-L-Pro-OH
y
6-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-quinazolinamina
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 39%
Punto de fusión: 118-121ºC.
IR (KBr): \nu = 3336, 3212, 2923, 2850, 1642,
1557, 1450, 1319, 1146, 752, 698, 545 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 583 (MH^{+}, 92).
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(bencilsulfonil)-D-(ciclohexil-Ala)-L-Pro-OH
y dihidrocloruro de
4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetanamina
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 46%
Punto de fusión: 100-103ºC.
IR (KBr): \nu = 3372, 2923, 2850, 1655, 1543,
1448, 1321, 1154, 953, 784, 698, 544 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 556 (MH^{+}, 35).
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-D-3,4-Cl_{2}-Phe-L-Pro-OH
y dihidrocloruro de
4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetanamina
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 42%
Punto de fusión: 100-103ºC.
IR (KBr): \nu = 3310, 2930, 1662, 1542, 1441,
1366, 1252, 1167, 956, 754 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 564 (MH^{+}, 44).
El compuesto del título se preparó a partir de
(1R)-1-(3,4-diclorobencil)-2-oxo-2-((2S)-2-{[(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetil)amino]carbonil}pirrolidinil)etilcarbamato
de terc-butilo empleando el procedimiento del
ejemplo 8 y se obtuvo como un sólido cristalino blanco.
Rendimiento: 73%
Punto de fusión: 145-148ºC.
IR (KBr): \nu = 3424, 2930, 1724, 1655, 1468,
1383, 1264, 1131, 1032, 829, 664 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 464 (MH^{+}, 62).
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-D-3,4-Cl_{2}-Phe-L-Pro-OH
y
6-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-quinazolinamina
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 49%
Punto de fusión: 110-113ºC.
IR (KBr): \nu = 3338, 2978, 1654, 1560, 1471,
1251, 1161, 1030, 752, 682 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 591 (MH^{+}, 74).
El compuesto del título se preparó a partir de
(1R)-2-[(2S)-2-({[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)metil]amino}carbonil)pirrolidinil]-1-(3,4-diclorobencil)-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo empleando el procedimiento del
ejemplo 8 y se obtuvo como un sólido cristalino blanco.
Rendimiento: 74%
Punto de fusión: 169-172ºC.
IR (KBr): \nu = 3410, 1655, 1545, 1468, 1363,
1205, 1130, 1032, 833, 663 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 491 (MH^{+}, 50).
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(bencilsulfonil)-D-(ciclohexil-Ala)-L-Pro-OH
y
4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-5-amina
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 37%
Punto de fusión: 106-109ºC.
IR (KBr): \nu = 3385, 2922, 2851, 1654, 1542,
1448, 1320, 1127, 780, 699, 542 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 541 (MH^{+}, 14).
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-D-3,3-(Ph)_{2}-Ala-L-Pro-OH
y dihidrocloruro de
4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetanamina
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 74%
Punto de fusión: 113-116ºC.
IR (KBr): \nu = 3352, 2927, 1654, 1540, 1438,
1367, 1166, 702 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 572 (MH^{+}, 35).
El compuesto del título se preparó a partir de
(1R)-1-benzhidril-2-oxo-2-((2S)-2-{[(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetil)amino]carbonil}pirrolidinil)etilcarbamato
de terc-butilo empleando el procedimiento del
ejemplo 8 y se obtuvo como un sólido cristalino blanco.
Rendimiento: 90%
Punto de fusión: 156-159ºC.
IR (KBr): \nu = 3442, 2928, 1743, 1654, 1448,
1342, 1155, 754, 704 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
(2S)-1-((2R)-2-{(terc-butoxicarbonil)[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]amino}-3-ciclohexilpropanoil)-2-pirrolidincarboxílico
y dihidrocloruro de
4,5,6,7-tetrahidro-2-H-indazol-5-ilmetanamina
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
El compuesto del título se preparó a partir de
2-{(terc-butoxicarbonil)[(1R)-1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2-((2s)-2-{[(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetil)amino]carbonil}pirrolidinil)etil]amino}acetato
de terc-butilo empleando el procedimiento del
ejemplo 8 y se obtuvo como un sólido cristalino blanco.
Rendimiento: 91%
Punto de fusión: 144-147ºC.
IR (KBr): \nu = 3424, 2924, 1738, 1652, 1554,
1446, 1236 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 460 (MH^{+}, 80).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
Boc-D-3,3-(Ph)_{2}-Ala-L-Pro-OH
y
6-(aminometil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-quinazolinamina
empleando el procedimiento del ejemplo 6 y se obtuvo como un sólido
blanco.
Rendimiento: 44%
Punto de fusión: 127-130ºC.
IR (KBr): \nu = 3341, 2929, 1653, 1558, 1456,
1366, 1166, 1017, 755, 702 cm^{-1}.
MS (EI): m/z (%) 598 (M, 51).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir de
(1R)-2-[(2s)-2-({[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)metil]amino}carbonil)pirrolidinil]-1-benzhidril-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo empleando el procedimiento del
ejemplo 8 y se obtuvo como un sólido cristalino blanco.
Rendimiento: 98%
Punto de fusión: 166-168ºC.
IR (KBr): \nu = 3305, 2926, 1654, 1449, 1357,
1188, 1004, 756, 704 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 499 (MH^{+}, 55).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
N-(bencilsulfonil)-D-(ciclohexil-Ala)-L-Pro-OH
y dihidrobromuro de
4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamina
de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25 y se obtuvo como un
sólido de color amarillo débil.
Rendimiento: 77%
Punto de fusión: 203-205ºC.
IR (KBr): \nu = 3356, 2924, 1648, 1523, 1444,
1311, 1141, 783, 699, 546 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 588 (MH^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
(2s)-1-((2r)-2-{(terc-butoxicarbonil)[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]amino}-3-ciclohexilpropanoil)-2-pirrolidincarboxílico
y dihidrobromuro de
4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diamina
de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25 y se obtuvo como un
sólido blanco.
Rendimiento: 65%
Punto de fusión: 95-101ºC.
IR (KBr): \nu = 3318, 2978, 2927, 2852, 1750,
1698, 1646, 1529, 1447, 1368, 1228, 1158 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 634 (MH^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
2-[[(1R)-2-((2S)-2-{[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}pirrolidinil)-1-(ciclohexilmetil)-2-oxoetil](terc-butoxicarbonil)amino]acetato
de terc-butilo de acuerdo con el procedimiento del
ejemplo 26, como un sólido cristalino blanco.
Rendimiento: 91%
Punto de fusión: 180-182ºC.
IR (KBr): \nu = 2929, 2288, 1742, 1639, 1548,
1448, 1227, 1116, 880, 710 cm^{-1}.
MS (FAB): m/z (%) 478 (MH^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (13)
1. Compuestos de fórmula general (I)
(I)D-CO-B-A-Het
en
donde
Het representa un grupo seleccionado entre las
siguientes fórmulas:
en donde X es S, NH u O,
en donde Y es N o CH,
en donde X es NH, O o S,
en donde Y es N o CH,
R^{1} y R^{2} representan independientemente
H o NH_{2};
A
representa
- \quad
- - un grupo -CONH- o -CH_{2}NH- enlazado a Het por el fragmento NH,
- \quad
- - un grupo -CONHCH_{2}- o -CH_{2}NHCH_{2}- enlazado a Het por el fragmento CH_{2},
- \quad
- - un grupo -CH_{2}NHCONH-, -CH_{2}NHCH_{2}CONH- o -CH_{2}NHCOCH_{2}NH- enlazado a Het por el fragmento NH,
- \quad
- - un grupo -CH_{2}NHCONHCH_{2}-, -CH_{2}NHCH_{2}CONHCH_{2}- o -CH_{2}NHCOCH_{2}NHCH_{2}- enlazado a Het por el fragmento CH_{2},
- B
- se elige entre las siguientes estructuras:
en
donde:
- Z
- es CH_{2}, S o CH-OH
- R^{3}
- es H, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- R^{4}
- es H, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{7};
D representa un
grupo
en donde R^{d} es H, CH_{2}OH,
CH_{2}SH o un
grupo
en
donde
R^{a} y R^{b} se eligen independientemente
entre los siguientes grupos:
- H,
- alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado que puede estar
sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{7} o con 1
a 9 átomos de halógeno seleccionados entre F, Cl, Br, I,
- cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
- bicicloalquilo
C_{9}-C_{10},
- un anillo heterocíclico monocíclico
de 5 a 7 miembros, saturado o insaturado, estable, o un anillo
heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros que, además de átomos de
carbono, contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S
en donde N o S puede estar oxidado o N puede estar cuaternizado,
- arilo (por ejemplo, fenilo,
naftilo) que puede estar insustituido u opcionalmente sustituido en
cualquier posición con uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno o hidroxi,
R^{c} se elige entre los
grupos:
-
NH_{2},
- - NH(CH_{2})_{n}CH_{3},
- en donde n es 0, 1, 2 ó 3,
- - NH(CH_{2})_{m}OH,
- en donde m es 2, 3 ó 4,
- - NH(CH_{2})_{k}COOH,
- en donde k es 1, 2 ó 3,
- - NH(CH_{2})_{n}COOR^{5},
- en donde n es 0, 1, 2 ó 3 y R^{5} representa alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
- - NH(CH_{2})_{k}CONR^{6}R^{7},
- en donde k es 1, 2 ó 3 y R^{6} y R^{7} son independientemente H o alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, o bien R^{6} y R^{7} juntos son -(CH_{2})_{4-5}-, -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2} NH(CH_{2})_{2}-,
- - NHO_{2}S(CH_{2})_{n}-W,
- en donde n es 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- representa fenilo, naftilo, un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado o un anillo heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S en donde N o S pueden estar oxidados o N puede estar cuaternizado; estando cada anillo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, ciano, halógeno o hidroxi,
- N[O_{2}S(CH_{2})_{n}-W][(CH_{2})_{k}COOH]
- en donde n es 0, 1, 2 ó 3 y en donde k es 1, 2 ó 3,
- - NH(CH_{2})_{k}NH_{2},
- en donde k es 1, 2 ó 3,
-
NHC(Ph)_{3},
en forma de diastereomeros puros o
de una mezcla de diastereomeros o sus sales farmacéuticamente
aceptables con actividad
anticoagulante.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (I) en donde HET representa un grupo seleccionado entre las
fórmulas 1.1, 1.4, 1.6.
3. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en donde A representa un grupo
seleccionado entre -CONH- o
-CH_{2}NH- enlazado a Het por el fragmento NH,
-CONHCH_{2}- o -CH_{2}NHCH_{2}-
enlazado a Het por el fragmento CH_{2}.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde B representa un grupo
seleccionado entre las fórmulas: 2.1 (Z es CH_{2} o S), 2.2 ó 2.3
(R^{3} es H, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, R^{4}
es H o alquilo C_{1}-C_{4} ramificado).
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde D representa un grupo
seleccionado entre la fórmula 3.1 (en donde R^{d} es H o 3.0.1, en
donde R^{a} puede ser fenilo, diclorofenilo, por ejemplo,
3,4-diclorofenilo, o ciclohexilo y R^{b} es H, o
en donde R^{a} y R^{b} son ambos fenilo o ciclohexilo).
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde dicho compuesto se elige del grupo consistente en:
(2S)-N-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)-1-{(2R)-2-[(bencilsulfonil)amino]-3-fenilpropanoil}-2-pirrolidincarboxamida
(1R)-2-((2S)-2-{[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)amino]carbonil}pirrolidinil)-1-bencil-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]-N-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S)-1-{(2R)-2-[(bencilsulfonil)amino]3-fenilpropanoil}-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-2-pirrolidincarboxamida
(1R)-1-bencil-2-oxo-2-{(2S)-2-[(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino)carbonil]pirrolidinil}etilcarbamato
de terc-butilo
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-pirrolidincarboxamida
(2S)-N-[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)metil]-1-{(2R)-2-[(bencilsulfonil)amino]-3-fenilpropanoil}-2-pirrolidincarboxamida
(1S)-2-((2S)-2-{[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)amino]carbonil}pirrolidinil)-1-benzhidril-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo
(1R)-2-((2S)-2-{[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)amino]carbonil}pirrolidinil)-1-(3,4-diclorobencil)-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo
(1S)-1-benzhidril-2-oxo-2-{(2S)-2-[(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino)carbonil]pirrolidinil}etilcarbamato
de terc-butilo
(1R)-1-(3,4-diclorobencil)-2-oxo-2-{(2S)-2-[(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino)carbonil]pirrolidinil}e-
tilcarbamato de terc-butilo
tilcarbamato de terc-butilo
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-difenilpropanoil]-N-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propanoil]-N-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-difenilpropanoil]-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-2-pirrolidincarboxamida
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propanoil]-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-2-pirrolidincarboxamida
(2S)-N-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)-1-{(2R)-2-[(bencilsulfonil)amino]-3-ciclohexilpropanoil}-2-pirrolidincarboxamida
(2S)-1-{(2R)-2-[(bencilsulfonil)amino]-3-ciclohexilpropanoil}-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-2-pirrolidincarboxamida
(1R)-2-((2S)-2-{[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)amino]carbonil}pirrolidinil)-1-benzhidril-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2R)-2-amino-3,3-difenilpropanoil]-N-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)2-pirrolidincarboxamida
(1R)-2-((2S)-2-{[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}pirrolidinil)-1-bencil-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]-N-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2-pirrolidincarboxamida
(2S)-N-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)-1-{(2R)-2-[(bencilsulfonil)amino]-3-fenilpropanoil}-2-pirrolidincarboxamida
(2S)-N-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)-1-{(2R)-2-[(bencilsulfonil)amino]-3-ciclohexilpropanoil}-2-pirrolidincarboxamida
(2S)-N-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)-1-[(2R)-2-[(bencilsulfonil)amino]-3-(3,4-diclorofenil)propanoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S)-N-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)-1-{(2R)-2-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-fenilpropanoil}-2-pirrolidincarboxamida
(2R)-N-{2-[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-2-oxoetil}-2-[(bencilsulfonil)amino]-3-fenilpropanamida
(2R)-N-{(2S)-2-[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-1-metil-2-oxoetil}-2-[(bencilsulfonil)amino]-3-fenilpropanamida
(2S)-N-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)-1-[2-(tritilamino)acetil]-2-pirrolidincarboxamida
(1R)-2-((2S)-2-{[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}pirrolidinil)-1-(3,4-diclorobencil)-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo
(1S)-2-((2S)-2-{[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}pirrilidinil)-1-benzhidril-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propanoil]-N-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2-pirrolidincarboxamida
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-difenilpropanoil]-N-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2-pirrolidincarboxamida
(1R)-1-benzhidril-2-oxo-2-{(2S)-2-[(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino)carbonil]pirrolidinil}etilcarbamato
de terc-butilo
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2R)-2-amino-3,3-difenilpropanoil]-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-2-pirrolidincarboxamida
(2S)-N-[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)metil]-1-{(2R)-2-[(bencilsulfonil)amino]-3-ciclohexilpropanoil}-2-pirrolidincarboxamida
(2S)-1-{(2R)-2-[(bencilsulfonil)amino]-3-ciclohexilpropanoil}-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
(1R)-1-(3,4-diclorobencil)-2-oxo-2-((2S)-2-{[(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetil)amino]carbonil}pirro-
lidinil)etilcarbamato de terc-butilo
lidinil)etilcarbamato de terc-butilo
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propanoil]-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
(1R)-2-[(2S)-2-({[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)metil]amino}carbonil)pirrolidinil]-1-(3,4-diclorobencil)-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propanoil]-N-[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)metil]-2-pirrolidincarboxamida
(2s)-1-{(2R)-2-[(bencilsulfonil)amino]-3-ciclohexilpropanoil}-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-5-il)-2-pirrolidincarboxamida
(1R)-1-benzhidril-2-oxo-2-((2S)-2-{[(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetil)amino]carbonil}pirrolidinil)etilcarbamato
de terc-butilo
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2R)-2-amino-3,3-difenilpropanoil]-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Dihidrocloruro de ácido
2-{[(1R)-1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2-((2s)-2-{[(4,5,6,7-tetrahidro-2-indazol-5-ilmetil)amino]carbonil}pirrolidinil)etil]amino}acético
(1R)-2-[(2S)-2-({[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)metil]amino}carbonil)pirrolidinil]-1-benzhidril-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo
Dihidrocloruro de
(2S)-1-[(2R)-2-amino-3,3-difenilpropanoil]-N-[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-quinazolinil)metil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S)-N-[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)metil]-1-{(2R)-2-[(bencilsulfonil)amino]-3-ciclohexilpropanoil}-2-pirrolidincarboxamida
2-[[(1R)-2-((2S)-2-{[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}pirrolidinil)-1-(ciclo-
hexilmetil)-2-oxoetil](terc-butoxicarbonil)amino]acetato de terc-butilo
hexilmetil)-2-oxoetil](terc-butoxicarbonil)amino]acetato de terc-butilo
Dihidrocloruro de ácido
2-{[(1R)_2-((2S)-2-{[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}pirrolidinil)-1-(ciclohexilmetil)-2-oxoetil]amino}acético
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores para su uso como una sustancia
terapéuticamente eficaz.
8. Procedimiento para la preparación de
compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque:
\bullet Cuando A es un grupo -CONH-
enlazado a Het por el fragmento -NH-
o A es el grupo -CONHCH_{2}-
enlazado a Het por el fragmento -CH_{2}-, el fragmento
B (que tiene un grupo protector o fragmento D-CO
enlazado al átomo de N y el grupo COOH enlazado al átomo de C
adyacente al nitrógeno) se condensa con el compuesto
Het-NH_{2} o Het-CH_{2}NH_{2}
y, cuando un grupo protector está enlazado a N del fragmento B, se
separa dicho grupo protector, después de la condensación, y el
fragmento obtenido se condensa con un grupo
d-COOH.
\bullet Cuando A es el grupo
-CH_{2}NH- enlazado a Het por el fragmento
-NH- o un grupo -CH_{2}NHCH_{2}-
enlazado a Het por el fragmento -CH_{2}-,
se someten a aminación reductiva aldehídos que portan un grupo
protector adecuado P enlazado a N, con aminas
Het-NH_{2} o HetCH_{2}NH_{2}, para preparar el
fragmento
P-B-CH_{2}NH-Het o
el fragmento
P-B-CH_{2}NHCH_{2}-Het
y, después de la separación del grupo protector P, el compuesto
obtenido se condensa con el fragmento D-COOH.
\bullet Cuando A es el grupo
-CH_{2}NHCONH- enlazado a Het por el fragmento
-NH-, a partir del aldehído B-CHO, en
donde un grupo protector adecuado P está enlazado a N, que ha sido
introducido y que se separa una vez finalizada la reacción, por
aminación reductiva con acetato amónico y posterior conversión de la
amina obtenida con cloroformato de etilo, se obtiene un compuesto
del tipo P-B-CH_{2}NHCOOEt el cual
se condensa con Het-NH_{2} y, después de la
desprotección, el fragmento
B-CH_{2}NHCOHN-Het se condensa con
D-COOH.
\bullet Cuando A es un grupo
-CH_{2}NHCONHCH_{2}- enlazado a Het por el fragmento
-CH_{2}, a partir del aldehído
b-CHO, en donde un grupo protector adecuado P está
enlazado a N, por aminación reductiva con acetato amónico y
posterior conversión de la amina obtenida con cloroformato de etilo,
se obtiene un compuesto del tipo
P-B-CH_{2}NHCOOEt el cual se
condensa con Het-CH_{2}NH_{2} y, después de la
desprotección, el fragmento
B-CH_{2}NHCOHNCH_{2}-Het se
condensa con D-COOH.
\bullet Cuando A es un grupo
-CH_{2}NHCH_{2}CONH- enlazado a Het por el fragmento
-NH-, a partir del aldehído B-CHO, en
donde un grupo protector adecuado P está enlazado a N, por aminación
reductiva con acetato amónico y posterior conversión de la amina
obtenida con bromoacetato de etilo, se obtiene un compuesto del tipo
P-B-CH_{2}NHCH_{2}COOEt el cual
se condensa con Het-NH_{2} y, después de la
desprotección, el fragmento
B-CH_{2}NHCOHN-Het se condensa con
el fragmento D-COOH.
\bullet Cuando A es un grupo
-CH_{2}NHCH_{2}CONHCH_{2}- enlazado a Het por el
fragmento -CONHCH_{2}-, a partir del aldehído
B-CHO, en donde un grupo protector adecuado P está
enlazado a N, por aminación reductiva con acetato amónico y
posterior conversión de la amina obtenida con bromoacetato de etilo,
se obtiene un compuesto del tipo
P-B-CH_{2}NHCH_{2}COOEt el cual
se condensa con Het-CH_{2}NH_{2} y, después de
la desprotección, el fragmento
B-CH_{2}NHCH_{2}COHNCH_{2}-Het
se condensa con el fragmento D-COOH.
\bullet Cuando A es un grupo
-CH_{2}NHCOCH_{2}NH- enlazado a Het por el fragmento
-NH-, se efectúa la reacción entre
Het-NH_{2} y bromoacetato de etilo, tras lo cual
el compuesto HetNHCH_{2}COOEt obtenido se convierte al compuesto
B-CH_{2}NHCOCH_{2}NHHet empleando el compuesto
B-CH_{2}NH_{2}.
\bullet Cuando A es un grupo
-CH_{2}NHCOCH_{2}NHCH_{2}- enlazado a Het por el
fragmento -CH_{2}NHCH_{2}-, se efectúa la reacción
entre Het-CH_{2}NH_{2} y bromoacetato de etilo,
tras lo cual el compuesto HetCH_{2}NHCH_{2}COOEt obtenido se
convierte a B-CH_{2}NHCOCH_{2}NHCH_{2}Het
empleando el compuesto B-CH_{2}NH_{2} y luego el
fragmento
B-CH_{2}NHCOCH_{2}NHCH_{2}-Het
se condensa con el fragmento D-COOH.
9. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para
inhibir trombina, inhibir la formación de fibrina y para inhibir y
prevenir la formación de trombos.
10. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento y prevención de trombosis venosa, para la prevención de
embolismos pulmonares en pacientes de corazón, para la prevención de
la oclusión que sigue a la angioplastia y para la prevención de la
coagulación de la sangre en circuitos extracorpóreos y en
hemodiálisis.
11. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y sustancias auxiliares
farmacéuticamente aceptables.
12. Uso de una composición farmacéutica según la
reivindicación 11 en la preparación de un medicamento para inhibir
trombina en el hombre u otros mamíferos.
13. Uso de la composición farmacéutica según la
reivindicación 11 en la preparación de un medicamento para inhibir
la formación de fibrina en el hombre y en otros mamíferos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200000111A SI20582A (sl) | 2000-05-05 | 2000-05-05 | Novi inhibitorji trombina, njihova priprava in uporaba |
| SI200000111 | 2000-05-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2239134T3 true ES2239134T3 (es) | 2005-09-16 |
Family
ID=20432649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01925739T Expired - Lifetime ES2239134T3 (es) | 2000-05-05 | 2001-05-04 | Inhibidores de trombina. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7112590B2 (es) |
| EP (1) | EP1287018B1 (es) |
| AT (1) | ATE287416T1 (es) |
| AU (1) | AU2001252419A1 (es) |
| DE (1) | DE60108495T2 (es) |
| ES (1) | ES2239134T3 (es) |
| SI (1) | SI20582A (es) |
| WO (1) | WO2001085760A1 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050282757A1 (en) * | 2002-09-09 | 2005-12-22 | Trigen Limited | Peptide boronic acid compounds useful in anticoagulation |
| US7112572B2 (en) * | 2002-09-09 | 2006-09-26 | Trigen Limited | Multivalent metal salts of boronic acids |
| US20050119226A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-06-02 | Trigen Limited | Methods for synthesizing organoboronic compounds and products thereof |
| GB0405272D0 (en) * | 2004-03-09 | 2004-04-21 | Trigen Ltd | Compounds |
| KR100735639B1 (ko) * | 2004-12-29 | 2007-07-04 | 한미약품 주식회사 | 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법 |
| CN102796167B (zh) * | 2011-05-26 | 2014-01-08 | 首都医科大学 | (S)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酰-L-丙氨酰-L-氨基酸及其制备方法和应用 |
| CN102807600B (zh) * | 2011-06-03 | 2014-08-13 | 首都医科大学 | 氨基酸修饰的菠菜素衍生物及其制备方法和应用 |
| MX2014014531A (es) * | 2012-05-31 | 2015-04-08 | Hoffmann La Roche | Derivados de aminoquinazolina y piridopirimidina. |
| CN111848730B (zh) * | 2019-04-30 | 2022-06-24 | 首都医科大学 | 茶氨酰四氢咪唑并吡啶-6-甲酰极性氨基酸的制备,活性和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| US5523308A (en) * | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Costanzo; Michael J. | Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders |
| US5827866A (en) | 1995-06-07 | 1998-10-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders |
| US5811402A (en) | 1996-03-22 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic diamides |
| IL123986A (en) | 1997-04-24 | 2011-10-31 | Organon Nv | Medicinal compounds |
-
2000
- 2000-05-05 SI SI200000111A patent/SI20582A/sl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-04 WO PCT/GB2001/001997 patent/WO2001085760A1/en not_active Ceased
- 2001-05-04 EP EP01925739A patent/EP1287018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-04 AU AU2001252419A patent/AU2001252419A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-04 ES ES01925739T patent/ES2239134T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-04 AT AT01925739T patent/ATE287416T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-04 DE DE60108495T patent/DE60108495T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-04 US US10/275,215 patent/US7112590B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60108495T2 (de) | 2006-01-12 |
| WO2001085760A1 (en) | 2001-11-15 |
| WO2001085760A8 (en) | 2002-03-14 |
| DE60108495D1 (en) | 2005-02-24 |
| US7112590B2 (en) | 2006-09-26 |
| EP1287018A2 (en) | 2003-03-05 |
| SI20582A (sl) | 2001-12-31 |
| EP1287018B1 (en) | 2005-01-19 |
| AU2001252419A1 (en) | 2001-11-20 |
| US20030191139A1 (en) | 2003-10-09 |
| ATE287416T1 (de) | 2005-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6030946A (en) | Reversible cysteine protease inhibitors | |
| EP0073143B1 (en) | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides | |
| AU716995B2 (en) | N-substituted glycine derivatives as inhibitors of factor Xa | |
| AU721079B2 (en) | Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders | |
| HU211141A9 (en) | 2-piperazinone compounds and their use | |
| NZ509400A (en) | Inhibitors of urokinase and blood vessel formation | |
| AU749099B2 (en) | Quinoline-containing alpha-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors | |
| KR20040089705A (ko) | 칼리크레인의 선택적 디펩타이드 억제제 | |
| HUP0104500A2 (hu) | Trombin inhibitor hatású dipeptidszármazékok és alkalmazásuk | |
| US8486955B2 (en) | Anti-cancer cyclopenta [g] quinazoline compounds | |
| PT822934E (pt) | Derivados de amidinotetra-hidro-piridilalanina antitromboticos | |
| EP1287018B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| CA2329712A1 (en) | Cysteine protease inhibitors | |
| Marsham et al. | Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: replacement of glutamic acid in the C2-methyl series | |
| JP2801087B2 (ja) | 新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| WO2003020300A1 (en) | Use of cyclopenta[g]quinazoline derivatives for treating cancer | |
| US7524871B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| US7932266B2 (en) | Isoquinoline derivatives as calpain inhibitors | |
| EP1105412A1 (en) | Serine protease inhibitors comprising alpha-keto heterocycles | |
| EP0483403A1 (en) | Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use | |
| JP2003502442A (ja) | セリンエラスターゼの活性を阻害する方法及び化合物 | |
| KR100565008B1 (ko) | 4-하이드라지노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법 | |
| Scozzafava et al. | Protease inhibitors–Part 3. Synthesis of non-basic thrombin inhibitors incorporating pyridinium-sulfanilylguanidine moieties at the P1 site | |
| JPH10114741A (ja) | トロンビン抑制剤用中間体の製造法 | |
| US20030207842A1 (en) | Aromatic heterocyclic non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation |